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KR100847203B1 - 피리미딘 유도체 - Google Patents

피리미딘 유도체 Download PDF

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KR100847203B1
KR100847203B1 KR1020067027484A KR20067027484A KR100847203B1 KR 100847203 B1 KR100847203 B1 KR 100847203B1 KR 1020067027484 A KR1020067027484 A KR 1020067027484A KR 20067027484 A KR20067027484 A KR 20067027484A KR 100847203 B1 KR100847203 B1 KR 100847203B1
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benzenesulfonamide
isopropyl
methyl
chloro
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KR1020067027484A
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커트 암레인
다니엘 훈지커
번드 쿤
알렉산더 메이웩
워너 네이다트
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
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Abstract

화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르는 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
화학식 I
Figure 112006097194011-pct00013
상기 식에서,
R1 내지 R5는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.

Description

피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 11b-HSD1 억제제(T2D)로서 유용한 신규한 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112006097194011-pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아미노 또는 아미노알킬이고,
R2는 수소, 알킬 또는 아릴이고,
R3은 수소, 알킬 또는 아릴이고,
R4는 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 퀴놀릴, 피페리딜, 모르폴릴 또는 티오모르폴릴이고,
R5는 수소, 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아미노카보닐알킬이고,
단 N-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-벤젠설폰아미드, 2-클로로-N-(2-메틸-4-피리미디닐)-p-톨루엔설폰아미드, N-(2-(디메틸아미노)-6-메틸-5-프로필-4-피리미디닐)-벤젠설폰아미드 및 2,4,5-트리클로로-N-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-벤젠설폰아미드는 제외된다.
글루코코르티코이드(인간의 경우에는 코르티솔, 마우스와 래트의 경우에는 코르티코스테론)는 다수의 대사 및 항상성 과정을 조절하고 스트레스에 반응하는 주요한 성분을 형성하는 중요한 부류의 아드레노코르티코스테로이드이다. 글루코코르티코이드는 세포내 글루코코르티코이드 수용체를 통해, 일부 조직에서는 광물코르티코이드 수용체를 통해 작용하는데, 둘 모두 핵 전사 인자이다. 표적 조직에 대한 글루코코르티코이드 작용은 순환하는 스테로이드 농도 및 수용체의 세포 발현 뿐만 아니라 글루코코르티코이드가 활성 형태로 수용체에 접근하는 정도를 결정하는 세포내 효소에도 좌우된다. 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(11β-HSD)는 주된 활성 11-하이드록시-클루코코르티코이드(인간의 경우에는 코르티솔) 및 이의 불활성 11-케토 대사물(인간의 경우에는 코르티손)의 상호전환을 촉매한다.
효소 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11β-HSD1)은 불활성 글루코코르티코이드를 활성 글루코코르티코이드로 상호전환시켜, 세포 작용제 농도를 국소 조절하여 표적 조직에서 코르티코스테로이드 수용체의 활성화에 중요한 역할을 한다. 에프. 호프만-라 로슈(F. Hoffmann-La Roche)는 최근 연구에서 마른 인간 및 비만인 인간의 유전자 발현의 차이를 유전자 배열 기술을 사용하여 분석함으로써 인슐린 내성 또는 대사 변형과 관련될 수 있는 유전자 발현의 특정 차이를 검정하였다. 당해 연구로 비만인 인간의 지방 조직에서는 11β-HSD1에 대한 mRNA가 대략 2배 상향조정되어 있는 것으로 드러났다. 더구나, 마우스의 지방세포에서 과발현하는 11β-HSD1은 내장 비만 및 X 증후군형 표현형을 야기한다(참조: Masuzaki H. et al., Science. 2001 Dec 7; 294 (5549): 2166-70). 종합해보면, 이들 데이타는 비만 유발 및 글루코스 항상성 및 지질 파라미터의 손상에 있어서 11β-HSD1가 중요한 역할을 함을 매우 강하게 지지한다. 따라서, 당해 효소를 선택적으로 억제함으로써 2형 당뇨병 환자의 혈당 수준을 낮출 수 있고 증가된 지질 파라미터를 정상화하고/하거나 비만인 대상의 체중을 감소시킬 수 있다.
인간의 11β-HSD1 억제가 유리한 작용을 한다는 최초의 약리학적 지표는 11β-HSD1 및 관련 효소 11β-HSD2 둘 다를 억제하는 항궤양 약물인 카르베녹솔론을 사용하여 얻어진다. 카르베녹솔론의 처치는 인슐린 민감성을 증가시키는데, 이는 11β-HSD1의 억제가 세포 코르티솔 수준을 감소시켜 이의 일부 해로운 작용을 최소화시킬 수 있음을 나타낸다(참조: Walker et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159).
11β-HSD1은 간, 지방 조직, 혈관 평활근, 췌장 및 뇌를 포함하여 다수의 조직에서 발현된다. 이의 활성은 NADP(H)에 좌우되고 이의 기질에 대한 친화도는 (11β-HSD2에 비해) 비교적 낮다. 조직에서 11β-HSD1은 균질화하고, 정제되는 경우, 11β-탈수소효소 및 11β-환원효소 반응을 둘 다 나타내는 양방향성인데, 탈수소효소 활성의 안정성이 보다 크다(참조: P.M. Stewart and Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324). 그러나, 효소 활성을 온전한 세포에서 시험하는 경우, 불활성의 11-케토 형태로부터 활성 글루코르티코이드를 재생시키는 11β-환원효소 활성이 우세하다. 이러한 글루코코르티코이드 재생은 유효 세포내 글루코코르티코이드 수준을 증가시켜 글루코코르티코이드 활성을 증폭시킨다. 간 글루코스 생산, 지방세포 분화 및 인슐린 내성을 증가시킬 수 있는 것은 이렇게 증가된 세포 코르티솔 농도이다.
11β-HSD1의 억제가 통상적인 X 증후군/당뇨병 관련 증상을 감소시킬 뿐만 아니라 X 증후군/당뇨병 관련 증상은 주요 부작용없이 경감된다. 비특이적인 억제제 카르베녹솔론을 사용한 연구는 특이성 11β-HSD1 억제제의 개발 중요성을 강조한다. 11β-HSD2 효소의 억제는 내성이 나빠 혈압을 증가시킨다. 대조적으로, 11β-HSD1의 억제는, 11β-HSD1 녹아웃(knockout) 마우스가 건강하고 비만 또는 스트레스에 의해 유발된 고혈당증에 내성이 있는 것으로 밝혀졌기 때문에(참조: Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94(26): 14924-9), 충분한 내성을 가질 것이다. 유사하게, 절식시키면, 이들 마우스는 글루코스신합성에 관련되는 주요한 간 효소의 활성화를 약화시켰다. 또한, 이들 마우스는 지질 및 지질단백 프로필을 개선시켰으며, 이는 HSD1의 억제가 매우 효능이 있고 안전할 수 있음을 시사한다. 최근 보고서에서는 11β-HSD1 억제제가 고혈압을 낮추어(참조: Masuzaki H. et al., J Clin Invest. 2003 July; 112(1): 83-90; Rauz S. et al., QJM. 2003 July; 96(7): 481-90) 인지를 향상(참조: Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr. 27; 101(17): 6734-9)시키거나 알츠하이머 관련 결손을 개선시키는 데 유리할 수 있음을 지적하고 있다. 종합해 보면, 11β-HSD1 억제는 당뇨병, 비만 및 기타 질환의 증상을 치료하는 데 안전하고 효과적인 방법일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르는 신규하고 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 11b-HSD1 억제제(T2D)이며 관련 11β-HSD2 효소에 대한 선택성을 나타낸다. 따라서, 특이적인 11β-HSD1 억제제(T2D)인 화합물은, 예를 들면, 표적 조직(간, 지방조직)에서 활성 글루코코르티코이드 코르티솔의 국소 농도를 조절함으로써 2형 당뇨병 환자의 혈당 수준을 저하시키고 지질 파라미터를 정상화시키는 방법을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 대사 장애, 비만, 이상지혈증(dyslipidemiae), 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병을 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 고안압, 인지, 알츠하이머 및/또는 신경 변성을 예 방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 상기한 이의 염 및 에스테르 자체 및 치료학적 활성 물질로서의 이의 용도, 당해 화합물의 제조방법, 중간체, 약학 조성물, 당해 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르를 함유하는 약제, 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 식이 장애, 비만, 이상지혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 당해 화합물 및 이의 에스테르 및 염의 용도, 및 대사 장애, 비만, 이상지혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 당해 화합물 및 이의 염 및 에스테르의 용도이다.
