KR100975907B1

KR100975907B1 - 입체선택적 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR100975907B1
Application number: KR1020080023064A
Authority: KR
Inventors: 김영훈; 김정수; 구영삼
Original assignee: (주)하이텍팜
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2008-03-12
Publication date: 2010-08-13
Also published as: KR20090097738A

Abstract

본 발명은 일반식 (I) 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체의 신규 제조방법으로써, 일반식 (II)의 3-하이드록시-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체를 아조다이카르복실레이트, 트리페닐포스핀 및 티오아세틸 유도체의 존재하에서 입체선택적 치환반응으로 공업적 생산이 용이한 제조방법에 관한 것이며,

상기식에서 Z 는 수소 또는 이미노기의 보호기이며; R¹, R² 그리고 R³는 C1~C6의 저급 알킬 또는 방향족 유도체의 치환체이다.

피롤리딘올, 하이드록시피롤리딘, 아세틸티오피롤리딘, 트리페닐포스핀, 아조다이카르복실레이트

Description

입체선택적 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체의 제조방법{Process for stereospecific production of 3-acetylthio-1-(acetimidoyl)pyrrolidine derivatives}

본 발명은 Z로 치환된 일반식(II)의 3-하이드록시-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체를 아조다이카르복실레이트, 트리페닐포스핀 및 티오아세틸 유도체의 존재하에서 입체선택적 치환반응이며 공업적으로 매우 유용한 일반식 (I) 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일반식 (I) 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체의 제조방법은 아래 세가지 방법으로 보고되었다.

첫째로 대한민국 특허번호 제 0028784(제조2-3)호, 유럽특허 72,710(제조 1~3), 일본특허 59-13757(실시예1), 59-212460(참고예 2~3) 및 Heterocycles , 24(5), 1331,(1986), Sankyo kenkyusho Nempo 43, 1-73 (1991)에 내용은 반응식 2와 같이 제조하였다.

반응식 2

이들 문헌의 제조 방법은 대한민국 특허번호 제0028784호와 동일하거나 매우 유사하게 제조하였다. 일반식 (II) 3-하이드록시피롤리딘 유도체의 하이드록시기는 입체선택적 치환반응에 유용한 이탈기 (X = 할로겐, 알킬설포닐, 트리할로설포닐옥시, 아릴설포닐옥시)을 도입하여 일반식 (IV)의 화합물을 제조하고; 일반식 (IV)의 화합물은 무수 다이메틸포름아마이드 용매에서 수소나트륨과 티오아세트산을 가하고 65~100℃ 범위에서 수분 내지 100시간 진행하고 정제하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하였다. 이 반응의 단점으로 일반식 (IV)의 화합물은 상온에서 불안정하여 장기 보관이 어렵다. 따라서 제조 후 곧 다음 반응을 진행하여야 한다. 또한 일반식 (IV)로부터 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위하여 무기 티오아세테이트염 또는 티오아세트산과 무기염의 혼합물을 사용한다. 이 반응에서 아래의 세 가지 문제점이 발생한다. 첫째 무기 티오아세테이트염은 일반적인 유기용제에 대한 용해도가 낮다. 이러한 문제점을 극복하기 위하여 다이메틸포름아마이드와 같은 극성용매를 사용한다. 이 용매를 제거하기 위하여 많은 양의 물을 사용하게 되고 이는 폐수처리의 환경 문제를 가져온다. 또한 다이디메틸포름아마이드가 남아있으면 일반식 (I)이 오일상이므로 쉽게 분해되어 장기 보관 및 관리의 문제점이 발생한다. 둘째 로 반응 온도가 65~100℃ 범위에서 수분 내지 100시간 반응이 진행된다. 이러한 고온반응은 부반응의 원인이 되며 많은 양의 무기 티오아세테이트가 사용되므로 정제와 수율 감소로 이어져 산업화하기 어렵다. 또한 수소나트륨은 반응에서 폭발의 문제를 포함하고 있어 공업적 생산에는 매우 제한적으로 사용된다. 따라서 문헌에서 보고한 일반식 (II)로부터 일반식 (I)까지 수득율은 70.4%로 낮다. 셋째로 이들 문헌 중 대한민국 특허번호 제0028784(제조2-3)호, 유럽특허 72,710(제조 1~3), 문헌에는 (R) 또는 (S)입체선택적인 치환반응에 대한 언급이 없다.

