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KR100907583B1 - 굴심방 결절 Ｉｆ 전류 억제제와 앤지오텐신 전환 효소억제제의 회합체, 및 이를 함유한 약제 조성물 - Google Patents

굴심방 결절 Ｉｆ 전류 억제제와 앤지오텐신 전환 효소억제제의 회합체, 및 이를 함유한 약제 조성물 Download PDF

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KR100907583B1
KR100907583B1 KR1020060131721A KR20060131721A KR100907583B1 KR 100907583 B1 KR100907583 B1 KR 100907583B1 KR 1020060131721 A KR1020060131721 A KR 1020060131721A KR 20060131721 A KR20060131721 A KR 20060131721A KR 100907583 B1 KR100907583 B1 KR 100907583B1
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methyl
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perindopril
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비달 베나타르
가이 르레부르스-피죤니르
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 선택적이고 특이적인 굴심방 결절(sinus node) If 전류 억제제, 더욱 특히 이바브라딘, 및 앤지오텐신 전환 효소 억제제를 포함하는 회합체 및 약제에 관한 것이다.

Description

굴심방 결절 Ｉｆ 전류 억제제와 앤지오텐신 전환 효소 억제제의 회합체, 및 이를 함유한 약제 조성물 {NEW ASSOCIATION OF A SINUS NODE If CURRENT INHIBITOR AND AN ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITOR, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}
본 발명은 선택적이고 특이적인 굴심방 결절 Iｆ 전류 억제제와 앤지오텐신 전환 효소 억제제의 신규한 회합체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 이바브라딘(ivabradine), 하기 화학식 (I)의 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시-비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 및 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 앤지오텐신 전환 효소 억제제의 신규한 회합체에 관한 것이다:
Figure 112006094915660-pat00001
선택적이고 특이적인 굴심방 결절 Iｆ 전류 억제제, 더욱 특히 이바브라딘, 및 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 상세하게는 이의 히드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 심박수 감소 특성(심박동을 낮춤)을 갖으며, 이는 심근 허혈과 관련된 다양한 심혈관 질환, 예를 들어 협심증, 심근 경색 및 관련된 리듬 장애의 치료, 예방 및 예후 개선, 및 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 병상과, 만성 심부전에서 유용하다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드의 제법 및 치료학적 용도는 유럽특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
본 출원인은 놀랍게도, 앤지오텐신 전환 효소 억제제와 회합되어 사용되는, 선택적이고 특이적인 굴심방 결절 If 전류 억제제, 더욱 특히 이바브라딘(ivabradine), 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시-비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온이 동맥 고혈압의 치료와 관련하여 사용될 수 있는 가치있는 특성을 지닌다는 것을 발견하였다.
동맥 고혈압은 침묵의 잠행성 질환으로, 대부분의 시간 동안 임의의 당면한 문제점을 동반하지 않지만, 치료하지 않을 시에 10 내지 20년 후에 심각한 혈관, 심장, 또는 뇌 사고의 발생으로 드러나게 된다. 전문가에 의해 결정된 특정 수준 을 초과하는 것으로 규정된 생물학적 파라미터 이외에, 동맥 고혈압은 심혈관 질환에 대한 주된 위험 인자이며, 이러한 질환은 산업 국가에서 사람들의 인생의 마지막 1/3에서 사망의 가장 통상적인 원인으로 나타나고 있다.
따라서, 이러한 건강 "시한폭탄"은 일반 집단 중 높은 발병률을 감안하여 매우 큰 공중위생 문제로 제기되고 있다. 치료학적 측면으로부터, 위생-음식 측정은 항상 필수적이다. 이는 때때로 동맥 고혈압을 막을 수 있지만, 대부분 약물 치료의 이용을 지연시킬 수 있다. 약물의 창고는 크지만, 만족스러운 동맥압의 조절을 얻기 위해 종종 적절하지 않다. 동맥압(수축기 또는 확장기)의 수준이 뇌혈관 사고 또는 심근경색의 발병 위험에서 매우 중요한 결정 인자인 것으로 공지되어 있다. 매우 많은 임상 실험에서는 동맥압의 저감이 고혈압 환자에게서 뇌 및 혈관 사고의 위험을 매우 현저히 감소시키는 것으로 나타내고 있다.