본 발명의 화합물은 추가로 PPAR(α,β,δ) 작용제, DHEA(데하이드로에피안드로스테론), DPPIV 억제제, 인슐린 및/또는 지질분해효소 억제제, 특히 오를리스타트(orlistat)와 배합될 수 있다.
본 발명의 설명에 있어서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합되어 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 직쇄 및 측쇄 C1-C8 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성체성 펜틸, 이성체성 헥실, 이성체성 헵틸 및 이성체성 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합되어 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬을 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 디메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 디메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 화학식 알킬-O-의 그룹(여기서, 용어 "알킬"은 위에서 정의한 바와 같다)을 의미하고, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합되어, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 시아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌디옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 하이드록시, 니트로, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 사이클로알킬 등으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개를 임의로 함유하는 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹을 의미한다. 알킬, 할로겐, 알콕시, 트리플루오로메톡시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이 바람직하다. 페닐이 특히 바람직하다.
용어 "아릴옥시"는 단독으로 또는 조합되어 아릴-O- 그룹(여기서, 용어 "아릴"은 위에서 정의한 바와 같다)을 의미한다.
용어 "아르알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 아릴알킬 그룹(여기서, 용어 "아릴" 및 "알킬"은 위에서 정의한 바와 같다)을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 조합되어, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 방향족 5원 내지 10원 헤테로사이클을 의미한다. 경우에 따라, 이는 하나 이상의 탄소원자가, 예를 들면, 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등으로 치환되고/되거나 2급 질소원자(즉, -NH-)가 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬로 치환되거나, 3급 질소원자(즉 =N-)가 옥시도, 바람직하게는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 그룹의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라조일, 이미다조일(예: 이미다졸-4-일 및 1-벤질옥시카보닐-이미다졸-4-일), 피라조일, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 헥사하이드로-피리미디닐, 푸릴, 티에닐 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴(예: 2-인돌릴), 퀴놀릴(예: 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴 및 1-옥시도-2-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예: 1-이소퀴놀릴 및 3-이소퀴놀릴), 테트라하이드로퀴놀릴(예: 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴(예: 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-이소퀴놀릴) 및 퀴녹살리닐이다. 바람직한 예는 티오페닐, 퀴놀릴, 피페리딜, 모르폴릴, 티오모르폴릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴이다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합되어, 질소원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노 그룹을 의미하고, 2급 아민 그룹은 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 함유하고, 3급 아민 그룹은 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 함유하거나 함께 환을 형성하는 2개의 질소 치환체를 함유하고, 예를 들면, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 1급 아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노, 특히 디메틸아미노이다.
용어 "할로겐"은 단독으로 또는 조합되어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
용어 "카보닐"은 단독으로 또는 조합되어 -C(O)- 그룹을 의미한다.
용어 "옥시"는 단독으로 또는 조합되어 -O- 그룹을 의미한다.
용어 "니트로"는 단독으로 또는 조합되어 -NO2 그룹을 의미한다.
용어 "시아노"는 단독으로 또는 조합되어 그룹 -CN을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염을 나타낸다. 당해 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기 산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기 산을 사용하여 형성된다. 또한, 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 천연 아민을 포함하여 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온(zwitterion) 형태로 존재할 수도 있다. 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 화학식 I의 화합물의 염은 염산염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들면, 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정 동안에 수행되거나, 예를 들면, 초기 무수 화학식 I의 화합물의 흡습성의 결과로서 발생(수화)할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생리학적으로 허용되는 용매화물도 포함한다.
"약학적으로 허용되는 에스테르"는 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모 화합물로 역으로 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 관능성 그룹이 유도체화될 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 예를 들면, 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르가 있다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스테르와 유사한 화학식 I의 화합물의 모든 생리학적으로 허용되는 등가물이 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 수 개의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성체, 거울상이성체들의 혼합물, 예를 들면, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체, 부분입체이성체들의 혼합물, 부분입체이성체성 라세미체, 또는 부분입체이성체성 라세미체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하고, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아미노 또는 아미노알킬이고 R2가 수소 또는 알킬이고 R3이 수소 또는 알킬이고 R4가 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티오페닐, 퀴놀릴, 피페리딜, 모르폴릴 또는 티오모르폴릴이고 R5가 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르가 바람직하고, 단 N-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-벤젠설폰아미드, 2-클로로-N-(2-메틸-4-피리미디닐)-p-톨루엔설폰아미드, N-(2-(디메틸아미노)-6-메틸-5-프로필-4-피리미디닐)-벤젠설폰아미드 및 2,4,5-트리클로로-N-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-벤젠설폰아미드는 제외된다.
R1이 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 아릴인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 이소프로필, 3급-부틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시메틸, 2-메틸-티아졸릴, 모르폴리닐메틸 또는 페닐인, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R5가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
R5가 메틸인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 알킬, 할로겐, 알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 옥사졸릴 및 피리디닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티오페닐, 퀴놀릴 또는 피페리딜인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐 및 옥사졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 페닐, 나프틸, 퀴놀릴 또는 피페리딜인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R4가 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 티오페닐, 모르폴릴 또는 티오모르폴릴인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는
1. 3-클로로-2-메틸-N-(2-메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
2. 3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
3. N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
4. 나프탈렌-2-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
5. 비페닐-4-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
6. 퀴놀린-8-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
7. N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-벤젠선폰아미드,
8. N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰아미드,
9. N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-3-메톡시-벤젠설폰아미드,
10. N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아미드,
11. 3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메톡시-벤젠설폰아미드,
12. 5-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메톡시-벤젠설폰아미드,
13. 5-플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠선폰아미드,
14. 3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
15. N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-(1.3-옥사졸-5-일)-벤젠설폰아미드,
16. 2,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
17. 2,3-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
18. 4,5-디클로로-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
19. 5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
20. 3-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
21. N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
22. N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
23. 5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
24. N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
25. 피페리딘-1-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
26. 나프탈렌-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
27. 비페닐-4-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
28. 2,5-디플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
29. N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
30. N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드,
31. N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰아미드,
32. 나프탈렌-2-설폰산 (2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-아미드,
33. N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
34. N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-4-(1.3-옥사졸-5-일)-벤젠설폰아미드,
35. 3-클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
36. 2,4-디클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
37. 4-클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-2,5-디메틸-벤젠설폰아미드,
38. 3-클로로-N-(2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
39. 나프탈렌-2-설폰산 (2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-아미드,
40. 5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 (2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-아미드,
41. 2,4-디클로로-N-(2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
42. 3,4-디클로로-N-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
43. 3-클로로-N-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
44. 3-클로로-2-메틸-N-(2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
45. 나프탈렌-2-설폰산 (2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-아미드,
46. 3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-N-디메틸-벤젠설폰아미드,
47. 3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
48. 3-클로로-2-메틸-N-(2-페닐-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드 및
49. 3-클로로-2-메틸-N-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드이다.