둘째로 위 문헌에서 언급된 수소나트륨 사용으로 폭발 가능성을 배제하기 위하여 Huaxue Shiji (2006), 28(8), 493-495 에서는 티오아세테이트 나트륨염을 사용하였으나 용매등 기본 반응 조건은 유사하게 진행하였다.

셋째로 일반식 (I) 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체의 또 다른 제조방법은 일본특허 60-84258(참고예 4)에서 반응식3과 같이 보고되었다.

반응식 3

이 반응식 3은 반응식 2와 비교할 때 간단하지만 일반식 (V)의 화합물을 제조하기 위해서는 반응식 2와 유사한 2단계의 입체선택적 치환반응이 필요하며 이 과정에서 피롤리딘의 2차 아민을 보호기로 보호하고 치환반응 후 탈보호하는 2단계 반응이 더 포함된다. 따라서 일단계 반응으로 보고하였으나 산업화에는 더 많은 반응공정이 필요하다.

본 발명은 일반식 (I) 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체의 신규 입체선택적 제조방법으로써, 일반식 (II)의 3-하이드록시-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체를 아조다이카르복실레이트, 트리페닐포스핀 및 티오아세틸 유도체의 존재하에서 입체선택적이며 공업적으로 생산이 용이한 제조방법을 제공하는데 있다. 중간체의 분리 및 정제없이 한 반응 용기에서 반응을 연속적으로 진행하여 산업적으로 용이한 제조공정과 높은 수율을 얻는 것을 특징으로 한다.

3-하이드록시-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체를 입체선택적 치환반응을 위하여 여러 반응이 보고되어 있으며 앞에서 보고된 바와 같이 하이드록시기를 좋은 이탈기인 메실기를 도입한 후 아세틸티오 유도체로 치환하는 방법도 그 중의 하나이다. 이 반응 조건은 2단계에서 분리정제를 진행하는 단점과 나트륨 금속을 사용하여 안정성의 문제로 사용화가 제한적이다.

본 발명자들은 이 과제를 해결하기 위하여 연구를 거듭하여 3-하이드록시-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체를 여러가지 입체선택적 치환반응의 조건에서 안정성, 분리정제의 용이성 및 경제성 등 여러 방향으로 오랜 연구를 행한 결과, 아조다이카르복실레이트, 트리페닐포스핀 및 티오아세틸 유도체을 사용한 치환반응이 가장 우수함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 기존에 보고된 제조방법과 다르게 아래 반응식 4의 반응 메커니즘으로 진행된다. 1단계는 일반식 (III) 아조다이카르복실레이트을 일반식 (VII) 트리페닐포스핀 유도체와 부가반응으로 일반식 (VIII) 무색의 양쪽성이온 부가물를 제조하고; 2단계는 알코올 활성화반응으로 일반식 (II)의 Z로 치환된 3-하이드록시피롤리딘, 티오아세틸 유도체을 가하여 일반식 (IX)의 아자포스포니움 티오아세테이트를 제조하고; 3단계는 입체선택반응의 핵심 단계로써 같은 반응용기 내에서 S_N2 치환반응으로 진행하여 비대칭 탄소의 카이랄이 전환된 일반식 (I)의 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체를 제조한다.

