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KR100752836B1 - 분산성 약학 조성물 - Google Patents

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KR100752836B1
KR100752836B1 KR1020057011386A KR20057011386A KR100752836B1 KR 100752836 B1 KR100752836 B1 KR 100752836B1 KR 1020057011386 A KR1020057011386 A KR 1020057011386A KR 20057011386 A KR20057011386 A KR 20057011386A KR 100752836 B1 KR100752836 B1 KR 100752836B1
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낸시 제이 브리튼
니키 에이 월드론
존 더블유 번스
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파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
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Abstract

(a) 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, (b) 미정질 왁스, 및 (c) 약학적으로 허용가능한 비-수성 담체를 포함하며 항균 유효량의 항균 성분이 안정하게 분산되어 있는 비히클을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 이 조성물은 유선염 또는 유방의 다른 질환을 치료 및/또는 예방하기 위하여 우유 생산 동물에 유방내 주입에 의해 투여하기 적합하며, 또한 귀 감염증을 치료 및/또는 예방하기 위하여 귀에 투여하기 적합하다.

Description

분산성 약학 조성물{DISPERSIBLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 항균제를 포함하는 안정한 약학 조성물, 구체적으로는 체액에 용이하게 분산될 수 있는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 제조하는 방법, 및 유체-함유 기관에 상기 조성물을 투여함을 포함하는, 우유-생산 동물의 유방 같은 유체-함유 기관 또는 귀에서 세균 감염에 의해 야기되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
유선염은 세균 감염에 의해 가장 흔히 야기되는, 우유 생산 동물, 예컨대 젖소의 유선의 염증이다. 세균은 동물의 유두관(teat canal)을 통해 침투하여 급성 유선염, 발현 유선염, 또는 불현성 유선염을 일으킬 수 있다. 소의 유선염을 일으키는 병원균으로서 135종 이상의 생물체가 기록되어 있다. 세 가지 주요한 병원균 군은 그램-양성 구균, 그램-음성 간상균 및 그램-양성 간상균이다. 위생, 환경적 요인 및 높은 우유 생산으로부터 유도되는 대사 장애가 조합되어 유선염 개시에 바람직한 조건을 형성한다. 유선염에 수반되는 증가된 체세포 수는 감염에 긍정적으로 상관되고, 우유 생산에 부정적으로 상관된다. 흔히, 감염된 젖소는 무리에서 격리시켜 젖을 말려야 한다. 유선염이 적절하게 치료되지 않으면 젖소는 종종 일생동안 유선염에 걸려 있게 되며, 극단적인 경우 동물이 죽을 정도로 심각하게 감염될 수 있다. 감염율은 전형적인 무리에서 평균적으로 젖소의 10% 내지 30%이고, 연간 젖소 1마리당 185 내지 250달러에 달하는 손실이 생긴다. 소의 유선염은 미국에서만 매년 20억달러의 손실이 추산되는, 낙농 산업에서 가장 경제적으로 값비싼 질병이다. 이들 손실의 대부분은 감소된 우유 생산에 기인한다.
우유 생산 동물의 유선염을 예방 및 치료하기 위하여 항생제를 포함하는 조성물을 유방내 투여하는 것은 널리 공지되어 있다. 이러한 투여에 적합한 몇몇 조성물은 수성 비히클 중에서 배합된다.
예를 들어, 영국 특허원 제 2,273,655 호는 유선염을 치료하기 위한, 수성 현탁액중에 불용성 항생제를 포함하는 유방내 사용을 위한 조성물을 개시하고 있다.
국제 특허 공개 WO 95/31180 호는 수성 염기중에 항생제 클록사실린 벤자틴을 포함하는 조성물, 및 부가적으로 유방내 투여용 주입기내의 유두 밀봉 조성물을 개시한다.
유럽 특허원 제 0 797 988 호는 유선염의 예방 및 치료를 위한 유방내 투여에 유용한, 항균제를 함유하는 수성 겔 형태의 수의학 조성물을 개시하고 있다.
그러나, 다수의 항생제의 화학적 안정성은 수성 조성물 중에서 심각하게 제한된다. 따라서, 유선염을 치료 및/또는 예방하기 위한 다수의 오일계 제제가 개발되었다.
영국 특허원 제 1,456,349 호에는, 광유 또는 비-건조, 반-건조 또는 건조 식물유 또는 건조 식물유와 반-건조 식물유의 혼합물을 제외한 이들의 혼합물, 및 12 내지 20개의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화 모노카복실산, 및 글라이세린, 프로필렌 글라이콜, 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 1가 또는 다가 알콜, 또는 200 내지 6000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글라이콜로부터 유도되는 지방산 에스터 0.5 내지 5중량%를 포함하는 겔화된 비히클에 분산된 유선염 치료 약제의 조성물이 개시되어 있다. 이러한 조성물은 짧은 우유 재분비(milkout) 시간을 제공하는 것으로 기재되어 있다.
유럽 특허원 제 0 058 015 호는 허용가능한 담체중에 아이속사졸릴 페니실린 및 리팜피신을 포함하는 유방내 제제를 개시한다. 이 제제는 세포내 포도상 구균을 실질적으로 제거하는 것으로 기재되어 있다.
달리(Daley) 등의 미국 특허 제 5,342,612 호에는 종양 괴사 인자와 함께 효력화량(potentiating amount) 또는 완화량(safening amount)의 수성 계면활성제를 포함하는 조성물이 개시되어 있으며, 이 때 상기 계면활성제는 스테롤, n-도데실글루코시드, 데칸오일 n-메틸글루카미드, 도데실 B-D-말토시드 또는 옥탄오일 n-메틸글루카미드이다. 이 조성물은 우유 폐기량을 최소로 하면서 유선염을 효험있게 치료한다고 기재되어 있다.
다우릭(Dowrick)의 미국 특허 제 4,073,920 호는 8 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 지방산의 프로필렌 글라이콜 다이에스터 또는 트라이글라이세라이드를 포함하는 오일성 비히클중 반-고체 합성 페니실린의 현탁액을 포함하는 유방내 조성 물을 개시한다.
젠트미클로시(Szentmiklosi) 등의 미국 특허 제 5,064,815 호는 5 내지 30%의 프리마이신 및 95 내지 70%의 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 프리마이신-함유 콜로이드성 염기성 겔에 관한 것이다.
국제 특허 공개 WO 88/01504 호는 약학적으로 허용가능한 비히클 및 유방 감염증에 대해 활성인 성분을 포함하는 제 1 투여 단위, 및 활성 성분(이들의 입자는 열화될 수 있는 막 내에 미소캡슐화되어 있음)의 임의적인 제 2 투여 단위를 포함하는 유방내 주입액을 개시하고 있다.
국제 특허 공개 WO 87/03876 호는 벤자틴 세팔로틴 및 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 유방 질환 및 각막결막염을 치료하기 위한 수의학적 조성물을 개시한다.
영국 특허원 제 2,273,443 호에는 항균제 및 폴리에틸렌 겔을 포함하는 밀봉재(seal)를 포함하는, 유선염을 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있다.
영국 특허원 제 2,273,441 호에는 항균제 및 중금속 염을 함유하는 겔 베이스를 포함하는 밀봉재를 포함하는, 유선염을 치료하기 위한 조성물이 개시되어 있다.
영국 특허원 제 1,089,523 호는 소수성 점성 또는 겔 베이스중에 항생제를 포함하고 또한 150μ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 미분된 생리학적으로 무해한 비-겔화 수용성 고체 화합물 10중량% 이상을 포함하는 조성물을 개시하고 있다.
류터(Reuter) 및 처크(Tsuk)의 미국 특허 제 4,011,312 호에는 글라이콜산 및 락트산의 저분자량 폴리에스터의 매트릭스에 분산된 항균제로 이루어지고 유두관 내로 삽입하기 위한 원통형 확장기 모양을 한, 장기 방출 투여형이 개시되어 있다.
영국 특허 제 1,589,917 호에는 클라불란산 메틸 에터의 결정질 나트륨 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 투여 후에 높은 조직내 약제 수준이 달성되는 것으로 기재되어 있다.
