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KR100794856B1 - 벤조[ｂ][1,4]다이옥세핀 유도체 - Google Patents

벤조[ｂ][1,4]다이옥세핀 유도체 Download PDF

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KR100794856B1
KR100794856B1 KR1020067008771A KR20067008771A KR100794856B1 KR 100794856 B1 KR100794856 B1 KR 100794856B1 KR 1020067008771 A KR1020067008771 A KR 1020067008771A KR 20067008771 A KR20067008771 A KR 20067008771A KR 100794856 B1 KR100794856 B1 KR 100794856B1
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alkyl
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dimethyl
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루카 클라우디오 고비
마르셀 구블러
베르너 네이다르트
마티아스 하인리치 네테코벤
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006031756912-pct00039
상기 식에서,
B, X, Y, Z, R1 및 R2는 명세서에서 정의된 바와 같다.
추가로, 본 발명은 그러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그의 제조방법, 및 ACCβ 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

벤조[ｂ][1,4]다이옥세핀 유도체{BENZO[b][1,4]DIOXEPINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 벤조[b][1,4]다이옥세핀 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006031756912-pct00001
상기 식에서,
B는 -C≡C- 또는 -CHR3-O-이고;
R3은 H 또는 C1-3-알킬이고;
X, Y 및 Z는 C-R4 또는 N이고, X, Y 및 Z중 하나 이상은 C-R4이고;
R4는 H 또는 C1-7-알킬이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기로 구성된 군에서 선택되거나:
[H;
C1-7-알킬;
C1-7-알콕시-C1-7-알킬;
-COOR5 또는 -COR5(이때, R5는 H 또는 C1-7-알킬이다.);
-OR6(이때, R6은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-헤테로사이클릴, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR7이고, R7은 H 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2 또는 3이다.);
-SR8(이때, R8은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-헤테로사이클릴이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.);
-CONR9R10(이때, R9 및 R10은 H 또는 C1-7-알킬이거나, NR9R10은 하나 이상의 추가의 N 또는 O 원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.); 및
H 또는 C1-7-알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리]; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 하나 이상의 N 또는 O 원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.
인간 아세틸-코엔자임 A 카복실라제(ACC)로서 유용하고 간 및 근육에서 지방산 산화를 추가로 촉진하는 화학식 I의 화합물은 질병, 예컨대 당뇨병, 비만 및 이상지혈증의 관계에서 약제로서 사용되기에 적합한 것으로 밝혀졌다.
아세틸-코엔자임 A 카복실라제(ACC, EC 6.4.1.2)는 말로닐-코엔자임 A(CoA)의 형성을 촉매하고, 지방산 생합성 및 산화를 조절한다(문헌[A. W. Alberts, P. R. Vagelos in The Enzymen, Ed. P.D. Boyer, Academic Press New York 1972, Vol. 6, 37-82]). 포유동물에서는 ACC의 2가지 아이소형태가 있다. ACC1 또는 ACCα는 세포질효소이고, 말로닐-CoA의 제조는 장쇄 지방산의 생합성에서 생략된 단계이다. ACC2 또는 ACCβ는 미토콘드리아 효소이고, 말로닐-CoA 생성물은 산화를 위해 세포질로부터 미토콘드리아로 장쇄 아실-CoA를 전송하는 미토콘드리아 효소 카르니틴 팔미토일전이효소 I을 잠재적으로 저해함으로써 지방산 산화를 조절한다(문헌[J. D. McGarry anf N. F. Brown, Eur. J. Biochem. 1997,244, 1]). ACC2가 결핍된 쥐는 지방산 산화의 속도가 비정상적이고 체지방 및 체중이 감소한다(문헌[L. Abu-Elheiga, M. M. Matzuk, K. A. H. Abo-Hashema, S. J. Wakil, Science 2001, 291, 2613-2616]).
ACCβ는 미토콘드리아의 지방산 산화를 조절하고(문헌[Ruderman et al., Am. J. Physiol. 276, E1-E18, 1999]), ACCβ는 또한 다양한 질병과 연관되어 있는(문헌[Abu-Elheiga et al., Science 291, 2613-2616, 2001])것으로 간주되어 왔다. ACC 저해제는 특히, ACCβ에 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용되기에 적합한 것으로 간주되었다. 추가로, 이들은 지방산 산화의 감소된 속도에 관련된 질병, 예컨대 비만, 이상지혈증 및 당뇨의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
하나의 가능한 적용은 간에서 지방산 산화의 낮은 수준이 문제되는 대사 질병, 예컨대 혈액중의 높은 지방산 수준, 혈액중의 높은 트라이글리세라이드(TG) 수준, 지단백 특성에서 장애 형태인 이상지혈증, 초저밀도 지단백질(VLDL), 저밀도 지단백질(LDL) 및 고밀도 지단백질(HDL), VLDL-결합된 TG의 간의 과생산, 및 상기 대사 장애와 연계된 혈관 질병(죽상동맥경화증, 고혈압 및 심혈관성 합병증 포함)에 관한 것이다.
그러므로, ACCβ 저해제는 예컨대, 근육중에서 고 TG 수준, 근육중에서 반응성 지방산 에스터의 증가된 수준과 관련되어 있는 골격근에서 지방산 산화의 낮은 수준이 문제되는 대사성 합병증, 예컨대 장쇄 지방 아실-CoA, 카르니틴-CoA 및 다이아실글리세롤(DAG), 고 TG 또는 반응성 지방산 에스터 덕분에 인슐린의 작용으로 근육의 낮은 민감성 및 무감각, 감소된 인슐린 민감성의 결과로서 감소된 내당성, 낮은 인슐린 민감성의 진행 단계로 초래되는 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성, 인슐린 저항성의 추가의 결과인 고혈당 수준(고혈당증) 및 인슐린-비의존형 진성 당뇨병의 개발(NIDDM, 유형 2 당뇨), 고혈당증에 의해 야기되는 추가의 결과인 신장병증, 신경병증, 망막병증 및 실명 형태의 당뇨병의 미세혈관성 질병을 위한 약제로서 유용할 수도 있다.
또한, ACCβ 저해제는 지방산 산화에서 증가가 이득이 되는 것으로 고려되는 의학 증상, 예컨대 비만 증후군, 예를 들어 유전학적으로나 행동양식적으로 지방 산화를 감소시키는 경향이 있는 모든 사람들에서 내인성 지질(지방)의 과량 저장, 낮은 지질 사용 및 탄수화물 저장의 일정한 고갈의 결과인 식욕 감퇴 및 감소된 음식 소비량, 탄수화물 저장의 비축, 탄수화물 공급에 대한 필요성 감소, 식욕 억제, 장기간 체중 조절 제어 및 유지와 관련된 약제로서 사용될 수 있다.
상기 언급된 질병 중에서, 근육 및 간에서 미토콘드리아의 지방산 산화의 증가 및 말초(근육)조직에서 에너지 소비량의 순 증가에 의한 비만 관련 약제; 인간 간에 의해 저밀도 지단백질-결합된 트라이글리세라이드(VLDL-TG)의 감소된(재균형잡힌) 생산에 의한 이상지혈증 관련 약제; 및 말초 조직에서 높은 TG 수준의 감소 및 지방산의 매우 반응성 있는 에스터, 예컨대 아실-CoA, 카니틴-CoA 및 다이아실글리세롤(DAG)의 증가된 농도의 감소에 의한 인슐린 저항성 및 유형 II 당뇨병 관련 약제로서, 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 흥미롭다.
