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KR101020319B1 - 나프티리딘 유도체 - Google Patents

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KR101020319B1
KR101020319B1 KR1020087010694A KR20087010694A KR101020319B1 KR 101020319 B1 KR101020319 B1 KR 101020319B1 KR 1020087010694 A KR1020087010694 A KR 1020087010694A KR 20087010694 A KR20087010694 A KR 20087010694A KR 101020319 B1 KR101020319 B1 KR 101020319B1
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amine
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thiazol
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KR1020087010694A
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게오르그 애쉬케
사빈 콜체브스키
리차드 에이치 피 포터
패트릭 슈나이더
에릭 비에이라
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클릭 유도체에 관한 것이며, 상기 화합물은 향대사성 글루타메이트 수용체 길항제이다:
화학식 I
Figure 112008031776714-pct00116
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

나프티리딘 유도체{NAPHTHYRIDIN DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클릭 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008031776714-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 사이아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬 또는 -C(O)R'(이때, R'는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 NR2이다)이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R3은 수소, OR, NR2, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C(O)NR2, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 또는 -C(O)R'(이때, R'는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 NR2이다)이되;
상기 R2 및 R3에서, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기는 할로겐, 사이아노, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, S(O)2-알킬, S(O)-알킬 또는 -C(O)R'(이때, R'는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 NR2이다)에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 향대사성(metabotropic) 글루타메이트 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 귀중한 치료 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 이들은 mGluR5 수용체 매개된 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이러한 장애로는 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 급성 또는 만성 통증, 요실금, 위장관 역류 장애, 약물 또는 질환-유도된 간 손상 또는 기능상실, 비만증 또는 유약-X(Fragile-X) 또는 자폐증, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예컨대 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 정신병, 예컨대 정신분열증 및 불안증, 우울증 및 약물 의 존이 있다.
중추 신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 신경전달물질의 상호작용에 의해 발생되고, 이는 신경 수용체를 갖는 뉴론에 의해 보내진다.
글루타메이트는 뇌에서 주요 흥분 신경전달물질이며, 다양한 중추신경계(CNS) 기능들에서 독특한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2 개의 주요 군으로 나뉘어진다. 제 1 주요 군, 즉 이온지향성(ionotropic) 수용체는 리간드-제어된 이온 채널을 형성한다. 향대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군을 형성하고, 또한 G-단백질-결합된 수용체의 패밀리에 속한다.
현재, 이러한 mGluR의 8개의 상이한 일원이 공지되어 있고, 이들 중 일부는 아형들을 갖는다. 이들의 순서 상동성, 신호 전달 기작 및 길항제 선택성에 따라, 이들 8개의 수용체는 3개의 하위 군으로 나뉘어지고; mGluR1 및 mGluR5는 군 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 군 II에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 III에 속한다.
제 1 군에 속하는 향대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는, 급성 및/또는 만성 신경 장애, 예컨대 정신병, 간질, 정신분열병, 알쯔하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍, 및 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 다른 치료 가능한 적응증은 우회 수술 또는 이식에 의해 발생되는 제한된 뇌 기능, 뇌에 불량한 혈액 공급, 척수 상해, 두부 상해, 임신에 의한 저산소증, 심장 정지 및 저혈당이다. 추가의 치료 가능한 적응증으로는 허혈, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 눈 상해, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 야기된 파킨슨병, 글루타메이트-결핍 작용을 야기하는 상태, 예컨대 근육 경련, 경기, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증, 위장관 역류 장애 및 우울증이 있다.
mGluR5에 의해 완전 또는 부분적으로 매개되는 장애로는 예컨대 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예컨대 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 정신병, 예컨대 정신분열증 및 불안증, 우울증, 통증 및 약물 의존이 있다(문헌["Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)"]).
본 발명은, 화학식 I의 화합물, 및 mGluR5 수용체-매개된 장애, 예컨대 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 급성 또는 만성 통증, 요실금, 위장관 역류 장애, 약물 또는 질환-유도된 간 손상 또는 기능상실, 비만증 또는 유약-X 또는 자폐증, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예컨대 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 정신병, 예컨대 정신분열증 및 불안증, 우울증 및 약물 의존의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제, 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 일반 용어에 대한 이하 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합되어 제시되는 것과 관계없이 적용된다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 지칭하며, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, t-뷰틸 등이 있다.
용어 "저급 알콕시"는 앞서 정의된 바와 같되 산소원자를 통해 결합되는 저급 알킬 잔기를 지칭한다. "저급 알콕시" 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 포함된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 이하 본원에서 실시예에 의해 특별히 예시되는 기들이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 기로는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이 있다.
"아릴"은 하나의 개별 고리, 또는 하나 이상의 고리가 자연에서 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 방향족 카보사이클릭 기를 나타낸다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
용어 "5원 또는 6원 헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 지칭한다. 질소로부터 선택된 헤테로아릴 기가 바람직하다. 이러한 헤테로아릴 기의 예로는 이미다졸일, 아이속사졸일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리딘일, 피리미딘일, 싸이아다이아졸일 또는 싸이아졸일이 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 비-방향족 고리를 지칭한다. 질소로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기가 바람직하다. 이러한 기의 예로는 모폴린일, 테트라하이드로피란일, 싸이오모폴린일, 피페라진일, 피롤리딘일 또는 피페리딜이 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 기를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된 임의의 염을 지칭한다. 이러한 염으로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기 산을 사용하여 형성된 산 부가염; 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 푸마르산, 글루코헵토산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 또는 트라이메틸아세트산과 같은 유기 산을 사용하여 형성된 산 부가염이 포함된다.
화학식 I의 바람직한 화합물들은 다음과 같은 화합물들이다:
화학식 I
Figure 112008031776714-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이되;
상기 R2 및 R3에서, 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기는 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)O-저급 알킬 또는 사이아노에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물들은, R3이 수소이고, R2가 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인 것이며, 그 예로는 이하 화합물들이 있다:
(6-메틸-피리딘-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일-아민,
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일-아민,
(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
(5-클로로-피리딘-2-일)-(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(5-플루오로-피리딘-2-일)-(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(2-클로로-피리딘-4-일)-(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민,
(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
(2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
(2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
(2-메톡시-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민, 및
(2-에틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민.
