KR100821567B1 - 광학 활성 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광학 활성을 갖는 하기 화학식 2의 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따라 α-설포닐옥시 아세토페논 화합물을 특정의 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 경우 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체를 종래의 어떤 방법보다도 높은 ee로 수득할 수 있다.
<화학식 2>
상기 식에서, X는 토실옥시 또는 메실옥시이고, R는 오르쏘, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상의 위치에서 결합되는, 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OBn, NO2, CF3, Me, tert-Bu, 및 CH2OMe로 이루어진 군 중에서 선택된 기이거나, 둘 이상이 융합되어 형성된 벤젠, 다이옥산 또는 다이옥솔란 고리이다.
Description
본 발명은 비대칭환원에 의해 높은 광학활성을 가진 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체를 합성하는 방법에 관한 것이다.
광학활성을 갖는 2-아미노-1-페닐에탄올 잔기가 다양한 농,의약품 중간체, 정밀화학제품, 또는 빌딩블럭(building block)으로 사용되고 있는데, 예를 들어 현재 사용되고 있거나 혹은 임상 시험 중에 있는 아드레노셉터 작용제(adrenoceptor agonist)나 NR1/2B Subtype NMDA 수용체 길항제(receptor antagonist)가 핵심 중간체로 2-아미노-1-페닐에탄올 잔기를 포함하고 있다.
상기 핵심중간체로 아미노알콜 골격을 갖는 화합물은 하기 화학식 1의 구조로 표현될 수 있다.
상기 화학식 1의 구조를 갖는 약물들로서는 예를 들면 플루옥세틴(Fluoxetin) (Prozac), 소탈올(Sotalol)(Betapace), 포르모테롤(Formotero)(Foradil), 펙소페나딘(Fexofenadine)(Allegra)등이 있다.
아드레노셉터 작용제 약물로는 툴로부테롤(Tulobuterol), 메타프로테레놀(Metaproterenol), 페노테롤(Fenoterol), 테르부탈린(Terbutaline) 등이 있으며, NR1/2B Subtype NMDA 수용체 길항제로는 아이펜프로필(Ifenprofil), 엘리프로딜(Eliprodil) 등이 있다.
현재 개발 중인 아미노알콜 작용기를 함유하는 약물로 보고된 것으로는, 아드레노셉터 작용제와 관련해서 알부테롤(Albuterol), 칼시미메틱스(Calcimimetics), 테르부탈린(Terbutaline), 리토드린(Ritodrine), 살메테롤(Salmeterol), 술록티딜(Suloctidil), 사이네프린(Synephrine)이 있고; NR1/2B Subtype NMDA 수용체 길항제와 관련해서 CP-101,606, Ro-25-6981(문헌[Biooorg. Med. CHem. Lett. 12, 2615 (2002)] 참조)이 있으며; 항당뇨병제(antidiabetics)로 미국 특허 제5817689호에 개시된 것들이 있고; 식욕억제제(anti-obesity)와 관련해 서는 미국 특허 제5817689호, 및 논문 [J. Med. Chem. 42, 181, 1999]에 개시된 것들이 있으며; 항우울제(anti-depressant)와 관련해서는 미국특허 제4707497호 및 논문 [Tetrahedron 57, 1849, 2001]이 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 공정은 일반적으로 하기 화학식 2 내지 4의 핵심 중간체들을 거치게 된다.
상기 식에서, X는 -Cl, -Br 등의 할로겐 원자 또는 메실옥시(-OMs), 토실옥 시(-OTs) 등의 이탈기이고, Y는 -NH2, 1차 아민, 2차 아민, -N3, 또는 -CN 이며, R은 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있는, 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시, 아민, NO2, CF3 등이다.