반응식 4

1 단계 : 부가반응(adduct reaction)

2 단계 : 알코올 활성화(Alcohol activation)

(II) (VIII) (IX)

3 단계 : S_N2 치환반응(S_N2 Substitution Reaction)

본 발명의 방법에 따라 일반식 (I) 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체를 합성할 경우 기존의 방법과 비교하여 반응 조건이 매우 용이하며, 입체선택적 반응 메카니즘으로 진행되어 일반식 (I)의 입체 이성질체의 순도가 매우 높다. 부가적으로 각 중간체의 분리 및 정제없이 한 반응 용기에서 반응을 연속적으로 진행하기 때문에 반응시간이 짧고 분리 및 정제에서 일어나는 손실을 감소시켜 높은 수율로 일반식 (I) 제조할 수 있다. 또한 반응조건이 -10~25℃의 저온의 온도조건에서 반응이 진행되므로 부 반응이 낮으며, 사용하는 원료는 안정성이 높고 반응 후 제거하기 용이한 원료를 사용하기 때문에 대량생산에 사용이 가능하며 공업화에 매우 이용 가치가 높다.

본 발명은 동일 반응기에서 일반식 (I)을 제조한다. 이 제조 방법은 어떤 중간체도 분리하지 않기 때문에 생산비용이 절감되고 작업시간을 단축한다. 이러한 작업시간의 단축은 공업적 생산에 더욱더 유용하다. 따라서 아래의 제조공정에 따르면 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체의 수율 향상과 입체선택적 치환반응이 가능하다.

(여기서 Z는 수소 또는 이미노 보호기; R¹, R² 및 R³는 알킬 또는 방향족 치환체이다.)

일반식 (I) 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체는 일반식 (II)와 일반식 (III)의 존재하에서 일반식 티오아세틸 유도체와 반응하여 얻어진다.

반응 용매의 예로써는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로 퓨란, 메틸렌크로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 중에서 하나 또는 두 혼합용매를 사용하며 가장 유용한 용매는 메틸렌크로라이드, 아세톤, 테트라하이드로퓨란이다. 반응 온도조건은 -40℃에서 +40℃ 범위며 가장 좋은 반응 조건은 -10℃에서 상온의 온도조건이다. 반응 시간은 보통 십 여분에서 24시간 안에 진행되지만 가장 좋은 조건은 30분에서 5시간의 범위이다. 일반식 (II), 일반식 (III), 일반식 (VII) 및 티오아세틸 유도체의 사용 당량비는 1:1:1:1에서 1:10:10:10이고 가장 좋은 조건은 1:1:1:1에서 1:5:5:5 범위에서 사용한다.

Z로 나타낸 이미노기 보호기는 치환반응 중에 쉽게 제거되지 않으며 특별한 반응조건에서는 쉽게 분리되어야 한다. 이러한 치환체의 예로는 카르복실산, 카르 보닉산, 황산, 카르바믹산으로부터 치환된 알리파틱 아실기와 방향족기로 치환된 알리파틱 아실기를 포함한다. 아리파틱 아실기의 예로는 포화 또는 불포화, 아리사이클릭, 사이클릭 아실기를 포함하며 예를 들면 알카노일기는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴이소발레릴, 피발로일, 헥산오일과 같은 저급 알카노이일기, 알킬설포닐기는 메실, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 이소부틸설포닐, 펜틸설포닐과 같은 저급 알킬설포닐기이며, 카바모일기의 예로써 N-알킬카르바모일기는 메틸카르바모일과 에틸카르바모일이며, 알콕시카르보닐은 비닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐과 같은 저급 알케닐옥시카르보닐기이며, 알케노일기는 아크릴오일, 메타아크릴오일, 크로토노일과 같은 저급알케노일기이며 사이클로알칸카르보닐기는 사이클로프로판카르보닐, 사이클로펜탄카르보닐, 사이클로헥산카르보닐과 같은 저급사이클로알칸카르보닐기이다.

방향족기가 포함된 알리파틱아실기 치환체의 예로는 벤질옥시카르보닐 또는 펜에틸옥시카르보닐과 같은 저급 페닐알콕시카르보닐기와 같은 아르알콕시카르보닐이다. 이들 아실기는 나이트로기와 같은 적당한 치환체가 하나 또는 그 이상이 치환될 수 있으며 나이트로아르알콕시카르보닐기가 포함된 치환체를 가지는 적당한 아실기를 가지는 예로써는 니트로벤질옥시등이있다. 또한 알겐닐옥시카르보닐기등도 사용할 수 있다.