R3이 수소이고, R2가 치환된 아릴인 화합물이 추가로 바람직하며, 그 예로는 다음 화합물과 같다:
(3-클로로-페닐)-[1,7]나프티리딘-8-일-아민, 및
(3-클로로-페닐)-(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물들은, R3 및 R2가 모두 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로아릴인 것이며, 그 예로는 다음 화합물과 같다:
(6-메틸-피리딘-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(2-클로로-피리딘-4-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(5-메틸-피리딘-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(5-플루오로-피리딘-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(2-클로로-피리딘-4-일)-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민,
(2-클로로-피리딘-4-일)-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민,
(5-플루오로-피리딘-2-일)-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민,
(5-플루오로-피리딘-2-일)-[5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민,
(2-클로로-피리딘-4-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(5-플루오로-피리딘-2-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(2-메틸-싸이아졸-4-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(2-메틸-싸이아졸-4-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
(5-플루오로-피리딘-2-일)-(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
(2-클로로-피리딘-4-일)-(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
[5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
[5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
5-[2-메틸-8-(4-메틸-싸이아졸-2-일아미노)-[1,7]나프티리딘-5-일]-피리딘-2-카보나이트릴,
(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
(2-메틸-5-피리딘-4-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
[2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
[5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
[5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
[2-메틸-5-(3-메틸-피리딘-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
(4-클로로-싸이아졸-2-일)-(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
(2-메틸-피리미딘-4-일)-(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(2-클로로-피리딘-4-일)-(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
[5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
(2-메틸-5-피리미딘-2-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
[2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민,
[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-(2-메틸-5-싸이아졸-2-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
[2-메틸-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
[2-메틸-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
[2-메틸-5-(3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸-5-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
[2-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-5-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
(2-메틸-5-피라진-2-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
(4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-[2-메틸-5-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민, 및
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-[2-메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피라진-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물들은, R3이 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, R2가 치환된 아릴인 것이며, 그 예로는 다음 화합물과 같다:
(3-클로로-페닐)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민, 및
(3-클로로-페닐)-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물들은, R3이 치환된 아릴이고, R2가 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인 것이며, 그 예로는 다음 화합물과 같다:
[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-[2-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민,
[5-(3-메테인설폰일-페닐)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민, 및
[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민.
본 발명의 화학식 I의 화합물들은 다양한 공정들에 따라 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 이하 변형된 공정, 예컨대 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계, 또는 (b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
Figure 112008031776714-pct00003
R2Br
화학식 I
Figure 112008031776714-pct00004
Figure 112008031776714-pct00005
NH2R2
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다양한 공정은 하기 반응식 1 내지 3 및 실시예 1 내지 81에 더욱 상세하게 기재되고 있다.
Figure 112008031776714-pct00006
상기 식에서,
치환기 R1, R2 및 R3은 앞서 기재된 바와 같다.
더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물들은 이하와 같이 제조할 수 있다. 반응식 1에 따라, 화학식 V의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법들에 따라 예컨대 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry, 1978, 15(5), 731-6]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며 시판 중인 출발 제품일 수 있다. 또한, 화학식 V의 화합물, 예컨대 5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일아민, 다이-t-뷰틸다이카본에이트 및 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘을 예컨대 다이-Boc 기로 예컨대 다이클로로메테인 중에 용해시키고 약 2시간 동안 환류시킴으로써 N-보호되어 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 그 다음, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 톨루엔 중에 용해시킨다. 화학식 VI의 화합물, 예를 들면 (5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터, 식 R3B(OH)2의 화합물, 예를 들면 3-피리딘보론산, 탄산나트륨 및 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 약 16시간 동안 교반하여 화학식 VII의 화합물을 수득한다. 또한, 화합물 VII, 예를 들면 (5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터를 예를 들면 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 HCl을 에탄올 중에 첨가함으로써 N-탈보호시킨다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 교반하여 화학식 II의 화합물을 수득한다. 목적하는 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 화학식 II의 화합물 및 식 R2Br의 화합물, 예를 들면 2-브로모-6-메틸피리딘을 무수 다이옥세인 중에 용해시킨다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐, 세슘 카본에이트 및 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 20시간 동안 130℃에서 교반하여 화학식 I의 화합물(이때, 치환기 R1, R2 및 R3은 앞서 기재된 바와 같다)을 수득한다.
Figure 112008031776714-pct00007
상기 식에서,
치환기 R1, R2 및 R3은 앞서 기재된 바와 같다.
더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물들은 다음과 같이 제조할 수 있다. 반응식 2에 따라, 화학식 III의 화합물들은 다음과 같이 제조할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드 중에 현탁시키고, 약 5시간 동안 약 90℃에서 교반하여 화학식 III의 화합물을 수득하였다. 목적하는 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 화학식 III의 화합물 및 식 R2NH2의 화합물, 예를 들면 2-아미노-4-메틸싸이아졸은 무수 다이옥세인 중에 용해시킨다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐, 세슘 카본에이트 및 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 20시간 동안 130℃에서 교반하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112008031776714-pct00008
상기 식에서,
치환기 R1 및 R2는 앞서 기재된 바와 같다.
더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물들은 다음과 같이 제조할 수 있다. 반응식 3에 따라, 화학식 X의 화합물, 1-옥시-7H-[1,7]나프티리딘-8-온은 다음과 같이 제조할 수 있다. 화학식 IX의 화합물, 7H-[1,7]나프티리딘-8-온을 약 70시간 동안 실온에서 클로로폼 중에서 3-클로로퍼벤조산과 함께 교반하여 화학식 X의 화합물을 수득하였다. 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 1-옥시-7H-[1,7]나프티리딘-8-온의 현탁액에 옥살일 클로라이드를 0℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 약 30분 동안 교반하여 화학식 XI의 화합물, 2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-올을 수득하였다. 피리딘 중의 2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-올의 용액에 트라이플루오로메테인설폰산 무수물을 약 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 약 1시간 동안 교반하여 화학식 XII의 화합물, 트라이플루오로-메테인설폰산 2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일 에스터를 수득하였다. 또한, 화학식 XII의 화합물 및 식 R2NH2의 화합물, 예를 들면 2-아미노-4-메틸싸이아졸을 무수 다이옥세인 중에 용해시킨다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐, 세슘 카본에이트 및 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 20시간 동안 약 130℃에서 교반하여 화학식 XIII의 화합물을 수득한다. 목적하는 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 무수 테트라하이드로퓨란 중의 화학식 XIII의 화합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 및 n-헥세인 중의 다이에틸아연의 약 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 약 1시간 동안 가열하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
화학식 I의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염은 공지된 방법 그 자체로 및 염으로 전환되는 화합물의 속성을 고려하여 쉽게 제조될 수 있다. 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산이 화학식 I의 기본 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 염기성 아민 또는 염기성 산을 함유하는 화합물들은 산성 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
앞서 이미 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 향대사성 글루타메이트 수용체 길항제이며, mGluR5 수용체 매개된 장애, 예컨대 급성 또는 만성 통증, 요실금, 약물 또는 질환-유도된 간 손상 또는 기능상실, 비만증 또는 유약-X 또는 자폐증, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예컨대 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 정신병, 예컨대 정신분열증 및 불안증, 우울증 및 약물 의존의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
참고문헌:
"European Journal of Pharmacology (2004), 497(1), 25-27."
"Journal of Hepatology (2003), 38(2), 179-187".
"Hepatology (Philadelphia) (2000), 31(3), 649-655".
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 특히 진통제로서 유용하다. 치료 가능한 종류의 통증은 염증성 통증, 예컨대 관절염 및 류마티스성 질환, 맥관염, 신경변병성 통증, 예컨대 삼차신경통 또는 포진신경통, 당뇨병 신경병증 통증, 작열통, 통각과민, 중증 만성 통증, 수술후 통증, 및 암, 협심증, 신상통 또는 담도산통, 월경, 편두통 또는 통풍과 같은 다양한 증상과 관련된 통증을 포함한다.