상기 화학식 2 내지 4로 표현되는 광학활성 중간체는 매우 다양한 용도로 사용되고 있으며, 그 합성법들이 알려져 있다. 예를 들어 종래에 공지된 화학식 2 또는 3의 화합물의 제조법으로는 옥사자보롤리딘(oxazaborolidine) 촉매와 보란(borane)을 이용한 α-치환된 아세토페논류의 비대칭 환원반응 (논문[Angew. Chem. Int. Ed. 37, 1986 (1998)]; [Tetrahedron Lett. 38, 1125 (1997)]; 및 [Tetrahedron Lett. 42, 8919 (2001)] 참조); 비대칭 전달 수소화반응(asymmetric transfer hydrogenation)을 이용한 α-치환된 아세토페논류의 비대칭 환원반응 (논문[Org. Lett. 7, 5489 (2005)]; [Org. Lett. 4, 4373 (2002)]; 및 일본 특허공개 2002-251994 참조); 고압의 수소에 의한 아미노케톤의 비대칭 환원반응 (논문 [J. Am. Chem. Soc. 122, 6510 (2000)] 참조); 비대칭 다이하이드록실레이션(asymmetric dihydroxylation)을 이용한 디올의 합성 (논문 [Tetraderon: Asymmetry 15, 3955 (2004)] 참조); 효소에 의해 α-아지도알콜을 비대칭 아실화에 의하여 분할하는 방법 (논문[Tetraderon: Asymmetry 15, 3939 (2004)] 참조); 미생물을 이용한 α-아지도케톤의 환원 (논문[Tetraderon: Asymmetry 12, 3381 (2001)]; [J. Mol. Cat. B: Enzymatic 39, 9 (2006)] 참조) 등이 알려져 있다.
상기 방법들 중에서 옥사자보롤리딘 촉매와 보란을 이용한 α-치환된 아세토 페논 류의 비대칭 환원반응이 가장 빈번하게 사용되고 있으나, 이 방법은 본질적으로 사용되는 고가 촉매의 부하(loading)량이 기질에 대하여 0.1 당량 정도로 많은 반면에 저농도에서 반응이 이루어지며, 또한 페닐 고리의 치환에 따른 광학활성도의 편차도 매우 크다. 또한 이 반응은 물이나 습기에 매우 민감하다.
또, 고압의 수소에 의한 아미노케톤의 비대칭 환원반응은 아미노기가 이치환된 경우에만 가능하여 이로부터 유도체화 하는데 어려움이 있고, 고압반응장치가 필요하며, 위험성 있는 수소가스를 사용하는 문제점이 있다.
또한, 비대칭 전달 수소화를 이용한 α-치환된 아세토페논류의 비대칭 환원반응은 매우 효과적으로 응용되고 있는데, α-치환체가 주로 -Cl, -N3, -CN 등이어서 기질인 α-할로아세토페논은 피부와 눈에 매우 자극적이며 또한 빛에 매우 불안정하여 대량생산시에는 문제점이 있고, α-아지도-, 또는 α-시아노-아세토페논은 α-할로아세토페논에 비하여 낮은 ee값으로 얻어진다.
따라서, 본 발명의 목적은 광학활성을 갖는 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체를 제조하는데 효과적이고 유리한 새로운 방법을 제공하는데 있다.
상기의 목적에 따라, 본 발명에서는 α-설포닐옥시 아세토페논 화합물을 펜 타메틸사이클로펜타디에닐기 함유 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 것을 포함하는, 광학활성을 갖는 하기 화학식 2의 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체의 제조 방법을 제공한다.
화학식 2
상기 식에서,
X는 토실옥시 또는 메실옥시이고,
R는 오르쏘, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상의 위치에서 결합되는, 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OBn, NO2, CF3, Me, tert-Bu, 및 CH2OMe로 이루어진 군 중에서 선택된 기이거나, 둘 이상이 융합되어 형성된 벤젠, 다이옥산 또는 다이옥솔란 고리이다(Me=메틸, Bn=벤질, Bu=부틸).
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 방법은 구체적으로 하기 반응식 1과 같이 나타내어질 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 방법에서는 출발물질로 α-설포닐옥시 아세토페논 화합물을 사용한다. 이 설포닐옥시 아세토페논 화합물의 대표적인 예인 α-토실옥시 아세토페논 화합물은 일반적으로 아세토페논을 [히드록시(토실옥시)요오도]벤젠 (코저 시약(Koser's reagent)으로 알려짐)과 반응시켜 합성할 수 있고 (논문[J. Org. Chem. 47, 2487 (1982) 참조), 또한 유사하게, α-메실옥시아세토페논 화합물은 아세토페논을 [히드록시(메실옥시)요오도]벤젠과 반응시켜 합성할 수 있다. 이들의 합성 반응은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
상기 반응식 1과 같은 본 발명의 방법에서는, 상기 α-설포닐옥시 아세토페논 화합물을 하기 화학식 5 또는 6에 따른 로듐 촉매의 존재 하에 비대칭환원 반응 시켜 높은 ee로 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용된 상기 화학식 5의 비대칭촉매는 공지된 물질로서, 펜타메틸사이클로펜타디에닐기(일반적으로 C5Me5, Cp*라고 표현됨)를 갖는 로듐 화합물, 예를 들면 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체 [Rh(C5Me5)Cl2]2와 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민 (TsDPEN)의 반응으로 얻어지며, TsDPEN-RhCl-Cp*로 나타낼 수 있다.
