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KR100858945B1 - 항미생물제의 경구 흡수를 개선하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

항미생물제의 경구 흡수를 개선하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR100858945B1
KR100858945B1 KR1020027017461A KR20027017461A KR100858945B1 KR 100858945 B1 KR100858945 B1 KR 100858945B1 KR 1020027017461 A KR1020027017461 A KR 1020027017461A KR 20027017461 A KR20027017461 A KR 20027017461A KR 100858945 B1 KR100858945 B1 KR 100858945B1
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biopolymer
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최승호
이정수
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큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드
유니버시티 오브 유타 리써치 파운데이션
인터내셔널 헬쓰 메니지먼트 어소시에이츠, 인크.
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Abstract

본 발명은 경구 투여용 고체 및/또는 현탁액 형태의 항균제, 구체적으로 제3세대 항균제인 세파로스포린의 흡수를 증가시키는 조성물 및 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 팽윤성 및/또는 점막점착제인 것이 바람직한 생체중합체, 항미생물제 및 양이온성 결합제를 포함하며, 이 때 양이온성 결합제는 생체중합체 및 항미생물제로 구성된 군에서 선택된 성분 중 하나 이상의 성분에 이온 결합되거나 복합되도록 생체중합체 내에 함유된다.

Description

항미생물제의 경구 흡수를 개선하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS TO IMPROVE THE ORAL ABSORPTION OF ANTIMICROBIAL AGENTS}
본 발명은 선택된 항미생물제와 양이온성 결합제 및 생체중합체(biopolymer), 그리고 선택적으로 흡수 증진제(absorption enhancer)를 조합시킴으로써 항미생물제 및 그것의 약학적 허용 염, 에스테르, 에테르 또는 수화물의 장내 흡수를 개선하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 제3세대 세파로스포린(cephalosporin) 항미생물제, 카르바페넴 및 리포펩티드 항균제의 장내 흡수를 개선하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
위장관(gastrointestinal tract; "GI"), 특히 소장은 영양소와 대부분의 생활성제를 흡수하는 주요 부위이다. 소장에서 발생해야 하는 흡수량에 적합하게 하기 위해서 융모 및 세융모가 존재하며, 이로 인하여 표면적이 확대된다. 하지만, 생활성 화합물이 장의 내강(intestinal lumen)으로부터 혈액으로 이동되기 전에, 내강 내용물의 각종 성분들에 의한 분해 또는 불활성화에 견디어야 할 것이다. 더욱이 이 화합물은 점막층 및 장의 솔 변연(邊緣)막(brush-border membrane)과 같은 여러 흡수 장벽을 통과해야 할 수 있다. 많은 화합물들은 이들 장벽을 쉽게 통과하지만, 이들 장벽이 심각한 장애가 되는 많은 영양소 및 생활성제가 있다.
위장관에서 약제의 경구 생체이용율에 영향을 미칠 수 있는 많은 요인들이 있다. 그것들에는 예컨대 GI 관 자체의 특성인 상피의 두께, 표면적, 혈류, 뿐만 아니라 국부적인 물리적, 화학적 환경과 같은 것이 포함된다. 부가적으로, 약제 물질 자체의 특성, 예컨대 물에서의 용해도, 그것의 화학적 안정성 및 분자량 등에 의하여 흡수가 영향을 받을 수 있다.
세파로스포린은 곰팡이 세파로스포륨 아크레모늄(Cephalsporium acremonium)에서 얻어지는 세파로스포린 C의 항생제 유도체의 한 부류의 일반명칭이다. 제1세대 세파로스포린 및 대부분의 제2세대 세파로스포린은 경구 투여 형태에서 기능적이지만, 그것은 전형적인 병원 감염에서 발견되는 것과 같은 많은 형태의 박테리아에 대해서 비효과적일 수 있다. 세프티오푸르, 세픽심, 세페핌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티족심 및 세프트리악손과 같은 많은 제3세대 세파로스포린은 활성 범위가 넓어서 많은 제1세대 및 제2세대 세파로스포린에 내성이 있는 일부 박테리아 균주들에 대해 효과적이다. 하지만, 그것들은 일반적으로 경구적으로 생물학적 이용가능성이 없기 때문에 주사에 의해 제공되어야 한다. 제3세대 세파로스포린이 경구 투여 후 장내 흡수율이 낮은 몇가지 요인이 있다. 첫번째, 이들 항균제는 일반적으로 고도로 이온화되고, 따라서 매우 극성이고 친수성이다. 이러한 성질로 인해 이들 항균제는 소수성 장내 점막을 용이하게 투과하지 못하게 된다. 두번째, 이들 항균제는 그것의 반응성 성질 때문에, 일반적으로 위액과 소장액과 같은 수성 환경에서 불안정하다.
따라서, 이들 세파로스포린은 전신적인 세균 감염을 치료하는데 비경구적 경 로가 아닌 다른 경로에 의해 투여될 때 덜 효과적이다. 흔히 이들 약제는 원하는 수준의 효능을 달성하기 위해서는 하루에 1번 이상 제공되어야 한다. 정맥내(i.v.) 또는 근육내(i.m.) 주사를 통한 처리의 필요성은, 그러한 처리가 종종 의사, 간호사 또는 다른 숙련된 전문가의 서비스를 필요로 하기 때문에 불편하다. 또, 주사는 고통스러울 수 있고 많은 환자들에게, 특히 소아과 환자들에게 지나친 물리적 심리적 스트레스를 일으킬 수 있다.
어떤 경우에는 나트륨 라우릴 설페이트 같은 이온성 계면활성제, 또는 EDTA 같은 킬레이트화제가 큰 분자의 장 흡수를 증진시키는 것으로 밝혀졌지만, 이들 물질은 점막에는 해로운 것으로 알려져 있다.
장 흡수를 증가시켜서 경구적으로 제3세대 세파로스포린을 전달하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는데 있어서 다른 기술이 일부 가능성을 보였다. 미국 특허 제4,525,339호에서는, 흡수 증진제로서 C2-C12 지방산 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드(즉, 예컨대 카프멀)를 동시투여함으로써 β-락탐 항균제가 장의 점막을 투과하는 것으로 밝혀졌다. 미국 특허 제5,190,748호에서는, 폴리옥시에틸렌 글리콜 C6-C18 글리세라이드 에스테르, C6-C18 카르복실산 또는 그것의 염, 그리고 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 둘 이상의 C6-C18 카르복실산의 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 두번째 성분과 함께 C6-C18 알콜과 폴리옥시에틸렌 글리콜의 에테르를 포함하는 2-성분 흡수 증진 시스템을 이용함으로써 경구 및 직장 경로를 통한 항균제(세프트리악손 등)의 흡수를 증진시켰다. 또, 미국 특허 제5,318,781호에 서는, 라우레스-12 및 두번째 성분인 카프르산과 카프릴산의 염, 그리고 담체를 포함하는 2-성분 흡수 증진 시스템을 이용함으로써 경구 및 직장 경로를 통한 항균제(세프트리악손 등)의 흡수를 증진시켰다. 최적 흡수를 위해서는, 여기에 개시된 2-성분 증진 시스템을 포함하는 항미생물제는 카프릴/카프르 트리글리세라이드인 Miglyol-812를 포함할 수 있다. 미국 특허 제4,722,941호에서는, 항균제를 포함하는 각종 요법의 점막을 통한 흡수는 지방산 및 포화 또는 불포화 지방산 글리세라이드의 사용에 의하여 증진된다고 보고되었다.
항생제의 장 전달의 개선과 연관된 다른 개시는, 예컨대 단지 pH 5.5 또는 그 이상에서만 가용성인 중합체와 대장에서의 방출에 표적화된 불용성 중합체를 조합한 경구용 제제(유럽 특허 제49,590호); 적당한 양의 음이온성 중합체로 코팅된 고체 경구 투여 형태(WO 83/00435)를 포함한다.
이들 시스템 각각 경구 전달 후 점막을 통해서 항균제를 전달하는데 있어서 다소 효과가 있지만, 각각 널리 사용될 수 없게 하는 단점을 갖고 있다. 이 조성물 및/또는 방법 중 일부는 실제적으로 기능적 사용이 가능할 만큼 충분한 약제 전달을 제공하지 못한다. 또한, 점막 전달의 다른 조성물 및/또는 방법은 너무 비용이 많이 든다. 제3세대 세파로스포린 및 기타 항균제의 이점이 명백해지고 있기 때문에, 이들 항균제를 경구적으로 투여하기 위한 조성물 및 방법을 제공하고, 따라서 환자에게 더 편리하고 비용면에서도 효과적인 투여 경로를 제공하고, 흡수될 수 있는 항미생물제의 기능적인 농도를 증진시키는 것이 바람직하다.
경구적 항미생물제의 낮은 흡수가 해로운 다양한 이유가 있다. GI 관으로부 터 전신 순환계로 이동되는 낮은 양의 약제 때문에 약제의 효능이 감소 또는 제거될 수 있다. 섭취되는 약제의 다량이 결국 결장에 있게 되어 설사, 결장염 및 기타 위장관 문제를 일으킬 수 있기 때문에 안전성과 관용성을 적절히 조절해야 한다. 그 결과 존재하는 약제의 농도가 더 높아져서 결장에서 "선택된" 약제 내성 유기체의 존재가 증가할 수 있다.
본 발명은 당업계에서 공지된 방법 및 조성물과 연관된 곤란성을 극복한, 항미생물제 흡수를 개선시킨 조성물 및 방법을 제공함으로써, 경구적 생체이용가능한 항미생물제에 대한 요구를 해결한다.
