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KR100708247B1 - 고리형 아민 ｃｃｒ５ 리셉터 길항제 - Google Patents

고리형 아민 ｃｃｒ５ 리셉터 길항제 Download PDF

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KR100708247B1
KR100708247B1 KR1020027006770A KR20027006770A KR100708247B1 KR 100708247 B1 KR100708247 B1 KR 100708247B1 KR 1020027006770 A KR1020027006770 A KR 1020027006770A KR 20027006770 A KR20027006770 A KR 20027006770A KR 100708247 B1 KR100708247 B1 KR 100708247B1
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KR
South Korea
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alkyl
phenyl
amino
atom
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시오따다쯔끼
요꼬야마도모노리
가미무라다까시
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데이진 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1∼C6 알킬 부가체를 유효성분으로 함유하는, AIDS, 만성 관절 류머티즘 및 신장염과 같은 CCR5 관련 질병용 치료약 또는 예방약에 관한 것이다:
Figure 112002016311345-pct00231

Description

고리형아민 ＣＣＲ５ 리셉터 길항제{CYCLOAMINE CCR5 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 만성 관절 류머티즘, 신장염(신장증), 다발성 경화증, 장기 이식후의 거부반응, 이식편 대 숙주병(GVHD), 당뇨병, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 기관지 천식, 아토피성 피부염, 사르코이도시스, 선유증, 죽형상 동맥경화증, 건선 및 염증성 장질환 등, 단구/매크로파지, T세포 등의 조직에 대한 침윤, 활성화가 병의 진행, 유지에 주요한 역할을 하는 질환 또는 HIV(인간 면역 결핍 바이러스)의 감염에서 기인되는 에이즈(AIDS: 후천성 면역 결핍증후군)에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 효과를 기대할 수 있는 CCR5 길항제에 관한 것이다.
CCR5 리셉터는 MIP-1α(macrophage inflammatory protein-1α의 약칭), MIP-1β(macrophage inflammatory protein-1β의 약칭), RANTES(regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted의 약칭)의 리셉터로서, 흉선이나 비장 등과 같은 림프조직, 단구/매크로파지, T세포 등에서 발현되는 것으로 알려져 있다(예컨대, Samson, M. et al., Boichemistry, 1996, 35, 3362; Raport, C.J. et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 17161; Combadiere, C. et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 60, 147 등 참조).
CCR5 리셉터와 질환의 관련에 관련된 지식으로서는, 만성 관절 류머티즘 환 자의 관절골 막 조직 및 활액(滑液) 중의 T세포 등의 백혈구에서 CCR5가 발현되는 것(Loetscher, P. et al., Nature, 1998, 391, 344; Mack, M. et al., Arthritis Rheum., 1999, 42, 981 등 참조), CCR5 결손 호모 접합체는 만성 관절 류머티즘 환자 중에서는 발견되지 않은 것(Gomez-Reino, J.J. et al., Arthritis Rheum., 1999, 42, 989 참조), 사구체 신장염, 간질성 신장염, 이식후의 거부반응 환자의 신장 생검 샘플 중의 T세포에서 CCR5가 발현되는 것(Segerer, S. et al., Kidney Int., 1999, 56, 52 참조), 다발성 경화증 환자의 혈액 중에서는 CCR5를 발현시키는 T세포가 많이 발견되는 것(Balashov, K.E., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 6873 참조), 마우스 이식편 대 숙주병(GVHD) 모델의 간 염증부에 침윤된 T세포에서는 CCR5가 발현되었고, 이 T세포의 침윤은 CCR5 항체 투여에 의해 제어되는 것(Murai, M. et al., J. Clin. Invest., 1999, 104, 49 참조), 마우스 당뇨병 모델의 질병 진전에 MIP-1α및 CCR5가 관여하고 있는 것(Cameron, M.J. et al., J. Immunol., 2000, 165, 1102 참조) 등이 보고되어 있다.
따라서, CCR5는 단구/매크로파지 및/또는 T세포가 병변 부위에 집적되어 활성화되는 것이 병변 진전에 깊이 관련되어 있는 것으로 상정될 수 있는 질환, 예컨대 만성 관절 류머티즘, 신장염(신장증), 다발성 경화증, 장기 이식후의 거부반응, 이식편 대 숙주병(GVHD) 및 당뇨병 등의 발병, 진전, 유지에 깊이 관여되어 있는 것으로 볼 수 있다.