유럽 특허원 제 0 271 306 호는 오일 및 겔화제를 포함하는 소수성 오일성 비히클에 현탁된, 65% 이상이 0 내지 5μ의 크기를 갖는 입자 형태의 항균제를 투여함을 포함하는, 유방 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 약제의 장기 방출이 달성된다고 기재되어 있다.
로드즈(Rhodes)의 미국 특허 제 4,172,138 호는 임의적으로 네오마이신을 갖는 서방성 베이스중 한정된 용해도의 페니실린 염의 주입액을 개시한다.
파리조(Parizeau)의 미국 특허 제 3,636,194 호는 항생제, 식물유, 우유중 오일의 분산을 촉진시키기 위한 천연 레시틴 인지질 물질의 알콜-가용성 분획을 포함하는, 유방내 주입에 의해 유선염을 치료하기 위한 조성물을 개시하고 있으며, 이 때 인지질은 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 에탄올아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 오일의 0.25% 이상의 양으로 존재한다. 이들 조성물은 우유 내로의 신속한 분산 및 짧은 우유 재분비 시간을 제공하는 것으로 기재되어 있다.
영국 특허원 제 1,181,527 호에서는 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 오 일 베이스를 포함하는 유선염 치료용 조성물을 개시하는데, 상기 조성물은 우유중 조성물의 분산을 촉진시키기 위하여 실질적으로 완전히 알콜-가용성 물질로 이루어진 인지질 물질을 함유한다.
유럽 특허원 제 0 222 712 호는 폴리옥시에틸렌화 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜과 함께 팔미트산 및 스테아르산의 트라이글라이세라이드의 혼합물로 구성되는 오일에 분산되고 미네랄, 식물, 합성 또는 혼합 추출의 오일성 매질 중에 유지되는 하나 이상의 항균제를 함유하는 조성물을 개시하고 있다. 이러한 조성물은 유방에서의 항균제의 방출을 가속화시켜 그의 생물학적 잠재력을 향상시키고 우유 재분비 시간을 감소시키는 것으로 기재되어 있다.
가트포세 코포레이션(Gattefosse Corporation)의 라브라필(Labrafil) 제품 팸플릿(공고 OL 0050/제5판)은 이관(ear canal)에서의 라브라필(LabrafilTM) M-1944CS의 특징을 논의하는 발렛(Valette)의 논문(1957)으로부터의 초록을 함유한다. 동일한 논문은 겐티안 바이올렛(gentian violet)과 혼합된 라브라필 M-1944CS를 젖소 유두에 주사함을 포함하는 실험을 기재하고 있다. 라브라필은 유방 실질 구역의 전 표면을 적시고 유방뒤 신경절에 도달하는 것으로 밝혀졌다.
비-수성 에어로졸 유선염 제제가 하기 개별적으로 인용된 특허에 개시되어 있다:
미국 특허 제 3,135,658 호.
미국 특허 제 3,144,386 호.
미국 특허 제 3,347,743 호.
캐나다 특허 제 670,254 호.
영국 특허 제 980,282 호.
또한, 유선염의 유방내 치료 및/또는 예방을 위해 특수하게 개발된 다수의 약학 조성물을 제조하는데, 물에 분산될 수 있는 친양쪽성 오일을 사용해왔다.
유럽 특허원 제 0 982 035 호는 프로필렌 글라이콜, 천연 식물유 트라이글라이세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스터 교환 생성물, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 생성물 및 트라이아세틴을 포함하는 친수성 담체 매질중에 사이클로스포린을 포함하는 무알콜 투명 용액을 개시한다.
국제 특허 공개 WO 00/48571 호는 N-벤조일-스타우로스포린, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터 및 폴리솔베이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제, 및 보조 계면활성제로서의 에스터 교환된 에톡실화 식물유를 포함하는, 경구 투여용의 자동 분산성 조성물을 개시한다.
타일(Tyle) 등의 미국 특허 제 5,314,685 호는 하나 이상의 친유성의 약학적활성제를 가용화시키는 하나 이상의 친수성 비히클을 포함하는 무수 친수성 상을 제조하고, 하나 이상의 소수성 비히클과 부분적으로 혼화성인 하나 이상의 오일성 성분을 포함하는 오일성 상을 제조한 후, 오일성 상과 무수 친수성 상을 혼합하여 무수 제제를 형성함으로써, 무수 제제를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
유럽 특허 제 0 356 325 호는 25%의 수용성 활성제, 및 하나 이상의 셀룰로즈 중합체로 겔화된 하나 이상의 글라이세라이드를 함유하는 경구, 국부 또는 비경 구 투여용 약학 조성물을 개시하고 있다.
국제 특허 공개 WO 96/06598 호는 약제, 비-클로로플루오로카본 추진제 및 폴리글라이콜화 글라이세라이드 또는 이들의 유도체를 포함하는, 에어로졸 전달용 약학 조성물을 기재하고 있다.
미국 특허 제 5,614,491 호는 사이클로스포린, 폴리옥시에틸렌 글라이콜 지방산 모노에스터 및 1가 및/또는 다가 알콜(들)을 포함하는 경구 및 비경구 투여용 액체 제제에 관한 것이다.
국제 특허 공개 WO 99/61025 호는 피페리딘 성분 P 길항제를 갖는 미소유화액 예비 농축물을 개시한다.
미국 특허 제 6,054,136 호에는 활성 원소, 지방산 에스터와 글라이세라이드의 혼합물로 이루어진 친유성 상, 계면활성제, 보조 계면활성제 및 친수성 상을 포함하는, 미소유화액을 형성할 수 있는 조성물이 기재되어 있다.
국제 특허 공개 WO 99/56727 호에는 수용성이 불량한 활성제, 유효량의 저 HLB 오일 성분, 및 약 10 내지 20의 HLB를 갖는 하나 이상의 계면활성제로 본질적으로 이루어진 계면활성제 시스템을 함유하는 자가-유화 미소유화액 또는 유화액 예비 농축물이 개시되어 있으며, 이 때 상기 조성물은 친수성 용매 시스템을 미량으로 함유하거나 또는 친수성 용매 시스템을 실질적으로 함유하지 않는다.
유럽 특허원 제 1 004 294 호는 산화질소 공여 화합물, 점액 점착성 화합물 및 물의 첨가시 미소유화액을 형성할 수 있는 유화제를 포함하는 실질적인 무수 약학 조성물을 개시하고 있다.
유럽 특허원 제 0 265 044 호에는 자가면역 질환을 치료하기 위한 (Nva)2-사이클로스포린 조성물이 기재되어 있다.
카바낙(Cavanak)의 미국 특허 제 4,388,307 호는 활성 단일환상 펩타이드, 및 트라이글라이세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 비이온성 에스터, 포화 지방산 트라이글라이세라이드, 및 개선된 물리적 특성 및 흡수 특성을 갖는 모노- 또는 다이글라이세라이드중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
문헌[Pharmaceutical Research 12(6), 857-868]에 기재되어 있는 가오(Gao) 등의 두 논문(1995)["생분해성의 주사가능한 겔 제제로부터의 피임 스테로이드의 조절된 방출: 시험관내 평가" 및 "생분해성의 주사가능한 겔 제제로부터의 피임 스테로이드의 조절된 방출: 생체내 평가"]은 레보노게스트렐, 라브라필 M-1944CS 및 글라이세릴 팔미토스테아레이트를 함유하는 겔의 제조 방법을 기재한다.
귀 질환을 치료하기 위한 귀 투여에 적합한 것으로 기재되어 있는, 항균제 및 소염제를 포함하는 제제가 아래 개별적으로 인용된 특허 및 간행물에 개시되어 있다:
미국 특허 공보 제 2002/142999 호.
케이글(Cagle) 등의 미국 특허 제 6,395,746 호.
케이글 등의 미국 특허 제 6,440,964 호.
케이글 등의 미국 특허 제 6,509,327 호.
국제 특허원 WO 01/89495 호.
국제 특허원 WO 01/89496 호.
유럽 특허 제 0 592 348 호.
상기 특허 및 논문은 모두 본원에 참고로 인용되어 있다.