본 발명은 장내 점막을 통한 수송의 결여가 활성 의약 성분의 전신 획득을 제한하거나, 또는 전신 획득의 증가가 요구되는 각종 치료 약제군에 유용한 조성물 및 방법을 개시한다. 그러한 치료 약제군에는 예를 들면 항균제를 포함하여 모든 항미생물제가 포함된다. 본 발명은 활성 약제의 혈장 속으로의 전체 획득을 개선시키고, 종전에는 이용가능하지 않은 경구용 항미생물제의 새로운 부류의 개발을 가능하게 하고, 현재는 존재하지 않는 동일한 항미생물제 부류내에서 "스텝다운 요법"(stepdown therapy)(즉, 비경구적 요법을 받는 환자를 경구적 요법으로 전환시키는 것)을 가능하게 하고, 위장관에서의 낮은 획득과 연관된 문제로 인하여 열등한 안전성 또는 관용성 프로필을 갖는 항미생물제에 대한 충족되지 않은 의학적 요구를 충족시킴으로써, 이들 문제를 해결한다. 본 발명은 또한 소화관 전체에서 활성 성분의 보호에 의하여 전통적으로 불안정한 화합물의 안정성을 개선시킬 수 있 고, 증진된 약력학적 및 약동학적 프로필 및/또는 개선된 항생제 치료 후 효과를 제공할 수있다.
본 발명의 한 측면은 (a) 바람직하게는 수화되었을 때 팽윤성 및/또는 점막점착제(mucoadhesive)인 생체중합체; (b) 생체중합체내에 혼입되거나(entrained), 또는 생체중합체에 이온 결합된 항미생물제; 및 (c) 생체중합체와 항미생물제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것에 이온 결합된 양이온성 결합제를 포함하는 항미생물제의 경구 전달용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 (a) 바람직하게는 수화되었을 때 팽윤성 및/또는 점막점착제인 생체중합체; (b) 생체중합체 내에 혼입되거나, 또는 생체중합체에 이온 결합된 항미생물제; (c) 생체중합체와 항미생물제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것에 이온 결합된 양이온성 결합제; 및 (d) 흡수 증진제를 포함하는 항미생물제의 경구 전달용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 특정 측면에서, 항미생물제는 세파로스포린, 글리코펩티드, 페니실린, 모노박탐, 글리시시클린, 마크로리드, 옥사졸리디논, 리포펩티드, 카르바페넴, 아미노글리코시드, 항진균제, β-락타마제 억제제 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
생체중합체는 당업자에게 알려져 있으며, 원하는 성질에 따라 달라질 수 있다. 각종 구체예에서, 본 발명에 사용되는 생체중합체에는 카라기난, 크실란, 키틴, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 다당류, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아세테이트, 리포솜, 지방산 복합체, 시클로덱스트린, 시클로아밀로스, 클라트레이트, 시클로알킬 아밀로스, 폴리크실로스, 겔란 검 및 폴리락트산이 포함될 수 있다. 바람직한 생체중합체는 카라기난 및 펙틴이다.
다른 구체예에서 본 발명은 예컨대 칼슘, 마그네슘, 리튬, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 망간, 크롬, 코발트, 니켈, 암모늄 염, 4차 암모늄염, 염기성 아미노산을 비롯하여 양전하를 갖는 금속 이온 또는 양이온 분자와 같은 양이온성 결합제를 포함한다. 바람직한 구체예에서는 양이온성 결합제가 칼슘 또는 아연이다. 바람직한 아미노산은 아르기닌, 리신, 히스티딘 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기성 아미노산을 포함한다. 바람직한 4차 암모늄염은 벤즈알코늄 유도체, 세틸 피리디늄 유도체, 도데실-트리메틸 암모늄 염 유도체, 테트라데실-트리메틸 암모늄 염 유도체, 및 세틸-트리메틸 암모늄 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된다. 상기에 개시된 것들의 어떤 조합물을 사용할 수도 있다.
다른 구체예에서 본 발명은 일부 형태의 친지성 흡수 증진제와 같은 흡수 증진제, 예컨대 지질, 겔루시르, 카프르산 및/또는 카프릴산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 카프멀, 예컨대 CAPMUL MCM 90 (포화된 C8 - C10 지방산의 모노- 및 디-글리세라이드와 모노글리세라이드의 혼합물; 아비텍 코포레이션) 또는 CAPMUL 8210 (MCM과 유사하지만, 약 70% 모노글리세라이드임), 고체 글리세라이드, 나트륨 라우릴 설페이트, 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드를 포함하는 지방산, TWEEN 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르), 비-이온성 계면활성제, 담즙산염, 및 이들의 조합물, 뿐만 아니라 당업자에게 알려진 모든 다른 계면활성제를 포함할 수 있다. 카프멀 및 겔루시르가 바람직하다.
다른 구체예에서 항미생물제는 세프티오푸르, 세피핌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트리악손, 세프피롬, 세프클리딘, 세프메녹심, 세포조프란, 및 이들의 조합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 세파로스포린이다.
어떤 바람직한 구체예에서는 항미생물제가 답토마이신과 같은 리포펩티드이다. 또 바람직한 것은 본 명세서에서 참고 문헌으로 포함된 미국 특허출원 제09/738,742호, 제09/737,908호, 제09/739,535호에 개시된 것과 같은 리포펩티드 유사체이다. 다른 바람직한 항미생물제는 β-락타마제 억제제이다.
다른 구체예에서 항미생물제는 아미카신, 젠타마이신, 토브라마이신, 폴리믹신-B, 스트렙토마이신, 카나마이신 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노글리코시드이다.
또 다른 구체예에서 항미생물제는 반코마이신, 달바반신, 오리타반신 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 글리코펩티드, 또는 메로페넴, 이미페넴, MK0826, R-115,685, J-114,870 및 CP5068로 구성되는 군으로부터 선택되는 카르바페넴이다.
항미생물제가 모노박탐인 구체예에서는 이 약제가 아즈트레오남 또는 카루모남일 수 있다.
다른 구체예에서는 항미생물제가 피페라실린 또는 아목시실린 같은 페니실린 이거나, 또는 반코마이신 또는 답토마이신 같은 글리코펩티드이다. 또 다른 구체예에서 바람직한 세파로스포린은 세프트리악손이다.
또 다른 구체예에서 항미생물제는 예를 들면 암포테리신 B, 에치노칸딘, 및 칸시다로 구성되는 군에서 선택되는 항진균제이다.
각종 구체예에서, 양이온성 결합제는 생체중합체에 이온 결합되어 양이온성 결합제-생체중합체 복합체를 형성할 수 있고 항미생물제가 양이온성 결합제-생체중합체 복합체 내에 혼입될 수 있다. 다른 구체예에서는, 양이온성 결합제가 항미생물제에 이온 결합되어 양이온성 결합제-항미생물제 복합체를 형성할 수 있고 양이온성 결합제-항미생물제 복합체가 생체중합체 내에 혼입된다. 또한 어떤 경우에는 양이온성 결합제가 항미생물제에 복합체화될 수 있고 양이온성 결합제가 추가로 생체중합체에 이온 결합되어 항미생물제-양이온성 결합제-생체중합체 브릿지를 형성할 수 있다. 바람직한 구체예에서 본 발명의 약학 조성물은 카라기난, 세프트리악손, 및 아르기닌을 포함한다.
다른 구체예에서 본 발명은 생체중합체, 생체중합체내에 혼입되거나 생체중합체에 이온 결합된 항미생물제, 그리고 생체중합체 또는 항미생물제 내에 혼입되거나 이온 결합된 양이온성 결합제를 포함하는 약학 조성물 전달을 위한 경구용 제제를 포함한다. 이 경구용 제제는 정제, 캡슐, 액제, 현탁액 등일 수 있으며, 바람직하게는 장용피 캡슐, 정제 또는 입자일 수 있다.
도 1은 OCTX1 및 카프멀을 원숭이에 투여한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 답토마이신 복합체를 투여한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 세프트리악손 + 카프멀, OCTX2 + 흡수 증진제, 및 카프멀 없이 OCTX2를 포함하는 제제의 비교 그래프이다.
도 4는 OCTX1 및 카프멀을 래트에 투여한 결과를 나타낸 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용된 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본 명세서와 특허청구범위에 사용된 단수형 "a", "an" 및 "the"는, 내용 중에 별다른 언급이 없으면 복수형도 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"흡수 증진제"는, 그러한 약제의 부재하의 흡수와 비교하여 점막을 통한 항미생물제의 흡수를 증가시키는 데 효과적인 임의의 물질을 의미한다.
"생체적합성"은 치료될 동물에 독성이 없는 임의의 물질을 의미한다.
"생체중합체"는 천연발생 또는 합성의 생물학적으로 적합성이 있는 중합체를 의미한다. 그 예로는 카라기난, 크실란, 키틴, 키토산, 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 다당류, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아세테이트, 폴리락트산, 리포솜, 겔란 검(gellan gum), 지방산 복합체, 시클로덱스트린, 시클로아밀로스, 클라트레이트, 시클로알킬 아밀로스 및 폴리크실로스 등이 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "카프멀(capmul)"은 C8-C18 지방산의 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드 또는 그러한 글리세라이드의 혼합물을 의미한다.
"흡수성이 불량한 항미생물제"는, 통상 그 항미생물제의 비교적 높은 친수성 및/또는 이온화성으로 인하여, 경구 투여용 제형 또는 기타 비-장관외성(non-parenteral) 투여용 제형에서 낮은 생체이용률을 나타내는 임의의 항미생물제를 의미한다. 상기 항미생물제는 양 하전되거나, 음 하전되거나, 쯔비터이온이거나 또는 양쪽성(amphiphilic)일 수도 있다.