화합물의 약물학적 활성은 하기 방법을 사용하여 시험하였다.
결합 실험을 위해, 쉴래거(Schlaeger) 및 크리스텐젠(Christensen)의 문헌[Cytotechnology 15:1-13 (1998)]에 기재된 절차를 이용하여 cDNA 암호화 인간 mGlu 5a 수용체를 EBNA 세포로 일시에 핵주입하였다. 해동되어 15 mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM CaCl2, 25 mM MgCl2의 pH 7.4의 결합 완충액에 재현탁하고 최종 분석 농도 20 ㎍ 단백질/웰로 폴리트로나이징(polytronising)되는 분석 당일까지, 세포막 균질물(homogenate)을 -80℃에서 보관하였다.
12개의 [3H]MPEP 농도(0.04 내지 100 nM)를 이들 막에 1시간 동안 4℃에서 첨가(전체 부피 200 ㎕)하여 포화 등온선을 결정하였다. 11가지 농도(0.3 내지 10,000 nM)를 사용하여 측정한 시험 화합물의 [3H]MPEP의 고정 농도(2 nM) 및 IC50 값을 사용하여 경쟁 실험을 실시하였다. 항온처리는 1시간 동안 4℃에서 실시하였다.
항온처리 말단에서, 막을 유니필터(unifilter)(세척 완충액 중 0.1 % PEI에서 1시간 예비 항온처리된 GF/C 필터가 결합된 96-웰 백색 마이크로플레이트, 미국 코넥티컷주 메리덴 소재의 팩카드 바이오사이언스(Packard BioScience)) 상에서 필터메이트(Filtermate) 96 수확기(harvester)(팩카드 바이오사이언스)에 의해 여과하고, 차가운 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 완충액으로 3회 세척하였다. 비특이적 결합을 10 μM MPEP 존재 하에 측정하였다. 마이크로신트(microscint) 40(캔베라 팩카드 에스에이(Canberra Packard S.A.), 스위스 취리히 소재) 45 ㎕를 첨가하고 20분 동안 진탕한 후에, 필터 상의 방사능을 팩카드 탑-카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광계수기 상에서 켄칭(quenching) 보정하며 계수(3분)하였다.
기능 분석을 위해, 포터(Porter) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 128:13-20(1999)]에 의해 전술한 바와 같이 HEK-293 세포 중 재조합 인간 mGlu 5a 수용체에 대하여 [Ca2+]i 측정을 실시하였다. 플루오(Fluo) 4-AM(플루카(FLUKA)에서 입수 가능함, 0.2 μM 최종 농도)을 사용하여 세포를 염료 로딩(loading)하였다. [Ca2+]i 측정은 형광 이미지 플레이트 판독기(FLIPR, 몰레큘러 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 미국 캘리포니아주 라졸라 소재)를 사용하여 실시하였다. 길항제 평가는 시험 화합물에 의한 5분 예비 항온처리 후에 작용제를 준최대 첨가하여 실시하였다.
IC50 값을 제공하는 4개 변수의 로지스틱 방정식, 및 힐(Hill) 계수에 의해 반복적인 비선형 곡선 작성 소프트웨어(엑스셀 피트(Xcel fit))를 사용하여 억제(길항제) 곡선을 작성하였다.
결합 실험을 위해, 시험한 화합물의 Ki 값이 제공된다. Ki 값은 식 Ki = IC50 / [1 + L / Kd]에 의해 정의되며, 이때 IC50 값은 경쟁하는 방사성리간드([3H]MPEP)의 50 % 억제를 일으키는 시험 화합물의 농도이다. L은 결합 실험에서 사용된 방사성리간드의 농도이며, 방사성리간드의 Kd 값은 준비된 막 각각의 회분에서 실험적으로 결정된다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용체 길항제이다. 상기 전술한 분석에서 측정될 때 화학식 I의 화합물의 활성은 하기 표에 제공된 바와 같이 Ki < 200 nM 범위이다.
Figure 112008031776714-pct00009
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 실행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적 비활성 무기 또는 유기 담체와 제조될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만; 활성 물질의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상적으로 담체가 필요하지 않을 수 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 비전환당, 글루코즈 등이다. 알코올, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등과 같은 보조제가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 필요하지 않다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료 물질을 함유할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 비활성 부형제를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료 물질을 하나 이상의 치료 비활성 담체와 함께 생약 투여량으로 제조하는 것을 포함하는 이러한 약제의 제조 방법도 역시 본 발명의 목적이다.
투여량은 폭넓은 한계 내에서 변화할 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구량으로 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 유효 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 설명된 모든 적응증에서 바람직하다. 체중이 70 kg인 성인의 일일 투여량은 일일 0.7 내지 1400 mg, 바람직하게는 일일 7 내지 700 mg에 해당된다.
하기 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공한다.
실시예 1
(6- 메틸 -피리딘-2-일)-[1,7] 나프티리딘 -8-일-아민
Figure 112008031776714-pct00010
8-클로로-[1,7]나프티리딘(실시예 A)(0.2 g, 1.2 밀리몰) 및 2-아미노-6-메틸피리딘(0.13 g, 1.2 밀리몰)을 무수 다이옥세인 8 ml 중에 용해시켰다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(145 mg, 0.24 밀리몰), 세슘 카본에이트(0.63 g, 1.95 밀리몰) 및 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체(0.13 g, 0.12 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 50분 동안 150℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헵테인/에틸 아세테이트 95:5 -> 70:30 구배). 목적하는 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(98 mg, 34 %). MS: m/e = 237.1(M+H+).
실시예 2
(3-클로로-페닐)-[1,7]나프티리딘-8-일-아민
Figure 112008031776714-pct00011
표제 화합물을 8-클로로-[1,7]나프티리딘 및 3-클로로아닐린으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 256.0(M+H+).
실시예 3
(5-플루오로-피리딘-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일-아민
Figure 112008031776714-pct00012
표제 화합물을 8-클로로-[1,7]나프티리딘 및 2-아미노-5-플루오로피리딘으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 241.2(M+H+).
실시예 4
[1,7] 나프티리딘 -8-일-피리미딘-4-일-아민
Figure 112008031776714-pct00013
표제 화합물을 8-클로로-[1,7]나프티리딘 및 2-아미노피리미딘으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 224.3(M+H+).
실시예 5
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일-아민
Figure 112008031776714-pct00014
표제 화합물을 8-클로로-[1,7]나프티리딘 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 243.3(M+H+).
실시예 6
(6-메틸-피리딘-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00015
단계 1: (5-피리딘-3-일-[1,7] 나프티리딘 -8-일)- 다이 - 카밤산 t- 뷰틸 에스터
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(570 mg, 0.5 밀리몰)을 톨루엔 200 ml 중에 용해시켰다. (5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(4.2 g, 10 밀리몰)(실시예 B), 3-피리딘보론산(1.46 g, 11.9 밀리몰), 2M 탄산나트륨(29.7 ml, 59 밀리몰) 및 에탄올 50 ml를 첨가하고, 혼합물 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헵테인/에틸 아세테이트 1:1 -> 0:100 구배). 목적하는 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(4.1 g, 98 %). MS: m/e = 423.3(M+H+).
