KR100949460B1 - 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물동역학적 지식과 영상처리 기술 및 바이오 정보학에서 사용되는 데이터 분석 방법을 융합하여 혈관을 영상화하는 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치 및 방법에 관한 것으로, 관측대상 내에 흐르는 형광 프로브의 시간에 따른 공간적 분포를 촬영하는 영상 획득부, 상기 영상 획득부에 의해 획득된 영상을 통해 시간에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값을 계산하여 서로 다른 관류 정도(perfusion rate)를 가지는 하나 이상의 혈관 분포를 분포 비중 정도에 따라 영상화하는 영상 분석부 및 상기 영상 분석부에서 영상화된 이미지를 출력하는 출력부를 포함하여 구성되어, 혈관 질병에 의해 허혈 조직의 관류 정도가 떨어진 동물모델에서 시간에 따른 혈관의 기능적 특성 변화에 대한 측정이 가능하며, 이를 통해 비정상적인 관류를 보이는 혈관을 진단할 수 있고, 혈관표적약물이 가지는 혈류, 혈관투과도에 대한 효과를 추적 연구할 수 있다.

형광 프로브, 인도시아닌 그린, ICG, 관류 정도, 모세혈관, 정맥

Description

수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치 및 방법{Modeling based Pharmacokinetic Feature Extraction For Monitoring Peripheral Tissue Perfusion}

본 발명은 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치 및 방법에 관한 것으로서, 특히 약물동역학적 지식과 영상처리 기술 및 바이오 정보학에서 사용되는 데이터 분석 방법을 융합하여 혈관을 영상화하는 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치 및 방법에 관한 것이다.

다양한 혈관 관련 질병에서 비정상적인 혈관 현상을 진단하고 치료하고자 하는 경우 생체 내부의 혈관 밀도와 혈류의 양을 정확히 측정하는 기술이 요구된다. 혈관표적치료제 개발시, 치료 후보 물질을 동물 모델에 투여하고 혈관의 밀도와 혈류 등을 포함한 혈관의 기능적 특성을 측정하는 기술이 필수적이다.

이를 위해 동물 실험에서 널리 쓰이는 면역조직 화학적 염색(Immunohistochemistry) 방법은 동물을 죽이고 조직 절편을 만들어 영상화하기 때문에 약물에 대한 반응의 시간적 변화를 살피기에 적절하지 않다.

동물 실험 및 임상용으로 사용되는 동적 명암 강화 자기 공명 영상(Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging, DCE-MRI)의 경우 혈관의 기능적 특성을 추출할 수 있으나 고가의 MRI 장비를 요구하기에 경제적 효율성이 중요시되는 약물 개발에 적절하지 않고, 해상도도 우수하지 못하다. 효율적인 혈관 영상화를 위해 인도시아닌 그린 등의 형광 프로브를 이용한 광학적 방법이 제안되어 왔으나 관류 정도를 고려하지 않았고, 공간분해능을 가지지 못했다는 한계를 가졌다.

관련된 종래 기술로는 종양 이식 쥐에 광학 프로브를 혈관으로 주입한 후, 약물역동학적 변화를 시간에 따라 영상화하고 모델을 바탕으로 분석해 혈관 투과도를 측정하는 기술(In vivo quantification of optical contrast agent dynamics in rat tumors by use of diffuse optical spectroscopy with MRI coregistration, David J. Cuccica, et al. Applied Optics Vol 42, No.16, 2003)이 있으며, 바이오정보학에 응용되어 의미 있는 패턴이나 기능적인 부분을 추출하는데 사용되는 기술로 모든 값들을 양수로 나타낸다는 제약 조건을 가지고 관찰된 대량의 데이터를 두 개의 매트릭스로 분리하여 분석하는 방법(Projected Gradient Methods for Non-negative Matrix Factorization. Lin C-J., vol. 352: Department of Computer Science National Taiwan University; 2005.)이 있다.

또한, 종양 이식 쥐에 주입된 광학 프로브의 약물역동학적 분석을 개선하는 "Extended Kalman Filtering"이라는 방법(Extended Kalman Filtering for the Modeling and Analysis of ICG pharmacokinetics in Cancerous Tumors Using NIR Optical Methods. Burak Alacam et al., IEEE, Vol53, No.10, 2006)이 있다.

이와 같은 상기의 종래 기술들은 각기 다른 특성을 보이는 다수의 혈관을 공 간적으로 분리할 수 없는 문제점이 있다.