"경구 흡수"는 본 발명의 조성물을 피험체에게 전달하여 활성 성분을 혈액 내로 흡수시키는 방식을 기술하는데 사용한다. 통상, 상기 조성물을 경구 투여하면, 그 조성물 중 항미생물제는 위장관, 특히 장의 점막을 횡단해 들어간다. 그러나, 본 발명의 조성물을 위장관의 점막과 접촉시키는 다른 방법을 사용할 수도 있다.
"금속 이온" 또는 "금속 양이온"은 본 발명에 사용하기 위해 기능하는 임의의 양으로 하전된 금속 이온을 의미한다. 본질적으로, 상기 금속 양이온은 본 발명에 따른 항미생물제 및/또는 생체중합체에 결합한다. 상기 금속 양이온은 상기 항미생물제에 복합체화되거나, 킬레이트화되거나, 이온 결합될 수 있다. 상기 금속 양이온의 예로는 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 망간, 크롬, 코발트, 니켈, 나트륨 및 이들의 조합을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"양이온성 분자"는 상기 항미생물제 및/또는 생체중합체에 이온 결합하도록 작용하는 1 이상의 양으로 하전된 부분을 갖는 임의의 분자를 의미한다. 음으로 하전된 부분이 존재할 수도 있으나, 이것이 필수적인 것은 아니다. 상기 양이온성 분 자의 예로는 양이온성 중합체, 염기성 아미노산, 4차 암모늄 염, 암모늄 염 및 이들의 조합을 들 수 있다.
"양이온성 결합제"는 금속 양이온 및 양이온성 분자 양자 모두를 포함하는 개념이다.
"팽윤성(swellable)"은 본 발명의 생체중합체 및/또는 조성물이, 예를 들어, 수화되었을 때, 팽윤 또는 팽창될 수 있는 능력을 갖는 것을 의미한다.
"점막점착제(mucoadhesive)"는, 특히 수화되었을 때, 점막에 부착될 수 있는 임의의 생체중합체를 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "OCTX"는 세프트리악손(ceftriaxone), 생체중합체 및 양이온성 결합제를 포함하는 복합체을 지칭한다.
본 발명은 경구용 항미생물제의 흡수를 증진시킴으로써 인간 및 기타 동물(본 명세서에서 "동물"로 총칭함)의 감염증을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 일반적으로, 본 발명의 상기 조성물은 항미생물제, 생체중합체, 및 상기 생체중합체 또는 항미생물제 중 1 이상에 이온 결합되는 양이온성 결합제를 포함하는, 인간 또는 기타 동물에게 경구 투여하기 위한 약학 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의하여 항미생물제의 흡수가 유의적으로 증대된다. 임의의 특정 작용 메카니즘에 한정되는 것은 아니지만, 본 발명에 따르면, 항미생물제의 안정성이 향상되고 이온 전하가 부분적으로 중화됨(특히, 용이하게 이온화될 수 있는 제3세대 세파로스포린에 적절함)으로써 장의 벽을 통한 점막 흡수를 촉진할 수 있다. 예를 들어, 고체 제형, 액체 제형, 에멀션 제형 및 현탁액 제형을 비롯한 임 의의 경구용 제제에 대하여, 상기 항균제의 장내 흡수를 향상시킬 수 있다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명은 (a) 생체중합체, (b) 이 생체중합체 내에 혼입되거나, 그 생체중합체에 이온 결합되는 항미생물제, 및 (c) 상기 생체중합체 또는 상기 항미생물제 중 1 이상에 이온 결합된 양이온성 결합제를 포함하는 항미생물제의 경구 전달용 약학 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 고체 제형, 액체 제형, 에멀션 제형 및 현탁액 제형 등의 경구용 제제로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명은 (a) 생체중합체, 이 생체중합체 내에 혼입되거나, 그 생체중합체에 이온 결합되는 유효량의 항미생물제, 및 상기 생체중합체 또는 상기 항미생물제 중 1 이상에 이온 결합되는 양이온성 결합제를 포함하는 약학 조성물을 동물에게 경구 투여하는 단계, 및 (b) 상기 조성물 중에 포함된 항미생물제 및 특정 구체예에 있어서는 양이온성 결합제가 점막 내층으로 전달되고 장의 벽을 통과하여 혈류로 들어가도록, 상기 동물의 장 벽의 점막 내층에서 상기 생체중합체를 팽윤 및 부착시키는 단계를 포함하는, 동물의 혈류에 치료용 또는 예방용 항미생물제를 전달하는 방법을 제공한다. 바람직한 전달 방법에 있어서, 투여되는 상기 약학 조성물은 흡수 증진제를 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 (1) 항미생물제, 양이온성 결합제 및 생체중합체를 포함하는 약학 조성물, 및 (2) 흡수 증진제를 그 필요가 있는 동물에게 투여함으로써 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
항미생물제:
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하는 바람직한 항미생물제 및 투여 제형은 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 이러한 결정은, 치료하고자 하는 감염증, 항미생물제의 약동학 및 약력학, 감염 미생물의 정체 및 감수성, 감염의 경중 및 치료되는 동물의 연령 및 병력을 비롯한 다수의 인자(단, 이에 한정되는 것은 아님)에 기초하여 행해지는 것이다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 항미생물제는 세파로스포린, 아미노글리코시드, 카르바페넴, β-락타마제 저해제, 항진균제, 페니실린, 리포펩티드, 글리코펩티드, 모노박탐 및 옥사졸리디논으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 있어서 바람직한 항미생물제로는 세파로스포린, 예를 들어, 세프티오푸르, 세피핌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트리악손, 세프메녹심, 세포조프란, 세프피롬 및 세프클리딘이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 개발 단계에 있는 MRSA-활성 세파로스포린, 예를 들어, RO 65-5788 (미국 특허 제6,232,306호, 본 명세서에 그 전체가 참고 인용됨), RWJ-54428 (미국 특허 제6,025,352호, 본 명세서에 그 전체가 참고 인용됨), RWJ-333441 [Curr. Opin. Invest. Drugs (2001); 2(2) 209-211, 본 명세서에 참고 인용됨]도 본 발명에서의 사용에 적절하다. 또한, 미국 특허 제6,093,813호(본 명세서에 참고 인용됨)에 기재되어 있는 바와 같은 세파로스포린도 유용하다. 가장 바람직한 세파로스포린은 미국 출원 제09/598,089호(미국 특허 제6,248,360호로 등록됨) 및 미국 출원 제09/829,405호에 기재되어 있는 바와 같은 세프트리악손이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명의 항미생물제는 아미노글리코시드, 예를 들 어, 아미카신, 겐타마이신, 토브라마이신, 폴리믹신-B, 스트렙토마이신 및 카나마이신 등으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 구체예에 있어서, 상기 약제는 글리실클린일 수 있다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 사용되는 항미생물제는 카르바페넴, 예를 들어, 메로페넴, 이미페넴, MK0826 (Invanz, WO 99/45010, 본 명세서에 참고 인용됨), R-115,685 (Sankyo, WO 01/02401, 본 명세서에 참고 인용됨), J-114,870 (Banyu, WO 99/31106, 본 명세서에 참고 인용됨) 및 CP-5068 (Meiji, R&D Focus, Feb. 19, 2001; IMS World Publications)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 β-락타마제 억제제, 예를 들어, 타조박탐, 옥사페넴, 클라불란산, 서브락탐, 또는 예를 들어, 와이쓰-아이어스트(Wyeth-Ayerst)에서 시판하는 피페리실린 및 타조박탐의 배합물인 Zosyn(등록 상표)일 수 있다.
답토마이신과 같은 리포펩티드 및 그 유사체는 본 명세서에 참고 인용된 미국 출원 제09/738,742, 미국 출원 제09/737,908호 및 제09/739,535호에 공개되어 있다.
추가의 바람직한 항미생물제로는 글리코펩티드, 예를 들어, 반코마이신, 달바반신 및 오리타반신, 모노박탐, 예를 들어, 아즈트레오남 또는 카루모남 등이 있다.
몇몇 구체예에 있어서, 본 발명의 항미생물제는 항진균제, 예를 들어, 암포테리신 B, 에치노칸딘 및 칸시다를 포함한다.
다른 구체예에 있어서, 페니실린, 예를 들어, 피페라실린 및 아목시실린이 바람직하다.
세프트리악손(화학식 1) 및 답토마이신(화학식 2)이 가장 바람직하다. 세프트리악손은 흡수가 불량한 항미생물제이고, 따라서 본 발명 이전에는 경구 투여용으로 이용할 수 없었다. 상기 세프트리악손 분자는 좋지 않은 경구 생체이용률에 기여할 수 있는 몇몇 고유적 특성을 갖는데, 그러한 특성은, 예를 들어, 그 극성 및 소수성, 그리고 펩티드 결합의 존재로 인하여 펩티다제 및 산의 존재하에서 불안정하다는 사실 등이다. 화학식 1의 세프트리악손 염이 가장 바람직하다.
[화학식 1]
Figure 112002042318161-pct00001
답토마이신(화학식 2)은 본 명세서에 그 전체가 참고 인용된 미국 특허 제5,912,226호에 상세히 기재되어 있는 리포펩티드(상기 미국 특허에서는 LY 146032로 지칭함)이다. 본 명세서에 그 전체가 참고 인용된 미국 출원 제09/738,742호, 미국 출원 제09/737,908호 및 미국 출원 제09/739,535호에 기재되어 있는 바와 같은 리포펩티드 유사체도 바람직하다.