단계 2: 5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일아민
(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(4.1 g, 9.7 밀리몰)를 에틸 아세테이트 10 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중의 8M HCl(48.5 ml, 380 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조심스럽게 포화 NaHCO3-용액 및 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(2.06 g, 96 %). MS: m/e = 223.2(M+H+).
단계 3: (6-메틸-피리딘-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일아민(0.1 g, 0.45 밀리몰) 및 2-브로모-6-메틸피리딘(0.14 g, 0.8 밀리몰)을 무수 다이옥세인 4 ml 중에 용해시켰다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(52 mg, 0.09 밀리몰), 세슘 카본에이트(0.23 g, 0.72 밀리몰) 및 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체(47 mg, 0.045 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 130℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헵테인/에틸 아세테이트 1:1 -> 0:100 구배). 목적하는 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(66 mg, 47 %). MS: m/e = 314.0(M+H+).
실시예 7
(3-클로로-페닐)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00016
표제 화합물을 5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일아민 및 1-클로로-3-요오도벤젠으로부터 실시예 6 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 333.1(M+H+).
실시예 8
(2-클로로-피리딘-4-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00017
표제 화합물을 5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일아민 및 2-클로로-4-요오도피리딘으로부터 실시예 6 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 334.2(M+H+).
실시예 9
(5-메틸-피리딘-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00018
표제 화합물을 5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일아민 및 2-브로모-5-메틸피리딘으로부터 실시예 6 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 314.0(M+H+).
실시예 10
(5-플루오로-피리딘-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00019
표제 화합물을 5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일아민 및 2-브로모-5-플루오로-피리딘(실시예 C)으로부터 실시예 6 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 318.1(M+H+).
실시예 11
(3-클로로-페닐)-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민
Figure 112008031776714-pct00020
표제 화합물을 (5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터( 실시예 B), 4-클로로-3-피리딘보론산 및 1-클로로-3-요오도벤젠으로부터 실시예 6 단계 1, 단계 2 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 367.0(M+H+).
실시예 12
(2- 클로로 -피리딘-4-일)-[5-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-[1,7] 나프티리딘 -8-일]-아민
Figure 112008031776714-pct00021
표제 화합물을 (5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 B), 2-메톡시-5-피리딘보론산 및 4-요오도-2-클로로피리딘으로부터 실시예 6 단계 1, 단계 2 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 364.1(M+H+).
실시예 13
(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-[5-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-[1,7] 나프티리딘 -8-일]-아민
Figure 112008031776714-pct00022
표제 화합물을 (5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 B), 2-메톡시-5-피리딘보론산 및 2-브로모-5-플루오로-피리딘(실시예 C) 으로부터 실시예 6 단계 1, 단계 2 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 348.3(M+H+).
실시예 14
(2- 클로로 -피리딘-4-일)-[5-(5- 플루오로 -피리딘-3-일)-[1,7] 나프티리딘 -8-일]-아민
Figure 112008031776714-pct00023
표제 화합물을 (5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 B), 2-메톡시-5-피리딘보론산 및 4-요오도-2-클로로피리딘으로부터 실시예 6 단계 1, 단계 2 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 352.3(M+H+).
실시예 15
(5-플루오로-피리딘-2-일)-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민
Figure 112008031776714-pct00024
단계 1: [5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(147mg, 0.13 밀리몰)을 톨루엔 56 ml 중에 용해시켰다. [5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(1.2 g, 2.55 밀리몰)(실시예 D), 5-브로모-3-플루오로피리딘(0.58 g, 3.3 밀리몰), 2M 탄산나트륨(7.64 ml, 7.6 밀리몰) 및 에탄올 14 ml를 첨가하고, 혼합물 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헵테인/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). 목적하는 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(0.76 g, 68 %). MS: m/e = 441.3(M+H+).
단계 2: 5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일아민
[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.74 g, 1.7 밀리몰)를 에틸 아세테이트 2 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중의 8M HCl(12.6 ml, 101 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 실온에 서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조심스럽게 포화 NaHCO3-용액 및 에틸 아세테이트(2회)로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 목적하는 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다(0.32 g, 80 %). MS: m/e = 241.3(M+H+).
단계 3: (5-플루오로-피리딘-2-일)-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민
5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일아민(0.1 g, 0.42 밀리몰) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘(0.13 g, 0.76 밀리몰)(실시예 C)을 무수 다이옥세인 3 ml 중에 용해시켰다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(48 mg, 0.084 밀리몰), 세슘 카본에이트(0.22 g, 0.67 밀리몰) 및 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체(43 mg, 0.042 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 130℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헵테인/에틸 아세테이트 95:5 -> 30:70 구배). 목적하는 생성물을 밝은 적색 고체로서 수득하였다(35 mg, 25 %). MS: m/e = 336.3(M+H+).
실시예 16
5-[8-(3-클로로-페닐아미노)-[1,7]나프티리딘-5-일]-니코틴산 에틸 에스터
Figure 112008031776714-pct00025
표제 화합물을 [5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 D), 5-브로모니코티노나이트릴 및 1-클로로-3-요오도벤젠으로부터 실시예 15 단계 1, 단계 2 및 단계 3의 일반 방법에 따라 반응의 부산물로서 제조 단리시켰다. MS: m/e = 405.3(M+H+).
실시예 17
(5-플루오로-피리딘-2-일)-[5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민
Figure 112008031776714-pct00026
표제 화합물을 [5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 D), 5-브로모-3-메톡시피리딘 및 2-브로모-5-플루오로피리딘(실시예 C)으로부터 실시예 15 단계 1, 단계 2 및 단 계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 348.4(M+H+).
실시예 18
(2-클로로-피리딘-4-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00027
표제 화합물을 [5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 D), 5-브로모피리미딘 및 4-요오도-2-클로로피리딘으로부터 실시예 15 단계 1, 단계 2 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 335.2(M+H+).
실시예 19
(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7] 나프티리딘 -8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00028
표제 화합물을 [5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 D), 5-브로모피리미딘 및 2- 브로모-5-플루오로피리딘(실시예 C)으로부터 실시예 15 단계 1, 단계 2 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 319.1(M+H+).
실시예 20
2-[8-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-[1,7]나프티리딘-5-일]-벤조나이트릴
Figure 112008031776714-pct00029
표제 화합물을 [5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터( 실시예 D), 2-브로모벤조나이트릴 및 2-브로모-5-플루오로피리딘(실시예 C)으로부터 실시예 15 단계 1, 단계 2 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 342.2(M+H+).
실시예 21
(5-클로로-피리딘-2-일)-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민
Figure 112008031776714-pct00030
표제 화합물을 5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일아민 및 2-브로모-5-클로로피리딘으로부터 실시예 15 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 352.1(M+H+).
실시예 22
(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00031
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 E) 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 257.2(M+H+).
실시예 23
(5- 클로로 -피리딘-2-일)-(2- 메틸 -[1,7] 나프티리딘 -8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00032
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 E) 및 2-아미노-5-클로로피리딘으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 271.3(M+H+).
실시예 24
(5-플루오로-피리딘-2-일)-(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00033
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 E) 및 2-아미노-5-플루오로피리딘으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 255.3(M+H+).