R¹, R² 및 R³로 표현되는 알킬기의 예로는 저급 알킬(예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸 및 헥실), 저급 알카노일옥시(저 급)알킬(예로써 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 피발오일옥시메틸 및 헥사노일옥시메틸), 저급 알칸설포닐옥시(저급)알킬(예로써, 2-메실에틸), 일(또는 이, 삼)할로(저급)알킬 (예로써 2-요오드에틸, 2,2,2-삼클로로에틸), 저급 알콕시카르보닐옥시(저급)알킬 (예로써, 메톡시카르보닐목시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 4급 부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(또는 2-)메톡시카르보닐옥시에틸, 1-(또는 2-)에톡시카르보닐옥시에틸 및 1-(또는 2-)이소프로폭시카르보닐옥시에틸), 저급 알케닐(예로써 비닐 및 아릴), 저급 알케닐 (예로써 에티닐 및 프로피닐), 치환된아릴(저급)알킬 (예로써 벤질, 4-메톡시벤질, 4-나이트로벤질, 펜에틸, 트리틸, 벤즈하이드릴, 비스(메톡시페닐)메틸, 3,4-다이메톡시벤질, 4-하이드록시-3,5-다이-3급-부틸벤질), 치환된아릴 (예로써, 페닐, 4-클로로페닐, 톨일, 4급 부틸페닐, 자일일)등이다. 이들 중에서 R¹, R² 및 R³은 저급알킬(예로서 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸), 저급알케닐(예로써, 비닐 및 아릴), 저급 알킨일, 치환된아릴(저급)알킬 또는 치환된(아릴)이다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 3-(S)- 아세틸티오 -1-( N -4- 나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일 ) 피롤리딘

메틸렌클로라이드 (125mL)에 3-(R)-하이드록시-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.0g)과 트리페닐포스핀 (15.4g) 및 티오아세트산(4.1g)을 가하여 용해시키고 -10~10℃로 냉각한다. 동일 온도에서 다이에틸 아조다이카르복실레이트 (10.2g)을 천천히 적가하고 동일 온도에서 120분간 교반한다. 반응이 종료되면 메틸렌클로라이드 (200mL)와 정제수 (200mL)을 가하여 교반한 다음 유기층을 분리한다. 유기층에 무수 마그네슘설페이트와 활성탄을 가하여 불용성 물질을 제거한 다음 여과하고 용액을 50mL로 농축하고 5℃에서 3~5시간 방치 후 고체를 여과하고 다시 농축하여 액체의 목적화합물 3-(S)-아세틸티오-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (16.8g, 94.2%)을 얻었다. 분석 시료를 위하여 실리카겔 크로마토그라피 정제(에틸아세테이트-톨루엔 = 1:2)하여 오일상의 목적 화합물을 수득하였다.

[α]²⁰ = -27.13 (c=1, CHCl₃)

¹H-NMR(CDCl₃, δ) 1.93-2.45(2H, m), 2.28-2.45(3Hx2, m), 3.38-4.08(5H, m),

5.20(2H, s), 7.56, 8.19(4H, A ₂ B ₂ , J=9Hz)

순도(HPLC): 98.3%

실시예 2. 3-(S)- 아세틸티오 -1-( N -4- 나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일 ) 피 롤리딘

아세톤 (125mL)에 3-(R)-하이드록시-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.0g)과 트리페닐포스핀 (15.4g) 및 티오아세트산(4.1g)을 가하여 용해시키고 -10~10℃로 냉각한다. 동일 온도에서 다이에틸 아조다이카르복실레이트 (10.2g)을 천천히 적가하고 동일 온도에서 120분간 교반한다. 반응이 종료되면 메틸렌클로라이드 (200mL)와 정제수 (200mL)을 가하여 교반한 다음 유기층을 분리한다. 유기층에 무수 마그네슘설페이트와 활성탄을 가하여 불용성 물질을 제거한 다음 여과하고 용액을 50mL로 농축하고 5℃에서 3~5시간 방치 후 고체를 여과하고 농축하여 액체의 목적화합물 3-(S)-아세틸티오-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.9g, 89.1%)을 얻었다.