본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 형광 프로브의 생체 내 역학을 이용하여 종래 기술에서는 측정할 수 없는 정상 관류 이하의 저하된 관류 정도부터 정상 관류 이상의 증가된 넓은 범위에서 각 부위별 정확한 생체 관류 측정이 가능한 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치 및 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

상기한 과제를 해결하기 위한 본 발명에 따른 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치는 관측대상 내에 흐르는 형광 프로브의 시간에 따른 공간적 분포를 촬영하는 영상 획득부, 상기 영상 획득부에 의해 획득된 영상을 통해 시간에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값을 계산하여 서로 다른 관류 정도(perfusion rate)를 가지는 하나 이상의 혈관 분포를 분포 비중 정도에 따라 영상화하는 영상 분석부 및 상기 영상 분석부에서 영상화된 이미지를 출력하는 출력부를 포함한다.

여기서, 상기 영상 분석부는 g_m(t)가 상기 영상 획득부에 의해 획득된 영상에 의해 측정된 m 구획에서 시간 t 에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값인 경우 하기의 수학식으로 표현되는 행렬을 행렬 인수분해(matrix facrorization)하여 시간 t 에서 관류 정도가 p_n 인 혈관이 형광 프로브의 농도에 미치는 관류 효과(P_n ^t) 및 해당 관류 정도를 가지는 혈관의 분포 비중(β_mn)을 계산한다.

또한, 상기 관류 효과(P_n ^t)는 시간 t 에 따라 지수함수적(exponential)으로 감소해야 한다는 제 1 조건, 0 과 1 사이에 분포해야 한다는 제 2 조건 및 임의의 두 값이 설정된 기준값 이상의 차이가 나야 한다는 제 3 조건을 만족하는 값이다.

그리고, 상기 관류 정도는

에 의해 계산된다.

또한, 상기 영상 분석부는 상기 혈관 분포 비중을 색깔기울기 맵(Colorgradient map)의 컬러값과 대응시켜 컬러 영상화한다.

상기 영상 분석부는 상기 행렬 인수분해를 한번 이상 반복 수행하여 구한 관류 정도값 중 설정된 기준값 이상의 빈도수를 보이는 관류 정도값을 가지는 혈관을 상기 분포 비중 정도에 따라 영상화한다.

상기 영상 분석부는 상기 설정된 기준값 이상의 빈도수를 보이는 관류 정도값을 가지는 하나 이상의 혈관을 병합하여 영상화한다.

상기한 과제를 해결하기 위한 본 발명에 따른 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 방법은 관측대상 내에 흐르는 형광 프로브의 시간에 따른 공간적 분포를 촬영하는 제 1 단계, 상기 제 1 단계에 의해 획득된 영상을 통해 시간에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값을 계산하는 제 2 단계 및 상기 제 2 단계에서 구한 시간에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값을 이용하여 서로 다른 관류 정도(perfusion rate)를 가지는 하나 이상의 혈관 분포를 분포 비중 정도에 따라 영상화하는 제 3 단계를 포함하여 이루어진다.

여기서, 상기 제 3 단계는 g_m(t)가 상기 영상 획득부에 의해 획득된 영상에 의해 측정된 m 구획에서 시간 t 에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값인 경우 하기의 수학식으로 표현되는 행렬을 행렬 인수분해(matrix facrorization)하여 시간 t 에서 관류 정도가 p_n 인 혈관이 형광 프로브의 농도에 미치는 관류 효과(P_n ^t) 및 해당 관류 정도를 가지는 혈관의 분포 비중(β_mn)을 계산하는 제 1 과정

및 상기 제 1 과정에서 구한 관류 효과(P_n)를 이용하여

에 의해 관류 정도를 계산하는 제 2 과정을 포함하여 이루어진다.

여기서, 상기 제 1 과정은 상기 관류 효과(P_n ^t)가 시간 t 에 따라 지수함수적(exponential)으로 감소해야 한다는 제 1 조건, 상기 관류 효과(P_n ^t)가 0 과 1 사이에 분포해야 한다는 제 2 조건 및 임의의 두 관류 효과값이 설정된 기준값 이상의 차이가 나야 한다는 제 3 조건하에서 시간 t 에서 관류 정도가 p_n 인 혈관이 형광 프로브의 농도에 미치는 관류 효과(P_n ^t) 및 해당 관류 정도를 가지는 혈관의 분포 비중(β_mn)을 계산한다.