바람직한 화합물의 또 다른 예는
50. 3-클로로-N-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
51. 나프탈렌-2-설폰산 (2,5,6-트리메틸-피리미딘-4-일)-아미드,
52. 4,5-디클로로-2-플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
53. 2,4-디플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
54. 2-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
55. 4-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
56. 3-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
57. 2,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
58. 2,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-5-메틸-벤젠설폰아미드,
59. 2,5-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
60. 3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
61. 2,4-디클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
62. 4-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2,5-디메틸-벤젠설폰아미드,
63. N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
64. 3-클로로-N-(2-사이클로펜틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
65. 5-페닐-티오펜-2-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
66. 3-클로로-N-(2-사이클로프로필메톡시-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
67. 2-[(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드,
68. N-벤질-3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
69. 3-클로로-N-사이클로프로필메틸-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드 및
70. 3-클로로-2-메틸-N-(6-페닐-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는
3-클로로-2-메틸-N-(2-메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
나프탈렌-2-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
비페닐-4-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
5-플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-(1.3-옥사졸-5-일)-벤젠설폰아미드,
2,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
2,3-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
3-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
나프탈렌-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
비페닐-4-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
2,5-디플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-4-옥사졸-5-일-벤젠설폰아미드,
3-클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
2,4-디클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
3-클로로-N-(2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
나프탈렌-2-설폰산 (2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-아미드,
5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 (2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-아미드,
2,4-디클로로-N-(2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-N-디메틸-벤젠설폰아미드 및
3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-N-메틸-벤젠설폰아미드이다.
화학식 I의 제조방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 순차적이거나 수렴성 경로로 제조될 수 있다. 본 발명의 합성을 다음 반응식으로 나타낸다. 반응을 수행하고 얻어진 생성물을 정제하는 데 필요한 기술은 당해 기술분야의 숙련인에게 공지되어 있다. 다음 방법의 설명에 사용되는 치환체 및 지수는 반대로 지시하지 않는 한 위에서 기재한 의미를 갖는다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 당해 기술분야의 숙련인에게 공지되어 있는 다양한 조건 하에서 설포닐 클로라이드로 적합하게 치환된 4-아미노-피리미딘의 설포닐화로 쉽게 수득 가능하다. 이러한 조건의 예는, 다음 반응식에 나타낸 바와 같이, 예를 들면, 승온에서의 피리딘 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 환류 조건하의 THF이다.
Figure 112006097194011-pct00002
이런 식으로 얻어진 R5가 H인 화학식 I의 화합물은 DMF 또는 THF와 같은 용매 속에서 염기(예: 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 등)로 처리한 후, 생성된 음이온을 알킬할라이드(예: 메틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 벤질 브로마이드 등)로 알킬화하여 목적하는 R5 치환체를 도입함으로써 설폰아미드의 질소가 임의로 추가로 치환될 수 있다.
적합하게 치환된 4-아미노-피리미딘(A)은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 출발 물질로부터 문헌의 절차와 유사하게 제조될 수 있다. 편리한 합성방법은 아미딘 또는 아미딘 염(B)을 출발 물질로서 사용하는데, 당해 물질은 문헌(참조: J. Heterocyclic Chem. 14, 1977, 1413-1414)에 보다 쉽게 기재되어 있는 조건하에 2-클로로-아크릴로니트릴 또는 3-에톡시-아크릴로니트릴과 같은 아크릴로니트릴로 처리(아미딘 염이 출발 물질로서 사용되는 경우, 트리에틸 아민, 나트륨 에톡사이드, 탄산칼륨 등과 같은 염기로 처리함으로써 유리 아미딘을 방출시킨 후)된다. 적합하게 치환된 4-아미노-피리미딘의 또 다른 제조방법은 문헌으로부터 입수 가능하다.
Figure 112006097194011-pct00003
4-아미노-피리미딘 중간체(A)의 2번 위치에 적합하게 치환된 측쇄가 존재하는 경우, 예를 들면, 측쇄에 할라이드와 같은 이탈 그룹이 존재하는 경우, 추가적이지만 임의적인 변형이 가능하다. 예를 들면, 이탈 그룹은, 아래 반응식 A에 나타낸 바와 같이, 적합한 출발 물질을 알콜 및 염기(a)로 처리함으로써 교환되어 아릴 에테르 또는 알킬 에테르를 제공할 수 있거나 아민(b)으로 처리함으로써 아미노알킬 유도체를 제공할 수 있다. 이탈 그룹이 피리미딘 핵의 2번 위치에 직접 부착되어 있는 경우, 알콜과의 반응이 유사하게 가능하여 O-치환된 2-하이드록시-4-아미노피리미딘을 제공할 수 있다(반응식 B).
Figure 112006097194011-pct00004
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 이의 염으로의 전환은 당해 화합물을 무기 산(예: 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 또는 유기 산(예: 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)으로 처리함으로써 이루어질 수 있다. 상응하는 카복실레이트 염이 또한 화학식 I의 화합물로부터 생리학적으로 적합한 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 이의 에스테르 또는 아미드로의 전환은, 예를 들면, 분자에 존재하는 적합한 아미노 또는 하이드록실 그룹을 카복실산(예: 아세트산), 축합용 시약(예: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCCI))로 처리하여 카복실산 에스테르 또는 카복실산 아미드를 생성시킴으로써 이룰 수 있다.
위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 바람직한 제조방법은 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물의 존재하에 반응시킴을 포함한다:
Figure 112006097194011-pct00005
Figure 112006097194011-pct00006
상기 식에서,
R1, R2, R3 ,R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
예를 들면, 피리딘 또는 THF 속에서, 특히 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨 또는 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재하에 위의 반응을 수행하는 것이 특히 바람직하다. 피리딘의 존재하에 50 내지 70℃에서 위의 반응을 수행하는 것이 매우 바람직하다. THF의 존재하에 환류 조건에서 위의 방법을 수행하는 것이 또한 매우 바람직하다.
바람직한 중간체는
2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민,
2-이소프로필-피리미딘-4-일아민,
2-3급-부틸-피리미딘-4-일아민,
2-에틸-피리미딘-4-일아민,
2-사이클로부틸-피리미딘-4-일아민,
2-메톡시메틸-피리미딘-4-일아민,
2-사이클로프로필메톡시메틸-피리미딘-4-일아민,
2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일아민,
2-페닐-피리미딘-4-일아민 및
2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-4-일아민이다.
치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또 다른 목적이다.
본 발명의 목적은 또한 효소 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소1(11bHSD1)과 관련된 장애로 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 치료학적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 당뇨병, 비만, 식이 장애, 이상지혈증 및 고혈압의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
II형 당뇨병의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법들 중의 어느 하나에 따라서 제조되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 목적은 또한 화학식 I의 화합물을 유효량 투여함을 포함하여, 당뇨병, 비만, 식이 장애, 이상지혈증 및 고혈압을 치료 및 예방하는 방법이다.
화학식 I의 화합물을 유효량 투여함을 포함하여, II형 당뇨병을 치료 및 예방하는 방법이 특히 바람직하다.
검정 절차
일과성 발현 및 부분 정제
인간 11β-HSD1 단백질을 코딩하는 cDNA를 발현 벡터 pcDNA3(Stratagene)으로 클로닝한다. 당해 구조물(참조: Alex Odermatter et al.; J Biol Chem., 1999, Vol. 274, Issue 40,28762-28770)은 리포펙타민을 사용하여 HEK293 세포 속에서 단백질을 일과성 발현시키는 데 사용한다[ATCC 번호: CRL-1573, 참조(Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R.; (1977)]. 트랜스펙션 48시간 후, 세포를 빙냉 PBS(인산 완충 생리식염수)로 2회 세척한다. 빙냉 용해 완충액(50mM 트리스; pH 7.5; 1mM EDTA; 100mM NaCl) 2용량을 PBS 중의 세포 현탁액 1용량에 가한다. 세포를 포터-균질화(20스트로크)로 용해시킨다. 생성된 균질화물을 팁 초음파파쇄기(출력 10%; 2×30초)로 파쇄시키고 저속 원심분리(10분×9000g; 4℃)로 세정한다. 미소체 분획을 고속 원심분리(60분×110,000g)로 수집한다. 생성된 펠렛을 저장 완충액(20mM 트리스 pH 7.5; 1mM EDTA; 10% 글리세롤)에 현탁시키고, 원심분리를 반복한다. 미소체 분획을 함유하는 수득된 펠렛을 다시 저장 완충액 내로 취하고, 분취물을 사용할 때까지 액체 질소 속에서 동결시킨 채 유지시킨다.