또, CCR5는 T세포 중에서도 특히 Th1 세포에서 특이적으로 발현된다는 보고를 통해서, 상기 질환도 포함하여 Th1 세포가 병태에 관여하는 것으로 상정될 수 있는 만성 폐색성 폐질환(COPD), 기관지 천식, 아토피성 피부염, 사르코이도시스, 선유증, 죽형상 동맥경화증, 건선 및 염증성 장질환 등 많은 자기면역질환 및 염증성 질환의 발병, 진전, 유지에 깊이 관련되어 있는 것으로 볼 수 있다(Bonecchi, R. et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 129; Loetscher, P. et al., Nature, 1998, 391, 344 등 참조).
한편, HIV(인간 면역 결핍 바이러스)가 숙주세포로 감염될 때의 리셉터로서는 CD4가 알려져 있으나, 이 CD4만으로는 HIV 감염은 성립되지 않기 때문에 제2 리셉터(코리셉터 또는 세컨드리셉터)가 필요한 것이 시사되었다. 일반적으로 HIV-1은 감염이 가능한 세포 종류에 따라 매크로파지 지향성(M-tropic)주, T-세포 지향성(T-tropic)주로 크게 나뉘지만, 매크로파지 지향성주의 감염에 필수인 코리셉터가 CCR5임이 밝혀졌다(예컨대, Deng, H. et al., Nature, 1996, 381, 661; Dragic, T. et al., Nature, 1996, 381, 667; Alkhatib, G. et al., Science, 1996, 272, 1955; Choe, H. et al., Cell, 1996, 85, 1135; Doranz, B.J. et al., Cell, 1996, 85, 1149 참조).
따라서, HIV-1이 CCR5에 결합되는 것을 저해하는 약제는 새로운 에이즈 (AIDS: 후천성 면역 결핍증후군) 치료약 및/또는 예방약으로서 유효하다고 생각된다(Michael, N.L. et al., Nature Med., 1999, 5, 740; Proudfoot, A.E.I. et al., Biochem. Pharmacol., 1999, 57, 451; 무라우에 외 단백질 핵산 효소, 1998, 43, 677 등 참조). 이것을 뒷받침하는 지식으로서, CCR5의 리간드인 RANTES, MIP-1α, MIP-1β가 HIV-1 감염의 억제인자인 것 (Cocchi, F. et al., Science, 1995, 270, 1811 참조), CCR5 유전자의 32 염기쌍의 결손에 의해 정상적인 CCR5가 전혀 발현되지 않은 사람은 HIV-1 감염에 저항성을 가짐과 동시에, 이 결손은 다른 건강 상의 이상을 야기시키지 않는 것(Liu, R. et al., Cell, 1996, 86, 367; Samson, M.et al., Nature, 1996, 382, 722; Dean, M. et al., Science, 1996, 273, 1856 등 참조), 항CCR5 모노클로날 항체가 매크로파지 지향성 HIV-1의 말초혈 단핵구에 대한 감염을 억제하는 것(Wu, L. et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1681 참조), 아미노 말단을 결손시키거나 회복시킨 RANTES는 RANTES의 길항제가 되고, 매크로파지 지향성 HIV-1의 감염을 억제하는 것(Arenzana-Seisdedos, F. et al., Nature, 1996, 383, 400; Proost, P. et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 7222; Simmons, G. et al., Science, 1997, 276, 276 등 참조) 등이 보고되어 있다.
이상과 같은 점에서 CCR5의 생체내 리간드인 MIP-1α, MIP-1β 또는 RANTES의 CCR5에 대한 결합 또는 에이즈의 병원 바이러스인 HIV-1의 CCR5에 대한 결합을 저해하는 화합물, 즉 CCR5 길항제는 CCR5의 생체내 리간드의 표적 세포에 대한 작용 또는 에이즈 바이러스의 숙주세포에 대한 감염을 저해함으로써, 에이즈, 만성 관절 류머티즘, 신장염(신장증), 다발성 경화증, 장기 이식후의 거부반응, 이식편 대 숙주병(GVHD), 당뇨병, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 기관지 천식, 아토피성 피부염, 사르코이도시스, 선유증, 죽형상 동맥경화증, 건선 또는 염증성 장질환 등과 같은 질환의 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다고 생각된다.