또한, 상기 제 3 단계는 상기 제 2 과정에서 구한 관류 정도 및 혈관 분포 비중을 가지는 혈관을 색깔기울기 맵(Colorgradient map)의 컬러값에 상기 혈관 분포 비중을 대응시켜 컬러 영상화하는 제 3 과정을 더 포함하여 이루어진다.

또한, 상기 제 3 단계는 상기 제 1 과정 및 제 2 과정을 한번 이상 반복수행하여 구한 관류 정도값 중 설정된 기준값 이상의 빈도수를 보이는 관류 정도값을 가지는 혈관을 상기 분포 비중 정도에 따라 영상화한다.

상기 제 3 단계는 상기 설정된 기준값 이상의 빈도수를 보이는 관류 정도값을 가지는 하나 이상의 혈관을 병합하여 영상화한다.

상기 제 3 단계 후에 상기 제 3 단계에서 영상화된 이미지를 출력하는 제 4 단계를 더 포함하여 이루어진다.

또한, 상기 형광 프로브는 일례로 인도시아닌 그린이 사용될 수 있다.

상기와 같이 구성되는 본 발명에 따른 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치 및 방법은 혈관 질병에 의해 허혈 조직의 관류 정도가 떨어진 동물모델에서 시간에 따른 혈관의 기능적 특성 변화에 대한 측정이 가능하며, 이를 통해 비정상적인 관류를 보이는 혈관을 진단할 수 있고, 혈관표적약물이 가지는 혈류, 혈관투과도에 대한 효과를 추적 연구할 수 있다.

또한, 공간 분해능을 가지기 때문에 관류 정도에 따라 혈관들의 공간적 분포를 나타낼 수 있으며, 당뇨병에서의 안구 및 하지의 혈관 합병증 등 다양한 혈관 관련 질병의 임상적 진단 연구에 사용될 수 있다.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구체적인 내용 및 실시예를 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 동물 모델을 만들고, 형광 영상을 위한 기기를 구비해 영상을 측정한 후 측정된 영상을 이용하여 약물동역학적 수학적 모델을 바탕으로 이차원 영상으로부터 기능적 특성이 다른 서로 다른 혈관들을 분리해내고 공간적으로 나타낸다. 서로 다른 특성을 가지는 혈관을 공간상에 독립적으로 표현할 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치의 구성이 도시된 블럭도이다.

도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치는 영상 획득부(100), 영상 분석부(200) 및 출력부(300)을 포함한다.

상기 영상 획득부(100)는 관측대상 내에 흐르는 형광 물질의 시간에 따른 공간적 분포를 촬영한다.

상기 영상 획득부(100)는 형광물질이 투여된 관측대상을 일정 시간 간격으로 촬영하여 다수의 영상을 획득한다. 예를 들면 약 20초 간격으로 16번의 촬영이 이루어질 수 있다.

도 2는 본 발명에 따른 영상 획득부의 구성의 일 실시예가 도시된 도이다.

도 2를 참조하여 상세히 설명하면, 영상 획득부(100)는 관측대상(140)이 위치되는 재물대(130), 관측대상에 빛을 비추는 광원(120), 관측대상 내의 형광 물질의 시간적 변화를 촬영하는 광학 센서(110)를 포함한다.

또한, 외부로부터 빛이 차단되는 것을 막기 위하여 상기 재물대, 광원, 광학 센서등을 감싸는 암실(160)을 더 포함한다.

상기 광원(120)에는 관측대상에 주입된 형광 물질이 잘 관찰되도록 특정한 파장대의 빛만을 출력하도록 하는 필터(121)가 장착될 수 있다.

상기 광원(120)은 레이저, LED, 백색광원 등이 될 수 있으며, 균일한 조명을 위해 링 형태를 가질 수 있다.

상기 광학 센서(110)에는 관측대상으부터 나오는 특정한 파장대의 빛만을 관측하도록 하는 필터(111)가 장착될 수 있다.

상기 광학 센서(110)는 CCD 카메라, COMS 카메라, 광전자 증배관(Photomultiplier tube) 등이 될 수 있다.

또한, 상기 관측대상(140)의 측면을 관측하기 위해 재물대(130)와 소정 각도를 이루며 비스듬하게 형성되는 하나 이상의 반사경(150)이 구비될 수 있다. 여기서, 반사경으로 거울 또는 프리즘이 사용될 수 있다.