그러므로, 본 발명의 목적은 상기 언급된 기준을 가져야만 하는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 매우 선택적인 ACCβ 저해제로 잠재성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물의 제조방법 및 ACCβ 저해제에 의재 중재되는 질병의 제어 또는 예방에서 화학식 I의 화합물의 용도, 및 각각 상응하는 제조에서 이들의 용도이다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 정의하고 설명하기 위해 설정된 것이다.
본 발명에 사용된 용어 "저급 알킬" 또는 "C1-7-알킬"은 단독 또는 다른 기와 조합으로 탄소원자수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 1기 알킬 라디칼을 지칭한다. 추가로, 이 용어는 그러한 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 및 본원에 상세히 설명된 기에 의해 설명된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "알콕시"란 R'가 알킬인 R'-O- 기를 지칭한다. 용어 "저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"란 R'가 저급알킬인 R'-O- 기를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시 및 헥실옥시가 있다. 바람직한 저급 알킬 기는 본원에 상세히 설명된다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"이란 탄소원자수 3 내지 7의 포화된 카보사이클릭 기를 나타내고, 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펙실 또는 사이클로헵틸이 있다.
"헤테로사이클릴"은 고리당 3 내지 8개의 원자로 구성된 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1개 또는 2개의 고리로 구성된 포화된 헤테로사이클릭 기를 의미하고, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2)에 혼입되어 있고, 선택적으로 할로겐, CF3, 저급 알킬 및/또는 저급 알콕시에 의해 단- 또는 다-치환, 특히 단- 또는 이-치환될 수 있는 것을 의미한다. 헤테로사이클릭 기의 예로는 옥시라닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 싸이오모폴리닐 또는 퀴누클리디닐이 있다. 바람직한 것은 본원에 상세히 설명되는 헤테로사이클릴 기이다.
용어 "H 또는 C1-7-알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리"는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 원자 1, 2, 3 또는 3개를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 지칭하고, 예로는 퓨릴, 싸이에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트라이아졸릴, 펜타졸릴 및 이들의 다이하이드로 유도체가 있다. 헤테로아릴 기는 C1-7-알킬에 의해 선택적으로 치환된다. 바람직한 것은 본원에 상세히 설명된 헤테로아릴 기이다.
용어 "보호기"는 예를 들어, 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 실릴 또는 이민-유도체를 의미하고, 이는 작용기의 반응성을 일시적으로 차단하기 위해 사용된다. 잘 공지된 보호기로는 예를 들어, 카복시기의 보호를 위해 사용될 수 있는 저급-알킬-, β-트라이메틸실릴에틸- 및 β-트라이클로로에틸-에스터가 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 서용가능한 염기, 예컨대 알칼리 염(예: Na- 및 K-염), 알칼리토염(예: Ca- 및 Mg-염), 및 암모늄 또는 치환된 암모늄 염(예: 트라이메틸암모늄 염)을 갖는 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 그러한 염을 지칭한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예컨대 수화될 수 있다. 용매화는 제조방법의 과정에서 수행될 수 있거나, 초기에 화학식 I의 무수 화합물의 흡습 특성(수화)의 결과로서 일어날 수 있다. 또한, 용어 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 용매화합물을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 이용가능한 카복시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체 내에서 가수분해 가능한 에스터를 지칭한다. 보다 특히, R1 및/또는 R2 기는 COOR5기이고, 수소 또는 저급 알킬 외에도, R5는 약학적으로 허용가능한 용이하게 가수분해 가능한 임의의 잔기로 추가로 유도될 수도 있다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006031756912-pct00002
상기 식에서,
B는 -C≡C- 또는 CHR3-O-이고;
R3은 H 또는 C1-3-알킬이고;
X, Y 및 Z는 C-R4 또는 N이고, X, Y 및 Z중 하나 이상은 C-R4이고;
R4는 H 또는 C1-7-알킬이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기로 구성된 군에서 선택되거나:
[H;
C1-7-알킬;
C1-7-알콕시-C1-7-알킬;
-COOR5 또는 -COR5(이때, R5는 H 또는 C1-7-알킬이다.);
-OR6(이때, R6은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-헤테로사이클릴, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR7이고, R7은 H 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2 또는 3이다.);
-SR8(이때, R8은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-헤테로사이클릴이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.);
-CONR9R10(이때, R9 및 R10은 H 또는 C1-7-알킬이거나, NR9R10은 하나 이상의 추가의 N 또는 O 원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.); 및
H 또는 C1-7-알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리]; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 하나 이상의 N 또는 O 원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1 또는 R2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
추가로 바람직한 것은 R1 또는 R2가 하기로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이다:
C1-7-알킬;
C1-7-알콕시-C1-7-알킬;
-COOR5(이때, R5는 C1-7-알킬이다.);
-OR6(이때, R6은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-헤테로사이클릴, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR7이고, R7은 H 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2 또는 3이다.);
-SR8(이때, R8은 C1-7-알킬이다.);
-CONR9R10(이때, R9 및 R10은 H 또는 C1-7-알킬이거나, NR9R10은 하나 이상의 추가의 N 또는 O 원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.); 및
H 또는 C1-7-알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리.
특히 바람직한 것은 R1 또는 R2가 하기로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이다:
C1-7-알킬;
C1-7-알콕시-C1-7-알킬;
-COOR5(이때, R5는 H 또는 C1-7-알킬이다.);
-OR6(이때 R6은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-헤테로사이클릴, -(CH2)n-CN, 또는 -(CH2)n-OR7이고, R7은 H 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2 또는 3이다.); 및
-SR8(이때, R8은 C1-7-알킬이다.).
보다 특히 바람직한 것은 R1 또는 R2가 -COOR5이고, R5가 H 또는 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물이다.
추가로, R1 또는 R2가 하기로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
C1-7-알콕시-C1-7-알킬;
-OR6(이때, R6은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-헤테로사이클릴, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR7이고, R7은 H 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2 또는 3이다.); 및
-SR8(이때, R8은 C1-7-알킬이다.).
또한, 바람직한 것은 R1 또는 R2가 H 또는 C1-7-알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 바람직한 것은 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 3 내지 7개의 원자를 갖는 N 또는 O 원자 하나 이상을 선택적으로 포함하는 고리를 형성하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
추가로 바람직한 것은 하기 화학식 I-A를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터이다:
Figure 112006031756912-pct00003
상기 식에서,
X, Y, Z, R1 및 R2는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 것은 X, Y 및 Z가 -CR4이고 R4가 수소인 화학식 I-A의 화합물이다.
그러한 화합물의 예로는 하기가 있다:
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터;
3-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터;
3,3-다이메틸-7-(4-메틸설파닐-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
7-(4-메톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페놀;
7-(4-에톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
7-(4-에톡시메틸-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]다이옥세핀;
2-[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐]-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸;
7-(4-사이클로프로필메톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
3,3-다이메틸-7-(4-프로폭시-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀; 및
3,3-다이메틸-7-(4-옥시라닐메톡시-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀.
