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KR101064413B1 - 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성 방법 - Google Patents

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성 방법 Download PDF

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KR101064413B1
KR101064413B1 KR1020090130714A KR20090130714A KR101064413B1 KR 101064413 B1 KR101064413 B1 KR 101064413B1 KR 1020090130714 A KR1020090130714 A KR 1020090130714A KR 20090130714 A KR20090130714 A KR 20090130714A KR 101064413 B1 KR101064413 B1 KR 101064413B1
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쟝-루이스 페글리옹
아이미 데씽에스
베르나르드 세르키즈
쟝-미쉘 르레스티프
쟝-피에르 르꾸베
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성 방법에 관한 것이다:

Description

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성 방법{NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이들의 수화물의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112009080151536-pat00002
이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 더욱 구체적으로는 이의 히드로클로라이드는 매우 귀중한 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥(bradycardiac) 특성을 지니며, 이러한 특성들은 상기 화합물들을 심근 허혈증의 다양한 임상적 병태, 예컨대 협심증, 심근 경색 및 관련된 율동 장애의 치료 또는 예방에 뿐만 아니라, 율동 장애, 특히 심실상성 율동 장애를 포함하는 다양한 병리에 그리고 심장 부전에 유용하게 한다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가 염, 및 더욱 구체적으로는 이의 히드로클로라이드의 제조 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되었다.
상기 특허 명세서는 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발물질로 사용하여, 이 화학식 (II)의 화합물을 분해하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이 하기 화학식 (V)의 화합물을 촉매적으로 수소화한 다음 이의 히드로클로라이드로 전환하는 것을 포함하여, 이바브라딘의 히드로클로라이드의 합성을 기재하고 있다:
Figure 112009080151536-pat00003
Figure 112009080151536-pat00004
Figure 112009080151536-pat00005
Figure 112009080151536-pat00006
상기 합성 방법의 단점은 이바브라딘의 단 1%의 수율이 얻어진다는 것이다.
이 화합물에 약제학적인 관심이 집중되어 있다 하더라도, 양호한 수율의 이바브라딘을 얻을 수 있는 효과적인 합성 방법으로 이것을 수득할 수 있는 것이 중요하다.
본 발명은 라세미 또는 광학적 활성 형태의 하기 화학식 (VI)의 화합물의 합성 방법으로서, 라세미 또는 광학적 활성 형태의 하기 화학식 (VII)의 화합물에, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 사용하여, 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 중에서 환원제의 존재 하에 환원성 아민화 반응을 수행함을 특징으로 하는 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112009080151536-pat00007
Figure 112009080151536-pat00008
Figure 112009080151536-pat00009
상기 식에서,
A는 H2C-CH2 또는 HC=CH이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구체예에서, 화학식 (VII)의 화합물은 광학적 활성 형태이며, 이는 더욱 특히 (S) 배열을 갖는다.
A가 H2C-CH2인 경우, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 (S) 배열을 갖는 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화의 생성물이 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이다:
Figure 112009080151536-pat00010
상기 화학식 (I)의 이바브라딘은 선택적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 이의 약제학적으로 허용된 산과의 부가염, 및 이들의 수화물로 전환될 수 있다.
A가 HC=CH인 경우, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 (S) 배열을 갖는 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화의 생성물이 하기 화학식 (V)의 화합물이며, 이 화학식 (V)의 화합물의 촉매적 수소화에 의해 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이 수득된다:
Figure 112009080151536-pat00011
Figure 112009080151536-pat00012
상기 화학식 (I)의 이바브라딘은 선택적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 이의 약제학적으로 허용된 산과의 부가염, 및 이들의 수화물로 전환될 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (VII)의 화합물은 라세미 형태이다. 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 라세미 화합물의 환원성 아민화 반응은, 이 경우 얻어진 화학식 (VI)의 화합물의 광학적 분해 단계에 의해 후속된다.
