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KR101056343B1 - 우울증, 동통 및 실금 치료용1-페닐-2-디메틸아미노메틸사이클로헥산 화합물 - Google Patents

우울증, 동통 및 실금 치료용1-페닐-2-디메틸아미노메틸사이클로헥산 화합물 Download PDF

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KR101056343B1
KR101056343B1 KR1020057001008A KR20057001008A KR101056343B1 KR 101056343 B1 KR101056343 B1 KR 101056343B1 KR 1020057001008 A KR1020057001008 A KR 1020057001008A KR 20057001008 A KR20057001008 A KR 20057001008A KR 101056343 B1 KR101056343 B1 KR 101056343B1
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볼프강 슈트라쓰부르거
울리히 야넬
오스발트 침머
헬무트 부슈만
외르크 홀렌츠
데렉 사운더스
하겐-하인리히 헨니스
베르너 엔글베르거
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 유리 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 형태의 [2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민의 대사산물, 상응하는 약제, 우울증 치료용 약제를 제조하기 위한 [2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 및 이의 대사산물의 용도, 및 우울증의 치료방법에 관한 것이다.
[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민, 대사산물, 우울증 치료, 동통 치료, 요실금 치료.

Description

우울증, 동통 및 실금 치료용 1-페닐-2-디메틸아미노메틸사이클로헥산 화합물 {1-Phenyl-2-dimethylaminomethylcyclohexane compounds used for the therapy of depressive symptoms, pain, and incontinence}
본 발명은 유리 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 형태의 [2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민의 대사산물, 상응하는 약제, 우울증 치료용 약제를 제조하기 위한 [2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 및 이의 대사산물의 용도, 및 우울증의 치료방법에 관한 것이다.
우울증은 우울 증상이 주를 이루는 정동성 장애(affectivity disorder)이며, 여기서 우울하다는 것은 우울증과 관련되거나 슬픈 기분을 의미한다. 또한, 치료에 사용되는 항우울제는 동통 치료에 중요한 보조제이며[문헌 참조; R. van Schayck et al. 1998, MMP, 10, 304-313; Jung et al. 1997, J. Gen. Intern. Med. 12, 384-389; Onghena and Van Houdenhove 1992, Pain, 49, 205-219; Feuerstein 1997, Diagnostik und Therapie, 3, 213-225; Rowbotham 1997, The Pain Medicine Journal Club Journal, 3, 119-122], 특히 만성 동통 질환의 경우에 있어서 그러한데, 이는 지속적으로 동통이 가중되면 환자에게 우울한 기분을 야기할 수 있기 때문이다. 이는 특히 암 동통 환자의 경우에 빈번하다(문헌 참조; Berard 1996, Int. Med. J., 3, 257-259). 지금까지 임상적으로 의미있는 항우울 작용 성분을 가진 진통제(painkiller)가 없었기 때문에, 항우울제를 추가의 약물로서 진통제 투여시에 추가해야 했다. 만성 동통 환자는 종종 다수의 다양한 약제를 필요로 하기 때문에, 항우울제의 추가 복용은 유기체에 더 큰 스트레스를 야기한다. 이러한 이유로 그리고 순응(compliance)을 향상시키기 위해서는, 진통 성분 중에 항우울 작용 성분이 이미 존재하는 것이 특히 유리하다.
항우울 작용의 기본은 노르아드레날린과 세로토닌의 재흡수를 억제하는 것이다. 적당한 흡수 억제성을 갖는 오피오이드(opioid), 예를 들면, 트라마돌이 상당히 오랫동안 알려져 왔으며, 중독성과 의존성이 낮은 강력한 진통제로서 치료학적으로 사용되고 있다[문헌 참조; Raffa et al. 1992, Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics, 260, 278-285; Raffa and Friderichs 1996, Pain Review, 3, 249-271]. 그러나, 흡수 억제 성분은 임상적으로 의미있는 항우울 효과를 개시할 수 있을 만큼 강력하지는 않다.
실제 항우울 작용 이외에, 노르아드레날린과 세로토닌의 재흡수 억제는 또한, 하행성 동통 억제 경로가 척수 수준에서 활성화된다는 점에서, 독자적인 진통 작용을 야기한다. 척수 수준에서 동통 전달을 억제하는 아편제와 병용할 경우, 이는 동통 억제 기전을 서로 강력하게 해주므로 특히 효과적인 진통제이다.