예를 들어, 상기 로듐 촉매는 논문 [Mashima et al., Chem. Letters, 1199 (1998)]; [Chem. Letters, 1201 (1998)] 참조)에 의해 보고된 바 있으며, 상기 문헌에 의하면, 메틸렌 클로라이드 용매에 1 당량의 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로 듐(III) 클로라이드 이량체 [Rh(C5Me5)Cl2]2, 2 당량의 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민 (TsDPEN), 및 4 당량의 트리에틸아민을 가하여 얻어진 반응물을 물로 세척한 후 재결정하여 70%의 수율로 상기 로듐 촉매를 얻고 있다.
본 발명에 따르면 상기 공지의 방법 이외에도, 하기와 같은 공정에 의해 상기 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있으며, 상기 화학식 5의 화합물 뿐 아니라 화학식 6의 로듐 화합물을 사용할 수 있다.
방법 (i): 메틸렌 클로라이드 용매에 1 당량의 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체 [Rh(C5Me5)Cl2]2, 2 당량의 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민 (TsDPEN), 및 4 당량의 트리에틸아민을 가하여 얻어진 반응물에서 용매를 제거한 후 바로 정량적인 수율로 위의 촉매를 얻는 방법; 및
방법 (ii): 메틸렌 클로라이드 용매에 1 당량의 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체 [Rh(C5Me5)Cl2]2, 및 2 당량의 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민 (TsDPEN)을 가하여 트리에틸아민이 없는 상태에서, 얻어진 반응물에서 용매를 제거한 후 정량적인 수율로 위의 촉매를 얻는 방법.
상기 방법 (i) 및 (ii)는 상술한 논문들에 공지된 방법보다 훨씬 용이하게 촉매를 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 촉매의 합성 수율도 월등하며, 효율 면에서도 기 알려진 α-클로로 아세토페논류의 비대칭 환원과 동등한 촉매능을 보여주고 있어, 종래의 어떤 방법보다도 높은 ee(enantiomer excess)로 목적물을 제조할 수 있 게 한다.
본 발명의 방법에는 수소공여체가 사용되는 것이 바람직하며, 수소공여체는 열적 작용 또는 촉매 작용에 따라서 수소를 공여하는 물질로서, 바람직한 예로는 포름산 또는 그의 금속염 또는 암모늄염, 또는 포름산과 아민의 공비화합물 등이 있다.
포름산, 포름산 염, 및 포름산과 아민의 공비화합물을 수소공여체로 이용하는 경우, 용매를 사용하지 않아도 좋으며, 용매를 사용하는 경우에는 에틸아세테이트, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 이소프로판올 등을 사용할 수 있다.
상기 촉매에 대한 기질, 즉 출발물질인 α-설포닐옥시 아세토페논 화합물의 양은, 통상적으로 금속화합물에 대한 기질의 몰비(S/C)로서 100 내지 100,000 범위를 사용하고, 바람직하기로는 1,000 내지 10,000 범위이다.
본 발명에서 얻어진 생성물은, 통상의 추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 합성된 1-페닐에탄-1,2-디올 모노설포네이트의 ee는 다이셀(Daicel)사의 Chiralcel OD-H, DB-H, OJ-H를 장착한 컬럼을 이용한 HPLC로 결정하였다.
촉매제조예 1: [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl 촉매의 합성
25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon)하에서 0.10g (0.16 mmol)의 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체와 0.12g (0.32 mmol)의 (1S,2S)-(-)-N-p-토실 1,2-디페닐에틸렌디아민을 넣은후, 무수 메틸렌 클로라이드 5 mL와 90 μL 의 무수 트리에틸렌아민 (0.65 mmol)을 가하였다. 실온에서 상기 반응혼합물을 2시간동안 교반한 다음, 반응혼합물을 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하고 고진공하에 2시간동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 190 mg을 얻었다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.