실시예 25
(2-클로로-피리딘-4-일)-(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00034
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘( 실시예 E) 및 2-클로로-4-아미노피리딘으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 271.2(M+H+).
실시예 26
(3-클로로-페닐)-(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00035
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 E) 및 3-클로로아닐린으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 270.3/272.2(M+H+).
실시예 27
(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00036
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘( 실시예 E) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 240.3(M+H+).
실시예 28
(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00037
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 E) 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 257.2(M+H+).
실시예 29
(2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00038
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일 에스터(실시예 G) 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 277(M+H+).
실시예 30
(2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00039
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일 에스터(실시예 G) 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 277.0/279.1(M+H+).
실시예 31
(2-메톡시-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00040
설폴레인 1.5 ml 중의 (2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민(0.055 g, 0.20 밀리몰)의 용액에 나트륨 메틸레이트(0.55, 1.0 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 100℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 메틸-t-뷰틸 에터의 3부분으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물의 2부분으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 플래쉬-크로마토그래피에 의해 표제 화합물(0.043 g, 79 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 273(M+H+, 100).
실시예 32
(2-에틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00041
무수 테트라하이드로퓨란(아르곤으로 퍼징됨) 2 ml 중의 (2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민(0.055 g, 0.20 밀리몰)의 용액에 후속적으로 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.011 g, 0.0095 밀리몰) 및 n-헥세인(0.4 ml, 0.4 밀리몰) 중의 다이에틸아연의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화된 수성 염화암모늄 용액으로 0 내지 5℃에서 켄칭시켰다. 수성 층을 1 M 수성 수산화나트륨 용액으로 pH 12까지 염기성화시키고, 메틸-t-뷰틸 에터의 3부분으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 플래쉬-크로마토그래피에 의해 표제 화합물(0.015 g, 28 %)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 271(M+H+, 100).
실시예 33
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00042
표제 화합물을 5-브로모-8-클로로-[1,7]나프티리딘(실시예 H), 5-피리미딘보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 321.2(M+H+).
실시예 34
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00043
표제 화합물을 5-브로모-8-클로로-[1,7]나프티리딘(실시예 H), 5-피리딘보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 320.0(M+H+).
실시예 35
(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00044
표제 화합물을 5-브로모-8-클로로-[1,7]나프티리딘(실시예 H), 5-피리딘보론산 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민으로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 303.2(M+H+).
실시예 36
(2-메틸-싸이아졸-4-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00045
표제 화합물을 5-브로모-8-클로로-[1,7]나프티리딘( 실시예 H), 5-피리딘보론산 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 320.2(M+H+).
실시예 37
(2-메틸-싸이아졸-4-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00046
표제 화합물을 5-브로모-8-클로로-[1,7]나프티리딘(실시예 H), 5-피리미딘보론산 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 321.2(M+H+).
실시예 38
(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00047
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 3-피리딘보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 334.2(M+H+).
실시예 39
(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-(2- 메틸 -5-피리딘-3-일-[1,7] 나프티리딘 -8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00048
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 3-피리딘보론산 및 2-아미노-5-플루오로피리딘으로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 332.2(M+H+).
실시예 40
(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00049
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘( 실시예 I), 3-피리딘보론산 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 334.2(M+H+).
실시예 41
(2-클로로-피리딘-4-일)-(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00050
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 3-피리딘보론산 및 2-클로로-4-아미노피리딘으로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 348.2/350.2(M+H+).
실시예 42
[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -[1,7] 나프티리딘 -8-일]-(4- 메틸 - 싸이아졸 -2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00051
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 3-메톡시페닐보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 363.2(M+H+).
실시예 43
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-[2-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민
Figure 112008031776714-pct00052
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘( 실시예 I), 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 401.2(M+H+).
실시예 44
(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00053
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 5-피리미딘보론산 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 335.2(M+H+).
실시예 45
[5-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -[1,7] 나프티리딘 -8-일]-(2- 메틸 - 싸이아졸 -4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00054
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 2-클로로-5-피리딘보론산 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 368.0(M+H+).
실시예 46
[5-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -[1,7] 나프티리딘 -8-일]-(4- 메틸 - 싸이아졸 -2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00055
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 2-클로로-5-피리딘보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 368.1(M+H+).
실시예 47
[5-(3,5- 다이메틸 - 아이속사졸 -4-일)-2- 메틸 -[1,7] 나프티리딘 -8-일]-(4- 메틸 -싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00056
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 3,5- 다이메틸-아이속사졸-4-보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 352.3(M+H+).
실시예 48
[5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00057
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘( 실시예 I), 1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-보론산( 실시예 J) 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 351.3(M+H+).
실시예 49
5-[2-메틸-8-(4-메틸-싸이아졸-2-일아미노)-[1,7]나프티리딘-5-일]-피리딘-2-카보나이트릴
Figure 112008031776714-pct00058
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 2-사이아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스터 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 359.1(M+H+).
실시예 50
[5-(3-메테인설폰일-페닐)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00059
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘( 실시예 I),(3-메틸설폰일페닐)보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 411.1(M+H+).
실시예 51
(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00060
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 5-피리미딘보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 335.2(M+H+).
실시예 52
(2-메틸-5-피리딘-4-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00061
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 4-피리딘보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 334.1(M+H+).
실시예 53
[2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피리딘-3-일)-[1,7] 나프티리딘 -8-일]-(4- 메틸 - 싸이아졸 -2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00062
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 4-메틸피리딘-3-보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 348.1(M+H+).
실시예 54
[5-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -[1,7] 나프티리딘 -8-일]-(4- 메틸 - 싸이아졸 -2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00063
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 2-플루오로피리딘-5-보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 352.1(M+H+).
실시예 55
[5-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -[1,7] 나프티리딘 -8-일]-(4- 메틸 - 싸이아졸 -2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00064
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 2-메톡시피리딘-5-보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 364.1(M+H+).
실시예 56
[5-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -[1,7] 나프티리딘 -8-일]-(4- 메틸 - 싸이아졸 -2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00065
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 3-메톡시-5-피리딘보론산 피나콜 에스터 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 364.1(M+H+).
실시예 57
[2-메틸-5-(3-메틸-피리딘-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00066
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 3-메 틸피리딘-2-보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 348.2(M+H+).
실시예 58
(2- 메틸 -5-피리미딘-5-일-[1,7] 나프티리딘 -8-일)-(4- 트라이플루오로메틸 - 싸이아졸 -2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00067
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 5-피리미딘보론산 및 2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 389.2(M+H+).
실시예 59
(4- 클로로 - 싸이아졸 -2-일)-(2- 메틸 -5-피리미딘-5-일-[1,7] 나프티리딘 -8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00068
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 5-피리미딘보론산 및 2-아미노-4-클로로싸이아졸(실시예 K)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 354.9(M+H+).
실시예 60
[5-(5- 플루오로 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -[1,7] 나프티리딘 -8-일]-(4- 메틸 - 싸이아졸 -2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00069
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 3-플루오로-5-피리딘보론산 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 352.2(M+H+).