따라서, 항우울 작용을 나타내는 비교적 강력한 NA 및/또는 5HT 흡수 억제 성분을 갖는 오피오이드 성분(예를 들면, 동물 연구에서 적당한 거동 모델에 의해 입증됨)이, 정확하게는 동통 요법과 병행시, 이러한 징후에, 특히 우울증 치료에 특히 유리할 수 있다.
본 발명의 목적은 우울증 치료에 적합한 성분, 특히 항우울 활성과 진통 활성을 함께 겸비한 성분, 특히 오피오이드 성분을 발견하는 것이다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸)-디메틸아민 및 이의 대사산물, 본원 명세서에서는 특히 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀이 치료학적으로 의미있는 항우울 작용 성분을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 우울증 치료용 약제를 제조하기 위한,
·3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
·(1R,2R)-[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
·황산 모노-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐] 에스테르,
·황산 모노-(1R,2R)-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐] 에스테르,
·3-(2-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·(1R,2R)-3-(2-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드,
·(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드,
·6-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산,
·6-[(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이 드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산,
·4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-카테콜,
·(1R,2R)-4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-카테콜,
·3-(2-아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·(1R,2R)-3-(2-아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-벤젠-1,2-디올,
·(1R,2R)-4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-벤젠-1,2-디올,
·C-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-메틸아민,
·(1R,2R)-C-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-메틸아민,
·[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민,
·(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민,
·[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드,
·(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드, 또는 임의로 이들의 라세미체, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 목적하는 혼합비의 입체이성체의 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 자체 형태, 산 또는 염기 형태, 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의 용도를 제공한다.
본원 명세서에서, 사용되는 화합물이 R,R 입체이성체, 바람직하게는 1R,2R 입체이성체 형태인 것이 특히 바람직하다.
'염'이라는 용어는 활성 화합물이 이온 형태를 취하거나 짝이온(양이온 또는 음이온)으로 하전 및 커플링되거나 용액 중에 존재하는 본 발명에 따르는 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 이는 활성 화합물과 다른 분자 및 이온과의 착물, 특히 이온 상호작용을 통해 착화된 착물을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 이는 생리학저으로 허용되는 염, 특히 양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염 및 음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 생리학적으로 허용되는 양이온으로 형성된 염을 의미하는 것으로 이해해야 한다(이것이 본 발명의 바람직한 양태이기도 하다).
사용되는 화합물의 바람직한 염은 하이드로클로라이드이다.
'생리학적으로 허용되는'이란, 성분, 특히 염 자체가 사람 또는 포유동물에서 사용할 경우에 허용 가능함, 즉 비-생리학적(독성) 작용을 나타내지 않음을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 명세서에서, 음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염이라는 용어는 양이온으로서의 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 - 예를 들면, 질소상에서 통상적으로 양성자화된 것 - 과 생리학적으로 허용되는 - 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용할 경우 - 하나 이상의 음이온과의 염을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 본 발명의 명세서에서, 이는 생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염, 즉 특정 활성 화합물과 생리학적으로 허용되는 - 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용할 경우 - 무기 산 또는 유기 산과의 염으로서 이해해야 한다. 특정 산의 생리학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로1b6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카린산), 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸-벤조산, a-리폰산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸르산 및/또는 아스파르트산의 염이다. 하이드로클로라이드 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 명세서에서, 생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염이라는 용어는 특정 활성 화합물과 생리학적으로 허용되는 - 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용할 경우 - 무기 산 또는 유기 산과의 염을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다. 생리학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카린산), 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸-벤조산, a-리폰산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸르산 및/또는 아스파르트산이다.
본 발명의 명세서에서, 양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염이라는 용어는 음이온으로서의 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 - 통상적으로 (탈양성자화된) 산 - 과 생리학적으로 허용되는 - 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용할 경우 - 바람직하게는 하나 이상의 무기 양이온과의 염을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 NH4 +와의 염이 특히 바람직하지만, (모노-) 또는 (디-) 나트륨염, (모노-) 또는 (디-) 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염이 특별히 바람직하다.
본 발명의 명세서에서, 생리학적으로 허용되는 양이온으로 형성된 염이라는 용어는 음이온으로서의 하나 이상의 특정 화합물과 생리학적으로 허용되는 - 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용할 경우 - 하나 이상의 무기 양이온과의 염을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 NH4 +와의 염이 특히 바람직하지만, (모노-) 또는 (디-) 나트륨염, (모노-) 또는 (디-) 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염이 특별히 바람직하다.