촉매제조예 2: [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl 촉매의 합성
25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon)하에서 12.5mg (0.02mmol)의 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체와 14.6mg (0.04 mmol)의 (1R,2R)-(-)-N-p-토실 1,2-디페닐에틸렌디아민을 넣은후, 무수 메틸렌 클로라이드 2 mL와 11.5 μL 의 무수 트리에틸렌아민 (0.08 mmol)을 가하였다. 실온에서 상기 반응혼합물을 2시간동안 교반한 다음, 반응혼합물을 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하고 고진공하에 2시간동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 35 mg을 얻었다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.
촉매제조예 3: [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp* 촉매의 합성
25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon)하에서 6.3mg (0.01 mmol)의 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체와 7.3mg (0.02 mmol)의 (1R,2R)-(-)-N-p-토실 1,2-디페닐에틸렌디아민을 넣은 후, 무수 메틸렌 클로라이드 1 mL를 가하였다. 실온에서 상기 반응혼합물을 2시간동안 교반한 다음, 반응혼합물을 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하고 고진공하에 4시간동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 12 mg을 얻었다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.
촉매제조예 4: [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp* 촉매의 합성
25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 아르곤 벌룬(argon balloon)하에서 12.3mg (0.02 mmol)의 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체와 14.6mg (0.04 mmol)의 (1S,2S)-(-)-N-p-토실 1,2-디페닐에틸렌디아민을 넣은 후, 무수 메틸렌 클로라이드 1 mL를 가하였다. 실온에서 상기 반응혼합물을 2시간동안 교반한 다음, 반응혼합물을 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하고 고진공하에 4시간동안 건조하여 오렌지색 분말 형태의 표제 화합물 12 mg을 얻었다. 이 촉매를 아르곤 분위기 하에서 보관하면서 소량씩 여러번 사용하였다.
실시예 1: (R)-(-)-1-페닐-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-페닐-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (290 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤 가스로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2.5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산과 트리에틸아민의 혼합물 (5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 반응액이 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 실온에서 4시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 97%,
[α]D25 = -51.3 (c = 2.54, CHCl3),
chiral HPLC: 99.6% ee (Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 헥산:에탄올= 95:5, 0.5 ml/min),
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.36-7.27 (7H, m); 4.99 (1H, d, J = 8.7 Hz); 4.17 (1H, dd, J = 10.2 및 3.3 Hz); 4.07 (1H, dd, J = 10.2 및 8.7 Hz); 2.55 (OH, d, J = 3 Hz); 2.44 (3H, s).
실시예 2: (R)-(-)-1-(2-메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(2-메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (320 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2.5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민 (5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 4시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피 하였다.
수율 99%,
[α]D25 = -47.9 (c = 2.54, CHCl3),
chiral HPLC: 99.4% ee,
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.1), 7.38-7.24 (m, 4H), 6.95 (t, 1H, J = 7.5), 6.82 (d, 1H, J = 8.1), 5.17 (dd, 1H, J = 3.3, 8.1), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)
실시예 3: (R)-(-)-1-(3-메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(3-메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (320 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2.5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리 하였다.
수율 96%,
[α]D25 = -37.5 (c = 2.56, CHCl3),
chiral HPLC: 99.8 % ee,
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.4), 7.33 (d, 2H, J = 8.1), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 3H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
실시예 4: (R)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
100 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (1.602 g, 5 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (3.89 mg, 0.005 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 35 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 1 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 18시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 92%,
[α]D25 = -49.5 (c = 2.51, CHCl3),
99.8 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.4), 7.33 (d, 2H, J = 8.1), 7.23 (d, 2H, J = 7.2), 6.86 (d, 2H, J = 8.7), 4.92 (dd, 1H, J = 3.5, 8.4), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
실시예 5: (R)-(-)-1-(2-클로로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(2-클로로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (324 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2.5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 24시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 42%,
[α]D25 = -42.1 (c = 0.98, CHCl3),
61.8 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 2H, J = 8.1), 7.58 (d, 1H, J = 7.8), 7.34-7.23 (m, 5H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H, J = 2.7, 10.8), 4.02-3.95 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)
실시예 6: (R)-(-)-1-(3-클로로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(3-클로로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (324 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2.5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 99%,
[α]D25 = -37.8 (c = 2.45, CHCl3),
99.8 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.1), 7.35-7.18 (m, 6H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.16-3.99 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)
실시예 7: (R)-(-)-1-(4-클로로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-클로로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (324 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기 에 에틸 아세테이트 2.5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 94%,
[α]D25 = -44.8 (c = 2.52, CHCl3),
99.7 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 2H, J = 8.1), 7.35-7.23 (m, 6H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
실시예 8: (R)-(-)-1-(4-니트로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-니트로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (335 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에, 에틸 아세테이트 5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 95%,