우유 생산 동물에서 유선염을 치료 및/또는 예방하기 위하여 유방내 투여하고자 하는 조성물 및 귀 감염증을 치료하기 위하여 귀에 투여하기 위한 조성물에 대해 가장 통상적으로 사용되는 포장 용기 및 전달 장치는 산소 투과성 플라스틱 물질, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등 및 이들의 혼합물로 구성된다. 유선염 치료 제제 및 귀 감염증의 치료 및 예방을 위한 조성물에 대한 산소 투과성 포장 용기 및 전달 장치의 사용은 산화에 의해 열화되기 쉬운 구성성분, 예를 들어 활성 약제 또는 부형제를 포함하는 조성물의 장기적인 화학적 및/또는 물리적 안정성에 심각한 문제점을 부여한다.
상기 인용된 참조문헌이 유선염 및 다른 질병 상태를 치료하기 위한 다수의 조성물을 개시하고 있기는 하지만, 그중 어느 것도 산소 투과성 용기에 포장된, 산화에 의해 열화되기 쉬운 약학적 활성 성분을 포함하는 조성물의 연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 제공하는 문제를 해결한 것은 없다. 상기 교시에도 불구하고, 당해 분야에서는 유방내 주입에 의해 유선염을 치료 및 예방하는데 사용되는 종래 기술의 조성물에 비해 하기 이점중 하나 이상을 갖는 약학 조성물이 여전히 요구되고 있다: (a) 특히 조성물이 산화에 의해 열화되기 쉬운 약학적 활성 성분을 포함하는 경우, 산소 투과성 용기 및 전달 장치에 포장될 때의 연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성, (b) 광범위한 감염성 생물체에 대한 효능, (c) 감염 부위에서 유효한 약제 농도를 달성하기 위한 우유 및 젖(udder fluid)에서의 신속한 분산성, (d) 젖을 분비하는 젖소에서의 짧은 우유 재분비 시간, (e) 0일(zero day) 도살육 회수 기간, (f) 젖소의 젖을 말린 후 출산 후의 짧은 우유 억제 시간, 및 (g) 투여 후 최소한의 자극 내지 무자극성.
발명의 개요
최근, 상기 기재된 유리한 특징중 일부 또는 전부를 갖는 신규의 약학 조성물이 개발되었다. 따라서, 항균 유효량의 항균 성분이 안정하게 분산되어 있는, (a) 수분산성 및 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, (b) 미정질 왁스, 및 (c) 약학적으로 허용가능한 비-수성 담체를 포함하는 비히클을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
한 가지 실시태양에서, 항균 성분은 산화에 의해 열화되기 쉽고, 이 조성물은 산소 투과성 용기 또는 전달 장치에 포장될 때 연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 나타낸다. 이러한 조성물은 예컨대 우유-생산 동물에서 유선염 또는 유방의 다른 질환을 치료 및/또는 예방하기 위하여 유방내 투여에 의해 투여될 수 있으며, 광범위한 감염성 생물체에 대해 효능을 갖는다.
신규의 유선염 치료 조성물은 종래의 오일계 제제에 비해 수성 유체에서 낮은 계면 장력을 가짐으로써 우유 및 젖에서의 조성물의 분산성이 높다. 이로 인해, 유방 전체에 걸쳐 조성물이 신속하게 분포됨으로써, 항균 성분이 감염된 조직에 신속하게 도달하여, 감염 부위에서 항균 성분의 유효 수준을 제공하게 된다. 수성 유체에서의 조성물의 계면 장력은 조성물이 유체중에 분산되고 퍼지는데 필요한 에너지, 및 조성물에 현탁된 입자가 오일/우유 또는 오일/젖 계면 경계를 가로지르는데 필요한 에너지를 결정한다.
바람직하게는, 조성물은 적합하게 짧은 우유 재분비 시간을 제공하는 것이다. 젖을 분비하는 젖소의 우유 재분비 시간은 유선염 치료제의 투여로부터 판매가능한 우유 생산의 회복까지의 기간이다. 조성물의 투여 후, 우유중 활성 성분의 농도는 우유가 인간에 의해 소비되기에 적합하다고 간주되기 전에 보건 기구에서 허용될 수 있는 수준으로 감소되어야 한다. 적합하게 짧은 우유 재분비 시간은 유선염 발발에 의해 야기되는 낙농업자의 금전상의 손실을 감소시킨다.
바람직하게는, 조성물은 젖소의 젖을 말리는 처리 후 출산 후의 낮은 우유 억제 시간을 제공하며, 새끼에게 항생제 잔류물을 남기지 않는 것이다.
바람직하게는, 조성물은 0일 도살육 회수 기간을 제공하는 것이다. 이 특징은 유선염 치료 후 특정 시간동안 젖소를 사육 및 사양해야 하기보다는, 농장주가 금전적으로 유리한 어느 시점에나 치료된 젖소를 도살할 수 있기 때문에 특히 중요하다.
본 발명의 조성물은 다르게는 또한 추가로 귀의 감염증을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있으며, 이 목적을 위해서는 인간, 애완용 동물, 말, 가축 등의 이관으로의 주입에 의해 조성물을 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 광범위한 감염성 생물체에 대해 효능이 있다.
따라서, 귀 감염증을 치료 및/또는 예방하기 위하여, 종래의 조성물에 비해 수성 유체에서 낮은 계면 장력을 가짐으로써 귀의 다습한 왁스성 환경에서 조성물의 분산성이 높은 상기 기재된 약학 조성물이 제공된다. 이관의 점막 및 지질 함유 왁스 전체에 걸쳐 조성물이 신속하게 분포됨으로써, 항균 성분이 감염된 조직에 신속하게 도달할 수 있어, 감염 부위에서 항균 성분의 유효 수준을 제공하게 된다. 이러한 약학 조성물은 또한 귀의 염증이 생긴 점막에 보호 코팅을 생성시킨다.
바람직하게는, 이러한 조성물은 귀의 왁스 침착물을 용해시키는데 도움을 주며, 따라서 항균 성분이 더욱 잘 침투하도록 한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 예를 들어 개선된 조성물 재현탁성으로 인해 종래의 오일 및 수성 조성물에 비해 개선된 물리적 안정성을 갖는다. 본 발명의 조성물은 특정 약물의 응집을 야기함으로써, 재현탁성을 개선시키고 현탁액 케이크화 및 유효량 미만 또는 무효능 투여량을 전달하는 믄제점을 없애는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 투여 후에 자극을 최소한으로 발생시키거나 전혀 발생시키지 않는다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 이 방법은 수분산성 및 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, 미정질 왁스, 약학적으로 허용가능한 비-수성 담체 및 항균 성분을 임의의 적합한 순서대로 혼합하여 본원에 기재된 연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 갖는 조성물을 제공함을 포함한다.
또한, 유체-함유 기관의 천연적인 외부 구멍을 통해 환자의 유체-함유 기관에 본원에 기재된 조성물을 투여함(투여시, 조성물은 유체에 분산됨)을 포함하는, 환자의 세균 감염증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 기관은 우유-생산 동물의 유방일 수 있으며, 이 경우에는 유두관을 통해 주입 또는 주사함으로써 투여된다. 다르게는, 기관은 귀일 수 있고, 이 경우에는 귀의 외이도를 통해 주입 또는 주사함으로써 투여한다.
따라서, 한 실시태양에서는 본원에서 제공되는 조성물을 유방내 주입함을 포함하는, 우유 생산 동물에서 유방의 감염성 질환, 예컨대 유선염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다.
더욱 구체적으로는, 본원에서 제공되는 조성물을 예컨대 동물의 유방에 주입 또는 주사함으로써 유방내 투여함을 포함하는, 우유 생산 동물에서 유선염 감염 부위에 항균 성분을 표적 전달하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시태양에서는, 본원에 제공되는 조성물을 귀에 주입 또는 주사함을 포함하는, 환자의 귀의 감염성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다.
더욱 구체적으로는, 본원에 제공되는 조성물을 환자의 귀에 주입 또는 주사함을 포함하는, 환자의 귀 감염 부위에 항균 성분을 표적 전달하는 방법이 제공된다.
본 발명은 당해 분야에서 장기간 지속되어 온 몇 가지 문제점에 대한 해결책을 제공하며, 종래 기술의 조성물에 비해 하나 이상의 이점을 부여한다. 본 발명의 다른 특징, 이점 및 이득은 하기 상세한 설명에서 분명해진다.