11β-HSD1을 발현하는 안정한 세포주의 생성
인간 11β-HSD1의 일과성 발현용으로 사용되는 동일한 구조물을 사용하여 단백질을 안정하게 발현시키는 세포주를 확립한다. 간단히, (HEK293) 세포를 리포펙타민 시약(Gibco BRL)을 사용하여 제조자 지시에 따라서 11β-HSD1 구조물로 트랜스펙션시킨다. 트랜스펙션 2일 후, 제네티신(geneticin) 선택(0.8mg/㎖)을 개시시키고 수 개의 안정한 클론을 분리한다. 하나의 클론을 약리학적 특성화에 추가로 사용한다.
미소체 분석
인간 11β-HSD1을 일과성 발현하는 HEK293 세포로부터 분리한 미소체(상세한 설명은 상기 참조)를 분석 완충액(100mM NaCl; 1mM EDTA; 1mM EGTA; 1mM MgCl; 250mM 수크로스; 20mM 트리스 pH 7.4; 코르티손 50 내지 200nM 및 NADPH 1mM) 속에서 상이한 농도의 시험 물질과 함께 배양시킨다. 37℃에서 60분 동안 배양한 후, 80℃로 가열(5분)하고 억제제 카르베녹솔론(1uM)을 첨가함으로써 분석을 중단시킨다. 당해 분석에서 생성된 코르티솔의 양을 시판되는 ELISA계 코르티솔 검출 키트(시판원: Assay Design, Inc.)를 사용하여 측정한다. 억제제를 IC50 값, 예를 들면, 코르티솔 생성이 50% 감소되는 농도로 특성화한다.
당해 시험에서, 상기한 바람직한 화합물은 IC50 값이 1000nM 미만이고, 보다 바람직한 화합물은 IC50 값이 100nM 미만이다. 가장 바람직한 화합물은 IC50 값이 10nM 미만이다.
세포 분석
온전한 세포에서의 억제제의 효과를 측정하기 위해서, 인간 11β-HSD1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포(상기 참조)를 DMEM 중의 96웰 플레이트에서 배양한다. 세포에 억제제를 먼저 가하고 60분 후에 코르티손을 가한다. 37℃에서 5% CO2 대기 중에서 60분 동안 배양한 후, 매질의 일부분을 제거하고, 코르티손으로부터 코르티솔로의 전환을 시판되는 ELISA 키트(시판원: Assay Design, Inc.)를 사용하여 측정한다.
대표적인 본 발명의 화합물을 시험 화합물로서 사용하여 미소체 분석시 얻어진 결과를 다음 표에 기재한다:
Figure 112006097194011-pct00007
상기 화합물은 IC50이 100uM 미만이고, 보다 바람직한 화합물은 IC50이 20uM 미만이고, 특히 5uM 미만이다. 가장 바람직한 화합물은 IC50이 0.5uM 미만이다. 이들 결과는 상기 시험을 사용하여 수득된다.
화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르를 약제(예: 약학 제제의 형태)로서 사용할 수 있다. 약학 제제는 체내로, 예를 들면, 경구로(예: 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 유제 또는 현탁제 형태로), 비내로(예: 비내 분무제 형태로) 또는 직장으로(예: 좌약 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 비경구적으로, 예를 들면, 근육내로 또는 정맥내로(예: 주사 용제 형태) 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르는 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐 제조용 약학 불활성 무기 또는 유기 보강제 를 사용하여 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제용 보강제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제용으로 적합한 보강제는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽제 제조용으로 적합한 보강제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용제용으로 적합한 보강제는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약용으로 적합한 보강제는, 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 용해화제, 점도 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충액, 차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또 다른 치료학적으로 유용한 물질을 또한 함유할 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염은 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전증, 및 특히 식이 장애 및 비만을 예방 및 치료하기 위해 사용할 수 있다. 투여량은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정 경우의 개별 요건에 맞출 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 체중 kg당 약 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 4mg의 1일 투여량(예: 1인당 약 300mg)을, 예를 들면, 동일한 양으로 이루어질 수 있는 1 내지 3회분의 개별 투여량이 적합하다. 그러나, 상기 상한은 초과되도록 지시되는 경우에 초과될 수 있음은 자명하다.
이후, 본 발명은 비제한적 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1: 3-클로로-2-메틸-N-(2-메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
2-메틸-피리미딘-4-일아민(91mg, Gabriel, Chem. Ber. Ber. 37, 1904, 3641) 및 3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(179mg)를 피리딘(5㎖)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 50 내지 60℃에서 48시간 동안 교반한다. 그 다음, 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 1M CuSO4 용액으로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH3 90:10:0.5)로 정제시켜 목적하는 생성물 3-클로로-2-메틸-N-(2-메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드를 황색 분말(22mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 297.1 ([M-H]-).
실시예 2: 3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
단계 A: 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민
사이클로프로필카브아미딘 하이드로클로라이드(3.0g)를 나트륨 메톡사이드 용액(5.4M, 4.61㎖)에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하여 침전된 NaCl을 제거하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 연한 갈색 잔류물(2.86g)을 제공한다. 3-에톡시아크릴로니트릴(2.55㎖)을 가하고, 혼합물을 135℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온에서 추가로 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 바로 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)하여 목적하는 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민을 연한 갈색 발포체(1.53g)로서 분리한다. 1H NMR(δ, CDCl3): 8.09 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.68 (br s, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H). MS (ESI) : 136.2 (MH+).
단계 A에 대한 대안:
사이클로프로필카브아미딘 하이드로클로라이드(7.61g)를 에탄올(125㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(19.35㎖)과 2-클로로-아크릴로니트릴(5.52㎖)을 가한다. 생성된 오렌지 황색 용액을 30분 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 냉장고에 밤새 방치한다. 고형물을 여과하여 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 9:1)로 정제하여 2-사이클로프로필-피리딘-4-일아민(4.2g)을 연한 갈색 고형물로서 수득하는데, 이는 여전히 미확인 성분으로 오염되어 있지만 추가로 정제하지 않고 사용한다. 1H NMR(δ, DMSO-d6) 생성물 신호만) : 7.88 (d, 1H), 6.64 (br s, 2H), 6.16 (d, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 4H).
단계 A에 대해서는 문헌(참조: Singh and Lesher, J. Heterocyclic Chem. 1977, 14(8), 1413-1414)에 기재되어 있다.
단계 B: 3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 1과 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(0.126g)과 3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.2g)로부터 연한 황색 고형물(0.067g)로서 수득한다. MS(ESI-): 322.2([M-H]-).
실시예 3: N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 2의 단계 A 및 단계 B와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(0.150g) 및 2,5-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(0.236g)로부터 연한 황색 발포체(0.1g)로서 수득한다. MS (ESI) : 312.1(MH+).
실시예 4: 나프탈렌-2-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 2의 단계 A 및 단계 B와 유사하게 2-사이클로프로필- 피리미딘-4-일아민(0.1g) 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(0.044g)로부터 연한 황색 발포체(0.1g)로서 수득한다. MS(ESI-): 324.1 ([M-H]-).