최근 치환 비스-아크리딘 유도체(국제공개 WO9830218호 참조), 치환 아닐리드 유도체(국제공개 WO9901127호; 국제공개 WO0006085호; 국제공개 WO0006146호; 국제공개 WO0006153호; 국제공개 WO0040239호; 국제공개 WO0042852호 참조), 치환 알켄산아닐리드 유도체(국제공개 WO9932100호; 국제공개 WO0010965호; 국제출원 WO0037455호; Baba, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 5698 참조), 3-(4-피페리디닐)인돌 유도체(국제공개 WO9917773호; 국제공개 WO0042045호 참조), 아자시클로알칸 유도체(EP1013276호; 국제출원 WO0038680호; 국제출원 WO0039125호 참조), 벤조디피란 유도체(국제공개 WO0053175호 참조) 및, 피롤리딘 유도체(국제공개 WO0059497호; 국제공개 WO0059498호; 국제공개 WO0059502호; 국제공개 WO0059503호 참조)가, CCR5 리셉터에 대한 길항 활성을 갖고 있음이 보고되어 있다. 그러나, 이들의 화합물은 본 발명에서 사용되는 화합물과는 다르다.
한편, 본 발명에서 사용되는 화합물은 국제공개 WO9925686호에 기재되어 있는 화합물과 동일한 것이지만, 이것들의 화합물이 CCR5 리셉터에 대한 길항 활성을 갖고 있음은 알려져 있지 않았다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 CCR5에 대한 결합을 저해하는 활성을 갖는 저분자 화합물, 즉 CCR5 길항제를 제공하는 것이다.
또, RANTES 등의 CCR5의 생체내 리간드가 표적 세포 상의 CCR5에 결합되는 것을 저해하는 활성 또는 에이즈의 병원 바이러스인 HIV-1의 CCR5에 대한 결합을 저해하는 활성을 갖는 저분자 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 CCR5의 생체내 리간드가 표적 세포상의 CCR5에 결합 되는 것이 병인의 하나인 질환의 치료법 및/또는 예방법을 제공하는 것이다.
그리고, 본 발명의 목적은 HIV 감염에서 기인되는 에이즈의 치료법 및/또는 예방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 아릴알킬기를 갖는 고리형 아민유도체, 그 약학적으로 허용될 수 있는 C1∼C6 알킬 부가체 또는 약학적으로 허용될 수 있는 산 부가체가 CCR5 길항 활성을 갖고 있음을 발견하고, 그리고 이것들의 화합물이 CCR5가 관여하는 것으로 보이는 질환의 치료약 또는 예방약이 될 수 있음을 발견하여 연구를 진행시킨 결과 본 발명을 완성시키는 데에 이르렀다.
즉, 본 발명에 따르면 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1∼C6 알킬 부가체를 유효성분으로 하는 CCR5 길항 작용을 갖는 약제가 제공된다:
Figure 112002016311345-pct00001
[식 중, R1은 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기를 나타내고, 상기 R1의 페닐기 또는 방향족 복소환기는 벤젠환 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기와 축합하여 축합환을 형성하거나, 상 기 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환은 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C2∼C6 알케닐기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, C3∼C5 알킬렌기, C2∼C4 알킬렌옥시기, C1∼C 3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2 ∼C7 알카노일아미노기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C4∼C9 N-시클로알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술포닐기, C3∼C8 (알콕시카르보닐)메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식: -NH(C=O)O-로 표시되는 2가기, 식: -NH(C=S)O-로 표시되는 2가기, 아미노기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 디(C1 ∼C6 알킬)아미노기로 치환되거나, 이것들의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기는 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환될 수도 있다.
R2는 수소원자, C1∼C6 알킬기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, 히드록시기 또는 페닐기를 나타내고, R2의 C1∼C6 알킬기 또는 페닐기는 임의 개수의 할로겐원자, 히드 록시기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환될 수도 있다. 단, j=0일 때에는 R2는 히드록시기가 아니다.
j는 0∼2의 정수를 나타낸다.
k는 0∼2의 정수를 나타낸다.
m은 2∼4의 정수를 나타낸다.
n은 0 또는 1을 나타낸다.
R3은 수소원자 또는 (각각 동일하거나 상이한 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환될 수도 있는 1 또는 2개의 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1∼C6 알킬기를 나타낸다.