[화학식 2]
Figure 112002042318161-pct00002
생체중합체:
본 발명은 치료되는 동물에게 독성이 없으며 약학 조성물의 바람직한 특성을 제공하는 임의의 생체중합체를 포함할 수 있다. 그러나, 점막점착제 및/또는 팽윤성 생체중합체가 가장 바람직하다. 상기 생체중합체의 예로는 카라기난, 펙틴, 콘드로이틴 설페이트, 나트륨 알기네이트, 및/또는 폴리메타크릴산, 크실란, 히알루론산, 키틴, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 다당류, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아세테이트, 리포솜, 지방산 복합체, 시클로덱스트린, 시클로아밀로스, 클라트레이트, 시클로알킬 아밀로스, 폴리크실로스 및 폴리락트산 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 카라기난 및 펙틴이 가장 바람직하다.
카라기난은 갈락토스 주쇄를 갖는 고황화 선형 분자인 홍조류와 밀접한 다수의 관련 종으로부터 추출된 친수성 다당류를 기술하는 데 사용하는 일반적인 용어이다. 카라기난에는 카파, 람다 및 이오타의 세 가지 상이한 유형이 있는데, 이들 은 3,6-안하이드로갈락토스 잔기의 양, 및 설페이트 기의 수 및 위치에 따라 분류된다. 예를 들어, 다음의 카라기난은 FMC 바이오폴리머에서 얻을 수 있다: Gelcarin(등록 상표) GP 379(이오타) 및 Gelcarin(등록 상표) GP 911(카파). 카라기난은 칼슘 함량이 약 3.6 중량%일 수 있다.
본 발명의 특정 조성물에 바람직한 카라기난은 저 칼슘 함량, 즉, 약 0 내지 약 3 중량%, 더욱 바람직하게 약 0 내지 2 중량%, 가장 바람직하게 약 0.1 내지 1 중량%의 칼슘 함량을 갖는 카라기난이다. 가장 바람직한 카라기난은 나트륨 함량이 약 0.4 중량% 이하인 것인데, 예를 들어, Viscarin(등록 상표) XP(FMC 바이오폴리머)가 있다. 특정 조성물에 있어서는, 다른 카라기난으로 처리하면 활성 항미생물제의 바람직하지 않은 침전이 생겼다. 가장 바람직한 조성물은 항미생물제로서 세프트리악손, 저 칼슘 카라기난, 칼슘 및 카프멀을 포함한다. 실시예 2에 정의한 바와 같은 OCTX2가 가장 바람직하다.
양이온성 결합제:
본 발명에서는 임의의 양이온성 결합제를 사용할 수 있다. 바람직한 양이온성 결합제로는, 예를 들어, 임의의 양으로 하전된 금속 이온, 또는 임의의 하전된 양이온성 분자, 예를 들어, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 리튬, 철, 구리, 아연, 나트륨, 알루미늄, 망간, 크롬, 코발트, 니켈, 암모늄 염, 4차 암모늄 염, 예컨대, 벤즈알코늄 유도체, 세틸 피리디늄 유도체, 도데실-트리메틸 암모늄 염 유도체, 테트라데실-트리메틸 암모늄 염 유도체 및 세틸-트리메틸 암모늄 염 유도체가 있다. 또한, 염기성 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 리신 및 히스티딘도 바람직한 양이온성 결합 제이다.
바람직한 금속 양이온으로는, 예를 들어, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 망간, 크롬, 코발트, 니켈 및/또는 나트륨 등이 있다. 이들 양이온은 이들 금속 양이온 각각이 생체적합성이 있기 때문에 바람직하다. 그러나, 아연, 특히 칼슘과 같은 양이온이 가장 바람직하다.
생체중합체 및 흡수가 불량한 항미생물제에 관하여 세 가지의 바람직한 방식 중 하나로 상기 금속 양이온을 배열할 수 있다. 첫째, 상기 금속 양이온을 상기 생체중합체에 결합시켜서 양이온-생체중합체 조합물을 형성시킴으로써 상기 항미생물제가 상기 양이온-생체중합체 조합물 중에 혼입되도록 할 수 있다. 둘째, 상기 금속 양이온을 상기 항미생물제에 복합체화시킨 후, 그 양이온-항미생물제 복합체를 상기 생체중합체에 혼입시킬 수 있다. 셋째, 상기 금속 양이온을 상기 항미생물제에 복합체화시키고, 또한 상기 생체중합체에 추가로 결합시킴으로써 항미생물제-양이온-생체중합체 브릿지를 형성할 수 있다. 결합제로서 금속 양이온을 사용하는 경우에, 본 발명의 조성물은 고체 형태(예컨대, 정제, 캡슐 등), 액체, 에멀션 및 현탁액 형태로 제조할 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 상기 제제는 정제 형태로 타정되거나 캡슐 내에 포함되는 과립을 포함할 수 있다.
결합제로서 (금속 양이온이 아닌) 양이온성 분자를 사용하는 경우에, 세 가지 바람직한 분자 유형을 사용할 수 있다. 첫째, 폴리(알릴아민, 폴리-(1-리신), 폴리(아르기닌) 및 도데실트리메틸암모늄 브로마이드를 비롯한 양이온성 중합체를 사용할 수 있다. 단, 상기 중합체에 한정되는 것은 아니다. 또한, 폴리에틸렌이민(1차, 2차 및 3차)을 사용할 수 있다. 또, 상기 양이온성 분자는 4차 암모늄 염, 예를 들어, 벤즈알코늄 유도체, 세틸피리디늄 유도체, 예컨대, 클로라이드 또는 브로마이드, 도데실-트리메틸 암모늄 염 유도체, 테트라데실-트리메틸 암모늄 염 유도체, 및/또는 세틸-트리메틸 암모늄 염 유도체일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
지질:
바람직한 조성물은 지질과 같은 흡수 증진제를 포함하거나, 또는 지질-유사 성질을 갖는 항미생물제 또는 중합체를 포함한다. 예를 들어, 실시예 7에 기재되어 있는 조성물은, 양전하를 제공하는 것 외에도, 상기 조성물에 지질-유사 성질을 제공할 수 있는 세틸피리디늄을 함유하며, 따라서 조성물에 지질을 첨가하지 않고 바람직한 효과를 도출해 낼 수 있다.
자주 사용되는 흡수 증진제로는, 예를 들어, 지질, 겔루시르, 카프르산, 카프릴산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 카프멀, 예를 들어, CAPMUL MCM 90(모노글리세라이드와 포화 C8-C10 지방산의 모노- 및 디-글리세라이드의 혼합물; 아비텍 코포레이션) 또는 CAPMUL 8210(MCM과 유사, 단, 모노글리세라이드는 약 70%) 등이 있다. 카프멀이 바람직한데, 조성물 중에 임의의 바람직한 비율, 바람직하게는 12:1 내지 1:1 중량비의 카프멀:OCTX 로 존재할 수 있다. 또한, 전술한 임의의 혼합물을 비롯하여 임의의 공지된 흡수 증진제를 사용할 수 있다. 카프멀 및 겔루시르가 바람직하다.
이들 조성물 및 방법 각각에 있어서, 상기 항미생물제 및 결합제는 특히 바람직한 몰비로 존재할 수 있다. 단, 이러한 몰비로 모든 유효한 조성물을 포괄하려는 것은 아니다. 예를 들어, 결합제로서 금속 양이온을 사용하는 경우에, 상기 항미생물제 대 금속 양이온의 몰비는 약 30:1 내지 1:5, 바람직하게 약 20:1 내지 5:1, 가장 바람직하게 약 20:1일 수 있다(중량 기준). 또한, 상기 항미생물제 대 생체중합체의 몰비는 약 5:1 내지 1:5, 바람직하게는 약 2:1 일 수 있다. 또한, 결합제로서 양이온성 분자를 사용하는 경우에, 상기 항미생물제 대 양이온성 분자의 몰비는 약 1:4 내지 1:1, 바람직하게 약 1:2 내지 1:1일 수 있다. 예컨대, 항미생물제:아미노산 구체예의 경우 1:2, 그리고 항미생물제:세틸 피리디늄 구체예의 경우 1:1 일 수 있다. 또한, 이러한 구체예에 있어서, 상기 항미생물제 대 생체중합체의 몰비는 약 5:1 내지 1:5, 바람직하게 약 2:1일 수 있다.
제제:
본 발명의 조성물은 동물에 경구 투여하기 위한 형태로 제제화시키며, 정제 및 캡슐 등의 고체 제제로 하는 것이 바람직할 수 있다. 서방형 제제 또는 장용피 제제도 고려할 수 있다. 소아과에의 적용 및 노인 의학에의 적용을 위해서는, 에멀션, 현탁액, 시럽 및 츄잉 정제가 특히 적당할 수 있다. 경구 투여를 위하여, 본 발명의 약학 조성물을 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태로 제제화한다. 상기 조성물은 항미생물제 치료 유효량을 함유하는 단위 제형으로 제제화하는 것이 바람직하다. 본 발명의 정제 및 캡슐은, 활성 성분에 외에, 통상의 담체, 예를 들어, 결합제, 예컨대, 아카시아 검, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨 또는 트라가칸트; 충진제, 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 글리신, 락토스, 옥수수 전분, 소르비톨 또는 수크로스; 활택제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 또는 탈크; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분, 향미제 또는 착색제 또는 허용가능한 습윤화제를 함유할 수 있다. 경구용 액제는 일반적으로, 수용액, 유성 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있고, 또 통상의 첨가제, 예를 들어, 현탁화제, 에멀션화제, 비수성제, 보존제, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 상기 항미생물제가 바람직하게는 소장의 벽을 통하여 점막을 경유하여 혈류로 전달될 수 있도록 디자인한다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 1 이상의 항미생물제를 포함할 수 있다. 이것은 1 이상의 감염성 미생물에서 초래된 감염증을 치료하는 경우에 특히 유용하다.