A가 H2C-CH2인 경우, 화학식 (VI)의 화합물의 광학적 분해 단계 후에 얻어진 생성물이 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이다:
Figure 112009080151536-pat00013
상기 화학식 (I)의 이바브라딘은 선택적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 이의 약제학적으로 허용된 산과의 부가염, 및 이들의 수화물로 전환될 수 있다.
A가 HC=CH인 경우, 화학식 (VI)의 화합물의 광학적 분해 단계 후에 얻어진 생성물이 하기 화학식 (V)의 화합물이고, 이 화학식 (V)의 화합물의 촉매적 수소화에 의해 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이 수득된다:
Figure 112009080151536-pat00014
Figure 112009080151536-pat00015
상기 화학식 (I)의 이바브라딘은 선택적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타 르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 이의 약제학적으로 허용된 산과의 부가염, 및 이들의 수화물로 전환될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 환원제 중에서 임의의 제한없이, 촉매의 존재하에서의 수소화물 생성 화합물 또는 디히드로젠이 언급될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 환원제 중에서 임의의 제한없이, 특히 지지된 형태 또는 산화물 형태의, 팔라듐, 플래티늄, 니켈, 루테늄, 로듐 및 이들의 유도체와 같은 촉매의 존재하에서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 디히드로젠이 언급될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 바람직하게 사용될 수 있는 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이다.
화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 용매 중에서 임의의 제한없이, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세테이트, 알콜, 바람직하게는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올, 톨루엔 및 크실렌이 언급될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 구체예에서, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용되는 용매는 유기 용매의 혼합물이다.
화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 바람직하게 사용된 용매는 테트라히드로푸란과 디클로로메탄의 혼합물이다.
라세미 또는 광학적 활성 형태의 화학식 (VII)의 화합물은 화학 또는 약제 산업에서, 특히 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 이들의 수화물의 합성에서 합성 중간체로 유용한 신규한 생성물이며, 화학식 (VII)의 화합물은 그 자체로 본 발명의 통합된 부분을 구성한다.
사용된 약어의 목록:
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
IR: 적외선
하기 실시예로 본 발명을 예시한다.
융점(M.p.)은 코플러 블록(Koefler block) 상에서 측정하였다.
실시예 1 : 7,8- 디메톡시 -3-[3-( 메틸아미노 )프로필]-1,3,4,5- 테트라히드로 -2H-3-벤 즈아 제핀-2-온
50g(0.18mol)의 3-(7,8-디메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)프로판알을 625ml의 메탄올에 용해하였다. 생성되는 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 40% 메틸아민 수용액 62.5ml(0.81mol; 4.5 당량)을 첨가하였다. 0℃에 서 1시간 동안 교반시킨 다음, 7.5g(0.2mol; 1.1당량)의 NaBH4를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후에 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 메탄올을증발시켜 제거하였다. 잔류물을 염산 수용액(1N)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이후 수성 상을 20% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 8로 조정하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발 건조시켜 52g의 오일을 얻고, 이것을 1.5kg의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제 = 디클로로메탄/-에탄올/NH4OH: 80/20/2) 로 정제하였다. 42g의 예상 생성물을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
수율 = 80%
M.p. (KB) = 68 내지 70℃
실시예 2 : 7,8- 디메톡시 -3-[3-( 메틸아미노 )프로필]-1,3- 디히드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온
단계 1 : 3차-부틸 [3-(7,8-디메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)프로필]-메틸카르바메이트
35ml의 DMF 중에 1.7g(7.8mmol)의 7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 현탁시킨 다음, 374mg(9.35mmol; 1.2당량)의 수소화나트륨(오일 중의 60% 현탁액)을 첨가하였다. 투명한 담황색 용액이 얻어졌고, 이것을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 10ml DMF 중에 용해된 1.94g(9.35mmol, 1.2당량)의 3차-부틸 (3-클로로프로필)메틸카르바메이트를 적가하였다. 전체를 50℃에서 밤새 가 열시킨 후에, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후에 증발 건조시켰다. 4.2g의 오일을 얻었고, 이것을 200g의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제 = 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 80/20)로 정제하였다. 2.3g의 예상 생성물을 무색 오일 형태로 얻었다.