본 연구에 따르면, 사용되는 성분, 특히 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀은 강력한 진통제 및 항우울제이며, 즉 임상적으로 의미있는 부가적인 항우울 작용 성분이다. 특히, (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀은 경증 내지 중증의 급성 및 만성 동통의 경우에 사용될 수 있으며 만성 동통 상태를 지닌 증상을 동반하는 우울증을 치료할 수 있다. 따라서, 지금까지의 항우울제가 이러한 동통 치료에 대한 부가적인 약제로서 첨가되어 왔기 때문에, 상기 물질은 만성 동통 치료를 상당히 개선시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 사용되는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 및 기타 성분은 또한 진통 작용과는 별도로 순수한 항우울제로서도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 대사산물, 특히
·황산 모노-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐] 에스테르,
·황산 모노-(1R,2R)-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐] 에스테르,
·3-(2-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·(1R,2R)-3-(2-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드,
·(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드,
·6-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산,
·6-[(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산,
·4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-카테콜,
·(1R,2R)-4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-카테콜,
·3-(2-아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·(1R,2R)-3-(2-아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-벤젠-1,2-디올,
·(1R,2R)-4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-벤젠-1,2-디올,
·C-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-메틸아민,
·(1R,2R)-C-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-메틸아민,
·[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민,
·(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민,
·[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드 및
·(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드, 또는 임의로 이들의 라세미체, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 목적하는 혼합비의 입체이성체의 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 자체 형태, 산 또는 염기 형태, 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태로부터 선택된 [2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 및 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀의 대사산물을 제공한다.
R,R 입체이성체, 바람직하게는 1R,2R 입체이성체 형태의 본 발명에 따르는 대사산물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 대사산물은 생리학적으로 허용 가능하다. 따라서, 본 발명은 또한 활성 화합물로서 본 발명에 따르는 하나 이상의 대사산물과 임의로 첨가제 및 보조 성분을 포함하는 약제를 제공한다. 이에 따라, 특히, 본 발명은 활성 화합물로서,
·황산 모노-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐] 에스테르,
·황산 모노-(1R,2R)-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐] 에스테르,
·3-(2-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·(1R,2R)-3-(2-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드,
·(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드,
·6-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산,
·6-[(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산,
·4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-카테콜,
·(1R,2R)-4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-카테콜,
·3-(2-아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·(1R,2R)-3-(2-아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
·4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-벤젠-1,2-디올,
·(1R,2R)-4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-벤젠-1,2-디올,
·C-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-메틸아민,
·(1R,2R)-C-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-메틸아민,
·[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민,
·(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민,
·[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드 및
·(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드로 부터 선택된 하나 이상의 화합물, 또는 임의로 이들의 라세미체, 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 목적하는 혼합비의 입체이성체의 혼합물, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 자체 형태, 산 또는 염기 형태, 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태 및 임의로 첨가제 및/또는 보조 성분을 포함하는 약제를 제공한다.
약제에 함유된 화합물이 R,R 입체이성체, 바람직하게는 1R,2R 입체이성체 형태인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 명세서에서 적합한 첨가제 및/또는 보조 성분은 생약 제형을 성취하기 위해 선행 기술로부터의 숙련가들에게 공지되어 있는 모든 성분이다. 이러한 보조 성분 및 이의 사용량의 선택은 약제가 경구, 정맥내, 복강내, 피부내, 근육내, 비강내, 구강 또는 국소 투여되는지에 따라 좌우된다. 정제, 츄잉성 정제, 피복 정제, 캡슐제, 입제, 점적제, 쥬스제 또는 시럽제 형태의 제형이 경구 투여에 적합하고, 용액, 현탁액, 용이하게 재구성 가능한 건조 제형 및 스프레이가 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 추가의 가능한 방법으로 직장에 좌제를 사용할 수 있다. 용해된 형태의 저류조(depot), 담체 필름 또는 패치를 임의로, 피부를 통한 침투를 촉진시키는 제제를 첨가하여 사용하는 것이 경피 투여용으로 적합한 형태의 예이다. 경구 투여형을 위한 보조 성분 및 첨가제의 예는 붕해제, 윤활제, 결합제, 충전제, 이형제, 임의로 용매, 방향제, 당, 특히 담체 제제, 희석제, 염료, 산화방지제 등이다. 좌제의 경우, 그중에서도, 왁스 및 지방산 에스테르가 사용될 수 있고, 비경구 투여용 조성물의 경우에는 담체 성분, 방부제, 현탁 보조제 등이 사용될 수 있다. 환자에게 투여되는 활성 화합물의 양은 환자의 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도의 함수에 따라 다양하다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 경구, 직강 또는 경피에 사용될 수 있는 제형 형태로부터 지연 방식으로 방 출될 수 있다. 상응하는 서방출 제형, 특히 하루에 단 한번 복용해야 하는 "1일 1회" 제제 형태의 서방출 제형이 본 발명에 따르는 중상에 특히 바람직하다.