본 발명에 사용되는 적당한 항미생물제의 선택에 고려되는 인자로는, 예를 들어, 감염 유기체의 정체, 감염 유기체의 항균 감수성(또는 잠재적 감수성), 및 예컨대 환자의 병력, 연령, 감염 부위 및 경중 등을 비롯한 치료 동물에 관한 다양한 인자 등이 있다. 추가적인 고려 사항으로는 그 항미생물제의 약동학 및 약력학적 성질 등이 있다. 경구용 조성물은 정제, 캡슐, 경구용 현탁액 및 경구용 용액과 같은 형태일 수 있다. 경구용 조성물에는 통상의 제형화제와 같은 담체를 사용할 수 있다. 또한, 경구용 조성물은 서방형이나 신속 전달형 등일 수 있다.
캡슐이 바람직하다. 약학 조성물의 목적하는 용해 특성에 따라 당해 분야에 공지된 임의의 캡슐 재료를 사용할 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 히드록시프로필메 틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜과 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물, 젤라틴 또는 한천을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 장용피로 제형화하여 위액의 산도에 의한 항미생물제의 분해를 예방하고 활성제의 장내 소정 위치로의 전달을 최적화한다. 목적하는 캡슐 특성에 따라서 선택한 재료로 캡슐을 피복할 수 있으며, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트, 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 메타크릴산 및 이의 에스테르, 제인 또는 당해 분야에 공지된 기타 재료일 수 있다. 가소제의 사용 여부와 무관하에 장용피 재료, 예컨대 아세틸화된 글리세라이드, 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜 또는 디에틸프탈레이트를 도포할 수 있다. 바람직한 코팅재는 pH5 이상에서 용해되는 것들이다. 이 코팅은 위를 지나 소장으로 유입될 때만 용해되기 시작한다. 약 15분 내에 용해되어 십이지장에 도달했을 때만 캡슐 하부가 파괴되도록 두꺼운 코팅층을 제공한다. 이러한 코팅은, Healy의 문헌["Enteric Coatings and Delayed Release" Chapter 7 in Drug Delivery to the Gastrointestinal Track, editors Hardy et al., Ellis Horwood Chichester, 1989]에 개시된 바와 같이 각종 중합체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP) 및 쉘락으로 제조할 수 있다. 셀룰로스 에스테르의 코팅의 경우에는 두께가 200∼250 ㎛인 것이 적절하다.
메틸메타크릴레이트 또는 메타크릴산과 메타크릴레이트의 공중합체가 특히 바람직하다. 이러한 재료는 EUDRAGITTM 중합체(독일 다름슈타트의 롬 파르마)로서 입수가능하다. EUDRAGIT는 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 공중합체이다. EUDRAGIT L 30 D-55, EUDRAGIT L1W-55, EUDRAGIT L100 및 EUDRAGIT S100을 주성분으로 하는 조성물이 바람직하다. EUDRAGIT L30-D55 및 L1W-55는 pH ≥ 5.5에서 용해된다. EUDRAGITTM L100은 pH 6 이상에서 용해되며, 무수 물질 1 g당 메타크릴산 단위 48.3%를 포함한다. EUDRAGITTM S100은 pH7 이상에서 용해되며, 무수 물질 1 g당 메타크릴산 단위 29.2%를 포함한다. 바람직한 코팅 조성물은 EUDRAGITTM L100 및 EUDRAGITTM S100을 주성분으로 하는 것으로서, 그 비율은 100부의 L100:0부의 S100 내지 80부의 L100:20부의 S100의 범위이다. 가장 바람직한 범위는 70부의 L100:30부의 S100 내지 80부의 L100:20부의 S100이다. 코팅이 용해되기 시작하는 pH가 증가할 수록 결장에 특이적으로 전달하는 데 필요한 두께는 감소한다. EUDRAGITTM L100:S100의 비율이 큰 제제의 경우, 150∼200 ㎛ 범위의 피막 두께가 바람직하다. 이것은 크기 0 캡슐에 대한 코팅 70∼120 ㎎에 해당한다. EUDRAGITTM L100:S100 비율이 낮은 코팅의 경우, 피막 두께는 80∼120 ㎛가 바람직하며, 이는 크기 0 캡슐의 30∼60 ㎎에 해당한다.
십이지장에 전달하는 데 EUDRAGIT L30-D55가 가장 바람직하다(즉, ≥5.5 pH 그리고 6.8 미만).
투여하고자 하는 용량은 치료할 피험체의 증상 및 크기, 투여 경로 및 횟수, 선택된 특정 화합물에 대한 병원체의 감수성, 감염 독성 및 기타 인자에 따라 크게 다르다. 그러나, 이러한 문제는 항균 분야에 공지된 치료 원칙에 따라서 의사의 일반적인 재량에 맡길 수 있다. 감염의 특성 및 치료할 개체의 특수성 외에도, 정확한 용량 처방법에 영향을 주는 또 다른 인자는 화합물의 분자량이다. 예컨대 세프트리악손 조성물 투여용으로 바람직한 용량은 1일 약 0.25∼약 8 g, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 4 g일 수 있다. 투여 간격은 당업자가 결정할 수 있으며, 예컨대 6시간 내지 24시간 주기일 수 있다. 본 발명의 답토마이신 조성물 투여용으로 바람직한 용량은, 예컨대 1일 약 2∼약 15 ㎎/kg, 더욱 바람직하게는 약 8∼10 ㎎/kg 범위이다.
본 발명의 조성물은 감염 피험체 치료 방법에 유용하다. "치료"는 감염의 예방과 일단 숙주 동물이 감염된 후 형성된 감염의 제어를 의미하는 것으로 사용된다. 본 발명의 방법은 항미생물제의 치료 또는 예방학적 유효량을 인간 또는 다른 동물에게 투여하는 것을 포함한다. "치료학적 유효량"은 발병 예방, 증상 경감 또는 미생물 감염 진행 중단에 충분한 항미생물제의 양을 의미한다. 본 발명의 조성물은 1일 1회 용량 또는 1일 다회 용량으로 투여할 수 있다. 치료 처방법은 일정 기간에 걸쳐, 예컨대 수일 또는 수주 동안 투여할 것을 요구할 수 있다. 1회 투여량당 양 또는 투여된 총량은 감염의 특성 및 경중, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 항미생물제에 대한 환자의 관용성 및 감염과 연루된 미생물(들) 등의 인자에 따라 좌우된다. 예를 들어, 특정 구체예에서는 기도 감염, 피부 및 연조직 감염, 요도 감염, 부비강염, 성접촉에 의해 전염되는 질병, 심장내막염, 균혈증, 골수염, 패혈증 및 라임병 치료에 본 발명의 조성물을 사용할 수 있다.
일부 구체예에서는, 청구된 본 발명은 (1) 생체중합체, 항미생물제 및 양이온성 결합제를 포함하는 약학 조성물과, (2) 흡수 증진제를 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물의 치료 방법을 포괄한다. 다른 구체예에서, 청구된 본 발명에는 생체중합체, 항미생물제, 양이온성 결합제 및 흡수 증진제를 포함하는 약학 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물의 치료 방법을 포함한다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하려는 것이 아니며, 본 발명의 각종 구체예들을 추가로 예시하려는 것이다.
1. OCTX1의 제조
카라기난 약 400 ㎎을 약 55℃에서 수용액 80 ㎖에 첨가하였다. 그 다음 카라기난이 거의 완전히 팽윤될 때까지 실온에서 자기 교반기로 용액을 혼합하였다. 이어서, 물 10 ㎖에 염화칼슘 44.5 ㎎(0.33 몰)을 용해시켜 Ca2+ 이온을 함유하는 수용액을 제조하였다. 물 10 ㎖에 세프트리악손 나트륨 1.0 g을 용해시켜 CTX 수용액을 제조하였다. CTX 및 CaCl2 용액의 전체 용적을 동시에 CG 용액에 적하하였다. 분산액을 원심분리하고 후속 동결 건조를 위해 상청액을 제거하였다. 생성된 조성물은 카라기난 0.4 g(27.7%), 세프트리악손 1 g(69.2%), 염화칼슘 0.0445 g(3.1%)을 포함하였으며, 분쇄하여 미분을 얻을 수 있다.
2. OCTX2의 제조
수용액 80 ㎖에 CaCl2 약 0.0114 g을 용해시켜 염화칼슘 수용액을 제조하였다. CaCl2 용액에 칼슘 농도가 낮은 카라기난(<0.4% Ca++) 약 400 ㎎을 수화시킨다. 이어서, 세프트리악손 1.0 g을 물 20 ㎖에 용해시키고 실온에서 용액에 첨가하였다. 생성된 조성물은 69.2 % 세프트리악손, 28.4% 저 칼슘 카라기난 및 0.7% CaCl2를 포함한다.