R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 히드록시기, 페닐기 또는 C1∼C 6 알킬기를 나타내고, R4 및 R5의 C1∼C6 알킬기는 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 메르캅토기, 구아니디노기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, (임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환될 수도 있는 페닐기), 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2∼C7 알카노일기, C2 ∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2∼C7 알카노일아미노기, C2∼C7 N-알킬카 르바모일기, C1∼C6 알킬술포닐기, 아미노기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 (헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기 또는 그 벤젠환의 축합에 의해 형성되는 축합환)으로 치환되거나 또는 R4 및 R5는 일체가 되어 3∼6원 고리형 탄화수소를 형성할 수도 있다.
p는 0 또는 1을 나타낸다.
q는 0 또는 1을 나타낸다.
G는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-로 표시되는 기를 나타낸다. 여기에서, R7은 수소원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내거나 또는 R7 은 R5와 일체가 되어 C2∼C5 알킬렌기를 형성할 수도 있다.
R6은 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C6 시클로알케닐기, 벤질기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기를 나타내고, 상기 R6의 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 벤젠환 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기와 축합하여 축합환을 형성하거나, 상기 R6의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C 3∼C6 시클로 알케닐기, 벤질기, 방향족 복소환기 또는 축합환은, 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복실기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C2∼C6 알케닐기, C1∼C6 알콕시기, C3∼C8 시클로알킬옥시기, C1 ∼C6 알킬티오기, C1∼C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2∼C7 알카노일아미노기, C2∼C 7 N-알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디(C1∼C6 알킬)술파모일기, 아미노기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기, 벤질아미노기, C2∼C7 (알콕시카르보닐)아미노기, C1∼C6 (알킬술포닐)아미노기 또는 비스(C1∼C6 알킬술포닐)아미노기로 치환되거나, 이것들의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C8 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기는 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1∼C6 알킬기, C1∼C 6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노기로 치환될 수도 있음].
또한, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1∼C6 알킬 부가체를 유효성분으 로 하는 CCR5가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약이 제공된다.
여기에, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 CCR5 길항 활성 및 CCR5의 생체내 리간드의 표적 세포에 대한 생리적 작용을 저해하는 활성을 갖는다. 즉, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 CCR5 길항제이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
상기 화학식 I 에서 R1은 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기를 나타내고, 상기 R1의 페닐기 또는 방향족 복소환기는 벤젠환 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기와 축합하여 축합환을 형성하거나, 상기 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환은 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C2 ∼C6 알케닐기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, C3∼C5 알킬렌기, C2∼C 4 알킬렌옥시기, C1∼C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2∼C7 알카노일아미노기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C4∼C9 N-시클로알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술 포닐기, C3∼C8 (알콕시카르보닐)메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식: -NH(C=O)O-로 표시되는 2가기, 식: -NH(C=S)O-로 표시되는 2가기, 아미노기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노기로 치환될 수 있다.
R1의 「C3∼C8 시클로알킬기」란 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시크로헵틸 및 시클로옥틸기 등과 같은 고리형 알킬기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
R1의 「헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기」란 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아조릴, 옥사디아졸릴(프라자닐), 티아디아졸릴기 등과 같은 방향족 복소환기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 및 피리딜기 등을 들 수 있다.
R1의 「축합환」이란 상기 페닐기 또는 방향족 복소환기가 벤젠환 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기와 가능한 임의의 위치에서 축합하여 형성되는 2환식 방향족 복소환기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 나프틸, 인돌릴, 벤조프라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 벤조이미 다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사디아졸릴(벤조프라자닐) 및 벤조티아디아졸릴기 등을 들 수 있다.
그 중에서도 R1은 페닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이소옥사졸릴기 또는 인돌릴기인 경우가 특히 바람직하다.