수율 = 77%
IR (순수): ν = 1685, 1659, 1155, 1102, 872, 770 cm-1.
단계 2 : 7,8-디메톡시-3-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
1.9g(4.86mmol)의 단계 1에서 얻어진 생성물을 30ml의 에탄올에 용해시키고, 이 용액에 에탄올(3.5N) 중의 7ml(24.3mmol, 5당량) HCl을 첨가하였다. 60℃에서 밤새 가열하고, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 물에 용해시키고, 이후 수성 상을 20% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 8로 조정하고 디클로로메탄을 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후에 증발 건조시켰다. 1.1g의 표제 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 78%
IR (순수): ν = 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 cm-1.
실시예 3 : 3,4- 디메톡시 - 비시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르보니트릴
표제 화합물은 문헌(참조: Tetrahedron 1973, 29 73-76)에 기재된 바와 같이 또는 하기 반응순서에 따라 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-프로판니트릴의 고리화에 의해 얻을 수 있다:
단계 1 : 3,4-디메톡시-6-히드록시-벤즈알데히드
3구 플라스크에서, 교반과 함께 200ml의 디클로로메탄 중에 40.8g의 알루미늄 클로라이드를 분산시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 100ml 디클로로메탄 중에 용해시킨 20g(0.101mol)의 3,4,6-트리메톡시벤즈알데히드의 용액을 적가하는 방식으로 흘려주었다(pour dropwise). 온도를 19℃로 다시 승온시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 400g의 물 및 얼음으로 가수분해시킨 후에 100ml의 1N HCl을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 분리시키고, 200ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 100ml의 1N HCl, 100ml의 물 및 100ml의 NaCl 포화 수용액으로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 16.4g의 표제 생성물을 수득하였다.
수율 = 77%
IR (순수): 1625, 1146 cm-1.
단계 2 : 2-포르밀-4,5-디메톡시페닐 디메틸설파메이트
16.2g(0.0889mol)의 3,4-디메톡시-6-히드록시벤즈알데히드를 80ml DMF 중에 용해하였다. 10℃로 냉각시키고, 24.6g(0.178mol)의 탄산칼륨을 조금씩 나누어 첨가하였다. 주위 온도로 복귀시키고, 30분 동안 교반시켰다. 약 10℃로 냉각시키 고, 10.1ml(0.093mol)의 N,N-디메틸설파모일 클로라이드를 적가하는 방식으로 흘려주었다. 주위 온도로 복귀시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 600g의 물 및 얼음에 붓고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 매회 50ml의 물로 3회 세척한 후에 진공하에서 건조시켰다. 21.3g의 표제 생성물을 수득하였다.
수율 = 83%
IR (순수): 1670, 1278, 1150 cm-1.
단계 3 : 2-(2-시아노비닐)-4,5-디메톡시페닐 디메틸설파메이트
3.1g(0.0773mol)의 수소화나트륨을, 400ml THF중의 11.9ml(0.0736mol)의 디에틸 시아노메틸포스포네이트의 0℃ 용액에 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 200ml THF 중의 21.3g(0.0736mol)의 2-포르밀-4,5-디메톡시페닐 디메틸설파메이트의 현탁액을 적가하였다. 30분 동안 교반시키고 탄산수소나트륨과 물의 (50/50) 용액 600ml로 가수분해시킨 후에, 이 용액을 매회 300ml의 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기 상을 100ml 물 및 100ml NaCl 포화 수용액으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 증발 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 주위 온도에서 80ml의 디이소프로필 에테르로 결정화시킨 다음 여과하고, 20ml의 디이소프로필 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조시켰다. 18.4g의 표제 생성물을 수득하였다.
수율 = 80%
IR (순수): 2217, 1361, 1165 cm-1.