또한, 바람직한 것은 X, Y 또는 Z가 N이고 다른 것이 -CR4이고 R4가 수소인 화학식 I-A의 화합물이다.
그의 예로는 하기 화합물이 있다:
6-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-니코틴산 에틸 에스터; 및
5-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터.
추가로, 바람직한 것으로는 하기 화학식 I-B를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터이다:
Figure 112006031756912-pct00004
상기 식에서,
X, Y, Z, R1, R2 및 R3은 청구의 범위 제 1 항에 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 것은 X, Y 및 Z가 CR4이고 R4가 수소인 화학식 I-B의 화합물이다.
그러한 화합물의 예로는 하기가 있다:
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일메톡시)-벤조산 에틸 에스터; 및
7-(3-에톡시-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀.
추가로, 하기 화합물은 본 발명의 바람직한 화합물의 예이다:
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터;
3-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터;
3,3-다이메틸-7-(4-메틸설파닐-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
1-[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐]-에타논;
7-(4-메톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
7-(3-메톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페놀;
7-(4-에톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
7-벤조[1,3]다이옥솔-5-일에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
7-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐]-모폴린-4-일-메타논;
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-N,N-다이메틸-벤즈아마이드;
6-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-니코틴산 에틸 에스터;
7-(4-에톡시메틸-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
2-[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐]-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸;
5-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터;
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일메톡시)-벤조산 에틸 에스터;
7-(4-사이클로프로필메톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
7-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐에티닐]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페녹시]-아세토니트릴;
3,3-다이메틸-7-(4-프로폭시-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
3,3-다이메틸-7-(4-옥시라닐메톡시-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
7-(4-아이소프로필-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
3,3-다이메틸-7-(4-메틸설파닐-페녹시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
7-(3-에톡시-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
7-(4-에틸-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
7-(4-메톡시-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀; 및
5-[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐]-2-메틸-2H-테트라졸.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수도 있는 것으로 이해된다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 제조할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체 역시 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 추가의 태양은
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 수득하는 단계;
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 알킨과 반응시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 수득하는 단계; 또는
c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법이다:
Figure 112006031756912-pct00005
Figure 112006031756912-pct00006
Figure 112006031756912-pct00007
Figure 112006031756912-pct00008
Figure 112006031756912-pct00009
Figure 112006031756912-pct00010
화학식 I-A
Figure 112006031756912-pct00011
화학식 I-B
Figure 112006031756912-pct00012
상기 식에서,
Hal은 브로마이드 또는 요오다이드이고;
X, Y, Z, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 ACCβ및/또는 지방산 산화와 관련된 질병, 예컨대 당뇨병, 특히 인슐린-비의존형 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 또는 높은 트라이글리세라이드 수준, 죽상동맥경화증, 대사 증후군(X 증후군), 상승된 혈압, 내피 기능장애증, 전혈액응고 상태(procoagulant state), 및 이상지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 당뇨병, 특히 인슐린-비의존형 진성 당뇨병, 비만 및 이상지혈증의 치료 및/또는 예방용 약제로서의 용도가 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치료학적 활성 물질, 특히 ACCβ 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방용 치료학적 활성 물질로서 사용되기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 그러한 질병의 예로는 당뇨병, 특히 인슐린-비의존형 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 또는 높은 트라이글레세라이드 수준, 죽상동맥경화증, 대사 증후군(X 증후군), 상승된 혈압, 내피세포 기능장애증, 전혈액응고 상태, 비만 및 이상지혈증이 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 ACCβ 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함한다. 그러한 질병의 바람직한 예로는 당뇨병, 특히 인슐린-비의존형 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 또는 높은 트라이글레세라이드 수준, 죽상동맥경화증, 대사 증후군(X 증후군), 상승된 혈압, 내피세포 기능장애증, 전혈액응고 상태, 비만 및 이상지혈증이 있다. 상기 기술된 바와 같은 바람직한 방법은 질병이 당뇨병, 특히 바람직하게는 인슐린-비의존형 진성 당뇨병, 비만 또는 이상지혈증인 방법이다.
추가로, 본 발명은 ACCβ 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 그러한 질병의 바람직한 예로는 당뇨병, 특히 인슐린-비의존형 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 또는 높은 트라이글레세라이드 수준, 죽상동맥경화증, 대사 증후군(X 증후군), 상승된 혈압, 내피세포 기능장애증, 전혈액응고 상태, 비만 및 이상지혈증이 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 질병이 당뇨병, 바람직하게는 인슐린-비의존형 진성 당뇨병, 비만 또는 이상지혈증인 상기 기술된 바와 같은 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 ACCβ 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 그러한 질병의 바람직한 예로는 당뇨병, 특히 인슐린-비의존형 진성 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 또는 높은 트라이글레세라이드 수준, 죽상동맥경화증, 대사 증후군(X 증후군), 상승된 혈압, 내피세포 기능장애증, 전혈액응고 상태, 비만 및 이상지혈증이 있다. 그러한 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 주어진 바와 같은 방법, 하기 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응에 대한 적절한 반응 상태는 당업자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판되거나 하기 주어진 방법에 유사한 방법, 명세서 또는 하기 실시예에 인용된 참조에 기재된 방법, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 주어질 수 있다.
B가 -C≡C-(아세틸렌 유도체)인 화학식 I의 화합물은 적절한 아릴 요오다이드 또는 브로마이드를 트라이메틸실릴아세틸렌과 소노가쉬라(Sonogashira) 교차 커플링 반응 후, TMS 탈보호 및 두 번째 소노가쉬라 반응(교차 커플링 단계에 대한 일반적인 상태: [PdCl2(PPh3)2], CuI, iPr2NH, THF, 가열)시킴으로써 제조된다.
하기 화학식 5의 핵심 아릴 요오다이드의 합성을 하기 반응식 1에 나타낸다.
하기 화학식 5의 7-요오도-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀은 하기 화학식 4의 3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀을 CH2Cl2중에서 은 트라이플루오로아세테이트로 요오드화함으로써 수득된다. 하기 화학식 4의 3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀은 문헌[M. Klaus, P. Mohr,E. Weiss, Eur. Pat. Appl. EP0 350 846 A2(1990)]에 따라 제조된다:
Figure 112006031756912-pct00013
대부분의 실시예는 트라이메틸실릴아세틸렌으로 교차 커플링한 후, THF/MeOH(반응식 2)중에서 K2CO3로 TMS 잔기의 후속적인 분해에 의해 화학식 5의 요오다이드로부터 수득되는, 화학식 6의 발전된 아세틸레닉 중간체로부터 제조된다. 제 2 소노가쉬라 교차 커플링 반응에서, 화학식 6의 화합물은 적절한 아릴 할라이드 또는 화학식 7의 유형의 헤테로아릴 할라이드로 반응하여 화학식 I-A의 화합물을 수득한다:
Figure 112007055605057-pct00042
선택적으로, 화학식 I의 화합물은 커플링 단계(반응식 3)를 전환하는 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 9의 화합물은 문헌[T. Iijima, Y. Endo, M. Tsuji, E. Kawachi, H. Kagechika, K. Shudo, Chem. Phare. Bull. 1999, 47, 3, 398-404]에 기재된 방법과 유사하게 제조된다.