상기 영상 분석부(200)는 상기 영상 획득부(100)에 의해 획득된 영상을 통해 시간에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값을 계산하여 서로 다른 관류 정도(perfusion rate)를 가지는 하나 이상의 혈관 분포를 분포 비중 정도에 따라 영상화한다. 여기서, 영상화란 것은 이미지 데이터를 만드는 것이다.

도 3은 본 발명에 사용된 시간에 따른 형광 프로브의 형광 변화에 대한 수학적 모델이 도시된 도이다.

도 3을 참조하여 상세히 설명하면, 상기 영상 분석부(200)는 상기 영상 획득부(100)에 의해 얻어진 시간에 따른 시공간적 형광 프로브의 분포를 미분방적식으로 표현된 약물동역학적 모델을 통해 분석한다. 본 발명에서는 형광 프로브의 일례 로 인도시아닌 그린(이하, ICG)을 사용하였다.

인도시아닌 그린이 혈액 내에 주입되면 대부분 혈청 단백질인 알부민과 결합하여 정상적인 경우 혈관 내에만 머무르며, 알부민-인도시아닌그린의 복합체는 간이나 신장에서 분해되는데 이는 하기의 [수학식 1]과 같이 지수 함수로 표현될 수 있다

여기서, I_n은 동맥 내의 ICG 농도, A₁은 초기 ICG 농도, t 는 시간, τ는 ICG 분해 반감기이다.

관류를 일컫는 알부민-인도시아닌그린의 혈관을 따른 흐름은 동맥과 모세혈관 및 정맥의 두 구획으로 구분해서 표시하였다. 아래 [수학식 2]는 시간에 따른 알부민-인도시아닌 그린의 변화를 표현한 것이다.

여기서, I_i는 모세혈관 및 정맥 구획의 ICG 농도, p 는 관류 정도를 나타내 는 변수, I_n은 동맥 내의 ICG 농도이다.

상기 [수학식 1]과 [수학식 2]로부터 시간 t 에 다른 모세혈관 및 정맥 구획의 ICG 농도를 구할 수 있다.

여기서,

는 동맥 내의 ICG 농도가 모세혈관 및 정맥 구획의 ICG 농도에 미치는 효과이며,

는 관류 정도가 모세혈관 및 정맥 구획의 ICG 농도에 미치는 효과를 말한다.

상기 [수학식 3]에서 동맥 내의 ICG 농도가 미치는 영향은 양수 값을 가지고 관류 정도에 따른 효과는 음수 값을 가진다. 여기서 관류 효과는 조직 내에 하나의 혈관만 존재하기보다는 여러 혈관이 존재하기 때문에 관류 정도가 미치는 효과를 더 세분화하여 표시할 수 있다. 조직 내의 특정 위치에 n 개의 서로 다른 관류 흐름을 보이는 혈관이 분포한다면 관류 정도는 [수학식 4]와 같이 표현된다.

여기서, β_n은 p_n의 관류를 보이는 혈관이 특정 위치에서 전체 관류에 미치는 영향, 즉 다시 말하면 관류 정도가 p_n인 혈관의 분포 비중(weight)을 말한다.

최종적으로 [수학식 3]과 [수학식 4]를 조합하여 시간에 따른 특정 위치에서의 관류는 하기의 [수학식 5]로 표현될 수 있다.

여기서, f(t)는 시간 t 에 따른 모세혈관 및 정맥 구획의 ICG 농도를 의미하며 이는 상기 영상 획득부(100)에서 관찰된 ICG 농도값과 같다.

상기 [수학식 5]에서 g(t)는 f(t)에서 모세혈관 및 정맥 구획에서 들어오는 관류에 포함된 ICG 농도를 뺀 값으로, g(t)는 시간에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 ICG농도를 의미한다.

도 4는 관측대상에 주입된 형광 프로브의 농도변화가 도시된 도이다.

도 4를 참조하면, 상기 f(t)는 관찰된 형광의 농도에 비례한다는 가정하에 구한다. 혈류 흐름이 느려지는 지역에서 관찰한 시간에 따른 농도 변화 그래프가 도 4의 (c)이다.