단계 4 : 2-(2-시아노에틸)-4,5-디메톡시페닐 디메틸설파메이트
6.7g(0.177mol)의 나트륨 보로히드라이드를 150ml의 THF에 분산시켰다. 200ml THF 중의 18.4g(0.059mol)의 2-(2-시아노비닐)-4,5-디메톡시페닐 디메틸설파메이트의 현탁액을 적가하는 방식으로 흘려주었다. 48ml의 메탄올을 적가하는 방식으로 흘려주었다. 50℃에서 3시간 동안 가열시킨 후에 냉각시키고, 1g(0.026mol)의 나트륨 보로히드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 후에 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 온도를 대략 20℃에서 유지하면서 반응 혼합물 내로 60ml의 4N HCl 수용액을 부어서 가수분해시켰다. 40g의 얼음 및 30ml의 물을 첨가한 다음 매회 200ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 나서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 17.4g의 표제 생성물을 수득하였다.
수율 = 94%
IR (순수): 2246 cm-1.
단계 5 : 3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴
질소 하에, 5.4ml(0.0382mol)의 재증류시킨 디이소프로필아민 및 60ml의 THF를 함께 혼합시켰다. 이 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 헥산 중의 부틸리튬의 2.5N 용액 15.3ml(0.0382mol)을 적가하는 방식으로 흘려주었다. 온도를 -5℃로 다시 상승시키고 나서 10분 동안 교반하였다. 용액을 -60℃로 냉각시키고, 35ml의 THF 중의 3g(0.00954mol) 2-(2-시아노에틸)-4,5-디메톡시페닐 디메틸설파메이트 용액을 적가하는 방식으로 흘려주었다. HPLC로 반응물이 소멸되는 것을 확인하면서 온도를 -24℃로 서서히 상승시켰다. 반응 혼합물을 물과 얼음의 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 연속하여 1N 수산화나트륨 용액, 1N HCl 수용액, 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척한 후에 이들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 2g의 잔류물을 얻었고, 이것을 70g의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제 = 디클로로메탄)로 정제하여 0.9g의 표제 생성물을 백색 고형물 형태로 수득하였다.
수율 = 50%
M.p.(KB) = 89 내지 91℃
실시예 4 : (R,S)-3,4- 디메톡시 - 비시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르브 알데히드
10g(52.8mmol)의 3,4-디메톡시-비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴을 100ml의 무수 톨루엔 중에 용해하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 후에, 55ml의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액(톨루엔 중의 1.2M)을 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다(첨가 시간 = 45분). 첨가가 일단 종료되면 -78℃에서 1시간 동안 교반을 실시하였다. 20ml의 메탄올을 적가하여 가수분해를 실시하였다. 온도를 -30℃로 다시 복귀시킨 후에 반응 혼합물을 200ml의 HCl(0.1N)에 첨가하고, 에테르를 사용하여 2회 추출하였다. 유기 상을 연속하여 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 나서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 8g의 표제 생성물을 담황색 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 79%
IR (순수): 2714, 2630, 1712 cm-1.
실시예 5 : (R,S)-3-(3-{[(3,4- 디메톡시비시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 ]( 메틸 )아미노}프로필)-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라히드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온
8g(52.4mmol, 1.2 당량)의 (R,S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르브알데히드를 150ml 무수 THF와 20ml 디클로로메탄의 혼합물에 용해하였다. 12.8g(43.6mol)의 7,8-디메톡시-3-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2.48ml(43.6mol)의 아세트산을 첨가하였다. 전체를 0℃로 냉각시키고 30분 동안 교반하였다. 이후 14g(65.6mmol, 1.5 당량)의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 반응은 즉각적이었다. 증발 건조를 수행하고, 잔류물을 1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 20g의 오일을 수득하고, 이것을 800g의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제 = 디클로로메탄/에탄올/NH4OH = 90/10/1)로 정제하였다. 16.8g의 표제 생성물을 무색 오일 형태로 수득하고, 이것을 주위 온도에서 결정화시켰다.