출발 물질로서 사용되는 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드(예: 화학식 8 및 11의 화합물)는 시판되거나 하기와 같이 제조될 수 있다.
화학식 12의 유형의 아마이드는 화학식 11의 4-요오도벤조일 클로라이드와 상응하는 아민을 CH2Cl2 및 Et3N중에서 반응시킴으로써 수득된다.
Figure 112007055605057-pct00043
화학식 16의 브로마이드는 환류 에탄올중에서 화학식 15의 4-브로모벤질 브로마이드로부터 수득된다(하기 반응식 4 참조):
Figure 112006031756912-pct00016
화학식 19의 1,3,4-옥사다이아졸은 화학식 17의 4-요오도벤조산과 화학식 18의 아세티드라자이드를 포스포릴 클로라이드(POCl3)중에서 100℃에서 반응시킴으로써 수득된다(하기 반응식 5 참조):
Figure 112006031756912-pct00017
화학식 22의 피리딘은 문헌[G. M. Sanders, M. van Dijk and H. C. van der Plas, heterocycles 1981,15, 213-223]에 기재된 바와 같이 화학식 21의 5-브로모-2-피리딘카복실산으로 산화하고, SOCl2로 염소화한 후, EtOH와 반응시킴으로써 화학식 20의 5-브로모-2-메틸-피리딘으로부터 2개의 단계로 수득된다(하기 반응식 6 참조):
Figure 112006031756912-pct00018
화학식 23의 4-요오도벤조니트릴을 나트륨 자이드와 반응시켜 25/26의 혼합물로 메틸화될 수 있는 화학식 24의 테트라졸을 수득한다. 2개의 위치이성질체(regioisomer)는 플래시 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리된다(하기 반응식 7 참조):
Figure 112006031756912-pct00019
R1이 -OR5이고, R5가 C1-7-알킬,-(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클릴, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR6이고, R6이 H 또는 C1-6-알킬인 본 발명의 화학식 I의 화합물은 화학식 27의 상응하는 페놀의 알킬화에 의해 수득될 수 있다(하기 반응식 8 참조):
Figure 112006031756912-pct00020
B가 -CH2O-(벤질에테르 유도체)인 화학식 I의 화합물은 미츠노부(Mitzunobu)조건하의 화학식 31의 알킬화에 의해 제조된다(하기 반응식 9 참조). 화학식 30의 에스터는 화학식 4의 합성과 유사한 공정으로 에틸 3,4-다이하이드록시벤조에이트로부터 수득된다(문헌[M. Klaus, P. Mohr, E. Weiss, Eur. Pat. Appl. EP 0 350 846 A2]). 화학식 30의 화합물을 DIBAL-H로 환원시켜 화학식 31의 알콜을 수득한다:
Figure 112006031756912-pct00021
본 발명의 화학식 I의 화합물은 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도될 수도 있다.
하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행되었다.
인간 ACCβ효소의 제조 및 특징규명, 저해 연구에서 ACC 활성 분석에서 그의 용도
HEK293 세포(ATCC, # CRL-1573)에서 총 길이의 인간 근육-유형 ACCβcDNA의 복제 및 발현을 하기와 같이 수행하였다. ACCβcDNA를 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하고 표준 재조합 DNA 기술을 이용하여 복제하였다. PCR 반응을 확장 긴 주형 PCR 시스템(Expand Long Template PCR System)(로슈 몰레큘라 바이오케미칼즈(Roche Molecular Biochemicals), # 1 681 8340), 및 주형으로서 인간 골격근으로부터 cDNA 0.5 ng로 수행하였다. PCR 증폭을 위해 사용되는 프라이머는 인간 간 cDNA 라이브러리로부터 단리된 인간 ACCβcDNA의 공개된 서열을 기초로 하여 설계하였다(문헌[Abul-Elheiga et al., J. Biol Chem. 272, 10669-10677, 1997]). 앞쪽 프라이머 ACCB1의 서열은 5'-TTACGCGTGCTAGCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATC-3'이었고, 이는 서브클로닝을 위한 NheI 제한 분열 부위 및 ATG 시작 코돈을 진행하는 코작 번역 개시 공통서열을 포함한다. 역 프라이머 ACCB8의 서열은 5'-TTCTCGAGTCAGGTGGAGGCCGGGCTGTC-3'이었고, 이는 정지 코돈 및 서브클로닝을 위한 XhoI 제한 분열 부위를 포함한다. 약 7.4 kb의 증폭된 DNA 단편을 포유동물의 발현 벡터로 복제하였다. 생성된 플라스미드를 단리하고, pRF33A, B, C, D 및 E를 표준 지질 감염 방법을 사용하여 배아 신장 293 세포(HEK293)중에서 개별적으로 감염시켰다. 감염된 세포의 세포 추출물을 0.4 mg/ml 디지토닌을 함유하는 용해 완충제중에서 제조하고, 효소 활성을 하기 기재된 바와 같이 방사선 ACC 활성 검사를 사용하여 측정하였다. 플라스미드 pRF33D는 가장 높은 활성을 제공했고 HEK293 세포 및 효소 증폭의 큰 규모 감염을 위해 선택되었다.
조질의 세포 용해질중의 ACC 효소 활성이 매우 낮기 때문에, HEK293 세포중에 발현된 ACCβ효소의 농축은 단일 음이온 교환 크로마토그래피 단계에 의해 달성되었다. 세포 용해질을 5 ㎖의 에코노 팩 하이 큐 컬럼(Econo Pac High Q column)(바이오라드(Bio-Rad), # 732-0027)에 걸쳐 흘려 보냈다. 결합된 단백질을 50 nM 트라이스-HCl, pH 7.5, 1mM의 DTT, 5% 글리세롤중에서 1 내지 1M의 NaCl의 농도구배로 용리하였다. 높은 ACCβ효소 활성을 함유하는 분획을 폴화하고 -20℃에서 저장하였다.
50 mM HEPES-KOH, pH 7.5, 10mM의 K-시트레이트, 10mM의 MgSO4, 1 mM의 ATP, 0.1 mM의 DTT, 2%의 DMSO, 0.1 mg/ml의 지방산-미함유 BSA, 0.2 mM 아세틸-CoA, 2mM의 KHCO3, 0.2 mM의 [14C]NaHCO3을 함유하는 총 부피 100㎕중에서 표준 ACCβ효소를 분석하였다. 반응물을 37℃에서 45분동안 배양하고, 2N HCl 50㎕의 첨가로 종결하였다. 종결된 반응물을 50℃에서 밤새 배양하여 혼입되지 않은 [14C]NaHCO3을 증발시켰다. [14C]-표지된 말로닐-CoA 반응 생성물을 톱카운트(TopCount)NXT 미세판 불꽃 내는 계수기(칸베라 패카드(Canberra Packard))상에서 20㎕의 마이크로신트(Microscint)20의 첨가 후 액체의 불꽃 내는 것의 계수에 의해 정량화하였다(칸베라 패카드, # 6013621).