[α]D25 = -23.6 (c = 1.06, 아세톤),
99.9 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 2H, J = 8.6), 7.75 (d, 2H, J = 8.1), 7.52 (d, 2H, J = 8.5), 7.33 (d, 2H, J = 8.0), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
실시예 9: (R)-(-)-1-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (320 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에, 에틸 아세테이트 6 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 98%,
[α]D25 = -36.3 (c = 2.49, CHCl3),
99.5 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.4), 7.54 (d, 1H, J = 8.4), 7.34 (d, 2H, J = 8.1), 7.06 (d, 1H, J = 8.7), 5.00-4.98 (m, 1H), 4.16-4.00 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)
실시예 10: (R)-(-)-1-(나프탈렌-2-일)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(나프탈렌-2-일)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (340 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에, 에틸 아세테이트 5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 98%,
[α]D25 = -49.0 (c = 2.50, CHCl3),
99.7 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.83-7.72 (m, 6H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 8.7), 7.27-7.25 (m, 2H), 5.15 (dd, 1H, J = 3.3, 8.1), 4.27-4.11 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
실시예 11: (R)-(-)-1-(5-아세틸-2-하이드록시-벤조익에시드 메틸에스터)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(5-아세틸-2-하이드록시-벤조익에시드 메틸에스터)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (364 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 10 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 6시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 52%,
[α]D25 = -3.8 (c = 1.43, CHCl3),
99.8 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.75 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.94 (d, 1H, J = 8.4), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
실시예 12: (R)-(-)-1-(2,3-디아이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(2,3-디아이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온(348 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/ Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 5시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 94%,
[α]D25 = -36.9 (c = 1.73, CHCl3),
99.9 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 2H, J = 8.4), 7.34 (d, 2H, J = 8.1), 6.83-6.74 (m, 3H), 4.86 (dd, 1H, J = 3.6, 8.6), 4.23 (s, 4H), 4.12-3.97 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
실시예 13: (R)-(-)-1-(2-브로모페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(2-브로모페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (369 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에 틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 24시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 12%,
[α]D25 = -37.7 (c = 0.28, CHCl3),
84.9 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 2H, J = 8.3), 7.57 (d, 1H, J = 7.7), 7.47 (d, 1H, J = 7.9), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.17 (t, 1H, J = 7.7), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H, J = 2.6, 10.5), 4.00-3.94 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)
실시예 14: (R)-(-)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (358 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 96%,
[α]D25 = -31.6 (c = 2.42 CHCl3),
88.1 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.4), 7.58-7.43 (m, 4H), 7.33 (d, 2H, J = 8.1), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)
실시예 15: (R)-(-)-1-(4-메틸페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-메틸페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (304 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 97%,
[α]D25 = -47.8 (c = 1.27, CHCl3),
99.9 % ee
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.3), 7.32 (d, 2H, J = 8.0), 7.19 (d, 2H, J = 8.0), 7.14 (d, 2H, J = 7.7), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
실시예 16: (R)-(-)-1-(4-플루오로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-플루오로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (308 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 0.5시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 98%,
[α]D25 = -34.8 (c = 1.59, CHCl3),
99.7 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.2), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.01 (t, 2H, J = 8.6), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.14-3.99 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
실시예 17: (R)-(-)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (320 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 8시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 94%,
[α]D25 = -27.0 (c = 0.83, CHCl3),
89.9 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, 2H, J = 8.2), 7.75 (d, 2H, J = 8.3), 6.85-6.82 (m, 3H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)
실시예 18: (R)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐옥시)에탄온 (244 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에 틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 4시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 93%,
[α]D25 = -51.1 (c = 1.10, CHCl3),
99.8 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 2H, J = 8.7), 6.91 (d, 2H, J = 8.4), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)
실시예 19: (R)-(-)-2-(메틸설포닐옥시)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 2-(메틸설포닐옥시)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)에탄온 (282 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 0.3시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 98%,
[α]D25 = -37.8 (c = 1.17, CHCl3),
99.9 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, 2H, J = 8.1), 7.54 (d, 2H, J = 8.1), 5.14-5.12 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 2H), 3.07 (s, 3H)
실시예 20: (R)-(-)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(메틸설포닐옥시)에탄온 (283 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 99 %,
[α]D25 = -37.5 (c = 0.98, CHCl3),