수율 = 82%
M.p.(KB) = 98 내지 100℃
실시예 6 : 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일]메틸}( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라히드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온 히드로클로라이드
실시예 5에서 얻어진 라세미 화합물 2.1g을 2.1kg의 키랄팩(Chiralpak)® AD 페이즈(입도 20㎛)가 패킹된 60cm ×60cm 컬럼 상에서 분리하였다. 사용된 용리제는 50ml/min 유량에서의 에탄올/아세토니트릴/디에틸아민의 혼합물(부피로 10/90/0.1)이었다. 관련된 원자외선 검출기를 280nm의 파장에서 사용하였다.
(R) 배열을 갖는 0.95g의 거울상이성질체를 백색 머랭 형태로 얻었고 (S) 배열을 갖는 0.95g의 거울상이성질체도 마찬가지로 백색 머랭 형태로 얻었다.
(S) 배열을 갖는 거울상이성질체의 히드로클로라이드를 이후 특허 명세서 EP 0 534 859호(실시예 2, 단계 E)에 기재된 과정에 따라 얻었다.
실시예 7 : 3-{3-[[(3,4- 디메톡시비시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 ]-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3- 디히드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온
1.1g(3.78mol)의 7,8-디메톡시-3-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 50ml THF 및 7ml 디클로로메탄에 용해시켰다. 0.69g(4.53mmol, 1.2 당량)의 3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르브알데히드 및 0.22ml의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1.2g(5.67mmol, 1.5당량)의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 반응은 즉각적이었다. 증발 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 20% 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 수성 상을 pH 8로 조정하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 1.7g의 오일을 수득하였는데, 이것을 100g의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제 = 디클로로메탄/에탄올/NH4OH: 95/5/0.5)로 정제하였다.
수율 = 79%
IR (순수): 1656, 1607, 1511, 1273, 1206, 1102, 836, 760 cm-1.
실시예 8 : 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시비시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일]- 메틸 }( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라히드로 -2H-3- 벤즈아제 핀-2-온 히드로클로라이드
실시예 7에서 얻어진 라세미 혼합물 1.4g을 3kg의 키랄팩® T101 페이즈(입도 20㎛)가 패킹된 60cm ×60cm 컬럼 상에서 분리하였다. 사용된 용리제는 100ml/min 유량에서의 에탄올/아세토니트릴/디에틸아민의 혼합물(부피로 10/90/0.1)이었다. 관련된 원자외선 검출기를 280nm의 파장에서 사용하였다.
(R) 배열을 갖는 0.56g의 거울상이성질체를 무색 오일 형태로 얻었고, (S) 배열을 갖는 0.62g의 거울상이성질체도 마찬가지로 무색 오일 형태로 얻었다.
(S) 배열을 갖는 화합물을 이후 특허 명세서 0 534 859호(실시예 1, 단계 D)에 기재된 과정에 따라 수소화시켰다. 얻어진 화합물의 히드로클로라이드는 특허 명세서 0 534 859호(실시예 2, 단계 E)에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 9 : 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시비시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 일]- 메틸 }( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라히드로 -2H-3- 벤즈아제 핀-2-온 히드로클로라이드
(7S)-3,4-디메톡시-비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르브알데히드 및 7,8-디메톡시-3-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온으로부터 출발하여 실시예 5에 기재된 바와 같이 처리하여 이바브라딘 베이스를 얻었고, 이것을 특허 명세서 EP 0 534 859호(실시예 2, 단계 E)에 기재된 과정에 따라 이의 히드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 10 : 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시비시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라히드로 -2H-3- 벤즈아제 핀-2-온 히드로클로라이드
(7S)-3,4-디메톡시-비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르브알데히드 및 7,8-디메톡시-3-[3-(메틸아미노)프로필]-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온으로부터 출발하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 처리하여 화합물을 얻었고, 이것을 특허 명세서 EP 0 534 859호(실시예 1, 단계 D)에 기재된 과정에 따라 수소화시켜 이바브라딘 베이스를 수득하였고, 이것을 특허 명세서 EP 0 534 859호(실시예 2, 단계 E)에 기재된 과정에 따라 이의 히드로클로라이드로 전환시켰다.