실시예 5: 비페닐-4-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 2의 단계 A 및 단계 B와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(0.1g) 및 비페닐-4-설포닐 클로라이드(0.18g)로부터 연한 황색 발 포체(0.032g)로서 수득한다. MS (ESI-): 350.2([M-H]-).
실시예 6: 퀴놀린-8-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 2의 단계 A 및 단계 B와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(0.1g) 및 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드(0.16g)로부터 연한 황색 발포체(8mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 325.1([M-H]-).
실시예 7: N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 2의 단계 A 및 단계 B와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(0.1g) 및 벤젠설포닐 클로라이드(0.125g)로부터 연한 황색 발포체(36mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 274.0([M-H]-).
실시예 8: N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 2의 단계 A 및 단계 B와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(0.1g) 및 벤젠설포닐 클로라이드(0.178g)로부터 연한 황색 발포체(76mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 306.2 ([M-H]-).
실시예 9: N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-3-메톡시-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 2의 단계 A 및 단계 B와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(0.13g) 및 3-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(0.2g)로부터 황색 발포체(108mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 304.1 ([M-H]-).
실시예 10: N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 2의 단계 A 및 단계 B와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(0.15g) 및 2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.3g) 연한 갈색 고형물(63mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 318.0 ([M-H]-).
실시예 11: 3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메톡시-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 2의 단계 A 및 단계 B와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(0.15g) 및 3-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(0.32g)로부터 황색 갈색 고형물(40mg)으로서 수득한다. MS (ESI) : 340.1 (MH+).
실시예 12: 5-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메톡시-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 2의 단계 A 및 단계 B와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(0.15g) 및 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(0.32g)로부터 연한 갈색 고형물(15mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 338.1 ([M-H]-).
실시예 13: 5-플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
단계 A: 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민
당해 화합물은 실시예 2의 단계 A와 유사하게 사이클로프로필카브아미딘 하 이드로클로라이드(3g) 및 3-에톡시아크릴로니트릴(2.5㎖)로부터 연한 황색 발포체(1.36g)로서 수득한다. MS (ESI): 138.1 (MH+).
단계 B: 5-플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 1과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.13g) 및 5-플루오로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(0.32g)로부터 연한 황색 발포체(72mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 308.1 ([M-H]-).
실시예 14: 3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.23g) 및 3,4-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드(0.41g)로부터 연한 황색 고형물(295mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 343.9 ([M-H]-).
실시예 15: N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-(1.3-옥사졸-S-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.174g) 및 4-(1.3-옥사졸-5-일)-벤젠설포닐 클로라이드(0.31g)로부터 연한 황색 발포체(295mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 343.0 ([M-H]-).
실시예 16: 2,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-6-메틸벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.15g) 및 2,4-디클로로-6-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.284g)로부터 연한 황색 분말(87mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 358.0 ([M-H]-).
실시예 17: 2,3-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.15g) 및 2,3-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드(0.268g)로부터 연한 황색 분말(110mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 343.9 ([M-H]-).
실시예 18: 4,5-디클로로-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.15g) 및 4,5-디클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.275g)로부터 연한 황색 발포체(28mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 350.0 ([M-H]-).
실시예 19: 5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.2g) 및 5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.379g)로부터 연한 황색 발포체(24mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 359.0 ([M-H]-).
실시예 20: 3-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.13g) 및 3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.2g)로부터 연한 황색 발포체(72mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 324.1([M-H]-).
실시예 21: N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.2g) 및 3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.357g)로부터 연한 황색 발포체(62mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 344.0([M-H]-).
실시예 22: N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.2g) 및 2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.357g)로부터 연한 황색 분말(60mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 344.1 ([M-H]-).
실시예 23: 5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.2g) 및 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.316g)로부터 연한 황색 분말(49mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 316.0 ([M-H]-).
실시예 24: N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아 미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.2g) 및 4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.357g)로부터 연한 갈색 발포체(211mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 344.1 ([M-H]-).
실시예 25: 피페리딘-1-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.2g) 및 피페리딘-1-설포닐 클로라이드(0.295g)로부터 수득하는데, 단 커플링 반응은 105℃의 승온에서 진행된다. 목적하는 생성물을 연한 황색 발포체(139mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 283.1 ([M-H]-).
실시예 26: 나프탈렌-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.13g) 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(0.344g)로부터 수득하는데, 단 피리딘을 THF(5㎖)로 대체하고 탄산칼륨(0.144g)을 염기로서 사용하여 환류 조건하에 24시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 증발시킨 후, 생성물을 섬광 크로마토그래피로 분리시킨다. 목적하는 생성물을 황색 발포체(53mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 326.2([M-H]-).
실시예 27: 비페닐-4-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.13g) 및 비페닐-4-설포닐 클로라이드(0.383g)으로부터 수득하는데, 단 피리딘을 디옥산( 5㎖)로 대체하고, 탄산칼륨(0.144g)을 염기로서 사용하여 90℃에서 12시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 증발시킨 후, 생성물을 섬광 크로마토그래피로 분리시킨다. 목적하는 생성물을 황색 발포체(31mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 352.2 ([M-H]-).
실시예 28: 2,5-디플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.13g) 및 2,5-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(0.322g)로부터 수득하는데, 단 피리딘을 THF(5㎖)로 대체하고, 탄산칼륨(0.144g)을 염기로서 사용하여 환류 조건하에 12시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 증발시킨 후, 생성물을 섬광 크로마토그래피로 분리시킨다. 목적하는 생성물을 황색 발포체(78mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 312.0([M-H]-).
실시예 29: N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(0.13g) 및 3,3-디메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(0.359g)로부터 수득하는데, 단 피리딘을 THF(5㎖)로 대체하고, 탄산칼륨(0.144g)을 염기로서 사용하여 환류 조건하에 12시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 증발시킨 후, 생성물을 섬광 크로마토그래피로 분리시킨다. 목적하는 생성물을 황색 발포체(21mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 336.1 ([M-H]-).
실시예 30: N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드
단계 A: 2-3급-부틸-피리미딘-4-일아민
당해 물질은 실시예 13의 단계 A와 유사하게 3급-부틸카브아미딘 하이드로클로라이드(3.0g) 및 3-에톡시아크릴로니트릴(2.2㎖)로부터 황색 발포체(2.28g)로서 수득한다. MS (EI): 151.0 (M+), 136.0 ([M-CH3]+).
단계 B: N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13의 단계 B와 유사하게 2-3급-부틸-피리미딘-4-일아민(0.15g) 및 3,3-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드(0.244g)로부터 백색 발포체(0.134g)로서 수득한다. MS(ESI-): 357.9 ([M-H]-).
실시예 31: N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 30과 유사하게 2-3급-부틸-피리미딘-4-일아민(0.15g) 및 5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.21g)를 연한 갈색 발포체(118mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 322.2 ([M-H]-).
실시예 32: 나프탈렌-2-설폰산 (2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 30과 유사하게 2-3급-부틸-피리미딘-4-일아민(0.15g) 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(0.23g)로부터 연한 황색 발포체(141mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 340.1([M-H]-).
실시예 33: N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 30과 유사하게 2-3급-부틸-피리미딘-4-일아민(0.15g) 및 2,5-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(0.21g)로부터 연한 갈색 발포체(156mg)로서 수득한다. MS (ESI-) : 326.2([M-H]-).
실시예 34: N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-4-(1.3-옥사졸-5-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 30과 유사하게 2-3급-부틸-피리미딘-4-일아민(0.2g) 및 4-(1.3-옥사졸-5-일)-벤젠설포닐 클로라이드(0.322g)로부터 백색 발포체(104mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 357.2 ([M-H]-).