R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기로서의 「할로겐원자」란 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C1∼C6 알킬기」란 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸기 등과 같은 C1∼C6의 직쇄 또는 분지형 알킬기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C3∼C8 시클로알킬기」는 상기 R1의 「C 3∼C8 시클로알킬기」의 정의와 동일하고, 그 바람직한 구체예도 동일한 기를 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2∼C6 알케닐기」란 예컨대 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐기 등과 같은 C2∼C6의 직쇄 또는 분지형 알케닐기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 비닐기 및 2-메틸-1-프로페닐기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C1∼C6 알콕시기」란 상기 C1∼C6 알킬기와 옥시기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 메톡시기, 에톡기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C1∼C6 알킬티오기」란 상기 C1∼C6 알킬기와 티오기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 메틸티오기, 에틸티오기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C3∼C5 알킬렌기」란 예컨대 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 1-메틸트리메틸렌기 등과 같은 C3∼C5의 2가 알킬렌기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2∼C4 알킬렌옥시기」란 예컨대 에틸렌옥시(-CH2 CH20-), 트리메틸렌옥시(-CH2CH2CH20-), 테트라메틸렌옥시(-CH2CH2 CH2CH20-), 1,1-디메틸에틸렌옥시(-CH2C(CH3)20-)기 등과 같은 C2∼C4의 2가 알킬렌기와 옥시기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 에틸렌옥시기, 트리메틸렌옥시기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C1∼C3 알킬렌디옥시기」란 예컨대 메틸렌디옥시(-0CH20-), 에틸렌디옥시(-0CH2CH20-), 트리메틸렌디옥시(-0CH2CH 2CH20-), 프로필렌디옥시(-OCH2CH(CH3)0-)기 등과 같은 C1∼C3의 2가 알킬렌기와 2개의 옥시기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2∼C7 알카노일기」란 예컨대 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 이소부티릴, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 피발로일, 4-메틸펜타노일, 3,3-디메틸부타노일, 5-메틸헥사노일기 등과 같은 C2∼C7의 직쇄 또는 분지형 알카노일기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 아세틸기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2∼C7 알콕시카르보닐기」란 상기 C1∼C 6 알콕시기와 카르보닐기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2∼C7 알카노일옥시기」란 상기 C2∼C 7 알카노일기와 옥시기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 아세틸옥시기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2∼C7 알카노일아미노기」란 상기 C2∼C 7 알카노일기와 아미노기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 아세틸아미노기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C2∼C7 알킬카르바모일기」란 상기 C1∼C 6 알킬기와 카르바모일기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C4∼C9 N-시클로알킬카르바모일기」란 상기 C3 ∼C8 시클로알킬기와 카르바모일기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 N-시클로펜틸카르바모일기, N-시클로헥실카르바모일기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C1∼C6 알킬술포닐기」란 상기 C1∼C6 알킬기와 술포닐기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 메틸술포닐기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「C3∼C8 (알콕시카르보닐)메틸기」란 상기 C2 ∼C7 알콕시카르보닐기와 메틸기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 (메톡시카르보닐)메틸기, (에톡시카르보닐)메틸기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「모노(C1∼C6 알킬)아미노기」란 상기 C1∼C 6 알킬기로 치 환된 아미노기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 메틸아미노기, 에틸아미노기 등을 들 수 있다.
R1의 치환기로서의 「디(C1∼C6 알킬)아미노기」란 동일하거나 상이한 2개의 상기 C1∼C6 알킬기로 치환된 아미노기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기 중에서도 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기로서는, 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, C1∼C6 알킬기, C2 ∼C6 알케닐기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, C3∼C 5 알킬렌기, C2∼C4 알킬렌옥시기, 알킬렌디옥시기, 아세틸기, 페닐기, 아미노기 및 디(C1∼C6 알킬)아미노기를 특히 바람직한 구체예로 들 수 있다. 특히 바람직하게는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C3∼C 5 알킬렌기, 메틸렌디옥시기 및 아미노기를 들 수 있다.
또, R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기는 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환될 수도 있다. 여기에서, 할로겐원자, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기는 상기 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방 향족 복소환기 또는 축합환의 치환기에 대해서 정의된 바와 동일하고, 동일한 기를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
상기 화학식 I 에서 R2는 수소원자, C1∼C6 알킬기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, 히드록시기 또는 페닐기를 나타내고, R2의 C1∼C6 알킬기 또는 페닐기는 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환될 수도 있다. 단, j=0일 때에는 R2는 히드록시기가 아니다.
R2의 C1∼C6 알킬기 및 C2∼C7 알콕시카르보닐기는 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기에 대해서 각각 정의된 바와 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R2의 C1∼C6 알킬기 또는 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1∼C 6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기는 상기 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기에 대해서 각각 정의된 바와 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
그 중에서도 R2는 수소원자를 나타내는 경우가 특히 바람직하다.