도 4의 (c)와 같은 농도 변화 그래프는 (b)의 그림처럼 들어오는 관류와(검은색 선) 빠져나가는 관류(초록색, 빨간색, 파란색)로 나타낼 수 있다.

g(t)는 빠져가는 관류의 합을 의미하는데, g(t)를 계산하기 위해서는 f(t)에서 들어오는 관류를 빼주면 된다. 들어오는 관류[수학식 5]의

에 해당하는 값)는 타우(τ) 값을 직접 구해서 빼줄 수도 있지만, 본 발명에서는 정상지역의 시간에 따른 농도 변화의 평균값으로 정의한다. 그리고 각 구획별로, 들어오는 관류 그래프를 관찰된 형광 농도 그래프에 대응시켜 각 구획별로 들어오는 관류 정도를 구한다.

상기 [수학식 5]를 이용해 관찰된 시간 동안 모든 위치에서의 관류 정도는 다음의 [수학식 6]과 같은 행렬(Matrix) 형태로 표현될 수 있다. [수학식 6]은 서로 다른 n개의 관류가 존재한다고 가정할 때 m개의 구획에서 관찰한 결과를 나타낸 것이다.

실험적으로 얻어진 정보는 등식의 우변이며, 본 발명에서는 우변의 값만 보고 역으로 좌변처럼 행렬 인수분해(matrix factorization)를 해야 한다. 이를 위해 P_n값이 시간에 따라 지수함수적으로(exponential) 감소한다는 조건과 0과 1사이에 분포한다는 조건, 및 두 개의 P 값이 서로 일정 기준 이상 차이가 나야 한다는 제약 조건을 집어넣고 행렬 인수분해(Matrix factorization)를 한다. 본 발명을 검증하는 실험에서는 행렬 인수분해(Matrix factorization)방법으로 NMF(Nonnegative matrix factorization)에서 많이 사용하는 프로젝트 그라디언트(project-gradient) 방법을 사용하였다.

행렬 인수분해하는 과정을 일례를 들어 설명하면 다음과 같다.

관찰된 ICG농도로부터 구획별 들어오는 관류 정도를 빼고 나면 각 구획별 빠져나가는 관류 흐름이 하기의 [수학식 7]과 같이 구해진다. [수학식 7]은 g(t)를 의미한다. 이 경우 5개의 구획에서 관찰하였으며, 시간 간격은 20초 간격으로 3번 관찰한 값이다.

관찰된 [수학식 7]로부터 서로 다른 관류 흐름과 각 관류 흐름이 구획별 미치는 영향을 분석한다.

[수학식 8]에서 우변은 상기 [수학식 7]의 값이며, 좌변은 랜덤으로 초기값을 설정한 것이다. [수학식 8]에서 좌변의 왼쪽 행렬은 3×2 행렬이며, 이는 서로 다른 2 개의 관류 흐름이 존재하는 것이며, 각 열(column)은 관류 흐름의 시간에 따른 변화, 즉 3 개의 시점에서의 변화를 나타낸다.

좌변의 오른쪽 행렬은 2×5 행렬로써, 서로 다른 2 개의 관류 흐름이 5 곳의 각 구획에 미치는 영향 정도를 나타낸 것이다.

하지만 현재 [수학식 8]의 경우 우변과 좌변이 일치하지 않기 때문에 역으로 이를 맞춰주는 과정이 필요하다. 이를 위해 NMF 라는 행렬을 인수분 해(Factorization) 해주는 알고리즘을 도입하여 본 발명의 모델에 맞도록 수정하여 사용하였다.

이 알고리즘을 통해 좌변과 우변의 차이를 줄여 나가는 방식으로 좌변의 두 행렬 값들을 변화시킨다. 그리하여, 최종적으로 좌변과 우변의 차이가 특정한 값 이하로 떨어지면 최종 결과가 나오는데 그 결과는 하기의 [수학식 9]와 같다.

[수학식 9]에서 좌변과 우변은 일치하며, 좌변의 왼쪽은 서로 다른 두 개의 관류 정도를 나타내고 있는데 실제 관류 값은 -ln(P)*3*100 으로 나타낸다.

P값이 0.9와 0.2 인 경우 각각의 관류 정도는 31%/분 과 482%/분이 된다. 관류 값을 구할 때 3을 곱하는 이유는 본 g(t)값이 20초 간격으로 관찰된 값이며, 현재 관류 값은 분단위로 나타내기 때문이다.

한편 좌변의 오른쪽 파트의 첫 번째 열(column)을 보면 관류 정도가 31%인 혈관이 0.2 정도 482% 정도인 혈관은 0.5 정도 분포함을 의미하는데 여기서 0.2나 0.5 같은 값들은 실질적인 의미는 없고 상대적 비율만 나타낸다.