실시예 35: 3-클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
단계 A: 2-에틸-피리미딘-4-일아민
당해 중간체는 실시예 2의 단계 A에 대한 대안에 따라서 프로피온아미딘 하이드로클로라이드[1.45g, 문헌(참조: Synth. Commun. 12( 13), 1982, 989-993 and Tetrahedron Lett. 31 (14), 1990,1969-1972)에 기재되어 있는 바와 유사하게 프로피온니트릴로부터 수득] 및 2-클로로-아크릴로니트릴(1.17㎖)로부터 수득한다. 2-에틸-피리미딘-4-일아민을 연한 갈색 고형물(0.89g)로서 수득한다 : 1H NMR(δ, DMSO-d6): 7.96 (d, 1H), 6.68 (br s, 2H), 6.21 (s, 1H), 2.55 (q, 2H), 1.18 (t, 3H).
단계 B: 3-클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
당해 화합물은 실시예 2의 단계 B에 따라서 2-에틸-피리미딘-4-일아민(0.25g) 및 3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.55g)로부터 무색 고형물(86mg)로서 수득한다. MS (ESI-) : 310.0 ([M-H]-).
실시예 36: 2,4-디클로로-N (2-에틸-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 35와 유사하게 2-에틸-피리미딘-4-일아민(0.19g) 및 2,4-디클로로-6-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.48g)로부터 연한 갈색 고형물(78mg)로서 수득한다. MS (ESI): 346.0(MH+).
실시예 37: 4-클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-2,5-디메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 35와 유사하게 2-에틸-피리미딘-4-일아민(0.19g) 및 4-클로로-2,5-디메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.423g)로부터 연한 갈색 고형물(59mg)로서 수득한다. MS (ESI): 326.1 (MH+).
실시예 38: 3-클로로-N-(2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
단계 A: 2-사이클로부틸-피리미딘-4-일아민
당해 중간체는 실시예 2의 단계 A에 따라서 사이클로부탄카복스아미딘 하이드로클로라이드[0.3g, 사이클로부탄카보닐로부터 문헌(Synth. Commun. 12 (13), 1982, 989-993 and Tetrahedron Lett. 31 (14), 1990, 1969-1972)에 기재되어 있는 바와 유사하게 수득] 및 3-에톡시-아크릴로니트릴(0.3g)로부터 제조된다. 2-사이 클로부틸-피리미딘-4-일아민을 연한 갈색 고형물(0.26g)로서 수득한다: 1H NMR(δ, DMSO-d6): 7.98 (d, 1H), 6.66 (br s, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.35-3-37 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H).
단계 B: 3-클로로-N (2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
당해 화합물은 실시예 2의 단계 B에 따라서 2-사이클로부틸-피리미딘-4-일아민(0.15g) 및 3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.27g)로부터 연한 갈색 고형물(47 mg)로서 수득한다. MS (ESI) : 338.1 (MH+).
실시예 39: 나프탈렌-2-설폰산 (2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 38과 유사하게 2-사이클로부틸-피리미딘-4-일아민(0.19g) 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(0.27g)로부터 오렌지색 고형물(53mg)로서 수득된다. MS (ESI-): 338.3 ([M-H]-).
실시예 40: 5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 (2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 38과 유사하게 2-사이클로부틸-피리미딘-4-일아민(0.25g) 및 5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.47g)로부터 연한 갈색 고형물(36mg)로서 수득한다. MS (ESI): 373.1 (MH+).
실시예 41: 2,4-디클로로-N-(2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 38과 유사하게 2-사이클로부틸-피리미딘-4-일아민(0.144g) 및 2,4-디클로로-6-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.3g)로부터 연한 갈색 고형물(36mg)로서 수득한다. MS (ESI): 372.1 (MH+).
실시예 42: 3,4-디클로로-N-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
단계 A: 2-메톡시메틸-피리미딘-4-일아민
2-메톡시메틸-피리미딘-4-일아민(이는 시바 리미티드(Ciba Ltd.)의 특허 문헌 BE641253(1964)에 기재되어 있음)을 실시예 2의 단계 A에 대한 대안에 따라서 공지되어 있는 2-메톡시-아세트아미딘 하이드로클로라이드[0.3g, 문헌(Synth. Commun. 12 ( 13), 1982, 989-993 and Tetrahedron Lett. 31 (14),1990, 1969-1972)에 기재되어 있는 바와 유사하게 2-메톡시아세토니트릴로부터 수득] 및 2-클로로-아세토니트릴(0.2㎖)로부터 제조된다. 2-메톡시메틸-피리미딘-4-일아민은 회백색 고형물(0.11g)로서 수득된다: 1H NMR(δ, CDC13): 8.22 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.98 (br s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). MS (ESI): 140.3 (MH+).
단계 B: 3,4-디클로로-N-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 화합물은 실시예 2의 단계 B와 유사하게 2-메톡시메틸-피리미딘-4-일아민(50mg) 및 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(111mg)로부터 연한 황색 고형물(10mg)로서 수득한다. MS (ESI): 348.3 (MH+).
실시예 43: 3-클로로-N-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸 -벤젠설폰아미드
단계 A: 2-사이클로프로필메톡시메틸-피리미딘-4-일아민
하이드록시메틸사이클로프로판(0.17g)을 THF(2㎖)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨 분산액(오일 중의 55%, 0.1g)을 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, THF(7㎖) 중의 2-클로로메틸-피리미딘-4-일아민(0.2g, 유럽 공개특허공보 제61318 A2호(1982); 유럽 공개특허공보 제60094 A2호(1982)) 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시킨 후, 물을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합한 후, Na2S04로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 9:1)로 정제하여 2-사이클로프로필메톡시메틸-피리미딘-4-일아민을 무색 고형물(54mg)로서 수득한다. 1H NMR(δ, CDCl3) : 8.22 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.98 (br s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.46 (d, 2H), 1.21-1.12 (m, 1H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.27-0.24 (m, 2H). MS (ESI): 180.3(MH+).
단계 B: 3-클로로-N-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸- 벤젠설폰아미드
당해 화합물을 실시예 2의 단계 B와 유사하게 2-사이클로프로필메톡시메틸-피리미딘-4-일아민(54mg) 및 2-클로로-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(81mg)로부터 연한 황색 고형물(13mg)로서 수득한다. MS (ESI): 368.0 (MH+).
실시예 44: 3-클로로-2-메틸-N-(2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
단계 A: 2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일아민
문헌(참조: J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1996, 2925)으로부터 공지된 절차에 따라서, 2-클로로메틸-피리미딘-4-일아민(0.35g, 유럽 공개특허공보 제61318 A2호(1982); 유럽 공개특허공보 제60094 A2호(1982))을 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.51㎖) 및 모르폴린(0.21㎖)을 가한다. 당해 혼합물을 48시간 동안 가열 환류시킨 후, 냉각시키고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaCl로 포화된 3N NaOH로 세척한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 5회 재추출하고, 합한 유기 층을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 8:2)하여 목적하는 생성물 2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일아민을 연한 갈색 고형물(0.23g)로서 수득한다. 1H NMR(δ, DMSO-d6): 7.99 (d, 1H), 6.79 (br s, 2H), 6.28 (d, 1H), 3.56-3.53 (m, 4H, 3.36 (s, 2H), 2.46-2.43 (m, 4H). MS (ESI): 194.9 (MH+).
단계 B: 3-클로로-2-메틸-N-(2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 화합물은 실시예 2의 단계 B와 유사하게 2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일아민(230mg) 및 2-클로로-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(319mg)로부터 연한 황색 고형물(65mg)로서 수득한다. MS (ESI): 383.1 (MH+).
실시예 45: 나프탈렌-2-설폰산(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 1과 유사하게 2,6-디메틸-피리미딘-4-일아민(0.1g, 시판되고 있음) 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(0.185g)로부터 백색 발포체(119mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 312.0 ([M-H]-).