상기 화학식 I 에서 j는 0∼2의 정수를 나타낸다. j는 0인 경우가 특히 바람직하다.
상기 화학식 I 에서 k는 0∼2의 정수를 나타내고, m은 2∼4의 정수를 나타낸다. 그 중에서도 k가 0이고 m이 3인 경우의 2-치환 피롤리딘, k가 1이고 m이 2인 경우의 3-치환 피롤리딘, k가 1이고 m이 3인 경우의 3-치환 피페리딘, k가 2이고 m이 2인 경우의 4-치환 피페리딘 또는 k가 1이고 m이 4인 경우의 3-치환 헥사히드로아제핀이 바람직하다. 특히 바람직하게는 k가 1이고 m이 2인 경우의 3-치환 피롤리딘 및 k가 2이고 m이 2인 경우의 4-치환 피페리딘을 들 수 있다.
상기 화학식 I 에서 n은 0 또는 1를 나타낸다.
특히, k가 1이고 m이 2이며 n이 0인 경우의 3-아미드피롤리딘 및 k가 2이고 m이 2이며 n이 1인 경우의 4-(아미도메틸)피페리딘을 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
상기 화학식 I 에서 R3은 수소원자 또는 (각각 동일하거나 상이한 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환될 수도 있는 1 또는 2개의 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1∼C6 알킬기를 나타낸다.
R3의 C1∼C6 알킬기는 상기 R1의 페닐기, C3∼C 8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기에 대해서 정의된 바와 동일하고, 그 바람직한 구체예로는 메틸기, 에틸기 및 프로필기를 들 수 있다.
R3의 C1∼C6 알킬기의 치환기로서의 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기는 각각 상기 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기에 대해서 각각 정의된 바와 동일하고, 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
그 중에서도 R3은 수소원자 및 치환되지 않은 C1∼C6 알킬기인 경우가 특히 바람직하다.
상기 화학식 I 에서 R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 히드록시기, 페닐기 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고, R4 및 R5의 C1 ∼C6 알킬기는 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 메르캅토기, 구아니디노기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, (임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환될 수도 있는 페닐기), 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C 7 알카노일옥시기, C2∼C7 알카노일아미노기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술포닐기, 아미노기, 모노(C1∼ C6 알킬)아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 (헤테로원자로서, 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기 또는 그 벤젠환의 축합에 의해 형성되는 축합환)으로 치환되거나 또는 R4 및 R5는 일체가 되어 3∼6원 고리형 탄화수소를 형성할 수도 있다.
R4 및 R5의 C1∼C6 알킬기는 상기 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기에 대해서 정의된 바와 동일하고, 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4 및 R5의 C1∼C6 알킬기의 치환기로서의 할로겐원자, C1 ∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2∼C7 알카노일아미노기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술포닐기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기 및 디(C1∼C6 알킬)아미노기는, 상기 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기에 대해서 정의된 바와 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4 및 R5의 C1∼C6 알킬기의 치환기로서의 C3∼C 8 시클로알킬기 및 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기는 상기 R1에서 정의된 바와 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4 및 R5의 C1∼C6 알킬기의 치환기로서의 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기는 상기 R1에서 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기에 대해서 정의된 바와 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4, R5 및 인접 탄소원자로 이루어진 「3∼6원 고리형 탄화수소」의 바람직한 구체예로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산 등을 들 수 있다.
그 중에서도 수소원자와 C1∼C6 알킬기를 R4 및 R5의 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
상기 화학식 I 에서 p는 0 또는 1을 나타내고, q는 0 또는 1을 나타낸다. p와 q가 모두 0인 경우가 특히 바람직하다.
상기 화학식 I 에서 G는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-로 표시되는 기를 나타낸다. 여기에서 R7은 수소원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내거나 또는 R7은 R5와 일체가 되어 C2∼C5 알킬렌기를 형성할 수도 있다.
여기에서, -CO-는 카르보닐기를 -SO2-는 술포닐기를, -CS-는 티오카르보닐기를 각각 의미한다. G의 특히 바람직한 예로는 예컨대 -NR7-CO- 및 -NH-CO-NH-로 표시되는 기를 들 수 있다.
R7의 C1∼C6 알킬기는 상기 R1의 페닐기, C3∼C 8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기에 대해서 정의된 바와 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R5와 R7로 이루어진 「C2∼C5 알킬렌기」란 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌 등과 같은 C2∼C5의 직쇄 또는 분지형 알킬렌기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있다.