ACCβ 활성의 저해를 2개 이상의 로그 단위체의 농도 범위를 스패닝하는 시험 화합물의 2-접힘 일련의 희석액으로 포화시킨 기질 농도에서 측정하였다. IC50 값을 그래핏(GraFit)소프트웨어(에리타쿠스 소프트웨어 리미티드(Erithacus Software Ltd)로 계산하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 5Nm 내지 100μM, 바람직하게는 1 내지 1000 nM의 IC50 값을 나타낸다.
하기 표는 본 발명의 몇몇 선택된 화합물에 대한 값을 측정한 것이다:
Figure 112006031756912-pct00022
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 예를 들어, 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구로, 좌약의 형태로 직장으로, 예를 들어 주사 용액 또는 주입액의 형태로 비경구로, 또는 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 비독성이고 비활성의 약학적으로 친화성의 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조약과 함께 생약 투여 형태로 만들어 당업자에게 친숙한 방법으로 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질로는 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질도 있다. 그러므로, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체 물질로는 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이 있다(단, 활성 성분의 본질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않다.). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질로는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이 있다. 주사 용액을 위한 적합한 담체 물질로는 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물유가 있다. 좌약용으로 적합한 담체 물질로는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이 있다. 국소 제제용으로 적합한 담체 물질로는 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체가 있다.
퉁상적인 안정제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 지속적인 개선제, 향-개선제, 다양한 삼투압에 대한 염, 완충제 물질, 가용제, 착색제 및 마스킹제 및 항산화제는 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질병, 환자 개개인의 나이 및 상태 및 투여방식에 따라 넓은 제한 내에 다양할 수 있고, 각각의 특별한 경우에서 개별적인 요건에 맞춰질 수 있다. 성인 환자를 위한 1일 투여량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 특히 약 1 mg 내지 약 100 mg로 간주된다. 투여량에 따라, 수 개의 투여량 단위로 1일 투여량으로 투여되는 것이 편리하다.
약학 제제는 편리하게는 화학식 I의 화합물의 약 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg을 함유한다.
하기 실시예는 보다 상세하게 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이다. 그러나, 이들은 어떤 방식으로는 본 발명의 범위를 한정하고자 의도된 것이 아니다.
실시예 1
4-(3.3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터
a) 3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 4의 화합물)
표제 화합물을 문헌[M. Klaus, P. Mohr, E. Weiss, Eur. Pat. Appl. EP0 350 846 A2(1990)]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
b) 7-요오도-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 5의 화합물)
CH2Cl2(40 ㎖)중의 3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 4의 화합물)의 용액(726 mg)을 제조하고, 은 트라이플루오로아세테이트(1.13 g) 및 요오드(1.06 g)을 후속적으로 첨가하였다. 은 요오다이드의 첨전이 즉시 관찰되었다. 다이칼리트상에 여과하기 전에 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 츄기 층을 포화된 수성 Na2O3S2 졸(2×50 ㎖)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2(50 ㎖)로 1회 이상 추출하였다. 건조(MgSO4)후, 용매를 증발시켜 7-요오도-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 5의 화합물)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) 304.1(M)+.
c) (3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-트라이메틸-실란(화학식 6b의 화합물)
Ar하의 [PdCl2(PPh3)2](1.73 g) 및 요오드화구리(I)(845 mg)의 혼합물에, 다이아이소프로필아민(225 ㎖) 및 THF(225 ㎖)중의 7-요오도-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 7의 화합물)(15.0 g)을 첨가하였다. 트라이메틸실릴아세틸렌(7.27 g)을 첨가하고, 혼합물을 57℃에서 밤새 교반하였다. AcOEt(1 L)의 첨가 및 다이칼리트 상에서 여과 후, 용액을 1N 수성 HCl 졸(3×1 L) 및 염수(2×1 L)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 갈색 오일로서 (3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-트라이메틸-실란(화학식 6b의 화합물)을 수득하였다.
d) 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)
단계 c)로부터의 모든 물질을 THF(200 ㎖)중에서 용해시키고, MeOH(1ℓ) 및 K2CO3(3.98 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, Et2O(1.2ℓ)로 희석하고, H2O(2×500 ㎖)로 추출하였다. Na2SO4 상에서 건조한 후, 용매를 증발시켜 8.7 g의 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)을 진한 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) 202.2(M)+.
e) 4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터
Ar하의 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(1.0 g), 에틸-4-브로모벤조에이트(1.13 g), [PdCl2(PPh3)2](174 mg) 및 요오드화구리(I)(94 mg)의 혼합물에, 다이아이소프로필아민(20 ㎖) 및 THF(20 ㎖)의 탈기된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 57℃에서 밤새 교반하였다. AcOEt(100 ㎖)의 첨가 및 다이칼리트 상에서 여과 후, 용액을 1N 수성 HCl 졸(3×50 ㎖) 및 H2O(3×50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt 9:1), 및 이어서 제조 HPLC로 정제하였다. 756 mg의 4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 350.2(M)+.
실시예 2
3,3-다이메틸-7-(4-메틸설파닐-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
표제 화합물을 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 브로모싸이오아니졸로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) 324.2(M)+.
실시예 3
1-[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐]-에타논
표제 화합물을 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 1-(4-요오도-페닐)-에타논으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) 320.2(M)+.
실시예 4
7-(4-메톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
표제 화합물을 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 1-요오도-4-메톡시-벤젠으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) 308.2(M)+.
실시예 5
7-(3-메톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
표제 화합물을 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 1-요오도-3-메톡시-벤젠으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) 308.2(M)+.
실시예 6
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페놀
갈색 고체로서 표제 화합물을 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 4-요오도-페놀로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) 293.1(M-H)-.
실시예 7
7-(4-에톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
표제 화합물을 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 1-에톡시-4-요오도-벤젠으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) 322.2(M)+.
실시예 8
7-벤조[1,3]다이옥솔-5-일에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
표제 화합물을 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 5-요오도-벤조[1,3]다이옥솔로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) 322.2(M)+.
실시예 9
7-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
표제 화합물을 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 5-요오도-2,3-다이하이드로-벤조퓨란으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) 320.1(M)+.
실시예 10
6-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-니코틴산 에틸 에스터
표제 화합물을 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 6-클로로-미코티네이트로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) 352.4(M)+.
실시예 11
7-(4-에톡시메틸-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
a) l-브로모-4-에톡시메틸-벤젠(화학식 16의 화합물)
EtOH 20 ㎖중의 4-브로모벤질 브로마이드 1.00 g의 용액을 환류하에 5시간 교반하였다. 용매를 증발시켜 1-브로모-4-에톡시메틸-벤젠 766 mg을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) 216.1(M+H)+.
b) 7-(4-에톡시메틸-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
실시예 1과 유사하게, 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 1-브로모-4-에톡시메틸-벤젠(화학식 16의 화합물)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 336.2(M)+.