부작용 또는 진통 작용을 피하기 위해서는 활성 성분을 적어도 0.05 내지 90.0%, 특히 저 활성 용량으로 포함하는 약제가 바람직하다. 체중 1kg당 본 발명에 따라 사용되는 하나 이상의 화합물 0.1 내지 5,000mg, 특히 1 내지 500mg, 바람직하게는 2 내지 250mg이 통상적으로 투여된다. 그러나, 체중 1kg당 0.01 내지 5mg, 바람직하게는 0.03 내지 2mg, 특히 0.05 내지 1mg을 투여하는 것도 바람직하면서도 통상적이다.
보조 성분은, 예를 들면, 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코즈, 프럭토즈, 락토즈, 수크로즈, 덱스트로즈, 당밀, 전분, 개질된 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미세결정성 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 쉘락, 세틸 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 및 합성 검, 아카시아 검, 알기네이트, 덱스트란, 포화 및 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용 오일, 참기름, 코코넛유, 낙화생유, 대두유, 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 및 -프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄닌산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티탄, 이산화티탄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 포타쉬(potash), 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 활석, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈, 한천 및 벤토나이트일 수 있다.
본 발명에 따르는 약제 및 약제학적 조성물은, 예를 들면, 문헌[참조; "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A. R. Gennaro, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), in particular in part 8, chapter 76 to 93]에 기재되어 있는 바와 같은 약제학적 제형에 대한 선행 기술분야에 널리 공지되어 있는 수단, 장치, 방법 및 공정을 사용하여 제조한다.
따라서, 예를 들면, 정제와 같은 고체 제형의 경우, 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 균일한 분포로 포함하는 고체 조성물을 형성하기 위해, 약제의 활성 화합물, 즉 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나를 약제학적 담체, 예를 들면, 통상적인 정제 구성분(예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 수크로즈, 소르비톨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 약제학적으로 허용되는 검) 및 약제학적 희석제(예를 들면, 물)을 사용하여 과립화시킬 수 있다. 여기서, 균일한 분포란, 활성 성분이 전체 조성물에 걸쳐 균일하게 분포되어 이들이 동일한 활성을 갖는 정제, 환제 또는 캡슐제와 같은 단위 용량 형태로 용이하게 분할될 수 있음을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 그후, 고체 조성물은 단위 용량 형태로 분할된다. 또한, 본 발명에 따르는 약제 또는 본 발명에 따르는 조성물의 정제 또는 환제는, 지연방출성 용량 형태를 제공하기 위해, 또 다른 방식으로 피복되거나 배합될 수 있다. 적합한 피복 조성물은, 그중에서도, 중합체성 산, 및 중합체성 산과 물질, 예를 들면, 쉘락, 세틸 알콜 및/또는 셀룰로즈 아세테이트와의 혼합물이다.
본 발명에 따르는 약제가 단지 부작용을 거의 나타내지 않기는 하지만, 사용되는 화합물 이외에, 모르핀 길항제, 특히 날록손, 날트렉손 및/또는 레발로판을 사용하는 것이 유리할 수 있다 - 특정 형태의 의존성을 피하기 위해서는, 이것이 반드시 필요하다.
상기한 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물이 진통 작용을 갖기 때문에, 본 발명은 또한 동통, 특히 급성 동통, 내장통, 만성 동통, 신경통 또는 암 동통 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 대사산물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따르는 화합물이 요실금의 경우에도 활성을 나타내기 때문에, 본 발명은 또한 절박뇨 증가(increased urge to urinate) 또는 요실금 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 화합물 또는 본 발명에 따르는 대사산물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따라 사용되는 화합물을 사용하는, 우울증의 치료방법에 관한 것이기도 하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 대사산물을 사용하는, 동통, 특히 급성 동통, 내장통, 만성 동통, 신경통 또는 암 동통의 치료방법에 관한 것이기도 하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 대사산물을 사용하는, 절박뇨 증가 또는 요실금의 치료방법에 관한 것이기도 하다.