3. CTX-ZN-CG 복합체 제조
1.0 g(1.67 몰)의 세프트리악손을 함유하는 수용액 80 ㎖에 약 400 ㎎의 카라기난을 첨가하였다. 그 다음 카라기난이 거의 완전히 팽윤될 때까지 실온에서 자기 교반기로 용액을 혼합하여, 세프트리악손-카라기난 히드로겔을 형성하였다. 이어서, 물 20 ㎖에 염화아연 45 ㎎(0.33 몰)을 용해시켜 아연 이온을 함유하는 수용액을 제조하였다. 수용액 전부를 세프트리악손-카라기난 히드로겔 또는 현탁액에 적하하였다. 실온에서 2 시간 동안 자기 교반기로 복합체를 교반하였다. 그 결과 세프트리악손-아연-카라기난 겔 복합체가 형성되었다. 세프트리악손-아연-카라기난 복합체 약 1.4 g을 얻었다.
세프트리악손-아연-카라기난 복합체 1 kg당 약 40 ㎎ CTX 당량을 물에 현탁시키고 래트 1 마리(중량 약 300 g)당 0.2 ㎖의 카프멀을 4마리 래트에게 i.d. 투여하였다. 특정 시간 간격을 두고 각 래트로부터 혈액 0.6 ㎖를 채혈하여 원심분리하였다. HPLC로 CTX에 대해 혈장 약 0.2 ㎖를 분석하였다. 그 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.
i.d. 투여후 시간(분) CTX의 평균 혈장 농도(㎍/㎖)
30 17
60 16
90 17
120 13
180 14
240 8

4. CTX-ARG-CG 복합체의 제조
아르기닌 약 582 ㎎(3.34 몰)을 증류수 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 또한, 세프트리악손 약 1.0 g(1.67 몰)을 별도 용적의 50 ㎖ 증류수에 용해시켰다. pH가 6.0이 될 때까지 1N-HCl로 아르기닌을 함유하는 용액을 조정하였다. 세프트리악손 용액을 아르기닌 용액에 첨가하고 1시간 동안 실온에서 자기 교반기로 혼합하여 세프트리악손-아르기닌 용액을 형성하였다. 세프트리악손-아르기닌 용액에 카라기난 약 400 ㎎을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 자기 교반기로 용액을 혼합하였다. 팽윤 상태에서 동결건조한 세프트리악손-아르기닌-카라기난 복합체를 형성하였다. 동결 건조된 복합체 약 1.84 g을 얻었다.
세프트리악손-아르기닌-카라기난 복합체 1 kg당 약 40 ㎎ CTX 당량을 물에 현탁시키고 0.2 ㎖의 카프멀을 4마리 래트에게 i.d. 투여하였다. 특정 시간 간격을 두고 각 래트로부터 혈액 0.6 ㎖를 채혈하여 원심분리하였다. HPLC로 CTX에 대해 혈장 약 0.2 ㎖를 분석하였다. 그 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
i.d. 투여후 시간(분) CTX의 평균 혈장 농도(㎍/㎖)
30 57
60 39
90 26
120 20
180 13
240 9

리신 약 610 ㎎(3.34 몰)을 증류수 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 또한, 세프트리악손 약 10 g(1.67 몰)을 별도 용적의 50 ㎖ 증류수에 용해시켰다. pH가 6.0이 될 때까지 1N-HCl로 아르기닌을 함유하는 용액을 조정하였다. 세프트리악손 용액을 리신 용액에 첨가하고 1시간 동안 실온에서 자기 교반기로 교반하여 세프트리악손-리신 용액을 형성하였다. 세프트리악손-리신 용액에 카라기난 약 400 ㎎을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 자기 교반기로 용액을 교반하였다. 세프트리악손-리신-카라기난 히드로겔이 형성되었다. 히드로겔을 팽윤 상태에서 동결 건조하여, 동결 건조된 복합체 약 1.92 g을 얻었다.
세프트리악손-리신-카라기난 복합체 1 kg당 약 40 ㎎ CTX 당량을 물에 현탁시키고 0.2 ㎖의 카프멀을 4마리 래트에게 i.d. 투여하였다. 특정 시간 간격을 두고 각 래트로부터 혈액 0.6 ㎖를 채혈하여 원심분리하였다. HPLC로 CTX에 대해 혈장 약 0.2 ㎖를 분석하였다. 그 결과는 하기 표 3에 제시되어 있다.
i.d. 투여후 시간(분) CTX의 평균 혈장 농도(㎍/㎖)
30 14
60 6
90 5
120 4
180 3
240 2

6. CTX-HIS-CG 복합체의 제조
히스티딘 약 518.4 ㎎(3.34 몰)을 증류수 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 또한, 세프트리악손 약 10 g(1.67 몰)을 별도 용적의 50 ㎖ 증류수에 용해시켰다. pH가 5.5가 될 때까지 1N-HCl로 히스티딘을 함유하는 용액을 조정하였다. 이어서, 세프트리악손 용액을 히스티딘 용액에 첨가하고 1시간 동안 실온에서 자기 교반기로 교반하여 세프트리악손-히스티딘 용액을 형성하였다. 세프트리악손-히스티딘 용액에 카라기난 약 400 ㎎을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 자기 교반기로 용액을 교반하였다. 교반을 완료한 후에, 히드로겔에서 백색 현탁액이 형성되었다. 드라이아이스-아세톤 혼합물을 사용하여 팽윤 상태에서 세프트리악손-히스티딘-카라기난 히드로겔을 신속하게 동결건조하였다. 약 1.75 g의 생성물을 얻었다.
7. CTX-CP-CG 복합체의 제조
미립자 세틸피리디늄 클로라이드 약 210 ㎎(0.62 몰)을 증류수 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 또한, 세프트리악손 약 378 ㎎(0.62 몰)을 별도 용적의 50 ㎖ 증류수에 용해시켰다. 세프트리악손 용액을 세틸피리디늄 클로라이드 용액에 첨가하고 1시간 동안 실온에서 자기 교반기로 교반하여 세프트리악손-세틸피리디늄 클로라이 드 용액을 형성하였다. 세프트리악손-세틸피리디늄 클로라이드 용액에 카라기난 약 400 ㎎을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 자기 교반기로 용액을 교반하였다. 세프트리악손-세틸피리디늄 클로라이드-카라기난 히드로겔 복합체가 형성되었다. 이 복합체를 동결 건조하여, 동결 건조된 복합체 약 0.86 g을 얻었다.
상기 세프트리악손-세틸피리디늄 클로라이드-카라기난 복합체 1 kg당 약 40 ㎎ CTX 당량을 물에 현탁시키고 카프멀 없이 4마리 래트에게 i.d. 투여하였다. 특정 시간 간격을 두고 각 래트로부터 혈액 0.6 ㎖를 채혈하여 원심분리하였다. HPLC로 CTX에 대해 혈장 약 0.2 ㎖를 분석하였다. 그 결과는 하기 표 4에 제시되어 있다.
i.d. 투여후 시간(분) CTX의 평균 혈장 농도(㎍/㎖)
30 28
60 30
90 29
120 27
180 25
240 21

8. CTX-Ca-CG의 제조
카라기난(CG) 400 ㎎을 50℃에서 증류수 80 ㎖에 첨가하고 완전히 수화될 때까지 교반하였다. 세프트리악손 용액 10 ㎖ 및 각종 농도의 CaCl2 용액 10 ㎖를 CG 용액에 동시에 적하하고, 50℃에서 30분 더 교반하였다. 형성된 CTX-Ca-CG를 10분간 5,000 rpm에서 원심분리하고 상청액을 동결건조하였다. 제제 중 CTX 양은 UV-VIS 분광분석법(λmax-272 nm)으로 분석하였다.
9. CTX-Ca-PT의 제조
펙틴(PT) 400 ㎎를 50℃에서 증류수 80 ㎖에 첨가하고 완전히 팽윤될 때까지 교반하였다. 세프트리악손 용액 10 ㎖ 및 각종 농도의 CaCl2 용액 10 ㎖를 PT 용액에 동시에 적하하고, 50℃에서 30분 더 교반하였다. 형성된 CTX-Ca-PT를 동결건조하였다. 제제 중 CTX 양은 UV-VIS 분광분석법(λmax-272 nm)으로 분석하였다.
래트로의 정맥내 투여
물에 자유로이 접근하도록 한 체중이 250∼300 g인 수컷 Srague Dawley 래트를 약 18시간 동안 절식시킨 후 실험하였다. 5.0 ㎎/100 g의 펜토바르비탈을 복강내 주사하여 래트를 마취시켰다. 세프트리악손을 최종 농도 20 ㎎/kg로 증류수에 용해시키고, 이를 경정맥에 주사하였다. 소정 시간 간격을 두고 경정맥 카테터를 통해 혈액 샘플을 수거하였다.
래트로의 십이지장내 투여
장으로부터의 흡수를 측정하기 위해서, 물에 자유로이 접근하도록 한 체중이 250∼300 g인 수컷 Srague Dawley 래트를 약 18시간 동안 절식시킨 후 실험하였다. 이들 래트를 마취시키고, 복강내 주사로 케타민/클라진((60 ㎎/kg)/(80 ㎎/kg))으로 유지하였다. 중앙선 복부 절개로 소장을 노출시켰다. 위장을 작게 절개하여 폴리에틸렌 관(내경 0.76 mm, 외경 1.22 mm, Clay Adams)을 십이지장 쪽으로 삽입하였다. 이 때 노출된 말단을 마개로 막아서 십이지장으로부터 약액이 배수되지 않도록 하였다. 세프트리악손 및 CTX의 경구 제제를 증류수에 용해시켜 40 ㎎ CTX 당량/kg의 최종 농도를 얻었으며, 관을 사용하여 십이지장으로 주사하였다. 십이지장내 관을 사용하여 0.2 ㎖의 모노글리세라이드 및 디글리세라이드 혼합물(카프멀)을 십이지장으로 동시투여하였다. 소정 간격을 두고 헤파린 처리된 주사기로 경정맥 카테터를 통해 혈액 샘플을 채취하였다.