실시예 12
2-[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐]-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸
a) 2-(4-요오도-페닐)-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸(화학식 19의 화합물)
POCl3( 4 ㎖)중의 4-요오도벤조산(1.0 g) 및 아세티드라자이드(329 mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 추가의 1일간 100℃에서 교반하였다. AcOEt(50 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 H2O(50 ㎖), 포화된 수성 Na2CO3 졸(50 ㎖) 및 H2O(50 ㎖)로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/25% 수성 NH4OH 90:9:1)로 정제하였다. 2-(4-요오도-페닐)-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸(화학식 19의 화합물)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 287.0(M+H)+.
b) 2-[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐]-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸
실시예 1과 유사하게, 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 2-(4-요오도-페닐)-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 360.1(M)+.
실시예 13
5-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
a) 5-브로모-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(화학식 22의 화합물)
문헌[G. M. Sanders, M. van Dijk and H. C. van der Plas, heterocycles 1981, 15, 213-223]에 따라 제조된 1.17 g의 5-브로모-2-피리딘카복실산(화학식 21의 화합물)을 제조하고, 혼합물을 SOCl2(6 ㎖)중에 두고 환류하에 2시간 환류로 가열하였다. SOCl2의 증발 후, 잔사를 톨루엔(3 ㎖) 및 무수 EtOH(6 ㎖)환류하에 처리하였다. 포화된 수성 Na2CO3 졸의 첨가로 pH를 8로 조정하고, 생성물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 중성 pH로 만들기 위해 H2O 일부로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 5-브로모-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(화학식 22의 화합물) 377 mg을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI) 232.0(M+H)+.
선택적으로, 5-브로모-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(화학식 22의 화합물)를 문헌[R. J. Chambers, A. Marfat, Synthetic Communications 1997, 27(3), 515-521]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
b) 5-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 1과 유사하게, 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 5-브로모-피리딘-2-카복 실산 에틸 에스터(화학식 22의 화합물)로부터 표제 화합물을 검으로서 제조하였다. MS (ESI) 351.1(M)+.
실시예 14
5-[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐]-2-메틸-2H-테트라아졸
a) 5-(4-요오도-페닐)-lH-테트라아졸(화학식 24의 화합물)
DMF중에서 4-요오도벤조니트릴(2.0 g), 나트륨 아자이드(624 mg) 및 염화암모늄(514 mg)의 혼합물을 100℃에서 22시간 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔사를 H2O중에서 현탁하고, 진한 수성 HCl로 처리하였다. 고체 물질을 여과에 의해 수집하고, 1N 수성 HCl 졸 및 H2O로 세척하고, 매우 진공하에 건조시켰다. 2.32 g의 5-(4-요오도-페닐)-lH-테트라아졸(화학식 24의 화합물)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI) 270.9(M-H)-.
b) 5-(4-요오도-페닐)-2-메틸-1H-테트라아졸(화학식 25의 화합물)
1N 수성 NaOH 졸(10 ㎖) 및 CH2Cl2(10 ㎖)중의 5-(4-요오도-페닐)-1H-테트라졸(화학식 24의 화합물)(500 mg) 및 브롬화암모늄(1.18 g)의 혼합물을 요오도메탄으로 처리하고 실온에서 강하게 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 1N 수성 NaOH 졸, 수성 NH4Cl 졸 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조한 후, 용매를 증발시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/CH2Cl2 1:1 내지 순수 CH2Cl2)에 의해 정제하였다.
387 mg의 5-(4-요오도-페닐)-2-메틸-2H-테트라아졸(화학식 25의 화합물)을 결정성 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 286.0(M)+.
c) 5-[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐]-2-메틸-2H-테트라아졸
실시예 1과 유사하게, 7-에티닐-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 6의 화합물)(실시예 1d) 및 5-(4-요오도-페닐)-2-메틸-2H-테트라아졸(화학식 25의 화합물)로부터 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI) 361.2(M+H)+.
실시예 15
3-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터(화학식 10의 화합물)
a) 3-에티닐-벤조산 에틸 에스터(화학식 9의 화합물)
표제 화합물을 문헌[T. Iijima, Y. Endo, M. Tsuji, E. Kawachi, H. Kagechika, K. Shudo, Chem. Pharm. Bull. 1999,47, 3, 398-404]과 유사하게 제조하였다.
b) 7-(4-에톡시메틸-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
N2 하에서 3-에티닐-벤조산 에틸 에스터(화학식 9의 화합물)(50 mg), 7-요오도-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 5의 화합물)(87 mg)(실시예 1b), [PdCl2(PPh3)2](10 mg) 및 요오드화 구리(I)(5.5 mg)의 혼합물에 THF(2.5 ㎖) 및 다이아이소프로필아민(2.5 ㎖)의 탈기된 혼합물을 첨가하였다. 5.5시간의 교반 후, 실온에서 헥산(15 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 1 N 수성 HCl 졸(2 x 15 ㎖), H20(15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척하였다. MgS04 상에서 건조한 후, 용매를 증발시키고 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/1% AcOEt)에 의해 정제하였다. 55 mg의 3-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터(화학식 10의 화합물)를 무색의 검으로서 수득하였다. MS (ESI) 350.2(M)+.
실시예 16
[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐1-모폴린-4-일-메타논
a) (4-요오도-페닐)-모폴린-4-일-메타논
4-요오도벤조일 클로라이드(500 mg), 모폴린(163 mg) 및 트라이에틸아민(380 mg)의 혼합물을 H20(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하기 전에 CH2Cl2(20 ㎖)중에서 2시간 교반하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 482 mg의 (4-요오도-페닐)-모폴린-4-일-메타논을 황색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI) 318.0(M+H)+.
b) 모폴린-4-일-(4-트라이메틸실라닐에티닐-페닐)-메타논
Ar 하에서 (4-요오도-페닐)-모폴린-4-일-메타논(273 mg), 트라이메틸실릴아세틸렌(169 mg), [PdCl2(PPh3)2](30 mg) 및 요오드화구리(I)(15 mg)의 혼합물에 THF(4.5 ㎖) 및 다이아이소프로필아민(4.5 ㎖)의 탈기된 혼합물을 첨가하였다. 57℃에서 밤새 교반하고 수성 마무리 작업한 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/25% NH40H 97:3:0.3)로 247 mg의 모폴린-4-일-(4-트라이메틸실라닐에티닐-페닐)-메타논을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz): 0.26(s, 3H); 3.32-3.91(br, 8H); 7.34(d, J = 6.5, 2H); 7.51(d, J = 6.5, 2H).
c) (4-에티닐-페닐)-모폴린-4-일-메타논
단계 b)에서 수득된 물질을 MeOH(30 ㎖) 및 THF(6 ㎖)의 혼합물중에서 실온에서 1시간동안 K2CO3로 처리하였다. 반응 혼합물을 Et20(60 ㎖)상에 붓고 H20(2 x 60 ㎖)로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 110 mg의 (4-에티닐-페닐)-모폴린-4-일-메타논을 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz): 3.15(s, 1H); 3.33-3.94(br, 8H); 7.37(d, J = 6.6, 2H); 7.53(d, J = 6.6, 2H).
d) [4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페 닐]-모폴린-4-일-메타논
표제 화합물을 3-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터(화학식 10의 화합물)와 유사하게 (4-에티닐-페닐)-모폴린-4-일-메타논 및 7-요오도-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 5의 화합물)으로부터 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI) 392.3(M+H)+.