Claims (20)

  1. 라세미 또는 광학적 활성 형태의 하기 화학식 (VI)의 화합물의 합성 방법으로서,
    라세미 또는 광학적 활성 형태의 하기 화학식 (VII)의 화합물에, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 사용하여, 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 중에서 환원제의 존재 하에 환원성 아민화 반응을 수행함을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112009080151536-pat00016
    Figure 112009080151536-pat00017
    Figure 112009080151536-pat00018
    상기 식에서,
    A는 H2C-CH2 또는 HC=CH이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 광학적 활성 형태임을 특징으로 하는 합성 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 기 A가 H2C-CH2를 나타내고, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응 생성물이 하기 화학식 (I)의 이바브라딘(ivabradine)이고, 상기 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 이의 약제학적으로 허용된 산과의 부가염, 및 이들의 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있음을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112009080151536-pat00019
  4. 제 2항에 있어서, 기 A가 HC=CH를 나타내고, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 (S) 배열을 갖는 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응 생성물이 하기 화학식 (V)의 화합물이며, 이 화학식 (V)의 화합물의 촉매적 수소화에 의해 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이 수득되며, 상기 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 이의 약제학적으로 허용된 산과의 부가염, 및 이들의 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있음을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112009080151536-pat00020
    Figure 112009080151536-pat00021
  5. 제 1항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 라세미 형태이고, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행한 후에, 얻어진 화학식 (VI)의 라세미 화합물을 광학적으로 분해시키는 단계를 수행함을 특징으로 하는 합성 방법.
  6. 제 5항에 있어서, A가 H2C-CH2를 나타내고, 화학식 (VI)의 화합물의 광학적 분해 단계 후에 얻어진 생성물이 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이며, 상기 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 이의 약제학적으로 허용된 산과의 부가염, 및 이들의 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있음을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112009080151536-pat00022
  7. 제 5항에 있어서, A가 HC=CH를 나타내고, 화학식 (VI)의 화합물의 광학적 분해 단계 후에 얻어진 생성물이 하기 화학식 (V)의 화합물이며, 이 화학식 (V)의 화합물의 촉매적 수소화에 의해 하기 화학식 (I)의 이바브라딘이 수득되며, 상기 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 이의 약제학적으로 허용된 산과의 부가염, 및 이들의 수화물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있음을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112009080151536-pat00023
    Figure 112009080151536-pat00024
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용된 환원제가 촉매의 존재하에서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 디히드로젠으로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용된 환원제가 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드임을 특징으로 하는 합성 방법.
  10. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용된 용매가 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세테이트, 알콜, 톨루엔 및 크실렌으로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용된 용매가 테트라히드로푸란과 디클로로메탄의 혼합물임을 특징으로 하는 합성 방법.
  12. 라세미 또는 광학적 활성 형태의 하기 화학식 (VII)의 화합물:
    Figure 112009080151536-pat00025
  13. 제 2항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 (S) 배열을 가짐을 특징으로 하는 합성 방법.
  14. 제 8항에 있어서, 촉매가 팔라듐, 플래티늄, 니켈, 루테늄, 로듐 및 이들의 유도체로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 촉매가 지지된 형태 또는 산화물 형태임을 특징으로 하는 합성 방법.
  16. 제 8항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용된 용매가 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세테이트, 알콜, 톨루엔 및 크실렌으로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  17. 제 9항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용한 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용된 용매가 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세테이트, 알콜, 톨루엔 및 크실렌으로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 방법.
  18. 제 10항에 있어서, 알콜이 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올임을 특징으로 하는 합성 방법.
  19. 제 16항에 있어서, 알콜이 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올임을 특징으로 하는 합성 방법.
  20. 제 17항에 있어서, 알콜이 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올임을 특징으로 하는 합성 방법.
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