이상과 같이 행렬 인수분해를 통해 관류정도를 파악하면, 상기 영상 분석 부(200)는 상기 행렬 인수분해를 한번 이상 반복 수행하여 구한 관류 정도값 중 설정된 기준값 이상의 빈도수를 보이는 관류 정도값을 가지는 혈관을 상기 분포 비중 정도에 따라 영상화할 수 있다. 즉, 도 6과 같이 대략 관류 정도가 24%, 122%, 207% 처럼 빈도수에 따라 몇 개의 관류 정도값을 뽑아낼 수 있다.

또한, 상기 영상 분석부(200)는 상기 설정된 기준값 이상의 빈도수를 보이는 관류 정도값을 가지는 하나 이상의 혈관을 병합하여 영상화할 수 있다.

상기 영상 분석부(200)는 상기 혈관 분포 비중을 색깔기울기 맵(Colorgradient map)의 컬러값과 대응시켜 컬러 영상화하고, 상기 출력부(300)는 상기 영상 분석부(200)에서 영상화한 이미지를 출력한다.

이하, 도 5를 참조하여, 본 발명에 따른 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 방법을 설명한다.

도 5는 본 발명에 따른 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 방법이 도시된 순서도이다.

먼저, 관찰대상에 형광 프로브(예를 들어 인도시아닌 그린)을 투입 후 형광 프로브의 시간에 따른 공간적 분포를 카메라를 이용하여 일정한 시간 간격으로 촬영하여 영상을 획득한다(S110).

다음으로 관찰된 형광 영상으로부터 모세혈관 및 정맥 구획의 형광 프로브의 농도값을 구한다(S120).

정상지역의 평균시간에 다른 형광 프로브의 농도 변화를 들어오는 관류의 형 광 프로브의 농도 변화라고 가정하고, 각 구획별로 들어오는 관류정도를 측정한다(S130).

앞서 형광 영상으로부터 구한 모세혈관 및 정맥 구획의 형광 프로브의 농도값에서 들어오는 관류 정도를 빼주어 시간 t 에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값을 구한다(S140).

다음으로, g_m(t)가 상기 영상 획득부에 의해 획득된 영상에 의해 측정된 m 구획에서 시간 t 에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값인 경우 [수학식 6]으로 표현되는 행렬을 행렬 인수분해(matrix facrorization)하여 시간 t 에서 관류 정도가 p_n 인 혈관이 형광 프로브의 농도에 미치는 관류 효과(P_n ^t) 및 해당 관류 정도를 가지는 혈관의 분포 비중(β_mn)을 계산하고,

의 관계에 따라 관류 정도(p_n)을 계산한다(S150).

다음으로, 앞서 구한 관류 정도 및 혈관 분포 비중을 이용하여 혈관의 공간적 분포 맵을 만드는데, 색깔기울기 맵(Colorgradient map)의 컬러값에 상기 혈관 분포 비중을 대응시켜 컬러 영상화하여 출력한다(S160).

이하, 도 6 내지 도 9를 참조하여 본 발명에 따른 구체적인 실시예를 설명한다.

도 6은 본 발명에 따라 구한 서로 다른 혈류 흐름을 보이는 관류 정도 분포 가 도시된 그래프이다.

본 발명의 일실시예로 서로 다른 관류의 종류는 9가지가 있다고 가정하고 행렬 인수분해(Matrix factoriztion)를 시킨 후, 결과값을 토대로 비중이 높은 관류값을 중심으로 실험 결과를 해석하였다.

도 6을 보면 특정한 몇 개의 관류 값(perfusion rate)이 높은 비중을 차지하고 있음을 알 수 있다.

본 발명의 방법적 안정성은 여러 번 분석을 통하여 결과값이 유사하게 나오는지에 따라 판단하였다.

도 7은 여러번 분석을 통해 관찰된 정상인 지역과 비정상인 지역에서의 혈관 분포도가 도시된 그래프이다.

도 7을 참조하면, 특정 지역별로 관류값은 반복적으로 비슷한 값을 보임을 확인할 수 있다.

도 7은 본 발명에 따라 추출한 각기 다른 혈류 흐름을 가지는 혈관 분포의 공간적 맵이 출력된 화면이 도이다.