실시예 17
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
a) 4-요오도-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
실시예 16a)와 유사하게, 표제 화합물을 CH2Cl2중에서 4-요오도벤조일 클로라이드, N,N-다이메틸아민 및 트라이에틸아민으로부터 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) 276.0(M+H)+.
b) N,N-다이메틸-4-트라이메틸실라닐에티닐-벤즈아마이드
Ar 하에서 4-요오도-N,N-다이메틸-벤즈아마이드(237 mg), 트라이메틸실릴아세틸렌(169 mg), [PdCl2(PPh3)2](30 mg) 및 요오드화구리(I)(15 mg)의 혼합물에 THF(4.5 ㎖) 및 다이아이소프로필아민(4.5 ㎖)의 탈기된 혼합물을 첨가하였다. 57℃에서 교반하고 수성 마무리 작업 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/25% NH40H 97:3:0.3)로 N,N-다이메틸-4-트라이메틸실라닐에티닐-벤즈아마이드를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(300 MHz): 0.25(s, 3H); 2.96(s, 3H); 3.10(s, 3H); 7.35(d, J = 8.5, 2H); 7.49(d, J = 8.5, 2H).
c) 4-에티닐-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
표제 화합물을 (4-에티닐-페닐)-모폴린-4-일-메타논(실시예 16c)과 유사하게 N,N-다이메틸-4-트라이메틸실라닐에티닐-벤즈아마이드로부터 제조하였다.
1H-NMR(300 MHz): 3.15(s, 1H); 3.33-3.94(br, 8H); 7.37(d, J = 6.6, 2H); 7.53(d, J = 6.6, 2H).
d) 4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
표제 화합물을 3-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터(화학식 10의 화합물)와 유사하게 4-에티닐-N,N-다이메틸-벤즈아마이드 및 7-요오도-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀(화학식 5의 화합물)으로부터 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 699.4(100,[2M+H]+), 350.4(15,[M+H]+).
실시예 18
7-(4-사이클로프로필메톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[ b][1,4]다이옥세핀
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페놀(실시예 6)의 알킬화 과정:
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페놀(실시예 6)(100 mg)을 2 ㎖의 DMF 및 K2CO3(141 mg)중에서 용해시키고, KI(59 mg) 및 1.25 당량의 알킬 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 22시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, H20를 첨가하고, 생성물을 AcOEt 일부로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 H20 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물을 수득하였다.
사이클로프로필메틸 브로마이드의 알킬화에 의해 7-(4-사이클로프로필메톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 349.4(M+H)+.
실시예 19
7-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐에티닐]-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
표제 화합물을 2-메톡시에틸 브로마이드로 4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페놀(실시예 6)을 알킬화하여 실시예 18에서 기술된 과정에 따라 갈색 고체로서 제조하였다. MS (ESI) 353.3(M+H)+.
실시예 20
[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페녹시]-아세토니트릴
표제 화합물을 2-브로모아세토니트릴로 4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페놀(실시예 6)을 알킬화하여 실시예 18에서 기술된 과정에 따라 갈색 고체로서 제조하였다. MS (ESI) 334.3(M+H)+.
실시예 21
3,3-다이메틸-7-(4-프로폭시-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
표제 화합물을 n-프로필 브로마이드로 4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페놀(실시예 6)을 알킬화하여 실시예 18에서 기술된 과정에 따라 갈색 고체로서 제조하였다. MS (ESI) 337.4(M+H)+.
실시예 22
3,3-다이메틸-7-(4-옥시라닐메톡시-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
표제 화합물을 에피브로모하이드린으로 4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페놀(실시예 6)을 알킬화하여 실시예 18에서 기술된 과정에 따라 갈색 고체로서 제조하였다. MS (ESI) 351.4(M+H)+.
실시예 23
4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일메톡시)-벤조산 에틸 에스터
a) 2,2-다이메틸-1,3-프로판다이올 다이토실레이트(화학식 2의 화합물)
표제 화합물을 문헌[R. Bird, G. Griffiths, G. F. Griffiths, C. J. M. Stirling, J.Chez. Soc. Perkin Trans. 2 1982, 579] 또는 문헌[M. Klaus, P. Mohr, E. Weiss, Eur. Pat. Appl. EP0 350 846 A2(1990)]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
b) 3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-카복실산 에틸 에스터(화학식 30의 화합물)
에틸-3,4-다이하이드록시벤조에이트(20.0 g)를 DMF(300 ㎖)중에서 용해시키고, 용액을 40℃로 가열하였다. K2CO3의 첨가 후, 혼합물을 DMF(240 ㎖)중에서 2,2-다이메틸-1,3-프로판다이올에디토실레이트(49.9 g)의 첨가 전 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 140℃에서 5시간 교반한 후, 얼음상에 붓고, 생성물을 Et20로 추출하였다. 유기 층을 H20로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 증류(126℃, 0.5 mbar)로 19.8 g의 3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-카복실산 에틸 에스터(화학식 30의 화합물)를 무색의 액체로서 수득하였다. MS (ESI) 250.1(M)+.
c) (3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-메탄올(화학식 31의 화합물)
3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-카복실산 에틸 에스터(화학식 30의 화합물)(9.00 g)를 THF(150 ㎖)중에서 용해시키고, 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드를 톨루엔(120 ㎖)중에서 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, -30℃로 냉각하고 H20(120 ㎖)를 조심스럽게 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온한 후, 20% HCl 수용액(100 ㎖)을 첨가하였다. 에테르 층을 수집하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt 4:1)로 7.25 g의 (3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-메탄올(화학식 31의 화합물)을 수득하였다. MS (ESI) 208.1(M)+.
d) 4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일메톡시)-벤조산 에틸 에스터
CH2Cl2(4 ㎖)중에서 (3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-메탄올(화학식 31의 화합물)(100 mg), 중합체 결합된 PPh3(412mg, 폴리스티렌 상에서 약 3 mmol/g) 및 에틸-4-하이드록시벤조에이트의 혼합물에 다이-t-부틸아조다이카복실레이트(111 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 진탕한 후, 중합체를 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 74 mg의 4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일메톡시)-벤조산 에틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) 357.2(M+H)+.
실시예 24
7-(4-아이소프로필-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
실시예 23과 유사하게, 7-(4-아이소프로필-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀을 (3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-메탄올(화학식 31의 화합물) 및 4-아이소프로필페놀로부터 제조하였다. MS (ESI) 344.4(M+NH4)+.
실시예 25
3,3-다이메틸-7-(4-메틸설파닐-페녹시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
실시예 23에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물을 (3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-메탄올(31) 및 4-(메틸싸이오)페놀로부터 제조하였다. MS (ESI) 331.3(M+H)+.
실시예 26
7-(3-에톡시-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
실시예 23에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물을 (3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-메탄올(화학식 31의 화합물) 및 3-에톡시페놀로부터 수득하였다. MS (ESI) 346.2(M+NH4)+.