[α]²⁰ = -27.17 (c=1, CHCl₃)

순도(HPLC): 94.5%

실시예 3. 3-(S)- 아세틸티오 -1-( N -4- 나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일 ) 피롤리딘

테트라하이드로푸란 (125mL)에 3-(R)-하이드록시-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.0g)과 트리페닐포스핀 (15.4g) 및 티오아세트산(4.1g)을 가하여 용해시키고 -10~10℃로 냉각한다. 동일 온도에서 다이에틸 아조다이카르복실레이트 (10.2g)을 천천히 가하고 동일 온도에서 120분간 교반한다. 반응이 종료되면 메틸렌클로라이드 (200mL)와 정제수 (200mL)을 가하여 교반한 다음 유기층을 분리한다. 유기층에 무수 마그네슘설페이트와 활성탄을 가하여 불용성 물질을 제거한 다음 여과하고 용액을 50mL로 농축하고 5℃에서 3~5시간 방치 후 고체를 여과하고 다시 농축하여 액체의 목적화합물 3-(S)-아세틸티오-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (16.1g, 90.4%)을 얻었다.

[α]²⁰ = -27.16 (c=1, CHCl₃)

순도(HPLC): 96.1%

실시예 4. 3-(S)- 아세틸티오 -1-( N -4- 나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일 ) 피롤리딘

메틸렌클로라이드 (125mL)에 3-(R)-하이드록시-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.0g)과 트리페닐포스핀 (15.4g) 및 티오아세트산(4.1g)을 가하여 용해시키고 -10~10℃로 냉각한다. 동일 온도에서 다이이소프로필아조다이카르복실레이트(5.9g)을 천천히 적가하고 동일 온도에서 120분간 교반한다. 반응이 종료되면 메틸렌클로라이드 (200mL)와 정제수 (200mL)을 가하여 교반한 다음 유기층을 분리한다. 유기층에 무수 마그네슘설페이트와 활성탄을 가하여 불용성 물질을 제거한 다음 여과하고 용액을 50mL로 농축하고 5℃에서 3~5시간 방치 후 고체를 여과하고 다시 농축하여 액체의 목적화합물 3-(S)-아세틸티오-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.7g, 88.2%)을 얻었다.

[α]²⁰ = -27.22 (c=1, CHCl₃)

순도(HPLC): 95.7%

실시예 5. 3-(S)- 아세틸티오 -1-( N -4- 나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일 ) 피롤리딘

메틸렌클로라이드 (125mL)에 3-(R)-하이드록시-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.0g)과 트리페닐포스핀 (15.4g) 및 티오아세트산(4.1g)을 가하여 용해시키고 -10~10℃로 냉각한다. 동일 온도에서 다이-3급-부틸아조다이카르복실레이트(6.7g)을 천천히 가하고 동일 온도에서 120분간 교반한다. 반응이 종료되면 메틸렌클로라이드 (200mL)와 정제수 (200mL)을 가하여 교반한 다음 유기층을 분리한다. 유기층에 무수 마그네슘설페이트와 활성탄을 가하여 불용성 물질을 제거한 다음 여과하고 용액을 50mL로 농축하고 5℃에서 3~5시간 방치 후 고체를 여과하고 다시 농축하여 액체의 목적화합물 3-(S)-아세틸티오-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.6g, 87.5%)을 얻었다.