96.2 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 8.3), 7.24 (d, 1H, J = 8.3), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 3.07 (s, 3H)
실시예 21: (R)-(-)-1-(4-tert -부틸페닐)-2-(메틸설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-tert -부틸페닐)-2-(메틸설포닐옥시)에탄온 (270 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 85%,
[α]D25 = -48.0 (c = 0.98, CHCl3),
99.9 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 2H, J = 8.4), 7.32 (d, 2H, J = 8.3), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
실시예 22: (R)-(-)-1-(4-메톡시-3-메톡시메틸페닐)-2-(메틸설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-메톡시-3-메톡시메틸페닐)-2-(메틸설포닐옥시)에탄온 (288 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 1에서 얻은 [S,S]-TsDPEN-RhCl- Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 4시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 93%,
[α]D25 = -41.6 (c = 1.87, CHCl3),
97.1 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.4), 6.87 (d, 1H, J = 8.4), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
실시예 23: (S)-2-클로로-1-페닐에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 2-클로로-1-페닐에탄온 (155 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 2에서 얻은 [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (1.5 mg, 0.002 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 1 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2시간후, 반응용액을 직접 실리카겔 (200 mesh) 컬럼에 로딩하여 15% EtOAc/헥산으로 흘려 150 mg의 목적물을 액상으로 얻었다.
수율 96%,
[α]D25 = +42.8 (c = 3.88, C6H12);
HPLC 분석 (Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 헥산 : 에탄올 = 95 : 5, 0.5 ml/min): ee = 96.3%
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (5H, m); 4.92 (1H, d, J = 5.7 Hz); 3.72 (1H, dd, J = 11.4 및 3.6 Hz); 3.68 (1H, dd, J = 8.7및 2.4 Hz); 2.64 (OH, d, J = 2.7 Hz).
실시예 24: (S)-2-브로모-1-페닐에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 2-브로모-1-페닐에탄온 (199 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 2에서 얻은 [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (1.5 mg, 0.002 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 1 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 24시간후, 반응용액을 직접 실리카겔 (200 mesh) 컬럼에 로딩하여 0~10% EtOAc/헥산으로 흘려 106 mg의 목적물을 액상으로 얻었다.
수율 53%,
[α]D25 = +13.9 (c = 1.34, CHCl3),
HPLC 분석 (Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 헥산 : 에탄올 = 95 : 5, 0.5 ml/min): ee = 28.3%
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (5H, m); 4.95 (1H, m); 3.66 (1H, dd, J = 10.4 및 3.3 Hz); 3.57 (1H, dd, J = 10.4 및 8.8 Hz); 2.63 (OH, d, J = 3Hz).
실시예 25: (S)-(+)-1-페닐-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-페닐-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (290 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 2에서 얻은 [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2.5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 4시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 97%,
[α]D25 = +51.2 (c = 2.02, CHCl3),
chiral HPLC: 99.8% ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.36-7.27 (7H, m); 4.99 (1H, d, J = 8.7 Hz); 4.17 (1H, dd, J = 10.2 및 3.3 Hz); 4.07 (1H, dd, J = 10.2 및 8.7 Hz); 2.55 (OH, d, J = 3 Hz); 2.44 (3H, s).
실시예 26: (S)-(+)-1-(4-메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
100 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (1.602 g, 5 mmol)과 상기 촉매제조예 2에서 얻은 [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (3.89 mg, 0.005 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 35 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민 (5:2) 1 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 18시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 94%,
[α]D25 = +49.3 (c = 2.46, CHCl3),
99.4 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.4), 7.33 (d, 2H, J = 8.1), 7.23 (d, 2H, J = 7.2), 6.86 (d, 2H, J = 8.7), 4.92 (dd, 1H, J = 3.5, 8.4), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
실시예 27: (S)-(+)-1-(4-클로로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-클로로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (324 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 2에서 얻은 [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2.5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 97%,
[α]D25 = +44.9 (c = 2.24, CHCl3),
99.5 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 2H, J = 8.1), 7.35-7.23 (m, 6H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
실시예 28: (S)-(+)-1-(4-니트로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(4-니트로페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (335 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 2에서 얻은 [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 94%,
[α]D25 = +23.8 (c = 1.12, 아세톤),
99.2 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 2H, J = 8.6), 7.75 (d, 2H, J = 8.1), 7.52 (d, 2H, J = 8.5), 7.33 (d, 2H, J = 8.0), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
실시예 29: (S)-(+)-1-(나프탈렌-2-일)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-(나프탈렌-2-일)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (340 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 2에서 얻은 [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp*/Et3N.HCl (0.8 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 5 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.4 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 98%,
[α]D25 = +49.2 (c = 2.58, CHCl3),
99.5 % ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.83-7.72 (m, 6H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 8.7), 7.27-7.25 (m, 2H), 5.15 (dd, 1H, J = 3.3, 8.1), 4.27-4.11 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
실시예 30: (S)-(+)-2-클로로-1-페닐에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 2-클로로-1-페닐에탄온 (155 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 3에서 얻은 [R,R]-TsDPEN-RhCl-Cp* (2 mg, 0.002 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 1 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2시간 후, 반응용액을 직접 실리카겔 (200mesh) 컬럼에 로딩하여 15% EtOAc/헥산으로 흘려 148 mg의 목적물을 액상으로 얻었다.