2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸)-디메틸아민과 (1R,2R)-[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸)-디메틸아민] 및 이의 제조방법은 독일 공개특허공보 제195 25 137 A1호, 실시예 8 및 미국 특허 제5,733,936호, 실시예 8로부터 공지되어 있으며, 상기 문헌에서 실시예 8에 따라 제조된 화합물(-6)의 절대 입체화학은 분명히 정확하게는 (1R,2S)가 아니라 (1R,2R)이다. 또한, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀과 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 및 이의 제조방법이 독일 공개특허공보 제195 25 137 A1호, 실시예 10 및 미국 특허 제5,733,936호, 실시예 10으로부터 공지되어 있으며, 상기 문헌에서 실시예 10에 따라 제조된 화합물(-7)의 절대 입체화학은 분명히 정확하게는 (1R,2S)가 아니라 (1R,2R)이다.
독일 공개특허공보 제195 25 137 A1호 또는 미국 특허 제5,733,936호로부터 공지되어 있지 않은 화합물(및 이의 제조방법)은 실시예에 따라 제조하였다.
다음의 실시예는 본 발명의 주제를 이로써 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
실시예
일반적으로, 실시예로서 언급된 모든 공정에서 에난티오머의 정제 및 분리는 각종 단계에서 컬럼 크로마토그래피, 주로 HPLC를 사용하여 수행한다.
실시예 1 : (1R,2R)-[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민, 하이드로클로라이드의 제조
[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민 및 (1R,2R)-[2-(3-메톡시페 닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민, 특히 이의 하이드로클로라이드 염을 다음과 같이 제조한다:
유리 염기로서의 (1R,2R)-[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 5.67g(22.9mmol)을 3시간 동안 페닐 클로로포르메이트 3.16㎖(25.2mmol)와 함께 톨루엔 389.64㎖ 속에서 가열한다. 냉각 및 세척한 후, 유기 잔류물을 이따금씩 교반하면서 총 8.5시간 동안 에틸렌 글리콜 192.53㎖와 5N NaOH 총 45.84㎖와 함께 110℃에서 농축시키고 교반한다. (1R,2R)-[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민이 형성된다. 이를 후처리하여 TMCS와의 하이드로클로라이드로서 침전시킨다.
실시예 2 : (1R,2R)-3-(2-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀, 하이드로클로라이드의 제조
실시예 1에 따르는 (1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민의 하이드로클로라이드 염 3.55g(15.2mmol)을 7.5시간 동안 (47 내지 48%) 수성 HBr 4.59㎖ 속에서 환류하에 교반하여 혼합물을 밤새 냉각시킨다. (1R,2R)-3-(2-메틸아미노메틸-사이클로헥실)- 페놀이 형성된다. 이를 후처리하여 TMCS와의 하이드로클로라이드로서 침전시킨다.
실시예 3 : 황산 모노-(1R,2R)-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐] 에스테르의 제조
황산 모노-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐]에스테르 또는 황산 모노-(1R,2R)-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐] 에스테르를 다음과 같이 제조한다:
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드를 H2SO4 속에서 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)로 처리한다. 황산 모노-(1R,2R)-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐] 에스테르가 형성된다.
실시예 4 : 6-[(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산의 제조
6-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산 또는 6-[(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산을 다음과 같이 제조한다:
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드를 1. LiOH 및 2. HOAc와의 3,4,5-트리-O-아세틸-1-a-브로모-D-글루코론산 메틸 에스테르로 처리한다. 6-[(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산이 형성된다. Lobar-Lichoprep RP128 컬럼 MeOH:H20 시스템 및 후속의 HPLC 분리를 통해 정제를 수행한다.
실시예 5 : [2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드의 제조
[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드 또는 (1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드를 다음과 같이 제조한다:
(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민; 하이드로클로라이드를 실온에서 용해시켜 H2O2로 처리한다. (1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드가 형성된다.
실시예 6 : (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드의 제조
3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드 또는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드를 다음과 같이 제조한다:
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드를 실온에서 용해시켜 H202로 처리한다. (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드가 형성된다.