실시예 61
[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00070
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 2-메틸피리딘-5-보론산 하이드레이트 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 348.2(M+H+).
실시예 62
(2- 메틸 -피리미딘-4-일)-(2- 메틸 -5-피리미딘-5-일-[1,7] 나프티리딘 -8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00071
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 5-피리미딘보론산 및 4-아미노-2-메틸피리미딘으로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 330.1(M+H+).
실시예 63
(2-클로로-피리딘-4-일)-(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00072
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘( 실시예 I), 5-피리미딘보론산 및 4-아미노-2-클로로피리딘으로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 349.2(M+H+).
실시예 64
[5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00073
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘( 실시예 I), 1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-보론산( 실시예 J) 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 351.2(M+H+).
실시예 65
(2-메틸-5-피리미딘-2-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00074
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘-5-보론산( 실시예 L), 2-브로모피리미딘 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 335.2(M+H+).
실시예 66
[2- 메틸 -5-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-[1,7] 나프티리딘 -8-일]-(2- 메틸 - 싸이아졸 -4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00075
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘-5-보론산(실시예 L), 3-브로모-2-메틸피리딘 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 348.2(M+H+).
실시예 67
(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00076
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘( 실시예 I), 5-피리미딘보론산 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민으로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 318.2(M+H+).
실시예 68
[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00077
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 3-플루오로페닐보론산 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민으로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 334.2(M+H+).
실시예 69
[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00078
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 3-플루오로피리딘-5-보론산 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민으로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 335.2(M+H+).
실시예 70
[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00079
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘-5-보론산( 실시예 L), 2-브로모-6-메틸피리딘 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 348.2(M+H+).
실시예 71
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-(2-메틸-5-싸이아졸-2-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00080
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘-5-보론산( 실시예 L), 2-브로모싸이아졸 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 340.0(M+H+).
실시예 72
[2-메틸-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00081
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘-5-보론산(실시예 L), 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 337.3(M+H+).
실시예 73
[2-메틸-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00082
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘-5-보론산( 실시예 L), 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 337.3(M+H+).
실시예 74
[2-메틸-5-(3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸-5-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00083
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘-5-보론산( 실시예 L), 5-브로모-3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸( 실시예 M) 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 355.2(M+H+).
실시예 75
[2- 메틸 -5-(2- 메틸 -피리미딘-5-일)-[1,7] 나프티리딘 -8-일]-(2- 메틸 - 싸이아졸 -4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00084
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘-5-보론산(실시예 L), 5-브로모-2-메틸피리미딘 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 349.2(M+H+).
실시예 76
(2-메틸-5-피라진-2-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00085
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘-5-보론산( 실시예 L), 2-요오도피라진 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단 계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 335.4(M+H+).
실시예 77
[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00086
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘( 실시예 I), 3-플루오로피리딘-5-보론산 및 4-아미노-2-메틸싸이아졸(실시예 F)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 352.2(M+H+).
실시예 78
(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00087
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I), 3-피리딘보론산 및 2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 388.2(M+H+).
실시예 79
(4- 다이플루오로메틸 - 싸이아졸 -2-일)-(2- 메틸 -5-피리딘-3-일-[1,7] 나프티리딘 -8-일)-아민
Figure 112008031776714-pct00088
표제 화합물을 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘( 실시예 I), 3-피리딘보론산 및 4-아미노-2-(다이플루오로메틸)싸이아졸( 실시예 N)로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 370.0(M+H+).
실시예 80
(4- 메틸 - 싸이아졸 -2-일)-[2- 메틸 -5-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-[1,7]나 프티 리딘-8-일]-아민
Figure 112008031776714-pct00089
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘-5-보론산( 실시예 L), 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 402.3(M+H+).
실시예 81
(4-메틸-싸이아졸-2-일)-[2-메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피라진-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민
Figure 112008031776714-pct00090
표제 화합물을 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘-5-보론산( 실시예 L), 2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피라진( 실시예 O) 및 2-아미노-4-메틸싸이아졸로부터 실시예 15 단계 1 및 단계 3의 일반 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 403.3(M+H+).
중간체의 합성:
실시예 A
8-클로로-[1,7]나프티리딘
Figure 112008031776714-pct00091
표제 화합물 WO 2002/044189에 기재된 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 B
(5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터
Figure 112008031776714-pct00092
단계 1: 5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일아민
표제 화합물을 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(5), 731-6]에 따라 제조할 수 있다. MS: m/e = 226.1(M+H+).
단계 2: (5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터
5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일아민(3.0 g, 13.4 밀리몰), 다이-t-뷰틸다이카본에이트(6.1 g, 28.1 밀리몰) 및 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘(80 mg, 0.67 밀리몰)을 다이클로로메테인 100 ml 중에 용해시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3-용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헵테인/에틸 아세테이트 90:10 -> 1:1 구배). 목적하는 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(4.3 g, 76 %). MS: m/e = 426.1(M+H+).
실시예 C
2-브로모-5-플루오로-피리딘
Figure 112008031776714-pct00093
2-아미노-5-플루오로피리딘(6.5 g, 58 밀리몰)을 차가운(0 내지 5℃) 브롬화수소산 48 %(28.8 ml, 296 밀리몰)에 적가하였다. 브롬(8.9 ml, 174 밀리몰) 및 물 20 ml 중의 나트륨 NaNO2(10 g, 145 밀리몰)의 용액을 0 내지 5℃에서 적가하였다(N2-방출!). 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축 NaOH(32 %)(50.5 ml, 0.55 몰)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 30℃에서 500 mbar에서만 증발시켰다(휘발물질!). 조생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(다이클로로메테인/펜테인 0:100 -> 50:50 구배). 목적하는 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(6.7 g, 66 %).
실시예 D
[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터
Figure 112008031776714-pct00094
(5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일)-다이-카밤산 t-뷰틸 에스터(19.5 g, 46 밀리몰)(실시예 B)를 다이옥세인 280 ml 중에 용해시켰다. 비스(피나콜로)다이보론(18.7 g, 73.5 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.94 g, 2.8 밀리몰) 및 칼륨 아세테이트(13.5 g, 138 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 다이클로로메테인 중에 현탁시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(에틸 아세테이트/헵테인 5:95 -> 50:50 구배). 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(17.1 g, 79 %). MS: m/e = 472.4(M+H+).
실시예 E
8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘
Figure 112008031776714-pct00095
단계 1: 2-메틸-7H-[1,7]나프티리딘-8-온
표제 화합물을 5-브로모-2-메틸피리딘으로부터 문헌[Chemical & Pharmaceutical Bullentin(1985), 33(2), 626-33]에 따라 제조할 수 있다. MS: m/e = 161.3(M+H+).
단계 2: 8-클로로-2-메틸-[1,7]나프티리딘
2-메틸-7H-[1,7]나프티리딘-8-온(820 mg, 5.12 밀리몰)과 포스포러스 옥시클로라이드(7 ml, 76.8 밀리몰)의 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 얼음 상에 붓고, 수성 암모니아로 알칼리성화시켰다. 적색 용액이 생성되었다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다(3회). 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(에틸 아세테이트/헵테인 0:100 -> 20:80 구배). 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(810 mg, 89 %). MS: m/e = (M+H+).