본 발명은, 항균 유효량의 항균 성분이 안정하게 분산되어 있는, 수분산성 및 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, 미정질 왁스 및 약학적으로 허용가능한 비-수성 담체를 포함하는 비히클을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 용어 "에탄올 불용성"은 친양쪽성 오일이 20℃에서 에탄올에 본질적으로 불용성임을 의미한다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 항균 성분은 산화에 의해 열화되기 쉽다. 본 실시태양에 따라, 조성물은 산소 투과성 용기 또는 전달 장치에 포장될 때 연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 나타낸다. 본원에서 용어 "연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성"은 본 발명이 조성물이 동일한 항균 성분을 동일한 농도로 포함하는 참조 조성물보다 더 큰 화학적 및/또는 물리적 안정성을 가짐을 의미한다. 본 내용에서 "참조 조성물"은 친양쪽성 오일 및 미정질 왁스중 하나 또는 둘 다를 갖지 않지만 다른 점에서는 본 발명의 조성물과 유사한 조성물을 의미한다.
산소 투과성 용기 또는 전달 장치는 폴리스타이렌, 폴리아크릴로나이트릴, 폴리비닐 클로라이드 및 특히 폴리올레핀의 중합체 및 공중합체를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 임의의 적합한 열가소성 물질로 제조될 수 있다. 폴리올레핀은 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리뷰텐, 폴리아이소프렌, 폴리펜텐, 이들의 공중합체 등 및 이들의 혼합물을 포함한다.
유방내 투여용 조성물은 흔히 유두 내로 삽입하여 선상 관(streak canal)을 통해 유선 내로 직접 압출시킬 수 있는 캐뉼러 노즐이 제공되어 있는 주사기에 포장된다. 유방내 현탁액 제제는 약물 입자가 캐뉼러 노즐 내로 침강(이 경우, 노즐이 막혀서 조성물이 불완전하게 배출됨)되는 것을 방지하기 위하여 점도가 높은 비히클 중에서 통상적으로 제조된다.
세팔로스포린은 항균 성분의 부류이며, 이들중 다수는 그램 양성 균 및 그램 음성 균 둘 다에 대해 광범위한 활성 스펙트럼을 갖는다.
세팔로스포린 세프티오퍼의 유방내 현탁액을 개발하고자 하는 초기 시도에서는, 땅콩유중 글라이세릴 모노스테아레이트 20mg/ml를 포함하는 점도가 높은 비히클에 세프티오퍼 하이드로클로라이드 12.5mg/ml를 현탁시켰다. 임상적으로 효능이 있기는 했지만, 이 조성물의 효능은 폴리에틸렌 주사기에 포장될 때 실온에서 18개월 미만동안 저장된 후에 라벨의 90% 미만까지 떨어졌다. 세프티오퍼 하이드로클로라이드의 산화에 의한 열화가 이 효능 저하의 주 요인인 것으로 결정되었다. 유방내 현탁액의 경우, 라벨 효능의 90% 이상이 최소 24개월동안 유지되는 실온 저장 수명이 바람직하다.
이어, 다수의 세프티오퍼 하이드로클로라이드 현탁액 조성물이 점도가 높은 다양한 비히클 중에서 제조되고 산소 투과성 폴리에틸렌 주사기에 포장되었다. 12.5mg/ml 농도의 세프티오퍼 하이드로클로라이드 제제가 제조되었다. 모든 비히클은 면실유를 기제로 하였으며, 하기 추가적인 성분을 함유하였다:
(1) 50mg/ml 미정질 왁스.
(2) 70mg/ml 미정질 왁스 + 1.0mg/ml 프로필 갈레이트.
(3) 100mg/ml 미정질 왁스 + 50mg/ml 라브라필 M-1944CS.
(4) 40mg/ml 겔루시어(GelucireTM) 62/05 + 10mg/ml 겔루시어 33/01.
(5) 70mg/ml 렉세뮬(LexemulTM) AR.
(6) 2.5mg/ml 코아귤란(CoagulanTM) GP-1.
(7) 10mg/ml 미정질 왁스 + 5mg/ml 하이드로폴 글라이세라이드(Hydrofol GlyceridesTM) T 57L.
(8) 30mg/ml 드류폴(DrewpolTM) 10-10-S.
(9) 15mg/ml 밀랍 블렌드.
(10) 60mg/ml 드류폴 10-10-S.
(11) 10mg/ml 밀랍 블렌드 + 50mg/ml 라브라필 M-1944CS.
(12) 100mg/ml 미정질 왁스 + 1.0mg/ml 프로필 갈레이트.
(13) 70mg/ml 미정질 왁스 + 100mg/ml 라브라필 M-1944CS.
(14) 70mg/ml 미정질 왁스 + 100mg/ml 라브라필 M-1944CS + 0.2mg/ml 뷰틸화 하이드록시톨루엔.
(15) 70mg/ml 미정질 왁스 + 50mg/ml 라브라필 M-1944CS + 1.0mg/ml 프로필 갈레이트.
(16) 70mg/ml 미정질 왁스 + 50mg/ml 라브라필 M-1944CS + 0.2mg/ml 뷰틸화 하이드록시톨루엔.
(17) 50mg/ml 미정질 왁스 + 1.0mg/ml 프로필 갈레이트.
(18) 100mg/ml 미정질 왁스 + 100mg/ml 라브라필 M-1944CS + 1.0mg/ml 프로필 갈레이트.
(19) 100mg/ml 미정질 왁스 + 100mg/ml 라브라필 M-1944CS + 0.2mg/ml 뷰틸화 하이드록시톨루엔.
(20) 100mg/ml 미정질 왁스 + 50mg/ml 라브라필 M-1944CS + 1.0mg/ml 프로필 갈레이트.
(21) 100mg/ml 미정질 왁스 + 50mg/ml 라브라필 M-1944CS + 0.2mg/ml 뷰틸화 하이드록시톨루엔.
(22) 50mg/ml 미정질 왁스 + 100mg/ml 라브라필 M-1944CS + 0.2mg/ml 뷰틸화 하이드록시톨루엔.
라브라필 M-1944CS는 물에 분산성이고 20℃에서 에탄올에 본질적으로 불용성인 친양쪽성 오일이다. 겔루시어 62/05 및 겔루시어 33/01은 본질적으로 수소화된 식품 등급 천연 지방 및 오일로부터 유도되는 불활성 부형제이다. 렉세뮬은 산 안정성 양이온성의 자가 유화 글라이세릴 모노스테아레이트이다. "밀랍 블렌드"는 백밀랍, 카나우바(carnauba) 왁스 및 칸델릴라(candelilla) 왁스를 함유하는 블렌드를 일컫는다. 코아귤란 GP-1은 N-아실 글루탐산 다이아마이드로서, 오일에 대한 아미노산 젤라틴화제이다. 드류폴은 개질된 글라이세라이드이다.
가장 놀랍게도, 산소 투과성 폴리에틸렌 주사기에 실온에서 24개월동안 저장한 후에, 라브라필 M-1944CS 및 미정질 왁스를 둘 다 포함하는 세프티오퍼 하이드로클로라이드 조성물만이 라벨 효능의 90% 이상을 유지하는 제제를 제공한 것으로 밝혀졌다. 면실유중에 라브라필 M-1944CS 및 미정질 왁스를 둘 다 포함하는 세프티오퍼 하이드로클로라이드 제제에 대해 추정된 실온 저장 수명은 라브라필 M-1944CS를 함유하지 않는 상응하는 제제에 대해 추정된 실온 저장 수명보다 2.4 내지 3.7배 더 길었다. 또한, 실온에서 저장된, 면실유중에 라브라필 M-1944CS 및 밀랍 블렌드를 포함하는 세프티오퍼 하이드로클로라이드 조성물이 실온에서 산소 투과성 폴리에틸렌 주사기에 24개월동안 저장된 후 90% 미만의 효능을 가진 반면, 라브라필 M-1944CS 및 미정질 왁스를 포함하는 상응하는 점도의 세프티오퍼 하이드로클로라이드 제제는 동일한 저장 조건에서 24개월 후 라벨의 90%보다 높은 효능을 나타내었다.