실시예 46: 3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-N-디메틸-벤젠설폰아미드
3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드(80mg, 실시예 2)를 DMF(2㎖)에 아르곤 하에 실온에서 용해시키고, 탄산세슘(121mg)을 가한다. 20분 후, 메틸 요오다이드(46mg, 0.02㎖)를 적가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 NaCl로 포화된 얼음물에 부어 넣고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄 중의 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하고, 진공 중에서 건조시킨 후, 3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-N-디메틸-벤젠설폰아미드를 주요 생성물(50mg, 무색 오일)로서 수득한다. MS (ESI): 338.1 (MH+).
당해 반응의 부산물로서, 3-클로로-N-[2-사이클로프로필-3-메틸-3H-피리미딘-(4E)-일리덴]-2-메틸-벤젠설폰아미드를 백색 발포체(11mg)로서 또한 분리한다. MS (ESI) : 338.0 (MH+).
실시예 47: 3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-N-메틸- 벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 46와 유사하게 3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드(76mg, 실시예 14)로부터 DMF(2㎖) 중의 탄산세슘(107mg) 및 메틸 요오다이드(40mg)로 처리함으로써 수득된다. 3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-N-메틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일(55mg)로서 수득한다. MS (ESI): 360.1 (MH+).
실시예 48: 3-클로로-2-메틸-N-(2-페닐-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 1과 유사하게 2-페닐-피리미딘-4-일아민[134mg, 문헌(참조: Singh and Lesher, J. of Heterocyclic Chem. 1977, 14 (8), 1413-1414)에 따라서 실시예 2의 단계 A에 기재된 바와 같이 제조] 및 2-클로로-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(194mg)를 무색 고형물(60mg)로서 수득한다. MS (ESI): 360.3 (MH+).
실시예 49: 3-클로로-2-메틸-N-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드
단계 A: 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-4-일아민
당해 물질을 실시예 2의 단계 A에 기재된 바와 같이 2-에틸-티아졸-4-카복스아미딘 하이드로클로라이드(3g)로부터 나트륨 에톡사이드(5.4M 용액 3.13㎖) 및 3-에톡시아크릴로니트릴(1.73㎖)로 처리하여 2-(2-에틸-티아졸-4-일)-피리미딘-4-일 아민(2.56g)을 갈색 고형물로서 수득한다. MS (ESI): 193.3 (MH+).
단계 B: 3-클로로-2-메틸-N-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 1과 유사하게 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-4-일아민(179mg) 및 2-클로로-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(200mg)로부터 연한 황색 발포체(54mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 379.0 ([M-H]-).
실시예 50: 3-클로로-N-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 42의 단계 B와 유사하게 2-메톡시메틸-피리미딘-4-일아민(실시예 42의 단계 A에서 수득, 50 mg) 및 3-클로로-2-메틸- 벤젠설포닐 클로라이드(97mg)로부터 연한 황색 고형물(11mg)로서 수득한다. MS (ESI): 328.1 (MH+).
실시예 51: 나프탈렌-2-설폰산 (2,5,6-트리메틸-피리미딘-4-일)-아미드
단계 A: 2,5,6-트리메틸-피리미딘-4-일아민
4-클로로-2,5,6-트리메틸-피리미딘[143g, CAS 34916-70-6, 참조(Curd, R. , J. Chem. Soc. (1946), 362, 365)]을 100 내지 150℃에서 6시간 동안 100% NH3(900g)로 처리한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시킨다. 잔류물을 물(200㎖)에 용해시키고, CHCl3로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 Na2CO3로 포화시킨다. 수용액을 보다 많은 CHCl3로 4회 추출하고, 합한 유기 추출물을 증발시 켜 잔류물을 30g 수득한다. 당해 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 석유 에테르로 침전시킨다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 2,5,6-트리메틸-피리미딘-4-일아민을 17g 수득한다. 융점: 187℃.
단계 B: 나프탈렌-2-설폰산(2,5,6-트리메틸-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 1과 유사하게 2,5,6-트리메틸-피리미딘-4-일아민(100mg) 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(165mg)로부터 연한 갈색 발포체(8mg)로서 낮은 수율로 수득한다. MS(ESI-): 326.3((M-H)-).
실시예 52: 4,5-디클로로-2-플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(200mg) 및 4,5-디클로로-2-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(384mg)로부터 오렌지색 분말 (107mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 362.0((M-H)-).
실시예 53: 2,4-디플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(200mg) 및 2,4-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(300mg)로부터 황색 분말(68mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 312.0((M-H)-).
실시예 54: 2-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(200mg) 및 2-클로로-벤젠설포닐 클로라이드(308mg)로부터 연한 황색 발포체(127mg)로서 수 득한다. MS(ESI-): 310.0((M-H)-).
실시예 55: 4-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(200mg) 및 4-클로로-벤젠설포닐 클로라이드(308mg)로부터 연한 황색 발포체(127mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 310.0((M-H)-).
실시예 56: 3-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(200mg) 및 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드(308mg)로부터 연한 황색 발포체(175mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 310.0((M-H)-).
실시예 57: 2,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(200mg) 및 2,4-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드(358mg)로부터 오렌지색 분말(163mg)로서 수득한다. MS (ESI-): 344.0((M-H)-).
실시예 58: 2,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-5-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(200mg) 및 2,4-디클로로-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(378mg)로부터 오렌지색 분말(194mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 358.0((M-H)-).
실시예 59: 2,5-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필-피리미딘-4-일아민(200mg) 및 2,5-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드(358mg)로부터 오렌지색 분말(160mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 344.0((M-H)-).
실시예 60: 3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드
당해 물질은 실시예 13과 유사하게 2-이소프로필- 피리미딘-4-일아민(200mg) 및 3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드(431mg)로부터 오렌지색 분말(12mg)로서 낮은 수율로 수득한다. MS(ESI-): 393.8((M-H)-).
실시예 61: 2,4-디클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 2와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(190mg) 및 2,4-디클로로-6-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(438mg)로부터 연한 갈색 고형물(75mg)로서 수득한다. MS (ESI): 358.1 (MH+).
실시예 62: 4-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2,5-디메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 2와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(190mg) 및 4-클로로-2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드(403mg)로부터 연한 갈색 고형물(73mg)로서 수득한다. MS (ESI): 338.0(MH+).
실시예 63: N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2,4-디메톡시-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 2와 유사하게 2-사이클로프로필피리미딘-4-일아민(150mg) 및 2,4-디메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(315mg)로부터 무색 고형물(13mg)로서 낮은 수율로 수득한다. MS (ESI-): 334.1((M-H)-).
실시예 64: 3-클로로-N-(2-사이클로펜틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
단계 A: 2-사이클로펜틸-피리미딘-4-일아민
당해 물질은 실시예 2의 단계 A에 대한 대안에 따라서 사이클로펜탄카복스아미딘 하이드로클로라이드(CAS 68284-02-6)(500mg) 및 2-클로로아크릴로니트릴(324mg)로부터 무정형 유리(142mg)로서 수득한다. MS (ESI): 164.6 (MH+). 당해 물질은 확인할 수 없는 수 가지 부산물로 오염되어 있다.
단계 B: 3-클로로-N-(2-사이클로펜틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 2의 단계 B와 유사하게 2-사이클로펜틸-피리미딘-4-일아민(158mg) 및 3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(261mg)로부터 연한 갈색 고형물(75mg)로서 수득한다. MS (ESI): 352.4 (MH+).
실시예 65: 5-페닐-티오펜-2-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미 드
당해 물질은 실시예 2와 유사하게 2-사이클로프로필-피리미딘-4-일아민(100mg) 및 5-페닐-티오펜-2-설포닐 클로라이드[203mg, CAS 97272-02-1, 문헌(참조: Sone et al., Bull. Chem. Soc. J. (1985), 58(3), 1063)에 따라서 제조]로부터 무색 고형물(33mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 356.3((M-H)-).