실시예 F
4-아미노-2-메틸싸이아졸
Figure 112008031776714-pct00096
표제 화합물을 EP 특허 321115에 기재된 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 G
트라이플루오로-메테인설폰산 2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일 에스터
Figure 112008031776714-pct00097
단계 1: 1-옥시-7H-[1,7]나프티리딘-8-온
Figure 112008031776714-pct00098
클로로폼 100 ml 중의 7H-[1,7]나프티리딘-8-온(2.3 g, 16 밀리몰)(7H-[1,7]나프티리딘-8-온의 제조는 문헌[Chem. Pharm. Bull. 1985, 33(2), 626]에 기재되어 있음)의 혼합물에 3-클로로퍼벤조산(4.3 g, 70 %, 17 밀리몰)을 첨가하였다. 70시간 동안 실온에서 교반한 후, 메탄올을 첨가하여 혼합물을 용해시켰다. 아미노프로필-개질된 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 아미노프로필-개질된 실리카 겔 칼럼에 옮겼다. 다이클로로메테인/메탄올로 용출시켜 표제 화합물(2.4 g, 94 %)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%) = 163(M+H+, 100).
단계 2: 2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-올
Figure 112008031776714-pct00099
무수 N,N-다이메틸폼아마이드 45 ml 중의 1-옥시-7H-[1,7]나프티리딘-8-온(1.1 g, 6.9 밀리몰)의 현탁액에 0℃에서 옥살일 클로라이드(0.77 ml, 9.0 밀리몰)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하여 과도한 옥살일 클로라이드를 켄칭시키고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 다시 용해시키고, 아미노프로필-개질된 실리카 겔로 처리하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 아미노프로필-개질된 실리카 겔 칼럼에 옮겼다. 다이클로로메테인/메탄올로 용출시켜 표제 화합물(0.72 g, 57 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%) = 181(M+H+, 100).
단계 3: 트라이플루오로-메테인설폰산 2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일 에스터
피리딘 30 ml 중의 2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-올(0.89 g, 4.9 밀리몰)의 용액에 -10℃에서 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(1.06 ml, 6.41 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 1시간 후, 쿠겔로드증 류(Kugelrohrdistillation)에 의해 피리딘을 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(0.99 g, 64 %)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e(%): 313(M+H+, 100).
실시예 H
5- 브로모 -8- 클로로 -[1,7] 나프티리딘
Figure 112008031776714-pct00100
단계 1: 5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일아민
표제 화합물을 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(5), 731-6]에 따라 제조할 수 있다. MS: m/e = 226.1(M+H+).
단계 2: 5-브로모-8-클로로-[1,7]나프티리딘
5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-일아민(3.0 g, 13.4 밀리몰)을 물 10 ml 및 농축(25 %) 염산 17.4 ml 중에 현탁시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 물 5 ml 중의 NaNO2(7.4 g, 107.2 밀리몰)의 용액을 적가하고(N2 방출!), 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(에틸 아세테이트/헵테인 10:90 -> 100:0 구배). 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.02 g, 31 %). MS: m/e = 245.2(M+H+).
실시예 I
8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘
Figure 112008031776714-pct00101
단계 1: 2-메틸-7H-[1,7]나프티리딘-8-온
표제 화합물을 5-브로모-2-메틸피리딘으로부터 문헌[Chemical & Pharmaceutical Bullentin(1985), 33(2), 626-33]에 따라 제조할 수 있다. MS: m/e = 161.3(M+H+).
단계 2: 5-요오도-2-메틸-7H-[1,7]나프티리딘-8-온
2-메틸-7H-[1,7]나프티리딘-8-온(10.0 g, 62.4 밀리몰)을 아세토나이트릴 300 ml 중에 현탁시키고, N-요오도석신이미드(16.9 g, 74.9 밀리몰)를 첨가하였다. 현탁액을 3시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 고체를 아세토나이트릴로 세척하고, 30분 동안 50℃에서 20 mbar 미만에서 건조시켜 목적하는 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(14.3 g, 80 %). MS: m/e = 287.0(M+H+).
단계 3: 8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘
5-요오도-2-메틸-7H-[1,7]나프티리딘-8-온(14.2 g, 49.8 밀리몰)을 포스포러스 옥시클로라이드(68 ml, 750 밀리몰) 중에 현탁시키고, 5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인 중에 용해시키고, 포화된 NaHCO3-용액으로 조심스럽게 추출하였다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 2회 세척하였다. 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(에틸 아세테이트/헵테인 10:90 -> 100:0 구배). 목적하는 화합물을 밝은 적색 고체로서 수득하였다(4.8 g, 32 %). MS: m/e = 305.0(M+H+).
실시예 J
1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-보론산
Figure 112008031776714-pct00102
표제 화합물을 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry (2004), 41(6), 931-939]에 기재된 제조법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 K
4-클로로-싸이아졸-2-일아민
Figure 112008031776714-pct00103
2-클로로에틸 5-클로로-2-싸이아졸카밤에이트(400 mg, 1.66 밀리몰), 염화암모늄(2.0 g, 37.3 밀리몰), 바이타민 B12(34 mg, 0.017 밀리몰) 및 아연 더스트(0.1N HCl에 의해 활성화됨)(330 mg, 5.0 밀리몰)를 16시간 동안 실온에서 에탄올 10 ml 및 물 10 ml 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 목적하는 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(56 mg, 25 %).
실시예 L
8- 클로로 -2- 메틸 -[1,7] 나프티리딘 -5- 보론산
Figure 112008031776714-pct00104
8-클로로-5-요오도-2-메틸-[1,7]나프티리딘(실시예 I)(2.5 g, 8.2 밀리몰) 및 트라이아이소프로필보레이트(1.9 ml, 8.2 밀리몰)를 THF 80 ml 중에 용해시키고, -75℃까지 냉각시켰다. n-뷰틸리튬(헥세인 중 1.6M)(5.1 ml, 8.2 밀리몰)을 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안은 -75℃에서 1시간 동안은 빙-욕 없이 교반하였다. 2N HCl-용액 10 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴 중에서 결정화시켜 목적하는 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(1.05 g, 58 %). MS: m/e = 221.3(M-H+).
실시예 M
5-브로모-3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸
Figure 112008031776714-pct00105
표제 화합물을 3-메틸-1,2,4-싸이아다이아졸-5-아민으로부터 실시예 C의 일반 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 N
4-아미노-2-( 다이플루오로메틸 ) 싸이아졸
Figure 112008031776714-pct00106
단계 1: 2-(다이-t-뷰톡시카본일)아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 에틸 2-아미노-1,3-싸이아졸-4-카복실레이트로부터 실시예 B, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조할 수 있다. MS: m/e = 373.2(M+H+).
단계 2: (4-하이드록시메틸-싸이아졸-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터
2-(다이-t-뷰톡시카본일)아미노-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터(8.0 g, 21.5 밀리몰)를 THF 160 ml 중에 용해시키고, -15℃까지 냉각시켰다. 리튬알루미늄 하이드라이드(THF 중 1M)(23.5 ml, 23.6 밀리몰)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 물 중의 포화된 칼륨 D-타르트레이트-용액으로 추출하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(에틸 아세테이트/헵테인 5:95 -> 50:50 구배). 목적하는 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(3.2 g, 77 %). MS: m/e = 231.2(M+H+).