세팔로스포린, 수분산성 및 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, 미정질 왁스 및 비-수성 담체를 포함하는 조성물은, 연장된 화학적/물리적 안정성을 제공함에 덧붙여, 광범위한 감염성 생물체에 대한 효능, 감염 부위에서 효험 있는 약제 수준을 달성하기 위한 우유 및 젖에서의 조성물의 신속한 분산, 젖이 분비되는 젖소의 짧은 우유 재분비 시간, 0일 도축육 회수 기간, 젖소에서 젖을 말리는 처리 후에 출산 후 짧은 우유 억제 시간 및 투여후 최소한의 자극 내지 무자극을 제공한다.
본 발명에 적용될 수 있는 항균 성분은 유방 질환 및/또는 귀의 감염증을 치료 및/또는 예방하는데 효과적인 임의의 성분을 포함한다. 적합한 항균 성분은 페니실린, 합성 페니실린, 세팔로스포린, 매크롤라이드(예: 타일로신, 틸미코신, 아이블로신, 에리트로마이신, 아지트로마이신, 스피라마이신, 조사마이신, 키타사마이신 등), 린코사마이드(예: 린코마이신, 클린다마이신, 프리마이신 등), 플류로뮤틸린(예: 티아뮬린, 발네뮬린 등), 페남 페니실린(예: 벤질 페니실린, 페녹시메틸 페니실린, 콕사실린, 나프실린, 메티실린, 옥사실린, 아목시실린, 테모실린, 티카실린 등), 폴리펩타이드, 페니실리나제-안정성 페니실린, 아실아미노 및 카록시페니실린(예: 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 카베니실린, 테모실린, 티카실린 등), 광범위한 스펙트럼의 페니실린(예: 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라미세틴, 제나타미신, 아프라마이신, 아미카신, 스펙티노마이신, 아목시실린, 암피실린 등), 폴리믹신(예: 폴리믹신 B, 폴리믹신 E 등), 설폰아마이드(예: 단독으로 또는 트리메토프림과 함께, 설파메타진, 설파다이아진, 설파메톡시피리다진, 설파트록사졸 등), 클로르암페니콜, 티암페니콜, 플로르페니콜, 테트라사이클린 및 이들의 유도체(예: 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린 등), 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 티아뮬린, 시프로플록사신, 콜리스틴, 도메클로사이클린, 마페나이드, 메타사이클린, 노플록사신, 오플록사신, 피리메타민, 실버 설파다이아진, 설파세타마이드, 설파이속사졸, 토브라마이신, 바네뮬린, 옥사졸리딘온(예: (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(4-(하이드록시아세틸)-1-피페라진일)페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일)메틸)아세트아마이드(에페레졸리드), (S)-N-((3-(3-플루오로-4-(4-(모폴린일)페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일)메틸)아세트아마이드(리네졸리드), N-((5S)-3-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)-3-옥시-1-피페라진일)페닐-2-옥시-5-옥사졸리딘일)메틸)아세트아마이드, (S)-N-((3-(5-(3-피리딜)티오펜-2-일)-2-옥시-5-옥사졸리딘일)메틸)아세트아마이드, (S)-N-((3-(5-(4-피리딜)피리드-2-일)-2-옥시-5-옥사졸리딘일)메틸)아세트아마이드 하이드로클로라이드 등), 아미노글라이코사이드 및 아미노사이클리톨, 암페니콜, 안사마이신, 카바페넴, 세파마이신, 반코마이신, 모노박탐, 옥사세펨, 전신용 항균제(예: 2,4-다이아미노피리미딘), 나이트로퓨란 설폰, 마보플록사신 등, 및 이들의 조합 같은 베타-락탐 항균제를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 특정 약물 화합물을 인용할 경우에는 그 화합물의 호변이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 염, 수화물 및 전구약물을 포함하며, 약물의 임의의 하나의 고체 상태 형태로 특정되는 것은 아님을 이해해야 한다.
본 발명의 바람직한 항균제는 세프티오퍼 하이드로클로라이드, 세프티오퍼 결정질 유리 산, 세프티오퍼 소듐, 다른 세프티오퍼 염, 세팔렉신, 세프라딘, 세프퀴놈, 세파세트라일, 세팔로늄, 세퓨록심, 세파지딤, 세포페라존, 결정질 소듐 세페메트카복실레이트, 결정질 세펨 칠수화물, 결정질 세팔로스포린 이수화물 또는 삼수화물, 세파드록실 일수화물, 세파졸린 소듐 일수화물, 세픽시민, 세프탁심, 세프티족심, 세프트리악손, 결정질 o-폼일세파만돌, 3-아세톡시메틸-7-(이미노세타미도)-세팔로스포란산 유도체의 염, 7-(D-알파-아미노-알파-(p-하이드록시페닐)아세트아미노)-3-메틸-3-세펨-1-카복실산의 결정질 일수화물, 신-7-((2-아미노-1-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸)아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카복실산의 결정질 하이드로클로라이드 염, 결정질 세펨 산부가염, 결정질 (피발로일옥시)메틸 7-베타-(2-(2-아미노-4-티아졸릴)아세트아미도)-3-(((1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-테트라아졸-5-일)티오)메틸)-3-세펨-4-카복실레이트, 결정질 세팔렉신, 결정질 세팔렉신 일수화물, 결정질 7-(D-2-나프티글라이실아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카복실산 사수화물 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 세팔로스포린이다. 세팔로스포린 항생제 화합물의 예는 각각 본원에 개별적으로 인용되어 있는 하기 나열된 특허 및 간행물에 개시되어 있다:
파이퍼(Pfeiffer)의 미국 특허 제 3,531,481 호.
양(Yang)의 미국 특허 제 4,006,138 호.
사이스(Cise) 및 오스본(Osborne)의 미국 특허 제 4,104,470 호.
스테이블즈(Stables)의 미국 특허 제 4,298,732 호.
하이트맨(Heitman) 등의 미국 특허 제 4,318,852 호.
양의 미국 특허 제 4,400,503 호.
이치하시(Ichihashi) 등의 미국 특허 제 4,442,101 호.
라뷰(Labeeuw) 및 몬펠리어(Montpellier)의 미국 특허 제 4,464,367 호.
도어티(Daugherty)의 미국 특허 제 4,474,780 호.
부자드(Bouzard) 등의 미국 특허 제 4,504,657 호.
니시하타(Nishihata) 등의 미국 특허 제 4,555,404 호.
초(Chou) 및 라킨(Lakin)의 미국 특허 제 4,616,080 호.
더크하이머(Durckheimer)의 미국 특허 제 4,624,948 호.
나이토(Naito) 등의 미국 특허 제 4,692,519 호.
하마시마(Hamashima) 등의 미국 특허 제 4,812,561 호.
크리스프(Crisp) 등의 미국 특허 제 4,820,833 호.
케이저스(Cazers) 및 코시(Koshy)의 미국 특허 제 4,877,782 호.
마실리(Marsili)의 미국 특허 제 4,898,938 호.
아민(Amin) 및 캠벨(Campbell)의 미국 특허 제 4,902,683 호.
본판티(Bonfanti)의 미국 특허 제 4,912,211 호.
오치아이(Ochiai) 등의 미국 특허 제 4,912,212 호.
하마시마 등의 미국 특허 제 4,933,443 호.
삭스(Sacks) 등의 미국 특허 제 4,937,330 호.
오치아이 등의 미국 특허 제 4,973,684 호.
하마시마 등의 미국 특허 제 5,017,380 호.
푸트맨(Putman)의 미국 특허 제 5,079,007 호.
헤이메스(Heymes) 및 루츠(Lutz)의 미국 특허 제 5,103,012 호.
케이저스 등의 미국 특허 제 5,143,137 호.
듄(Dunn) 등의 미국 특허 제 5,721,359 호.
포스터(Foster) 및 키퍼(Kiefer)의 미국 특허 제 5,736,151 호.
유럽 특허 제 0 278 656 호.
캐나다 특허원 제 2,018,794 호.
문헌[Chemical Abstracts 84:184895j(1976)].
문헌[Chemical Abstracts 97:38761q(1982)].
문헌[Chemical Abstracts 110:212490z(1989)].