항고혈압 치료에 대한 개개의 반응이 변하기 쉬우며 예측하기 어렵다고 공지되어 있다. 동맥압의 최적의 조절을 수득함은 대부분의 고혈압 환자에게서 (상이한 작동 모드를 갖는 약물을 사용하여) 복합요법(multitherapy)에 대한 재과정을 요구한다.
현 치료에 대한 내성을 갖는 고혈압의 형태에 활성을 나타내는 화합물이 아직 연구되고 있다. 추가로, 보다 긴 작동 기간을 갖거나 보다 적은 2차 임상 또는 생물학적 효과를 갖는 약물이 또한 연구되고 있다. 따라서, 신규한 대안적인 치료의 개발은 오늘날까지 관련되어 있으며 필요성이 유지되고 있다.
동맥 고혈압의 치료에서 광범위하게 사용되는 치료제 종류는 앤지오텐신 전 환 효소 억제제(ACE 억제제)를 포함한다.
엔지오텐신 전환 효소 억제제는 동맥 고혈압의 치료에서 주요한 치료제 종류 중 하나이다. 이는 주로 엔지오텐신 II의 합성을 억제하고 브래디키닌(bradykinin)의 붕괴를 차단하도록 작용한다.
혈류역학 효과는 세동맥 혈관 확장에 의해 전체 말초 내성을 저감시키는 것으로 구성되며, 이는 교감 자극없이, 그리고 물/나트륨 체류없이 동맥압의 저감을 가져온다. 이는 모든 형태의 동맥 고혈압에 효과적이다. 동맥압의 저감 이외에, 이는 고혈압 환자, 당뇨병 환자 및 이미 존재하는 관상동맥 질환에 걸린 환자의 질병발병률(심근 경색, 뇌혈관 사고) 및 심혈관 사망률을 개선시키는 것으로 나타났다.
이는 대개 치료의 중지시에 가역적인 일부 환자에게서 마른 기침의 발병을 제외하고 매우 잘 허용된다.
본 출원인은 놀랍게도, 선택적이고 특이적인 굴심방 결절 If 전류 억제제, 보다 상세하게는, 이바브라딘이 앤지오텐신 전환 효소 억제제의 효과를 증강시킬 수 있음을 발견하였다. 이러한 효과는 선택적이고 특이적인 굴심방 결절 If 전류 억제제가 속하는 치료제 종류 때문에 예견할 수 없는 것으로, 동맥 고혈압의 치료에 본 발명에 따른 회합체의 사용을 고려할 수 있도록 하며, 더욱 상세하게는 이러한 증강은 통상적인 치료제 회합체에 의해 조절되지 않은 환자의 치료에서 본 발명 에 따른 회합체의 사용을 가능하게 한다.
임의의 제한을 포함하지 않는 한, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 ACE 억제제는 페린도프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 베나제프릴, 실라자프릴 및 테모카프릴, 및 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이다.
바람직한 ACE 억제제는 페린도프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 베나자프릴, 퀴나프릴 및 델라프릴, 및 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 더욱 구체적으로 페린도프릴, 또는 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나, 더욱 상세하게는 이의 3차-부틸아민 또는 아르기닌 염이다.
선택적이고 특이적인 굴심방 결절 If 전류 억제제는 이바브라딘 및 아스텔라스(Astellas)로부터의 YM758, 및 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이다.
본 발명은 더욱 특히 이바브라딘, 또는 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 상세하게는 이의 히드로클로라이드 중 하나 및 앤지오텐신 전환 효소 억제제, 또는 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 중 하나의 회합체에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특히 이바브라딘, 또는 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 상세하게는 이의 히드로클로라이드 중 하나 및 페린도프릴, 또는 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염, 더욱 상세하게는 이의 아르기닌 또는 3차-부틸아민 염 중 하나의 회합체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 선택적이고 특이적인 굴심방 결절 If 전류 억제제 및 앤지오텐신 전환 효소 억제제의 회합체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특히 이바브라딘, 또는 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 상세하게는 이의 히드로클로라이드인 선택적이고 특이적인 굴심방 결절 If 전류 억제제 및 앤지오텐신 전환 효소 억제제, 또는 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 회합체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 이바브라딘, 또는 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 상세하게는 이의 히드로클로라이드인 선택적이고 특이적인 굴심방 결절 If 전류 억제제, 및 페린도프릴, 또는 또는 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염인 앤지오텐신 전환 효소 억제제의 회합체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물 중에, 더욱 특히 경구, 비경구 또는 비강 투여용으로 적합한 약제 조성물, 정제, 당의정, 설하정, 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 젤 등이 언급될 수 있고, 프로그래밍되거나, 지연되거나, 연장되거나, 연기된 방출을 지닌 약제 조성물이 언급될 수 있다.