단계 3: (4-폼일-싸이아졸-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터
(4-하이드록시메틸-싸이아졸-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터(1.62 g, 6.95 밀리몰)를 다이클로로메테인 30 ml 중에 용해시켰다. 망간(IV)옥사이드(3.65 g, 41.7 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 다이칼라이트 스피드 플러스 패드(dicalite speed plus pad)를 통해 현탁액을 여과하고, 다이클로로메테인으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 목적하는 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(1.25 g, 78 %). MS: m/e = 229.2(M+H+).
단계 4: (2-다이플루오로메틸-싸이아졸-4-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터
무수 메틸렌 클로라이드 30 ml 중의 (4-폼일-싸이아졸-2-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터 1.25 g(5.5 밀리몰)의 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST) 2.15 ml(16.4 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3-용액으로 켄칭시키고, 물 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(헵테인/에틸 아세테이트 4:1). 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(810 mg, 59 %). MS: m/e = 251.2(M+H+).
단계 5: 4-아미노-2-(다이플루오로메틸)싸이아졸
표제 화합물을 (2-다이플루오로메틸-싸이아졸-4-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터로부터 실시예 6, 단계 2의 일반 방법에 따라 제조할 수 있다. MS: m/e = 151.1(M+H+).
실시예 O
2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피라진
Figure 112008031776714-pct00107
표제 화합물을 미국 특허 5384408에 기재된 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
약학 조성물의 제조:
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다.
Figure 112008031776714-pct00108
실시예 II
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다.
Figure 112008031776714-pct00109
실시예 III
하기 조성의 캡슐을 제조한다.
Figure 112008031776714-pct00110
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토즈 및 미세결정질 셀룰로즈는 서로 균질하게 혼합하고, 체에 거른 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합 한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112010055123528-pct00111
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 사이아노, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-6 알킬, C3-12 사이클로알킬, -(CH2)n-O-C1-6 알킬 또는 -C(O)R'(이때, R'는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 NR2이다)이고;
    R은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, OR, NR2, C1-6 알킬, C3-12 사이클로알킬, 페닐; 모폴린일, 테트라하이드로피란일, 싸이오모폴린일, 피페라진일, 피롤리딘일 및 피페리딜로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 5원 또는 6원 헤테로아릴, C(O)NR2, 할로겐에 의해 치환된 C1-6 알킬 또는 -C(O)R'(이때, R'는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 NR2이다)이되;
    상기 R2 및 R3에서, 페닐, C3-12 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기는 할로겐, 사이아노, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, S(O)2-C1-6 알킬, S(O)-C1-6 알킬 또는 -C(O)R'(이때, R'는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 NR2이다)에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112010055123528-pct00112
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이되;
    상기 R2 및 R3에서, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기는 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)O-C1-6 알킬 또는 사이아노에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R2가 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (6-메틸-피리딘-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일-아민,
    (4-메틸-싸이아졸-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일-아민,
    (2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    (5-클로로-피리딘-2-일)-(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (5-플루오로-피리딘-2-일)-(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (2-클로로-피리딘-4-일)-(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민,
    (2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    (2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    (2-클로로-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    (2-메톡시-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민, 및
    (2-에틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R2가 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (3-클로로-페닐)-[1,7]나프티리딘-8-일-아민, 또는
    (3-클로로-페닐)-(2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민
    인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R2가 모두 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (6-메틸-피리딘-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (2-클로로-피리딘-4-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (5-메틸-피리딘-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (5-플루오로-피리딘-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (2-클로로-피리딘-4-일)-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민,
    (2-클로로-피리딘-4-일)-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민,
    (5-플루오로-피리딘-2-일)-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민,
    (5-플루오로-피리딘-2-일)-[5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민,
    (2-클로로-피리딘-4-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (5-플루오로-피리딘-2-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (4-메틸-싸이아졸-2-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (4-메틸-싸이아졸-2-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (2-메틸-싸이아졸-4-일)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (2-메틸-싸이아졸-4-일)-(5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    (5-플루오로-피리딘-2-일)-(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    (2-클로로-피리딘-4-일)-(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아 민,
    (2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    [5-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    [5-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    [5-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    [5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    5-[2-메틸-8-(4-메틸-싸이아졸-2-일아미노)-[1,7]나프티리딘-5-일]-피리딘-2-카보나이트릴,
    (2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    (2-메틸-5-피리딘-4-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    [2-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    [5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아 졸-2-일)-아민,
    [5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    [5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    [2-메틸-5-(3-메틸-피리딘-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    (2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    (4-클로로-싸이아졸-2-일)-(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    [5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    [2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    (2-메틸-피리미딘-4-일)-(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (2-클로로-피리딘-4-일)-(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    [5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸- 싸이아졸-4-일)-아민,
    (2-메틸-5-피리미딘-2-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    [2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(2-메틸-5-피리미딘-5-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    [5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민,
    [2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    (4-메틸-싸이아졸-2-일)-(2-메틸-5-싸이아졸-2-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    [2-메틸-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    [2-메틸-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    [2-메틸-5-(3-메틸-[1,2,4]싸이아다이아졸-5-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    [2-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-5-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸 -4-일)-아민,
    (2-메틸-5-피라진-2-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    [5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(2-메틸-싸이아졸-4-일)-아민,
    (2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-(4-트라이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    (4-다이플루오로메틸-싸이아졸-2-일)-(2-메틸-5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민,
    (4-메틸-싸이아졸-2-일)-[2-메틸-5-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민, 및
    (4-메틸-싸이아졸-2-일)-[2-메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피라진-2-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    R3이 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, R2가 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    (3-클로로-페닐)-(5-피리딘-3-일-[1,7]나프티리딘-8-일)-아민, 또는
    (3-클로로-페닐)-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민
    인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서,
    R3이 치환된 페닐이고, R2가 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    [5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민,
    (4-메틸-싸이아졸-2-일)-[2-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,7]나프티리딘-8-일]-아민,
    [5-(3-메테인설폰일-페닐)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아민, 및
    [5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-[1,7]나프티리딘-8-일]-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  13. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계, 또는
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112008031776714-pct00113
    화학식 IV
    R2Br
    화학식 I
    Figure 112008031776714-pct00114
    화학식 III
    Figure 112008031776714-pct00115
    화학식 V
    NH2R2
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  14. 급성 또는 만성 신경 장애, 요실금, 위장관 역류 장애, 약물 또는 질환-유도된 간 손상 또는 기능상실, 비만증, 유약-X(Fragile-X), 자폐증, 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행성 과정, 또는 정신병의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    급성 또는 만성 신경 장애가 급성 또는 만성 통증이고; 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행성 과정이 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증으로부터 선택되고; 정신병이 정신분열증, 불안증, 우울증 및 약물 의존으로부터 선택되는 약제.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질환의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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  18. 삭제
  19. 삭제
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