[α]²⁰ = -27.06 (c=1, CHCl₃)

순도(HPLC): 96.4%

실시예 6. 3-(S)- 아세틸티오 -1-( N -4- 나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일 ) 피롤 리딘

메틸렌클로라이드 (125mL)에 3-(R)-하이드록시-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.0g)과 트리페닐포스핀 (15.4g) 및 티오아세트산(4.1g)을 가하여 용해시키고 -10~10℃로 냉각한다. 동일 온도에서 다이벤질아조다이카르복실레이트(8.7g)을 천천히 가하고 동일 온도에서 120분간 교반한다. 반응이 종료되면 메틸렌클로라이드 (200mL)와 정제수 (200mL)을 가하여 교반한 다음 유기층을 분리한다. 유기층에 무수 마그네슘설페이트와 활성탄을 가하여 불용성 물질을 제거한 다음 여과하고 용액을 50mL로 농축하고 5℃에서 3~5시간 방치 후 고체를 여과하고 다시 농축하여 액체의 목적화합물 3-(S)-아세틸티오-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.9g, 89.0%)을 얻었다.

[α]²⁰ = -27.12 (c=1, CHCl₃)

순도(HPLC): 95.4%

실시예 7. 3-(R)- 아세틸티오 -1-( N -4- 나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일 ) 피롤리딘

메틸렌클로라이드 (125mL)에 3-(S)-하이드록시-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.0g)과 트리페닐포스핀 (15.4g) 및 티오아세트산(4.1g)을 가하여 용해시키고 -10~10℃로 냉각한다. 동일 온도에서 다이벤질아조다이카르복실레이트(8.7g)을 천천히 가하고 동일 온도에서 120분간 교반한다. 반응 이 종료되면 메틸렌클로라이드 (200mL)와 정제수 (200mL)을 가하여 교반한 다음 유기층을 분리한다. 유기층에 무수 마그네슘설페이트와 활성탄을 가하여 불용성 물질을 제거한 다음 여과하고 용액을 50mL로 농축하고 5℃에서 3~5시간 방치 후 고체를 여과하고 다시 농축하여 액체의 목적화합물 3-(R)-아세틸티오-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘 (15.7g, 88.2%)을 얻었다.

[α]²⁰ = +28.12 (c=2.4, CHCl₃)

순도(HPLC): 96.4%

본 발명은 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체의 제조방법으로써 파니페넴 항생제의 중간체로써 매우 이용성이 높으며, 선택적인 입체선택적 치환반응으로 고순도의 광학이성질체를 제조공정이 간단하게 제조할 수 있어 산업산이용 가치는 매우 높다.

일반식 (I) 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체의 반응식

Claims

하기 일반식 (II)의 3-하이드록시-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체를 하기 일반식 (III)의 아조다이카르복실레이트, 하기 일반식 (VII)의 포스핀 유도체 및 하기 일반식 (X)의 티오아세틸 유도체와 -40℃ 내지 +40℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)의 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체의 입체선택적 제조방법:

상기 식에서,

Z는 수소; 나이트로기, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체가 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시카르보닐; 또는 나이트로기, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체가 치환되거나 치환되지 않은 페엔에틸옥시카르보닐이며,

R¹, R² 및 R³는 각각 독립적으로 C₁-C₆의 저급 알킬; 나이트로기, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체가 치환되거나 치환되지 않은페닐이 하나 이상 치환된 C₁-C₆의 저급 알킬; 또는 할로겐 및 C₁-C₆의 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
제1항에 있어서, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 다이메틸포름아마이드 및 N,N-다이메틸아세트아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 반응용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, R¹이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, R²이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, R³이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, Z가 니트로벤질옥시카르보닐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 반응용매가 메틸렌클로라이드, 아세톤 또는 테트라하이드로푸란인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 반응온도가 -10 내지 25℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 일반식 (II)의 화합물, 일반식 (III)의 화합물, 일반식 (VII)의 화합물 및 일반식 (X)의 화합물의 사용 당량비가 1:1:1:1 내지 1:10:10:10인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I)의 3-아세틸티오-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체가 3-(S)-아세틸티오-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.