실시예 7 : 4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-카테콜 또는 4-(2-디메틸 아미노메틸-사이클로헥실)-벤젠-1,2-디올의 제조
4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-카테콜 또는 4-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-벤젠-1,2-디올을 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure 112008051244794-pct00004
반응식 1에서, 방법 1 BuLi는 숙련가들에게 널리 공지되어 있는 BuLi 시약을 통한 합성을 나타내고, 방법 2 그라냐드는 숙련가들에게 널리 공지되어 있는 Mg 시약을 통한 합성을 나타낸다.
실시예 8 : C-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-메틸아민의 제조
C-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-메틸아민의 제조는 하기 반응식에 따라 수행한다:
Figure 112005002958047-pct00002
실시예 9 : (1R,2R)-3-(2-아미노메틸-사이클로헥실)-페놀의 제조
3-(2-아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 또는 (1R,2R)-3-(2-아미노메틸-사이클로헥실)-페놀을 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure 112005002958047-pct00003
실시예 10 : 대사산물의 시험관내 분리
[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민; 하이드로클로라이드 및 또 다른 예로서 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드를 pH 7.4의 트리스/HCl-완충액에 용해시켰다. 이어서, MgCl 및, 경우에 따라, 사이토크롬 P450(CytP450)에 대한 문헌에 공지된 기타의 필요한 보조인자를 가하여 배취를 37℃에서 CytP450 3A4(N-탈메틸화) 및/또는 CytP450 2D6(O-탈메틸화)와 함께 항온처리하였다. 이어서, 배취를 HPLC를 통해 분리하고, 분획 중의 대사산물을 NMR을 통해 확인하여 분획으로부터 분리하였다.
실시예 11 : 대사산물의 생체내 분리
[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민; 하이드로클로라이드 및 또 추가의 예로서 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드를 포유동물에 주사하였다. 포유동물로부터 혈액을 채취하고, 소체 구성분을 분리 제거한 후에, 이를 HPLC를 통해 분리하고, 분획 중의 대사산물을 NMR을 통해 확인하여 분획으로부터 분리하였다.
실시예 12 : μ-오피오이드 수용체 친화도 및 NA와 5HT 흡수-억제 성분
임상적으로 사용되는 두 가지 항우울제인 플루옥세틴 및 데시프라민에 대해, 오피오이드 성분에 결정적인 μ오피오이드 수용체에 대한 결합도 이외에, NA 및 5HT 흡수-억제 성분에 대해서도 조사하였다. 실험 과정이 문헌에 적절하게 공지되어 있는 이러한 표준 시험 결과가 표 1에 요약되어 있다.
흡수 억제도 및 오피오이드 수용체 결합도
(1R,2R)-3-(2-디메틸-아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드 (1R,2R)-3-(2-메틸-아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드 플루옥세틴 데시프라민
Ki 값(μM)
μ-오피오이드
수용체		 0.038(랫트) 0.91(사람) 불활성 불활성
NA 흡수 억제 0.16 0.56 0.53 0.0011
5HT 흡수 억제 0.05 9.41 0.026 1.44
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀의 5HT 재흡수 억제도는 성분의 μ-오피오이드 수용체 결합도와 동일한 정도이다. 따라서, 당해 성분은 정확하게 균형된 비율의 μ-오피오이드 성분과 흡수 억제도를 가지므로 특히 효과적인 동통 억제 가능성도 갖는다. 재흡수 억제도는 임상적으로 사용되는 항우울제 크기 정도이므로 독립적인 항우울 작용 성분, 노르아드레날린 및 특히 세로토닌 재흡수에 대해 비교적 강력한 억제 작용을 나타내는 성분일 수 있다.
실시예 13 : 테일 서스펜션 시험(tail suspension test)
테일 서스펜션 시험은 항우울 활성 및 불안제거 활성을 검출하며 , 문헌[참조; Porsolt et al. (Porsolt R. D., Bertin A., Jalfre M., Behaviourial despair in mice : a primary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 229, 327-336,1977) and Steru et al. (Steru L., Chermat R., Thierry B, Simon P. The Tail Suspension Test : a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985]의 방법에 따른다. 꼬리로 매달려있는 설치류는 곧 부동화된다. 항우울제는 부동화 지속 시간을 단축시키고, 반면에 신경안정제는 부동화 지속 시간을 연장시킨다. 동물의 거동을, 바람직하게는 스테루 등(Steru et al., 1985, 상기 문헌 참조)이 개발한 컴퓨터화된 장치(Itemac-TST)을 사용하여 6분 동안 관찰하였다. 몇 마리의 마우스를 평행 조사하여 부동화 지속 시간을 측정하였다. 이러한 파라미터는 거동 절망 시험(behavioral despair test)에서와 유사하다[문헌 참조; Steru L., Chermat R., Thierry B., Mico J. A., Lenegre A., Steru M., Simon P. Porsolt R. D., The automated Tail Suspension Test : a computerized device which differentiates psychotropic drugs. Prog. Neuropsychopharmacol. Exp. Psychiatry, 11, 659-671,1987]. 그룹당 10 내지 20마리의 마우스를 조사하였다. 시험하기 30분 전에 모르핀, (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드 및 데시프라민을 복강내 투여하고, 날록손을 정맥내 투여한다.