도 7을 참조하면, (a)는 관류 정도가 24%인 경우, (b)는 관류 정도가 122%인경우 (c)는 관류 정도가 207% 경우이며, (d)는 에 해당하는 값을 나타낸 것으로 이는 관류의 양을 의미한다.

붉은 색이 많이 분포할수록 해당 관류 정도값을 가지는 혈관이 많이 분포함을 의미하고, 파란색의 경우 적게 분포함을 의미한다.

각 p값에 따른 β값의 분포를 이용하여 p의 관류 정도를 보이는 혈관이 분포한 정도를 볼 수 있다.

도 8은 본 발명을 인간의 발에 적용하여 설정된 기준값 이상의 다수의 관류 정도값에 해당되는 혈관 분포를 병합하여 출력한 화면이 도시된 도이다.

도 8과 같이 본 발명을 사람 발에 적용해본 결과 서로 다른 관류정도를 보이는 혈관들을 높은 해상도로 잘 구분해 주는 것을 알 수 있다.

이상과 같이 본 발명에 의한 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치 및 방법을 예시된 도면을 참조로 설명하였으나, 본 명세서에 개시된 실시예와 도면에 의해 본 발명은 한정되지 않고, 기술사상이 보호되는 범위 이내에서 응용될 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 장치의 구성이 도시된 블럭도,

도 2는 본 발명에 따른 영상 획득부의 구성의 일 실시예가 도시된 도,

도 3은 본 발명에 사용된 시간에 따른 형광 프로브의 형광 변화에 대한 수학적 모델이 도시된 도,

도 4는 관측대상에 주입된 형광 프로브의 농도변화가 도시된 도,

도 5는 본 발명에 따른 수학적 모델에 기반한 약물동역학적 혈관 특성 추출 방법이 도시된 순서도,

도 6은 본 발명에 따라 구한 서로 다른 혈류 흐름을 보이는 관류 정도 분포가 도시된 그래프,

도 7은 여러번 분석을 통해 관찰된 정상인 지역과 비정상인 지역에서의 혈관 분포도가 도시된 그래프,

도 8은 본 발명에 따라 추출한 각기 다른 혈류 흐름을 가지는 혈관 분포의 공간적 맵이 출력된 화면이 도,

도 9는 본 발명을 인간의 발에 적용하여 설정된 기준값 이상의 다수의 관류 정도값에 해당되는 혈관 분포를 병합하여 출력한 화면이 도시된 도이다.

<도면의 주요 부분에 관한 부호의 설명>

100: 영상 획득부 110: 광학 센서

111, 121: 필터 120: 광원

130: 재물대 140: 관측대상

150: 반사경 200: 영상 분석부

300: 출력부

Claims (16)

1. 관측대상 내의 혈관을 흐르는 형광 프로브의 시간에 따른 공간적 분포를 촬영하는 영상 획득부;

   상기 영상 획득부에 의해 획득된 영상을 통해 시간에 따른 모세혈관 및 정맥 구획의 형광 프로브 농도에서 모세혈관 및 정맥 구획에서 들어오는 관류에 포함된 형광 프로브 농도를 빼서 구한 시간에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값을 계산하여 서로 다른 관류 정도(perfusion rate)를 가지는 하나 이상의 혈관 분포를 분포 비중 정도에 따라 영상화하는 영상 분석부; 및

   상기 영상 분석부에서 영상화된 이미지를 출력하는 출력부를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 장치.
2. 청구항 1에 있어서,

   상기 영상 분석부는 g_m(t)가 상기 영상 획득부에 의해 획득된 영상에 의해 측정된 m 구획에서 시간 t 에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값인 경우 하기의 수학식으로 표현되는 행렬을 행렬 인수분해(matrix facrorization)하여 시간 t 에서 관류 정도가 p_n 인 혈관이 형광 프로브의 농도에 미치는 관류 효과(P_n ^t) 및 해당 관류 정도를 가지는 혈관의 분포 비중(β_mn)을 계산하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 장치.

   
3. 청구항 2에 있어서,

   상기 관류 효과(P_n ^t)는 시간 t 에 따라 지수함수적(exponential)으로 감소해야 한다는 제 1 조건, 0 과 1 사이에 분포해야 한다는 제 2 조건 및 두 관류 효과값이 설정된 기준값 이상의 차이가 나야 한다는 제 3 조건을 만족하는 값인 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 장치.
4. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,

   상기 관류 정도는 하기의 수학식에 의해 계산되는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 장치.