실시예 66: 3-클로로-N-(2-사이클로프로필메톡시-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
단계 A: 2-사이클로프로필메톡시-피리미딘-4-일아민
사이클로프로필메탄올(724mg)을 DMF(4㎖)에 용해시키고, 0℃에서 30분 동안 수소화나트륨(401mg, 미네랄 오일 중의 60%)으로 처리한다. 이어서, DMF(4㎖) 중의 4-아미노-2-클로로-피리미딘[260mg, CAS 7461-50-9 또는 문헌(참조: J. Am. Chem. Soc. 1930, 52, 1152-1157)에 따라서 제조]을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 50℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물에 부어 넣고, NaCl로 포화시킨다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척한 후, Na2S04로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 용출제로서 헵탄 중의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 목적하는 생성물을 연한 황색 오일(169mg)로서 수득한다. MS (El): 166.2 (M+H+).
단계 B: 3-클로로-N-(2-사이클로프로필메톡시-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 1과 유사하게 2-사이클로프로필메톡시-피리미딘-4-일아민(220mg) 및 3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(161mg)로부터 연한 황색 발포체(14mg)로서 낮은 수율로 수득한다. MS(ESI-): 352.1((M-H)-).
실시예 67: 2-[(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드(80mg, 실시예 14)를 DMF(1㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(113mg)으로 처리한다. 혼합물에 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(37mg)를 가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 49시간 동안 교반한 후, 80℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척한 후, Na2S04로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM/MeOH/NH40H(9:1:0.1)를 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 목적하는 생성물을 무색 유리(28mg)로서 수득한다. MS (ESI): 431.3 (MH+).
실시예 68: N-벤질-3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸- 벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 67과 유사하게 벤질 클로라이드(61mg)를 알킬화제로서 사용하여 3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미 드(120mg, 실시예 2)로부터 수득한다. 목적하는 물질은 무색 오일(74mg)로서 수득된다. MS (EI): 414.1(M+H+).
실시예 69: 3-클로로-N-사이클로프로필메틸-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 67과 유사하게 브로모메틸-사이클로프로판(65mg)을 알킬화제로서 사용하여 3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드(120mg, 실시예 2)로부터 수득한다. 목적하는 물질을 무색 오일(89mg)로서 수득한다. MS (EI): 377 (M+), 378.3 (M+H+).
실시예 70: 3-클로로-2-메틸-N-(6-페닐-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
당해 물질은 실시예 1과 유사하게 6-페닐-피리미딘-4-일아민(97mg, CAS 3435-29-8) 및 3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(128mg)로부터 연한 황색 발포체(67mg)로서 수득한다. MS(ESI-): 358.0((M-H)-).
실시예 A
화학식 I의 화합물은 다음 조성의 정제를 제조하기 위한 활성 성분으로서 자체 공지되어 있는 방식으로 사용될 수 있다:
Figure 112006097194011-pct00008
실시예 B
화학식 I의 화합물은 다음 조성의 캡슐제를 제조하기 위한 활성 성분으로서 자체 공지되어 있는 방식으로 사용될 수 있다:
Figure 112006097194011-pct00009

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112008015363268-pct00010
    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 티아졸릴, 모르폴리닐-C1-3 알킬 또는 페닐이고;
    R2는 수소, C1-3 알킬 또는 페닐이고;
    R3은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R4는 C1-3 알킬, 할로겐, C1-3 알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐, 옥사졸릴 및 피리디닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티오페닐, 퀴놀릴 또는 피페리딜이고;
    R5는 수소, C1-3 알킬, 벤질, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 아미노카보닐-C1-3 알킬이고;
    단, N-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-벤젠설폰아미드, 2-클로로-N-(2-메틸-4-피리미디닐)-p-톨루엔설폰아미드 및 2,4,5-트리클로로-N-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-벤젠설폰아미드는 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 티아졸릴, 모르폴리닐-C1-3 알킬 또는 페닐이고;
    R2가 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R3이 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R5가 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 티아졸릴, 모르폴리닐-C1-3 알킬 또는 페닐인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 이소프로필, 3급-부틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시메틸, 2-메틸-티아졸릴, 모르폴리닐메틸 또는 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 메틸인 화합물.
  10. 삭제
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 C1-3 알킬, 할로겐, C1-3 알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐 및 옥사졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 페닐, 나프틸, 퀴놀릴 또는 피페리딜인 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 C1-3 알킬, 할로겐, C1-3 알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐, 옥사졸릴 및 피리디닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 티오페닐인 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    3-클로로-2-메틸-N-(2-메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    나프탈렌-2-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    비페닐-4-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    퀴놀린-8-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-벤젠선폰아미드,
    N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-3-메톡시-벤젠설폰아미드,
    N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메톡시-벤젠설폰아미드,
    5-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메톡시-벤젠설폰아미드,
    5-플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠선폰아미드,
    3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-(1.3-옥사졸-5-일)-벤젠설폰아미드,
    2,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
    2,3-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    4,5-디클로로-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    3-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    피페리딘-1-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    나프탈렌-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    비페닐-4-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    2,5-디플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
    N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드,
    N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    나프탈렌-2-설폰산 (2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-아미드,
    N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-4-(1.3-옥사졸-5-일)-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    2,4-디클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
    4-클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-2,5-디메틸-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-(2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    나프탈렌-2-설폰산 (2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-아미드,
    5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 (2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-아미드,
    2,4-디클로로-N-(2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
    3,4-디클로로-N-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    나프탈렌-2-설폰산 (2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-아미드,
    3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-N-디메틸-벤젠설폰아미드,
    3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(2-페닐-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드 및
    3-클로로-2-메틸-N-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    3-클로로-N-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    나프탈렌-2-설폰산 (2,5,6-트리메틸-피리미딘-4-일)-아미드,
    4,5-디클로로-2-플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    2,4-디플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    2-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    4-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    2,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    2,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-5-메틸-벤젠설폰아미드,
    2,5-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    2,4-디클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
    4-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2,5-디메틸-벤젠설폰아미드,
    N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-(2-사이클로펜틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    5-페닐-티오펜-2-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    3-클로로-N-(2-사이클로프로필메톡시-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    2-[(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드,
    N-벤질-3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-사이클로프로필메틸-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드 및
    3-클로로-2-메틸-N-(6-페닐-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    3-클로로-2-메틸-N-(2-메틸-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    나프탈렌-2-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    비페닐-4-설폰산 (2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    5-플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-(1.3-옥사졸-5-일)-벤젠설폰아미드,
    2,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
    2,3-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    3-클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    나프탈렌-2-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    비페닐-4-설폰산 (2-이소프로필-피리미딘-4-일)-아미드,
    2,5-디플루오로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드,
    N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드,
    N-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-4-옥사졸-5-일-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    2,4-디클로로-N-(2-에틸-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-(2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-2-메틸-벤젠설폰아미드,
    나프탈렌-2-설폰산 (2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-아미드,
    5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 (2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-아미드,
    2,4-디클로로-N-(2-사이클로부틸-피리미딘-4-일)-6-메틸-벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-2-N-디메틸-벤젠설폰아미드 및
    3,4-디클로로-N-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-N-메틸-벤젠설폰아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  17. 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물의 존재하에 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 A
    Figure 112008015363268-pct00011
    화학식 B
    Figure 112008015363268-pct00012
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 ,R4 및 R5는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    효소 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1(11bHSD1)과 관련된 장애에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물.
  20. 삭제
  21. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물과 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는, 당뇨병, 비만, 식이 장애 및 이상지혈증(dyslipidemiae)의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물과 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는, II형 당뇨병의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
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