이러한 거동 모델은 흡수 억제 성분의 항우울 작용이 오피오이드 작용과 동시에 존재함을 입증할 수 있다. 이러한 거동 모델에서, 항우울제는, 다른 거동 모델에서와 같이, 부동화 기간을 단축시키는 반면에, 모르핀과 같은 오피오이드는 부동화 기간을 연장시킨다. 두 가지 작용 성분이 존재하면, 두 가지 효과가 중복되어 운동성에 있어서 단지 약간의 변화만이 초래된다. 이는 아편제(opiate) 성분을 날록손으로 전처리하여 차단시킴으로써 제거하였다. 날록손으로 전처리한 후, 전 처리하지 않았을 때에는 단지 약소하던 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀의 동시 작용이 자체로 명백해진다. 따라서, 이들 성분은, 특히 동통 요법과 병행시 매우 적합하다. 이러한 조사 결과가 참조 성분에 대한 것과 함께 표 2에 요약되어 있다.
마우스를 대상으로 한 테일 서스펜션 시험(10 내지 20마리 동물/그룹)에서의 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀, 이미프라민 및 모르핀의 작용
성분 투여량(mg/kg 복강내) 부동화 지속 시간
용매 대조군과 비교한
변화율(%)
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드 4.64
10.0
21.5
31.6		 +6%
+12%
+9%
-13%
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드 +
1.0mg/kg 정맥내
날록손		 21.5
31.6		 -90%
-85%
날록손1.0mg/kg
정맥내		 - -15%
모르핀 4.64
10.0
21.5		 +90%
+145%
+169%
이미프라민 31.6 -61%

표 2는 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드가, 단지 날록손으로 전처리한 후에, 이미프라민 사용시 관찰되는 바와 같이, 부동화 지속 시간을 현저하게 감소시킴을 보여준다. 모르핀의 경우에서 보여지는 바와 같이, 오피오이드는 부동화 지속 시간을 연장시킨다. 이는 날록손으로 전처 리하지 않은 (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀이, 재흡수 억제와 오피오이드 작용의 순 효과(net effect)로서, 용매 대조군에 비해 부동화 지속 시간에 있어서 단지 약간의 변화를 초래하는지의 이유를 설명해준다.
이러한 발견사항에 따르면, (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀은 놀랍게도 의미있고 분명히 임상적으로 유용한 항우울 작용 성분을 갖는 최초의 오피오이드 진통제이다.
실시예 14 : 비경구 투여형
(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀; 하이드로클로라이드 1g을 실온에서 주사용수 1ℓ에 용해시킨 다음 NaCl을 첨가하여 용액을 등장 상태로 조절한다.

Claims (7)

  1. ·3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
    ·(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
    ·[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
    ·(1R,2R)-[2-(3-메톡시페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
    ·황산 모노-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐] 에스테르,
    ·황산 모노-(1R,2R)-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페닐] 에스테르,
    ·3-(2-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
    ·(1R,2R)-3-(2-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
    ·3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드,
    ·(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 N-옥사이드,
    ·6-[3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산,
    ·6-[(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실산,
    ·C-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-메틸아민,
    ·(1R,2R)-C-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-메틸아민,
    ·[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민,
    ·(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-메틸아민,
    ·[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드,
    ·(1R,2R)-[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 N-옥사이드, 또는 임의로 이들의 라세미체, 순수한 입체이성체 형태, 목적하는 혼합비의 입체이성체의 혼합물 형태, 자체 형태, 산 또는 염기 형태, 염 형태, 또는 수화물 형태를 포함하는, 우울증 치료용 약제.
  2. 제1항에 있어서, 사용되는 화합물이 R,R 입체이성체 형태임을 특징으로 하는 약제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
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