수율 95%,
[α]D25 = +41.6 (c = 5.02, C6H12),
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (5H, m); 4.92 (1H, d, J = 5.7 Hz); 3.72 (1H, dd, J = 11.4 및 3.6 Hz); 3.68 (1H, dd, J = 8.7및 2.4 Hz); 2.64 (OH, d, J = 2.7 Hz).
실시예 31: (R)-(-)-2-클로로-1-페닐에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 2-클로로-1-페닐에탄온 (154 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 4에서 얻은 촉매 (0.6 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 1.5시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 93%,
[α]D25 = -45.2 (c = 2.63, CHCl3)
97.0% ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 5H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 2H)
실시예 32: (R)-(-)-1-페닐-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄올의 합성
10 mL 둥근바닥 플라스크에 1-페닐-2-(p-톨릴설포닐옥시)에탄온 (290 mg, 1 mmol)과 상기 촉매제조예 4에서 얻은 촉매 (0.6 mg, 0.001 mmol)를 넣고 밀봉한 뒤 아르곤(g)으로 10 분간 충진시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 2 mL를 넣어준 뒤 출발물질이 완전히 녹으면 포름산 : 트리에틸아민(5:2) 0.2 mL를 넣어주었다. 2~3 분 뒤 옅은 노란색에서 진한 빨강색으로 변하기 시작하면, 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
수율 96%,
[α]D25 = -51.6 (c = 1.24, CHCl3)
99.9% ee
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.1), 7.42-7.28 (m, 7H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
본 발명에 따라 α-설포닐옥시 아세토페논 화합물을 펜타메틸사이클로펜타디에닐기 함유 특정의 로듐 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 공정에 의하면 광학 활성을 갖는 하기 화학식 2의 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체를 종래의 어떤 방법보다도 높은 ee로 수득할 수 있다.
Claims (5)
- 메틸렌 클로라이드 중에서 (펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 클로라이드 이량체 ([Rh(C5Me5)Cl2]2)와 광학활성 1,2-디페닐에틸렌-N-(p-톨루엔설포닐)디아민 (TsDPEN), 및 임의로 트리에틸아민을 반응시킨 후 메틸렌 클로라이드를 제거함으로써 펜타메틸사이클로펜타디에닐기를 가진 로듐 화합물 촉매를 수득하는 단계; 및α-설포닐옥시 아세토페논 화합물을 상기 수득된 로듐 화합물 촉매 및 수소공여체의 존재 하에 비대칭 환원반응시키는 단계를 포함하는, 광학활성을 갖는 하기 화학식 2의 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체의 제조 방법:화학식 2상기 식에서,X는 토실옥시 또는 메실옥시이고,R는 오르쏘, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상의 위치에서 결합되는, 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OBn, NO2, CF3, Me, tert-Bu, 및 CH2OMe로 이루어진 군 중에서 선택된 기이거나, 둘 이상이 융합되어 형성된 벤젠, 다이옥산 또는 다이옥솔란 고리이다(Me=메틸, Bn=벤질, Bu=부틸).
- 제 1 항에 있어서,로듐 화합물 촉매가 하기 화학식 5 또는 6의 구조를 갖는 것임을 특징으로 하는 방법.<화학식 5><화학식 6>
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,수소공여체가 포름산 또는 그의 금속염 또는 암모늄염, 또는 포름산과 아민의 공비화합물임을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
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