   
5. 청구항 4에 있어서,

   상기 영상 분석부는 상기 혈관 분포 비중을 색깔기울기 맵(Color gradient map)의 컬러값과 대응시켜 컬러 영상화하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 장치.
6. 청구항 4에 있어서,

   상기 영상 분석부는 상기 행렬 인수분해를 한번 이상 반복 수행하여 구한 관류 정도값 중 설정된 기준값 이상의 빈도수를 보이는 관류 정도값을 가지는 혈관을 상기 분포 비중 정도에 따라 영상화하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 장치.
7. 청구항 6에 있어서,

   상기 영상 분석부는 상기 설정된 기준값 이상의 빈도수를 보이는 관류 정도값을 가지는 하나 이상의 혈관을 병합하여 영상화하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 장치.
8. 청구항 1에 있어서,

   상기 형광 프로브는 인도시아닌 그린인 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 장치.
9. 관측대상 내의 혈관을 흐르는 형광 프로브의 시간에 따른 공간적 분포를 촬영하는 제 1 단계;

   상기 제 1 단계에 의해 획득된 영상을 통해 시간에 따른 모세혈관 및 정맥 구획의 형광 프로브 농도에서 모세혈관 및 정맥 구획에서 들어오는 관류에 포함된 형광 프로브 농도를 빼서 구한 시간에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값을 계산하는 제 2 단계;

   상기 제 2 단계에서 구한 시간에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값을 이용하여 서로 다른 관류 정도(perfusion rate)를 가지는 하나 이상의 혈관 분포를 분포 비중 정도에 따라 영상화하는 제 3 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 방법.
10. 청구항 9에 있어서,

    상기 제 3 단계는 g_m(t)가 영상 획득부에 의해 획득된 영상에 의해 측정된 m 구획에서 시간 t 에 따른 모세혈관 및 정맥 구획에서 빠져나가는 관류에 포함된 형광 프로브의 농도값인 경우 하기의 수학식으로 표현되는 행렬을 행렬 인수분해(matrix facrorization)하여 시간 t 에서 관류 정도가 p_n 인 혈관이 형광 프로브의 농도에 미치는 관류 효과(P_n ^t) 및 해당 관류 정도를 가지는 혈관의 분포 비중(β_mn)을 계산하는 제 1 과정

    

    ; 및

    상기 제 1 과정에서 구한 관류 효과(P_n)를 이용하여 하기의 수학식에 의해 관류 정도를 계산하는 제 2 과정

    

    ;

    을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 방법.
11. 청구항 10에 있어서,

    상기 제 1 과정은 상기 관류 효과(P_n ^t)가 시간 t 에 따라 지수함수적(exponential)으로 감소해야 한다는 제 1 조건, 상기 관류 효과(P_n ^t)가 0 과 1 사이에 분포해야 한다는 제 2 조건 및 두 관류 효과값이 설정된 기준값 이상의 차이가 나야 한다는 제 3 조건하에서 시간 t 에서 관류 정도가 p_n 인 혈관이 형광 프로브의 농도에 미치는 관류 효과(P_n ^t) 및 해당 관류 정도를 가지는 혈관의 분포 비중(β_mn)을 계산하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 방법.
12. 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서,

    상기 제 3 단계는 상기 제 2 과정에서 구한 관류 정도 및 혈관 분포 비중을 가지는 혈관을 색깔기울기 맵(Color gradient map)의 컬러값에 상기 혈관 분포 비중을 대응시켜 컬러 영상화하는 제 3 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 방법.
13. 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서,

    상기 제 3 단계는 상기 제 1 과정 및 제 2 과정을 한번 이상 반복수행하여 구한 관류 정도값 중 설정된 기준값 이상의 빈도수를 보이는 관류 정도값을 가지는 혈관을 상기 분포 비중 정도에 따라 영상화하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 방법.
14. 청구항 13에 있어서,

    상기 제 3 단계는 상기 설정된 기준값 이상의 빈도수를 보이는 관류 정도값을 가지는 하나 이상의 혈관을 병합하여 영상화하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 방법.
15. 청구항 9에 있어서,

    상기 제 3 단계 후에 상기 제 3 단계에서 영상화된 이미지를 출력하는 제 4 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 방법.
16. 청구항 9에 있어서,

    상기 형광 프로브는 인도시아닌 그린인 것을 특징으로 하는 혈관 특성 추출 방법.

Images