실시예 27
7-(4-에틸-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
실시예 23에 기재된 방법에 따라, 7-(4-에틸-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀을 (3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-메탄올(화학식 31의 화합물) 및 4-에틸페놀로부터 수득하였다. MS (ESI) 346.2(M+NH4)+.
실시예 28
7-(4-메톡시-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀
실시예 23에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물을 (3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-메탄올(화학식 31의 화합물) 및 4-메톡시페놀로부터 제조하였다. MS (ESI) 332.3(M+NH4)+.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제로 코팅된 필름을 통상적인 방법으로 제조하였다:
Figure 112006031756912-pct00023
활성 성분을 체질하고 미세결정성 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물중에서 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립물을 나트륨 전분 글리코레이트 및 스테아르산 마그네슘으로 혼합하고 압착하여 낟알을 각각 120 또는 350 mg 수득하였다. 낟알을 상기 언급된 필름 코팅물의 수용액/현탁액으로 옻칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006031756912-pct00024
성분을 체질하고 크기 2의 캡슐로 충전하였다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112006031756912-pct00025
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006031756912-pct00026
활성 성분을 다른 성분들의 가온 용융물중에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐로 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사셰(sachet)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006031756912-pct00027
활성 성분을 락토스, 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 물중에서 과립화하였다. 과립물을 스테아르산마그네슘 및 향미 첨가제로 혼합하고 사셰를 충전하였다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007055605057-pct00028
    상기 식에서,
    B는 -C≡C- 또는 -CHR3-O-이고;
    R3은 H 또는 C1-3-알킬이고;
    X, Y 및 Z는 C-R4 또는 N이고, X, Y 및 Z중 하나 이상은 C-R4이고;
    R4는 H 또는 C1-7-알킬이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기로 구성된 군에서 선택되거나:
    [H;
    C1-7-알킬;
    C1-7-알콕시-C1-7-알킬;
    -COOR5 또는 -COR5(이때, R5는 H 또는 C1-7-알킬이다.);
    -OR6(이때, R6은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-헤테로사이클릴, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR7이되, 상기 사이클로알킬은 C3-7-사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클릴은 옥시라닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 싸이오모폴리닐 및 퀴누클리디닐로 구성된 군에서 선택되고, R7은 H 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2 또는 3이다.);
    -SR8(이때, R8은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-헤테로사이클릴이되, 상기 사이클로알킬은 C3-7-사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클릴은 옥시라닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 싸이오모폴리닐 및 퀴누클리디닐로 구성된 군에서 선택되고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.);
    -CONR9R10(이때, R9 및 R10은 H 또는 C1-7-알킬이거나, NR9R10은 하나 이상의 추가의 N 또는 O 원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.); 및
    H 또는 C1-7-알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리]; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 하나 이상의 N 또는 O 원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 하기로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물:
    C1-7-알킬;
    C1-7-알콕시-C1-7-알킬;
    -COOR5(이때, R5는 C1-7-알킬이다.);
    -OR6(이때, R6은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-헤테로사이클릴, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR7이되, 상기 사이클로알킬은 C3-7-사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클릴은 옥시라닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 싸이오모폴리닐 및 퀴누클리디닐로 구성된 군에서 선택되고, R7은 H 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2 또는 3이다.);
    -SR8(이때, R8은 C1-7-알킬이다.);
    -CONR9R10(이때, R9 및 R10은 H 또는 C1-7-알킬이거나, NR9R10은 하나 이상의 추가의 N 또는 O 원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.); 및
    H 또는 C1-7-알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 하기로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물:
    C1-7-알킬;
    C1-7-알콕시-C1-7-알킬;
    -COOR5(이때, R5는 H 또는 C1-7-알킬이다.);
    -OR6(이때 R6은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-헤테로사이클릴, -(CH2)n-CN, 또는 -(CH2)n-OR7이되, 상기 사이클로알킬은 C3-7-사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클릴은 옥시라닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 싸이오모폴리닐 및 퀴누클리디닐로 구성된 군에서 선택되고, R7은 H 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2 또는 3이다.); 및
    -SR8(이때, R8은 C1-7-알킬이다.).
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 -COOR5이고, R5가 H 또는 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 하기로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물:
    C1-7-알콕시-C1-7-알킬;
    -OR6(이때, R6은 H, C1-7-알킬, -(CH2)m-사이클로알킬, -(CH2)m-헤테로사이클릴, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-OR7이되, 상기 사이클로알킬은 C3-7-사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클릴은 옥시라닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 싸이오모폴리닐 및 퀴누클리디닐로 구성된 군에서 선택되고, R7은 H 또는 C1-7-알킬이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2 또는 3이다.); 및
    -SR8(이때, R8은 C1-7-알킬이다.).
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 H 또는 C1-7-알킬에 의해 치환된, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 하나 이상의 N 또는 O 원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-A를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I-A
    Figure 112007055605057-pct00040
    상기 식에서,
    X, Y, Z, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    X, Y 및 Z가 -CR4이고 R4가 수소인 화학식 I-A의 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    하기로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I-A의 화합물:
    4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터;
    3-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-벤조산 에틸 에스터;
    3,3-다이메틸-7-(4-메틸설파닐-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
    7-(4-메톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
    4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페놀;
    7-(4-에톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
    7-(4-에톡시메틸-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][l,4]다이옥세핀;
    2-[4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-페닐]-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸;
    7-(4-사이클로프로필메톡시-페닐에티닐)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀;
    3,3-다이메틸-7-(4-프로폭시-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀; 및
    3,3-다이메틸-7-(4-옥시라닐메톡시-페닐에티닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀.
  12. 제 9 항에 있어서,
    X, Y 및 Z중 하나가 N이고 나머지가 -CR4이고, R4가 수소인 화학식 I-A의 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서,
    하기로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I-A의 화합물:
    6-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-니코틴산 에틸 에스터; 및
    5-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일에티닐)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-B를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I-B
    Figure 112007055605057-pct00041
    상기 식에서,
    X, Y, Z, R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    X, Y 및 Z가 -CR4이고, R4가 수소인 화학식 I-B의 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    하기로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I-B의 화합물:
    4-(3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일메톡시)-벤조산 에틸 에스터; 및
    7-(3-에톡시-페녹시메틸)-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀.
  17. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 알킨과 반응시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112006031756912-pct00031
    화학식 III
    Figure 112006031756912-pct00032
    화학식 IV
    Figure 112006031756912-pct00033
    화학식 V
    Figure 112006031756912-pct00034
    화학식 VI
    Figure 112006031756912-pct00035
    화학식 VII
    Figure 112006031756912-pct00036
    화학식 I-A
    Figure 112006031756912-pct00037
    화학식 I-B
    Figure 112006031756912-pct00038
    상기 식에서,
    Hal은 브로마이드 또는 요오다이드이고;
    X, Y, Z, R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 17 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 화합물.
  19. 당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상동맥경화증, 대사 증후군, 상승된 혈압, 내피 기능장애증, 전혈액응고 상태(procoagulant state), 비만 및 이상지혈증으로 구성된 군에서 선택된, ACCβ저해제에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제 19 항에 있어서,
    당뇨병, 비만 또는 이상지혈증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  27. 삭제
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