본 발명에 따라 사용하기 가장 바람직한 세팔로스포린은 세프티오퍼 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
항생제가 세프티오퍼 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 경우, 본 발명의 조성물중 바람직한 농도 범위는 약 1 내지 약 1000mg/ml, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 750mg/ml, 더더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 100mg/ml이다. 세프티오퍼 외의 항균제의 경우, 항균성 면에서 상응하는 적합한 농도 범위는 공개된 데이터에 기초하여 당해 분야의 숙련자가 결정할 수 있다.
용어 "친양쪽성 오일"은 뚜렷하게 극성인 영역과 뚜렷하게 비-극성인 영역을 갖는 성분으로서 정의된다. 구조적으로, 친양쪽성 오일의 이들 두 영역은 두 영역의 독특한 특성이 뚜렷하게 구별되기에 충분히 이격되어 있다.
본 발명에 적용될 수 있는 친양쪽성 오일은 수분산성 및 에탄올 불용성인 모든 친양쪽성 오일을 포함한다.
바람직한 이들 친양쪽성 오일은 천연 트라이글라이세라이드와 폴리에틸렌 글라이콜의 알콜 부가 반응(alcoholosis)에 의해 제조되는 폴리글라이콜화 글라이세라이드이며, 그 예로는 하기 고트포세 오일 또는 다른 제조업체로부터의 실질적으로 동일한 오일이 있으나, 이들로 국한되지는 않는다: 라브라필 M-1944CS, 라브라필 M-1966CS, 라브라필 M-1969CS, 라브라필 M-1980CS, 라브라필 M-2125CS, 라브라필 WL-2609BS, 라브라필 ISO 및 이들의 조합.
더욱 더 바람직한 친양쪽성 오일은 올레산 또는 리놀레산의 주요 지방산 성분을 포함하는 상기와 같이 제조된 폴리글라이콜화 글라이세라이드이며, 그 예로는 하기 고트포세 오일 또는 다른 제조업체로부터의 실질적으로 동일한 오일이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다: 라브라필 M-1944CS, 라브라필 M-1966CS, 라브라필 M-1969CS, 라브라필 M-1980CS, 라브라필 M-2125CS, 라브라필 WL-2609BS 및 이들의 조합.
더더욱 바람직한 친양쪽성 오일은 올레산의 주요 지방산 성분을 포함하는 상기와 같이 제조된 폴리글라이콜화 글라이세라이드이며, 그 예로는 하기 고트포세 오일 또는 다른 제조업체로부터의 실질적으로 동일한 오일이 있으나, 이들로 국한되지는 않는다: 라브라필 M-1944CS, 라브라필 M-1966CS, 라브라필 M-1980CS 및 이들의 조합.
가장 바람직한 친양쪽성 오일은 페기콜 5-올리에이트, 예를 들어 고트포세 코포레이션의 라브라필 M-1944CS이다.
본 발명의 조성물중 친양쪽성 오일의 바람직한 농도 범위는 약 0.01 내지 약 99% 중량/부피, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 80% 중량/부피, 더더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 25% 중량/부피이다.
미정질 왁스는 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 제3판] 또는 문헌[National Formulary, 제19판 (NF 19)]에 정의되어 있는 바와 같고, 위트코 코포레이션(Witco Corporation)을 비롯한 다수의 제조업체로부터 수득할 수 있다.
본 발명의 조성물중 미정질 왁스의 바람직한 농도 범위는 약 0.01 내지 약 50% 중량/부피, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 40% 중량/부피, 더더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 15% 중량/부피이다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 비-수성 담체는 완전히 포화되거나, 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있다. 비-수성 담체의 예는 식물유(예: 면실유, 옥수수유, 참깨유, 대두유, 올리브유, 분별된 코코넛유, 땅콩유, 해바라기유, 잇꽃유, 아몬드유, 아보카도유, 팜유, 팜핵유, 바바수유, 너도밤나무 열매유, 아마인유, 평지유 등), 광유, 합성유 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 완전히 포화된 비-수성 담체의 예는 중간 쇄 내지 장쇄 지방산(예컨대, 약 C6 내지 약 C24의 쇄 길이를 갖는 지방산 트라이글라이세라이드)을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 천연유(예컨대, 코코넛유, 팜핵유, 바바수유 등)로부터 지방산의 혼합물을 분해시키고 정제한다. 몇몇 실시태양에서는, 약 C8 내지 약 C12 지방산 중간 쇄 트라이글라이세라이드가 유용하다. 예시적인 포화 비-수성 담체는 카프르산(담체의 약 20 내지 약 45중량%) 및 카프릴산(담체의 약 45 내지 약 80중량%)을 포함한다. 다른 완전히 포화된 비-수성 담체는 헐스(Huls)에서 상표명 미글라이올(MiglyolTM) 810, 812, 829 및 840으로 시판하는 것을 비롯한 포화 코코넛유(이는 전형적으로 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 카프르산 및 카프릴산을 포함함)를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 주목받는 것은 드류 케미칼즈(Drew Chemicals)에서 시판하는 네오비(NeoBeeTM) 제품이다. 아이소프로필 미리스테이트는 본 발명의 조성물에 유용한 비-수성 담체의 다른 예이다. 합성유의 예는 트라이글라이세라이드, 및 6 내지 24개의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산(예: 헥산산, 옥탄산(카프릴산), 노난산(펠라르곤산), 데칸산(카프르산), 운데칸산, 라우르산, 트라이데칸산, 테트라데칸산(미리스트산), 펜타데칸산, 헥사데칸산(팔미트산), 헵타데칸산, 옥타데칸산(스테아르산), 노나데칸산, 헵타데칸산, 아이코산산, 헨아이코산산, 도코산산 및 리그노세르산 등)의 프로필렌 글라이콜 다이에스터를 포함한다. 불포화 카복실산의 예는 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산 등을 포함한다. 비-수성 담체는 지방산의 모노-, 다이- 및 트라이글라이세릴 에스터, 또는 혼합된 글라이세라이드 및/또는 프로필렌 글라이콜 다이에스터(글라이세롤의 하나 이상의 분자가 다양한 탄소수의 길이를 갖는 지방산으로 에스터화됨)를 포함할 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명의 "비-오일"의 비한정적인 예는 폴리에틸렌 글라이콜이다.
바람직한 비-수성 담체는 면실유, 옥수수유, 땅콩유, 참깨유, 대두유, 올리브유, 해바라기유, 잇꽃유, 아몬드유, 아보카도유, 팜유, 팜핵유, 바바수유, 너도밤나무 열매유, 아마인유, 평지유 및 분별된 코코넛유로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직한 비-수성 담체는 면실유이다. 예로서, 면실유는 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)에서 70% 불포화 지방산의 제제로 입수할 수 있다.
본 발명의 조성물중 비-수성 담체의 바람직한 농도 범위는 약 0.5 내지 약 99% 중량/부피, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 95% 중량/부피, 더더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 90% 중량/부피이다.
산화방지제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 착색제, 알콜, 완충제, 다른 통상적인 약학 첨가제, 및 이들의 조합을 비롯한(이들로 한정되는 것은 아님), 조성물과 유해하게 반응하지 않는 임의의 통상적인 약학 첨가제와 본 발명의 조성물을 혼합할 수 있다. 예로는 토코페롤, 아스코빌 팔미테이트, 뷰틸 하이드록시아니솔, 뷰틸 하이드록시톨루엔, 벤조산, 벤조산 유도체, 에틸렌다이아민, 중아황산나트륨, 이산화황, 말레산, 프로필 갈레이트, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 탄수화물(예: 락토즈, 아밀로즈 및 전분) 및 이들의 조합이 있으나, 이들로 국한되지는 않는다.
본 발명의 조성물을 투여하는 방법은 본원에서 "주입" 단계를 포함하는 것으로 기재되어 있다. 본원에서 용어 "주입"은 액체 조성물을 직접 유체-함유 기관에 전달하는 방법을 일컫는 것으로서, 예컨대 매우 짧은 시간내에 완결되는 주사기를 사용하는 주사 및 더욱 연장된 전달을 포괄한다.
유선염 주사기의 캐뉼러 노즐을 우유 생산 동물의 유방의 선상 관의 외부 구멍 내로 삽입하고 조성물을 유방 내로 주입함으로써, 유선염을 치료 또는 예방하기 위하여 본 발명의 조성물을 투여할 수 있다.