선택적이고 특이적인 굴심방 결절 If 전류 억제제 및 앤지오텐신 전환 효소를 억제하는 화합물 이외에, 본 발명에 따른 약제 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 흡수제, 착색제, 감미제 등으로부터 선택된 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.
비제한적인 예에 의해, 하기와 같은 부형제 또는 담체가 언급될 수 있다:
● 희석제: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈, 글리세롤,
● 윤활제: 실리카, 활석, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,
● 결합제: 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈,
● 붕해제: 한천, 알긴산 및 이의 나트륨 염, 발포성 혼합물.
유용한 투여량은 환자의 성별, 나이 및 체중, 투여 경로, 질환 및 임의의 관련된 치료의 특성에 따라 달라지며, 24 시간 당 이바브라딘 1 내지 500 mg, 및 더욱 바람직하게는 일일 당 10 내지 15 mg이고, 또한 바람직하게는 일일 당 5 내지 15 mg이다. 앤지오텐신 전환 효소 억제제의 투여량은 이것이 단독으로 투여되는 경우에 사용되는 투여량 보다 적을 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시할 뿐이며, 어떤 식으로든 제한하지 않는다.
약제 조성물 :
7.5 mg의 이바브라딘 및 2 mg의 페린도프릴을 각각 함유한 1000개의 정제를 위한 제조 포뮬러(formula):
이바브라딘 히드로클라이드 ...................................... 7.5 g
페린도프릴 3차-부틸아민 ........................................ 2 g
락토즈 일수화물 ................................................ 62 g
마그네슘 스테아레이트 .......................................... 1.3 g
포비돈 ......................................................... 9 g
무수 콜로이드성 실리카 ......................................... 0.3 g
셀룰로즈 나트륨 글리콜레이트 ................................... 30 g
스테아르산 ..................................................... 2.6 g
본 발명에 따른 약제 조성물의 다른 예가 하기에 제공되지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다:
실시예 1
성분 양(mg)
이바브라딘 10
페린도프릴 3차-부틸아민 염 4
실시예 2
성분 양(mg)
이바브라딘 10
페린도프릴 3차-부틸아민 염 8
실시예 3
성분 양(mg)
이바브라딘 15
페린도프릴 3차-부틸아민 염 4
실시예 4
성분 양(mg)
이바브라딘 15
페린도프릴 3차-부틸아민 염 8
실시예 5
성분 양(mg)
이바브라딘 10
페린도프릴 아르기닌 염 5
실시예 6
성분 양(mg)
이바브라딘 10
페린도프릴 아르기닌 염 10
실시예 7
성분 양(mg)
이바브라딘 15
페린도프릴 아르기닌 염 5
실시예 8
성분 양(mg)
이바브라딘 15
페린도프릴 아르기닌 염 10
상기 기재된 약제 조성물의 투약은 24 시간 당 하나의 정제의 경구 투여로 구성된다.
75세가 넘는 환자에 해당하는 위험 집단에서, 경구 경로에 의해 투여되는 초기 임계 투여량은 정제 형태로 24 시간 당 5 mg의 이바브라딘 및 2 mg의 페린도프릴 3차-부틸아민염 또는 5 mg의 이바브라딘 및 2.5 mg의 페린도프릴 아르기닌염이 다.