세프트리악손의 분석
혈장 중 세프트리악손의 농도는 HPLC로 측정하였다. 5,000 rpm에서 5분간 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장 0.2 ㎖를 미세관에 취하였다. 혈장 0.2 ㎖를 증류수 0.2 ㎖로 희석한 다음, 단백질 제거를 위해 아세토니트릴 0.8 ㎖를 첨가하였다. 12,000 rpm에서 10분간 생성된 현탁액을 원심분리하고 투명한 상청액 50 ㎕를 HPLC 분석에 사용하였다. i.v. 및 i.d. 데이타를 Pharsight Winnonlin ver 3.0으로 분석하여 혈장 농도-시간 곡선으로부터 Cmax, Tmax, AUC 0-4시간 및 AUCinf을 얻었다. 생체이용율(%)은 다음과 같이 계산하였다: %BA= (AUC i.d./ AUC i.v.) x (용량 i.v./Dose i.d.) x 100
[표 5]
각종 CTX-CA-CG를 래트에게 i.d. 투여한 후 세프트리악손(CTX)의 약동학 데이타. 단 0.2 ㎖ 카프멀 추적자를 i.v. 투여받은 것 제외.
Figure 112007091408889-pct00011
i.d. CTX: 대조군; n.a.: 흡수 없음
i.v. 용량: 20 ㎎ CTX/kg, i.d. 용량: 40 ㎎ CTX 당량/kg.
비율은 CTX g-Ca M-CG ㎎의 상대적 양이다.
[표 6]
각종 CTX-Ca-펙틴을 래트에게 i.d. 투여한 후 세프트리악의 약동학 데이타. 단 0.2 ㎖ 카프멀 추적자를 i.v. 투여받은 것 제외.
Figure 112007091408889-pct00012
i.d. CTX: 대조군; n.a.: 흡수 없음
i.v. 용량: 20 ㎎ CTX/kg, i.d. 용량: 40 ㎎ CTX 당량/kg.
비율은 CTX g-Ca M-PT ㎎의 상대적 양을 나타낸다.
실시예 10
세프트리악손-칼슘-카라기난 복합체의 십이지장내(i.d.) 투여 후에 래트에서의 세프트리악손의 경시적 혈장 농도
실시예 1에 개시된 복합체 1 kg당 세프트리악손(CTX) 약 40 ㎎을 물에 현탁시키고, 4마리의 래트에게 카프멀(흡수 증진제) 0.2 ㎖를 십이지장내 투여하였다. 특정 시간 간격을 두고 각 래트로부터 혈액 0.6 ㎖를 채혈하여 원심분리하였다. HPLC로 CTX에 대해 혈장 약 0.2 ㎖를 분석하였다. 그 결과는 하기 표 7에 제시되어 있다.
i.d. 투여후 시간(분) CTX의 평균 혈장 농도(㎍/㎖)
30 53
60 40
90 33
120 25
180 14
240 9

실시예 11
대조군으로서 카프멀과 CTX를 십이지장내(i.d.) 투여한 후에 래트에서의 세프트리악손의 경시적 혈장 농도
대조군으로서 CTX 1 kg당 약 40 ㎎을 카프멀 0.2 ㎖와 함께 십이지장내로 동시투여하였다. Chemotherapy 34: 77-84 (1988) 참조. 특정 시간 간격을 두고 각 래트로부터 혈액 0.6 ㎖를 채혈하여 원심분리하였다. HPLC로 CTX에 대해 혈장 약 0.2 ㎖를 분석하였다. 그 결과는 하기 표 8에 제시되어 있다.
i.d. 투여후 시간(분) CTX의 평균 혈장 농도(㎍/㎖)
30 10
60 11
90 9
120 7
180 6
240 5

실시예 12
i.v. 투여 후에 래트에서의 세프트리악손의 경시적 혈장 농도
비교를 위해서, CTX 약 20 ㎎/kg을 4마리의 래트에게 투여하였다(i.v.). 특정 시간 간격을 두고 각 래트로부터 혈액 0.6 ㎖를 채혈하여 원심분리하였다. HPLC로 CTX에 대해 혈장 약 0.2 ㎖를 분석하였다. 그 결과는 하기 표 9에 제시되어 있다.
연구 번호 시험 제품 카프멀: OCTX 카프멀: CTX 에멀젼 중 카프멀 농도 투여된 총 카프멀(g) Cmax (㎍/㎖) 생체이용률 (%)
103-2 OCTX1(C) 10:1 N/A 36-57 48.3
103-6 1=OCTX1(E) 2=OCTX2(C) 1=1:1 2=10:1 1=2.2:1 2=11:1 1=21.6 ㎎/㎖ 2=N/A 1=5-7 2=44-55 3.3 44.6
103-7 1=OCTX2(E) 2=OCTX2(E) 1=5:1 2=10:1 1=9:1 2=18:1 1=97.8 ㎎/㎖ 2=179.4 1=43-49 2=19-39 47.9 23.6
103-8 CTX-카프멀(E) 5:1 6.25:1 62.5 ㎎/㎖ 14-30 14.6
103-9 CTX-CG 0 0 0 0 0
103-10 CTX-카푸물(E) 9:1 2.5-31
(C)-카프멀 추적자(chase)
(E)-카프멀 에멀젼
실시예 13
메로페넴-칼슘-카라기난 복합체의 제조
카라기난을 50 ℃ 이상의 온도에서 물에 수화시켰다. 그 다음, 물에 염화칼슘을 용해시켜 Ca2+ 이온을 함유하는 수용액을 제조하였다. 유사하게, 물에 메로페넴을 첨가하여 메로페넴 용액을 제조하였다. 메로페넴 용액과 칼슘 용액을 카라기난 용액에 동시에 첨가하였다. 메로페넴-칼슘-카라기난 용액을 동결건조시켰다.
메로페넴-칼슘-카라기난 복합체의 십이지장내 투여 후에 래트에서의 메로페넴의 경시적 혈장 농도
십이지장내 카테터를 통해 용액으로서 메로페넴을 주입한 다음 0.2 ㎖ 카프멀 추적자를 주입하고 염수로 씻어내렸다. 캐리어 제제는 메로페넴을 약 55 중량% 의 최종 농도로 포함하는 칼슘-카라기난 중의 메로페넴이었다. 십이지장 카테터를 통해 2마리의 래트에게 투여하고, 투여 후 4시간 동안 혈장 샘플을 수거하였다. 비교를 위해서, 제조업자의 지시에 따라서 재구성한 메로페넴을 대조군에게 제공하고, ID 카테터를 통해 용액으로서 주입한 다음 염수로 세척하였다.
십이지장 카테터를 통해 2마리의 절식 래트에게 투여하고 투여 4시간 후에 혈장 샘플을 수거하였다. 당해 분야에 공지된 바와 같이 제조하면 메로페넴이 흡수되지 않고 혈중 농도가 검출가능하지 않다는 것을 이들 결과로부터 확인하였다. 용량 투여 전에 3번 래트는 죽었는데, 아마도 수술에 필요한 마취 때문인 것 같다. 1번 래트는 4 시간째에 죽었는데, 아마도 장기간의 마취와 채혈의 영향인 것으로 추정된다.
동물 Cmax(㎍/㎖) AUC0-4시간(㎍x시간/㎖) T1/2(분)
래트 1 5.98 5.54 35.2
래트 2 2.83 1.44 19.7
메로페넴은 신속하게 흡수되어 제1 시점(15분) 샘플에서 피크 농도에 도달하였다. IV 용량(진행중)으로부터 흡수된 분획(F%)을 계산할 수 있을 것이다. 10 ㎎/kg의 IV 용량이 30 ㎍x시간/㎖의 AUC를 생성한다고 가정할 때, 1.4 및 5.4 ㎍x시간/㎖의 AUC 값은 경구 F%가 <5%임을 제시하는 것이다.
이들 데이타는 메로페넴이 신속하게 흡수되어 제1 시점(15분) 샘플에서 피크 농도에 도달함을 제시한다. IV 용량으로 흡수된 분획을 계산할 수 있을 것이다. 10 ㎎/kg의 IV 용량이 30 ㎍x시간/㎖의 AUC를 생성한다고 가정할 때, 1.4 및 5.4 ㎍x시간/㎖의 AUC 값은 경구 F%가 <5%임을 제시하는 것이다. 추가의 시험으로 메로페넴 그 자체와 추가의 제제의 흡수량을 조사할 것이다.
실시예 14
답토마이신
카라기난 약 400 ㎎을 답토마이신 1.0 g(0.62 mmol)을 함유하는 수용액 80 ㎖에 첨가하였다. 카라기난이 거의 완전히 팽윤될 때까지 실온에서 자기 교반기로 용액을 혼합하여, 답토마이신-카라기난 히드로겔을 형성하였다. 이어서, 물 20 ㎖에 염화칼슘 18.23 ㎎(0.125 몰)을 용해시켜 칼슘 이온을 함유하는 수용액을 제조하였다. 전체 수용액을 답토마이신-카라기난 히드로겔 또는 현탁액에 적하하였다. 2시간 동안 실온에서 자기 교반기로 복합체를 혼합하였다. 그 결과 답토마이신-Ca-카라기난 겔 복합체가 형성되었다. 답토마이신-Ca-카라기난 겔을 팽윤 상태로 동결건조하였다. 도 2 참조.