귀 주사기의 노즐, 귀용 적하 분배기 또는 다른 적절한 귀 전달 장치를 귀의 외이도 내로 삽입하고 조성물을 귀 내로 주입함으로써, 귀 감염증을 치료 또는 예방하기 위하여 본 발명의 조성물을 투여할 수 있다.
특정한 경우에 투여되는 조성물의 바람직한 양은 사용되는 특정 조성물, 투여 방식, 치료되는 특정 위치 및 생물체, 및 다른 인자에 따라 달라진다. 통상적인 고려사항을 이용하여, 예컨대 적절한 통상적인 약학 프로토콜에 의해 해당 조성물과 공지 약제의 활성 차이를 통상적으로 비교함으로써, 소정 목적을 위한 투여량을 결정할 수 있다.
항균 성분으로서 세프티오퍼 하이드로클로라이드를 함유하는 본 발명의 예시적인 현탁액은 하기 조성을 갖는다:
Figure 112005032228488-pct00001
하기 실시예는 본 발명의 요지를 예시하지만 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
다음 조성을 갖는, 젖이 분비되는 젖소의 유선염을 치료 및/또는 예방하기 위해 유방내 주입에 의해 투여되어야 하는 현탁액을 제조하였다:
Figure 112005032228488-pct00002
탕관에서 미정질 왁스 및 면실유 총량의 약 27%를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열하였다. 나머지 면실유를 제조 탱크에서 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열하였다. 미정질 왁스가 완전히 용융된 후, 탕관 내의 미정질 왁스/면실유 혼합물을 면실유를 함유하는 제조 탱크로 옮기고 완전히 혼합하였다. 생성된 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필 M-1944CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가하 여 비히클을 제조하였다. 세프티오퍼 하이드로클로라이드를 비히클에 첨가하고, 생성된 조성물을 혼합하여 균일한 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 체질하고 12ml들이 고밀도 폴리에틸렌 유선염 주사기 내에 채워넣었다. 포장된 제품을 25 내지 40kGy의 선량으로 감마선 조사함으로써 최종적으로 멸균시켰다.
면실유중 미정질 왁스 70mg/ml를 사용하지만 라브라필 M-1944CS를 사용하지 않고서 제조된 참조 현탁액과 비교함으로써 적하 부피 기법을 이용하여 상기 현탁액의 계면 장력을 결정하였다. 면실유중에 라브라필 M-1944CS 및 미정질 왁스를 둘 다 함유하는 현탁액의 계면 장력은 참조 현탁액의 계면 장력보다 3.4배 더 낮았다.
실시예 2
하기 조성을 갖는, 젖이 분비되는 젖소의 유선염을 치료 및/또는 예방하기 위하여 유방내 주입에 의해 투여되어야 하는 현탁액을 제조하였다:
Figure 112005032228488-pct00003
제조 탱크에서 미정질 왁스와 면실유를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열하였다. 미정질 왁스를 완전히 용융시킨 후, 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필 M-1944CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가하였다. 세프티오퍼 하이드로클로라이드를 생성된 비히클에 첨가하고 혼합하여 균일한 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 체질하고 12ml들이 고밀도 폴리에틸렌 유선염 주사기 내에 채워넣었다. 포장 된 제품을 25 내지 40kGy의 선량으로 감마선 조사함으로써 최종적으로 멸균시켰다.
라브라필 M-1944CS 없이 면실유중 100mg/ml의 미정질 왁스를 사용하여 제조된 참조 현탁액의 계면 장력과 비교함으로써 적하 부피 기법을 이용하여 상기 현탁액의 계면 장력을 결정하였다. 면실유 중에 라브라필 M-1944CS 및 미정질 왁스 둘 다를 함유하는 현탁액의 계면 장력은 참조 현탁액의 계면 장력보다 4.0배 더 낮았다.
실시예 3
하기 조성을 갖는, 젖이 분비되는 젖소의 유선염을 치료 및/또는 예방하기 위하여 유방내 주입에 의해 투여되어야 하는 현탁액을 제조하였다:
Figure 112005032228488-pct00004
제조 탱크에서 미정질 왁스와 면실유를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열하였다. 미정질 왁스를 완전히 용융시킨 후, 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필 M-1944CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가하였다. 세프티오퍼 하이드로클로라이드를 생성된 비히클에 첨가하고 혼합하여 균일한 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 체질하고 12ml들이 고밀도 폴리에틸렌 유선염 주사기 내에 채워넣었다. 포장된 제품을 25 내지 40kGy의 선량으로 감마선 조사함으로써 최종적으로 멸균시켰다.
라브라필 M-1944CS 없이 면실유중 100mg/ml의 미정질 왁스를 사용하여 제조된 참조 현탁액의 계면 장력과 비교함으로써 적하 부피 기법을 이용하여 상기 현탁 액의 계면 장력을 결정하였다. 면실유 중에 라브라필 M-1944CS 및 미정질 왁스 둘 다를 함유하는 현탁액의 계면 장력은 참조 현탁액의 계면 장력보다 28배 이상 더 낮았다.
실시예 4
하기 조성을 갖는, 젖이 분비되는 젖소 및 젖이 마른 젖소의 유선염을 치료 및/또는 예방하기 위하여 유방내 주입에 의해 투여되어야 하는 현탁액을 제조한다:
Figure 112005032228488-pct00005
제조 탱크에서 미정질 왁스와 옥수수유를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 미정질 왁스를 완전히 용융시킨 후, 혼합물을 30 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필 M-1966CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가한다. 세프티오퍼 결정질 유리 산을 비히클에 첨가하고 혼합하여 균일한 현탁액을 제조한다. 현탁액을 체질하고 12ml들이 고밀도 폴리에틸렌 유선염 주사기 내에 채워넣는다. 포장된 제품을 25 내지 40kGy의 선량으로 감마선 조사함으로써 최종적으로 멸균시킨다.
실시예 5
하기 조성을 갖는, 개의 외이도염을 치료 및/또는 예방하기 위하여 귀 주입에 의해 투여되어야 하는 현탁액을 제조한다:
Figure 112005032228488-pct00006
탕관에서 미정질 왁스와 광유 총량의 약 27%를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 나머지 광유를 제조 탱크에서 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 미정질 왁스를 완전히 용융시킨 후, 탕관 내의 미정질 왁스/광유 혼합물을 광유를 함유하는 제조 탱크로 옮기고 완전히 혼합한다. 생성된 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필 M-1980CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가한다. 세프티오퍼 하이드로클로라이드를 생성된 비히클에 첨가하고 혼합하여 균일한 현탁액을 제조한다. 현탁액을 체질하고 20ml들이 폴리프로필렌 용기 내에 채워넣는다.
실시예 6
다음 조성을 갖는, 젖이 마른 젖소의 유선염을 치료 및/또는 예방하기 위해 유방내 주입에 의해 투여되어야 하는 현탁액을 제조하였다:
Figure 112005032228488-pct00007
탕관에서 미정질 왁스 및 면실유 총량의 약 27%를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열하였다. 나머지 면실유를 제조 탱크에서 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열하였다. 미정질 왁스가 완전히 용융된 후, 탕관 내의 미정질 왁스/면실유 혼합물을 면실유를 함유하는 제조 탱크로 옮기고 완전히 혼합하였다. 생성된 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필 M-1944CS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가하였다. 세프티오퍼 하이드로클로라이드를 생성된 비히클에 첨가하고 혼합하여 균일한 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 체질하고 12ml들이 고밀도 폴리에틸렌 유선염 주사기 내에 채워넣었다. 포장된 제품을 25 내지 40kGy의 선량으로 감마선 조사함으로써 최종적으로 멸균시켰다.
실시예 7
다음 조성을 갖는, 젖이 분비되는 젖소의 유선염을 치료 및/또는 예방하기 위해 유방내 주입에 의해 투여되어야 하는 현탁액을 제조한다:
Figure 112005032228488-pct00008
탕관에서 미정질 왁스 및 미글라이올 812 총량의 약 30%를 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 나머지 미글라이올 812를 제조 탱크에서 혼합하면서 85 내지 98℃로 가열한다. 미정질 왁스가 완전히 용융된 후, 탕관 내의 미정질 왁스/미글라이올 812 혼합물을 미글라이올 812를 함유하는 제조 탱크로 옮기고 완전히 혼합한다. 생성된 혼합물을 38 내지 45℃로 냉각시키고, 라브라필 WL-2609BS를 혼합하면서 제조 탱크에 첨가한다. 세프티오퍼 소듐을 생성된 비히클에 첨가하고 혼합하여 균일한 현탁액을 제조한다. 현탁액을 체질하고 12ml들이 고밀도 폴리에틸렌 유선염 주사기 내에 채워넣는다. 포장된 제품을 25 내지 40kGy의 선량으로 감마선 조사함으로써 최종적으로 멸균시킨다.