임상 실험 1:
이미 앤지오텐신 전환 효소 억제제(페린도프릴 n=3, 라미프릴 n=2, 에날라프필 n=1, 리시노프릴 n=1, 포시노프릴 n=1)로 치료되고 있는 동맥 고혈압 및 NYHA 분류에 따라 클래스(class) 1 또는 2의 가벼운 심장 마비 내지 중간 정도의 심장 마비에 걸린 8명의 환자에게서 임상 실험을 수행하였다. 이들 환자에게 이들 중 7명에게 하루에 두번 7.5 mg의 용량으로 이바브라딘을 투여하고, 이들 중 1명에게 하루에 두번 5 mg의 용량으로 투여하였다. 치료하고 2 달 후(두가지 치료의 최대 효과에 도달하기에 충분하다고 사료되는 기간)에, 평균 드러누운(recumbent) 수축기 및 확장기 동맥압이 각각 7.5 mmHg 및 7.3 mmHg 저감되었다.
더욱이, 본 연구에서 포함시에 앤지오텐신 전환 효소 억제제의 의해 잘 조절되지않는 동맥압을 갖는 환자, 즉 140 mmHg 이하의 수축기 동맥압 및/또는 90 mmHg 이하의 확장기 동맥압을 갖는 환자를 고려하여, 이러한 그룹에서 동맥압의 저감은 수축기 동맥압에 대해 10 mmHg 및 확장기 동맥압에 대해 8 mmHg이었다.
표 1:
포함시, 및 ACE 억제제 및 이바브라딘으로 치료하고 2 달 후의 누워있는 상태의 동맥압의 변화
포함시 2 달
SAP(mmHg) 149.5 141.8
DAP(mmHg) 81.7 74.4
SAP: 수축기 동맥압, 누워있는 상태
DAP: 확장기 동맥압, 누워있는 상태
표 2:
실험 진입시에 조절되지 않는 동맥압을 갖는 환자에게서 포함시 및 치료하고 2달 후의 누워있는 상태의 동맥압의 변화
포함시 2 달
SAP(mmHg) 159 149
DAP(mmHg) 85 77
SAP: 수축기 동맥압, 누워있는 상태
DAP: 확장기 동맥압, 누워있는 상태
따라서, 이바브라딘이 앤지오텐신 전환 효소 억제제에 첨가되는 경우 동맥압을 실질적으로 저감시키는 것으로 관찰되었다. 이러한 동맥압의 저감은 이바브라딘으로의 임상 실험에서 추정되는 평균 감소가 대개 1 mmHg 정도의 수축기 동맥압 작은 증가에 의해 실질적으로 수행되는 확장기 동맥압에 대해 1 내지 2 mmHg이기 때문에 예상치 못한 것이다. 이러한 감소는 고혈압 환자에게서 4 내지 5 mmHg의 감소가 심장병 및 신경병 사고 발생을 매우 실질적으로 (30%) 감소시키는 것으로 나타났기 때문에 중요하다.
임상 실험 2:
보충적인 임상 실험을 동맥 고혈압 및 NYHA 분류에 따라 클래스 3의 심한 심장마비에 걸린 환자에게서 수행하였으며, 이는 물리적 활성의 현저한 제한을 발생시키고 단지 편하게 쉬는 심장병증에 상응하는 것이다. 환자를 6 주 기간에 걸쳐 치료하였으며, 이러한 기간은 치료의 효과를 명확하게 관찰하기에 충분한 것으로 인식되는 것이다. 경구 투여에 의해 하기와 같이 환자를 치료하였다:
- 2 주일 동안 하루에 두번 2.5 mg 용량의 이바브라딘; 이후
- 이후 2 주 동안, 과도한 서맥 또는 현저한 서맥과 관련된 임상적 증상과 같은 생성물에 대한 내성의 부족을 나타내는 환자를 제외하고, 하루에 두번 5 mg 용량의 이바브라딘; 이후
- 마지막 2 주 동안, 과도한 서맥 또는 현저한 서맥과 관련한 임상적 증상과 같은 생성물에 대한 내성의 부족을 나타내는 환자를 제외하고, 하루에 두번 7.5 mg 용량의 이바브라딘.
페린도프릴, 라미프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 또는 포시노프릴과 같은 앤지오텐신 전환 효소 억제제로 이미 치료되고 있는 40명의 환자가 상술된 치료를 받았다. 평균 드러누운 수축기 및 확장기 동맥압은 각각 2.5 mmHg 및 3.8 mmHg 저감되었다.