결과
시점 래트 1 래트 2 래트 3 래트 4
0 0.00 0.00 0.00 0.00
30 10.0 8.01 5.86 8.63
60 10.70 9.54 7.27 11.62
90 11.13 9.47 10.17 10.79
120 10.01 7.74 10.66 8.58
180 7.68 5.85 8.76 7.10
240 7.09 5.31 샘플 없음 6.20

실시예 15
아즈트레오남-Arg-CG 제조
카라기난 약 400 ㎎을 약 50℃에서 수용액 80 ㎖에 첨가하였다. 카라기난이 거의 완전히 팽윤될 때까지 실온에서 자기 교반기로 용액을 혼합하였다. 이어서, 물 10 ㎖에 아르기닌 240 ㎎(0.33 몰)을 용해시켜 아르기닌 함유 수용액을 제조하였다. 10 ㎖의 물에 아즈트레오남 120 ㎎을 용해시켜 아즈트레오남 수용액을 제조하였다. 아즈트레오남 및 CaCl2 용액의 전체 용적을 동시에 히드로겔 CG 용액에 적하하였다. 분산액을 원심분리하고 후속 동결 건조를 위해 상청액을 제거하였다. 생성된 조성물은 아즈트레오남 7.57 ㎎/조성물 10 ㎎을 함유하며, 분쇄하여 미분을 얻을 수 있다.
실시예 16
피페리실린-CG-CA 제조
카라기난 약 400 ㎎을 약 50℃에서 수용액 80 ㎖에 첨가하였다. 카라기난이 거의 완전히 팽윤될 때까지 실온에서 자기 교반기로 용액을 혼합하였다. 이어서, 물 10 ㎖에 염화칼슘 54.5 ㎎(0.37 mmol)을 용해시켜 Ca2+ 이온을 함유하는 수용액을 제조하였다. 물 10 ㎖에 피페리실린 1 ㎎(1.85 mmol)을 용해시켜 피페리실린 수용액을 제조하였다. 전체 용적의 피페리실린 및 CaCl2 용액을 동시에 히드로겔 CG 용액에 적하하였다. 분산액을 원심분리하고 후속 동결 건조를 위해 상청액을 제거하였다. 최종 조성물 10 ㎎은 피페리실린 6.88 ㎎을 함유하였다.
실시예 17
반코마이신-CG-CA 복합체 제조
카라기난 약 400 ㎎을 약 50℃에서 수용액 80 ㎖에 첨가하였다. 카라기난이 거의 완전히 팽윤될 때까지 실온에서 자기 교반기로 용액을 혼합하였다. 이어서, 물 10 ㎖에 염화칼슘 20 ㎎(0.14 mmol)을 용해시켜 Ca2+ 이온을 함유하는 수용액을 제조하였다. 물 10 ㎖에 반코마이신 1 g(0.67 mmol)을 용해시켜 반코마이신 수용액을 제조하였다. 전체 용적의 반코마이신 및 CaCl2 용액을 동시에 히드로겔 CG 용액에 적하하였다. 분산액을 원심분리하고 후속 동결 건조를 위해 상청액을 제거하였다. 최종 조성물 10 ㎎은 반코마이신 3.62 ㎎을 함유하였다.
실시예 18
아미카신-CG-CA 복합체 제조
카라기난 약 400 ㎎을 약 50℃에서 수용액 80 ㎖에 첨가하였다. 카라기난이 거의 완전히 팽윤될 때까지 실온에서 자기 교반기로 용액을 혼합하였다. 이어서, 물 10 ㎖에 염화칼슘 50 g을 용해시켜 Ca2+ 이온을 함유하는 수용액을 제조하였다. 물 10 ㎖에 아미카신 1 g을 용해시켜 아미카신 수용액을 제조하였다. 전체 용적의 아미카신 및 CaCl2 용액을 동시에 히드로겔 CG 용액에 적하하였다. 분산액을 원심분리하고 후속 동결 건조를 위해 상청액을 제거하였다. 생성된 조성물은 아미카신 6.9 ㎎/제제 10 ㎎을 함유하였다.
실시예 19
아목시실린-CG-CA의 제조
카라기난 약 400 ㎎을 약 50℃에서 수용액 80 ㎖에 첨가하였다. 카라기난이 거의 완전히 팽윤될 때까지 실온에서 자기 교반기로 용액을 혼합하였다. 이어서, 물 10 ㎖에 염화칼슘 69.98 ㎎(0.48 mmol)을 용해시켜 Ca2+ 이온을 함유하는 수용액을 제조하였다. 물 10 ㎖에 아목시실린 0.25 ㎎(0.6 mmol)을 용해시켜 아목시실린 수용액을 제조하였다. 전체 용적의 아목시실린 및 CaCl2 용액을 동시에 히드로겔 CG 용액에 적하하였다. 분산액을 원심분리하고 후속 동결 건조를 위해 상청액을 제거하였다. 최종 조성물 10 ㎎은 아목시실린 3.47 ㎎을 함유하였다.
본 발명이 구체적으로 제시되고 몇몇 바람직한 양태들을 참조하여 기술되었지만, 첨부되는 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 가능할 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.

Claims (41)

  1. a) 생체중합체;
    b) 생체중합체 내에 혼입되거나 또는 이온 결합된 항미생물제; 및
    c) 생체중합체 또는 항미생물제에 혼입되거나 또는 이온 결합된 금속 양이온
    을 포함하는 항미생물제의 경구 전달용 약학 조성물.
  2. a) 생체중합체;
    b) 생체중합체 내에 혼입되거나 또는 이온 결합된 항미생물제;
    c) 생체중합체 또는 항미생물제에 혼입되거나 또는 이온 결합된 금속 양이온; 및
    d) 흡수 증진제 카프멀(CAPMUL)
    을 포함하는 항미생물제의 경구 전달용 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체중합체가 카라기난, 크실란, 키틴, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 다당류, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아세테이트, 리포솜, 지방산 복합체, 시클로덱스트린, 시클로아밀로스, 클라트레이트, 시클로알킬 아밀로스, 폴리크실로스, 폴리락트산 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항미생물제는 세파로스포린, 글리코펩티드, 페니실린, 모노박탐, 옥사졸리디논, 리포펩티드, 카르바페넴, 아미노글리코시드, β-락타마제 억제제 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 세파로스포린이 세프티오푸르, 세피핌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트리악손, 세프피롬, 세프클리딘, 세프메녹심, 세포조프란 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 아미노글리코시드가 아미카신, 젠타마이신, 토브라마이신, 폴리믹신-B, 스트렙토마이신, 카나마이신 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 글리코펩티드가 반코마이신, 달바반신, 오리타반신 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 카르바페넴이 메로페넴, 이미페넴,
    Figure 712008002057417-pct00013
    ,
    Figure 712008002057417-pct00014
    및
    Figure 712008002057417-pct00015
    으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 모노박탐이 아즈트레오남 또는 카루모남인 것인 약학 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 페니실린이 피페라실린 또는 아목시실린인 것인 약학 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 글리코펩티드가 반코마이신인 것인 약학 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 세파로스포린이 세프트리악손인 것인 약학 조성물.
  13. 제4항에 있어서, 리포펩티드가 답토마이신인 것인 약학 조성물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 양이온은 칼슘, 마그네슘, 리튬, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 망간, 크롬, 코발트, 니켈 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 양이온은 칼슘인 것인 약학 조성물
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 양이온은 아연인 것인 약학 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 양이온은 생체중합체에 이온 결합되어 금속 양이온-생체중합체 복합체를 형성하고, 항미생물제는 금속 양이온-생체중합체 복합체 내에 함유되어 있는 것인 약학 조성물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 양이온은 항미생물제에 이온 결합하여 금속 양이온-항미생물제 복합체를 형성하고, 금속 양이온-항미생물제 복합체는 생체중합체 내에 함유되어 있는 것인 약학 조성물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 양이온은 항미생물제와 복합체를 이루고 금속 양이온은 생체중합체에 추가로 이온 결합되어 항미생물제-금속 양이온-생체중합체 브릿지를 형성하는 것인 약학 조성물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체중합체가 카라기난 또는 펙틴인 것인 약학 조성물.
  21. 제3항에 있어서, 카라기난은 칼슘 함량이 0.4 중량% 미만인 것인 약학 조성물.
  22. 제2항에 있어서, 생체중합체가 카라기난이고, 항미생물제가 세프트리악손이며, 금속 양이온이 칼슘이고, 흡수 증진제가 카프멀인 것인 약학 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제2항에 있어서, 생체중합체는 카라기난이고, 항미생물제는 답토마이신이며, 금속 양이온은 칼슘인 것인 약학 조성물.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 제1항 또는 제2항에 기재된 약학 조성물을 포함하는 장용피 정제 또는 캡슐.
  37. 제2항에 기재된 약학 조성물을 포함하는 장용피 입자를 포함하는 현탁액.
  38. 삭제
  39. 생체중합체,
    생체중합체 내에 혼입되거나 또는 이온 결합된 항미생물제, 및
    생체중합체 또는 항미생물제 내에 혼입되거나 또는 이온 결합된 금속 양이온을 포함하는 약학 조성물을, 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물의 치료 방법.
  40. 제39항에 있어서, 약학 조성물이 흡수 증진제 카프멀을 더 포함하는 것인 치료 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 동물에게 흡수 증진제를 투여하는 것을 더 포함하는 것인 치료 방법.
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