본 발명을 그의 바람직한 실시태양을 참조함으로써 상세하게 기재하였으나, 첨부된 첨구의 범위의 영역에서 벗어나지 않으면서 변형 및 변화시킬 수 있음이 명백하다.

Claims (49)

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  13. 삭제
  14. 삭제
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  17. (a) 천연 트라이글라이세라이드와 폴리에틸렌 글라이콜의 알콜 부가 반응(alcoholosis)에 의해 제조되는 폴리글라이콜화 글라이세라이드인, 수분산성이고 에탄올 불용성인 친양쪽성 오일, (b) 미정질 왁스, 및 (c) 약학적으로 허용가능한 비-수성 담체를 포함하며 항균 성분으로서 항균 유효량의 세팔로스포린이 안정하게 분산되어 있는, 비히클을 포함하는,
    세균 감염증을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  18. 삭제
  19. 제 17 항에 있어서,
    항균 성분으로서의 세팔로스포린이 세프티오퍼 및 그의 염, 세팔렉신, 세프라딘, 세프퀴놈, 세파세트라일, 세팔로늄, 세퓨록심, 세파지딤, 세포페라존, 소듐 세페메트카복실레이트, 세펨 칠수화물, 세팔로스포린 이수화물 및 삼수화물, 세파드록실 일수화물, 세파졸린 소듐 일수화물, 세픽시민, 세프탁심, 세프티족심, 세프트리악손, o-폼일세파만돌, 3-아세톡시메틸-7-(이미노세타미도)-세팔로스포란산 유도체의 염, 7-(D-α-아미노-α-(p-하이드록시페닐)아세트아미노)-3-메틸-3-세펨-1-카복실산의 일수화물, 신-7-((2-아미노-1-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸)아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카복실산의 하이드로클로라이드 염, 결정질 세펨 산부가염, (피발로일옥시)메틸-7-베타-(2-(2-아미노-4-티아졸릴)아세트아미도)-3-(((1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-테트라아졸-5-일)티오)메틸)-3-세펨-4-카복실레이트, 세팔렉신, 세팔렉신 일수화물, 7-(D-2-나프티글라이실아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카복실산 사수화물, 이들의 호변이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 염, 수화물 및 전구약물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  20. 제 17 항에 있어서,
    항균 성분으로서의 세팔로스포린이 세프티오퍼 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  21. 제 17 항에 있어서,
    항균 성분으로서의 세팔로스포린이 세프티오퍼 하이드로클로라이드인 약학 조성물.
  22. 제 17 항에 있어서,
    항균 성분으로서의 세팔로스포린이 세프티오퍼 결정질 유리 산인 약학 조성물.
  23. 삭제
  24. 제 17 항에 있어서,
    폴리글라이콜화 글라이세라이드가 올레산 또는 리놀레산의 주요 지방산 성분을 포함하는 약학 조성물.
  25. 제 17 항에 있어서,
    폴리글라이콜화 글라이세라이드가 페기콜 5-올리에이트를 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    비-수성 담체가 식물유, 광유, 중간 쇄 내지 장쇄 지방산 및 그의 알킬 에스터, 중간 쇄 내지 장쇄 지방산의 프로필렌 글라이콜 다이-에스터, 지방산의 모노-, 다이- 및 트라이글라이세릴 에스터, 폴리에틸렌 글라이콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  27. 제 17 항에 있어서,
    비-수성 담체가 식물유, 광유, 중간 쇄 내지 장쇄 지방산 및 그의 알킬 에스터, 중간 쇄 내지 장쇄 지방산의 프로필렌 글라이콜 다이-에스터, 지방산의 모노-, 다이- 및 트라이글라이세릴 에스터, 폴리에틸렌 글라이콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  28. 제 24 항에 있어서,
    비-수성 담체가 식물유, 광유, 중간 쇄 내지 장쇄 지방산 및 그의 알킬 에스터, 중간 쇄 내지 장쇄 지방산의 프로필렌 글라이콜 다이-에스터, 지방산의 모노-, 다이- 및 트라이글라이세릴 에스터, 폴리에틸렌 글라이콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  29. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    비-수성 담체가 면실유, 옥수수유, 참깨유, 대두유, 올리브유, 분별된 코코넛유, 땅콩유, 해바라기유, 잇꽃유, 아몬드유, 아보카도유, 팜유, 팜핵유, 바바수유, 너도밤나무 열매유, 아마인유, 평지유 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 식물유인 약학 조성물.
  30. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    비-수성 담체가 면실유인 약학 조성물.
  31. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    비-수성 담체가, 비-수성 담체의 총 중량을 기준으로 카프르산 20 내지 45중량% 및 카프릴산 45 내지 80중량%를 포함하는 약학 조성물.
  32. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    친양쪽성 오일이 조성물의 0.01 내지 99% 중량/부피를 구성하는 약학 조성물.
  33. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    친양쪽성 오일이 조성물의 1 내지 80% 중량/부피를 구성하는 약학 조성물.
  34. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    친양쪽성 오일이 조성물의 3 내지 25% 중량/부피를 구성하는 약학 조성물.
  35. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    미정질 왁스가 조성물의 0.01 내지 50% 중량/부피를 구성하는 약학 조성물.
  36. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    미정질 왁스가 조성물의 1 내지 40% 중량/부피를 구성하는 약학 조성물.
  37. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    미정질 왁스가 조성물의 3 내지 15% 중량/부피를 구성하는 약학 조성물.
  38. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    비-수성 담체가 조성물의 0.5 내지 99% 중량/부피를 구성하는 약학 조성물.
  39. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    비-수성 담체가 조성물의 10 내지 95% 중량/부피를 구성하는 약학 조성물.
  40. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    비-수성 담체가 조성물의 40 내지 90% 중량/부피를 구성하는 약학 조성물.
  41. 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 함유하고 산소 투과성 벽을 갖는 용기 또는 전달 장치를 포함하는 제품.
  42. 제 41 항에 있어서,
    약학 조성물이 친양쪽성 오일 및 미정질 왁스중 하나 또는 둘 다를 갖지 않고 다른 면에서는 유사한 참조 조성물에 비해 연장된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 나타내는 제품.
  43. 인간을 제외한 우유-생산 동물의 유방 및 인간을 제외한 동물의 귀로 이루어진 군으로부터 선택된 유체-함유 기관에, 유두관 또는 귀의 외이도를 통해 제 17 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여함을 포함하고,
    투여시 상기 약학 조성물이 상기 유체에 분산되는,
    상기 인간을 제외한 동물의 세균 감염증을 치료 또는 예방하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서,
    세균 감염증이 우유-생산 동물의 유방에 존재하고, 유방내 주입에 의해 투여하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서,
    세균 감염증이 유선염으로서 나타나는 방법.
  46. 제 43 항에 있어서,
    세균 감염증이 귀에 존재하고, 귀 주입 또는 주사에 의해 투여하는 방법.
  47. 제 17 항에 있어서,
    폴리글라이콜화 글라이세라이드가 페기콜 5-올리에이트이고 비-수성 담체가 면실유인 약학 조성물.
  48. 제 47 항에 따른 약학 조성물을 함유하고 산소 투과성 벽을 갖는 용기 또는 전달 장치를 포함하는 제품.
  49. 인간을 제외한 우유-생산 동물의 유방 및 인간을 제외한 동물의 귀로 이루어진 군으로부터 선택된 유체-함유 기관에, 유두관 또는 귀의 외이도를 통해 제 47 항에 따른 약학 조성물을 투여함을 포함하고,
    투여시 상기 약학 조성물이 상기 유체에 분산되는,
    상기 인간을 제외한 동물의 세균 감염증을 치료 또는 예방하는 방법.
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