표 3:
포함시, 및 ACE 억제제 및 이바브라딘으로 치료하고 6 주 후의 누워있는 상태의 동맥압의 변화
포함시 6 주
SAP(mmHg) 126.3 123.8
DAP(mmHg) 78.4 74.6
SAP: 수축기 동맥압, 누워있는 상태
DAP: 확장기 동맥압, 누워있는 상태
더욱이, 본 연구에서 포함시에 앤지오텐신 전환 효소 억제제에 의해 잘 조절되지 않는 동맥압을 갖는, 즉 140 mmHg 이하의 수축기 동맥압 및/또는 90 mmHg 이 하의 확장기 동맥압을 갖는 11명의 환자가 상술된 치료를 받았으며, 이러한 그룹에서 관찰된 동맥압의 저감이 수축기 동맥압에 대해 10.7 mmHg 및 확장기 동맥압에 대해 8.6 mmHg이었다.
표 4:
포함시 조절되지 않는 동맥압에 걸린 환자에게서, 포함시 및 ACE 억제제 및 이바브라딘으로 치료하고 6 주 후의 누워있는 상태의 동맥압의 변화
포함 6주
SAP(mmHg) 142.1 131.4
DAP(mmHg) 87.4 78.8
SAP: 수축기 동맥압, 누워있는 상태
DAP: 확장기 동맥압, 누워있는 상태
앤지오텐신 전환 효소의 특이적 억제제로서 페린도프릴로 이미 치료되고 있는 6명의 환자군이 상술된 치료를 받았다. 동맥압의 현저한 저감은 치료 후 6주말에 관찰되었으며; 수축기 동맥압의 저감은 17.5 mmHg이었으며, 확장기 동맥압의 저감은 7.7 mmHg이었다. 전술한 임상 실험의 결론에 따라서, 이는 고혈압 환자에게서 4 내지 5 mmHg의 감소가 심장병 및 신경병 사고 발생을 매우 실질적으로 (30%) 감소시킨다는 사실을 감안하여 수축기 및 확장기 동맥압이 매우 크게 감소하는 것으로 여겨진다.
표 5:
포함시 및 페린도프릴 및 이바브라딘으로 치료하고 6 주후의 누워있는 상태의 동맥압의 변화
포함시 6주
SAP(mmHg) 127 109.5
DAP(mmHg) 77.5 69.8
SAP: 수축기 동맥압, 누워있는 상태
DAP: 확장기 동맥압, 누워있는 상태
본 발명에 따르면, 선택적이고 특이적인 굴심방 결절(sinus node) If 전류 억제제와 앤지오텐신 전환 효소 억제제의 회합체가 제공되며, 이러한 회합체는 동맥 고혈압의 치료에 유용하며, 특히 통상적인 치료제에 의해 조절되지 않는 동맥 고혈압 환자의 치료에 유용하다.

Claims (10)

  1. 선택적이고 특이적인 굴심방 결절(sinus node) If 전류 억제제인 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 앤지오텐신 전환 효소 억제제인 페린도프릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염의 회합체.
  2. 제 1항에 있어서, 선택적이고 특이적인 굴심방 결절 If 전류 억제제가 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 히드로클로라이드인 회합체.
  3. 제 1항에 있어서, 앤지오텐신 전환 효소 억제제가 페린도프릴 3차-부틸아민 또는 아르기닌 염인 회합체.
  4. 제 1항에 있어서, 선택적이고 특이적인 굴심방 결절 If 전류 억제제가 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 히드로클로라이드이며, 앤지오텐신 전환 효소 억제제가 페린도프릴 3차-부틸아민 또는 아르기닌 염인 회합체.
  5. 활성성분으로서 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 선택적이고 특이적인 굴심방 결절(sinus node) If 전류 억제제인 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 앤지오텐신 전환 효소 억제제인 페린도프릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염을 포함하거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 동맥 고혈압 치료용 또는 예방용 약제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 활성성분으로서 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 히드로클로라이드 및 페린도프릴 3차-부틸아민 또는 아르기닌 염을 포함하는 동맥 고혈압 치료용 또는 예방용 약제 조성물.
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