그 중에서도 R7로서는 수소원자를 특히 바람직한 예로 들 수 있다,
상기 화학식 I 에서 R6은 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C6 시클로알케닐기, 벤질기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기를 나타내고, 상기 R6의 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 벤젠환 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기와 축합하여 축합환을 형성하거나, 상기 R6의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C6 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소환기 또는 축합환은 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복실기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C2∼C6 알케닐기, C1∼C6 알콕시기, C3∼C8 시클로알킬옥시기, C1∼C6 알킬티오기, C1∼C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2∼C7 알카노일아미노기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디(C1∼C6 알킬)술파모일기, 아미노기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기, 벤질아미노기, C2∼C7 (알콕시카르보닐)아미노기, C1∼C6 (알킬술포닐)아미노기 또는 비스(C1∼C6 알킬술포닐)아미노기로 치환될 수도 있다.
R6의 C3∼C8 시클로알킬기, 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기와 축합환은 상기 R1에 대해서 정의된 바와 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R6의 「C3∼C8 시클로알케닐기」란 예컨대 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐기 등 고리형 알케닐기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기 등을 들 수 있다.
그 중에서도 R6으로서는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸기, 벤조티에닐 기, 인돌릴기를 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
R6의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C8 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기로서의 할로겐원자, C1∼C6 알킬기, C2∼C 6 알케닐기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, C1∼C3 알킬렌디옥시기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2 ∼C7 알카노일아미노기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술포닐기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기 및 디(C1∼C6 알킬)아미노기는, 상기 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기에 대해서 정의된 바와 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 C3∼C8 시클로알킬기는 상기 R1의 C3 ∼C8 시클로알킬기에 대해서 정의된 바와 동일하고, 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 「C3∼C8 시클로알킬옥시기」란 상기 C3∼C 8 시클로알킬기와 옥시기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 시클로프로필옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 「N,N-디(C1∼C6 알킬)술파모일기」란 동일하거나 상이한 2개의 상기 C1∼C6 알킬기로 치환된 술파모일기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 예컨대 N,N-디메틸술파모일기, N,N-디에틸술파모일기, N-에틸-N-메틸술파모일기 등을 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 「 C2∼C7 (알콕시카르보닐)아미노기」란 상기 C2 ∼C7 알콕시카르보닐기와 아미노기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 예컨대 (메톡시카르보닐)아미노기, (에톡시카르보닐)아미노기 등을 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 「C1∼C6 (알킬술포닐)아미노기」란 상기 C1∼C 6 알킬술포닐기와 아미노기로 이루어진 기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 (메틸술포닐)아미노기 등을 들 수 있다.
R6의 치환기로서의 「비스(C1∼C6 알킬술포닐)아미노기」란 동일하거나 상이한 2개의 상기 C1∼C6 알킬술포닐기로 치환된 아미노기를 의미하고, 그 바람직한 구체예로는 비스(메틸술포닐)아미노기 등을 들 수 있다.
그 중에서도 R6의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C8 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기로서는, 할로겐원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 페닐기, 페닐술포닐기, 아미노기, 벤질아미노기 등을 바람직한 예로 들 수 있다. 특히 바람직하게는 할로겐원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 페닐술포닐기 및 아미노기를 들 수 있다.
또한, R6의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C8 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기는, 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1∼C6 알킬기, C1∼C 6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 디(C1 ∼C6 알킬)아미노기로 치환될 수도 있다.
R6의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C8 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기의 치환기로서의 할로겐원자, C1∼C6 알킬기, C1 ∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기 및 디(C1∼C6 알킬)아미노기는 상기 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기에 대해서 정의된 바와 동일하고, 각각 동일한 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1∼C6 알킬 부가체는 그 치료 유효량을 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 의약조성물로 함으로써, 본 발명의 CCR5의 생체내 리간드 및/또는 HIV가 표적 세포상의 CCR5에 결합되는 것을 저해하는 의약 또는 CCR5의 리간드의 표적 세포에 대한 생리적 작용을 저해하는 작용을 갖는 의약, 그리고 CCR5가 관여하는 것으로 보이는 질환의 치료약 또는 예방약으로 할 수 있다.
즉, 상기 화학식 I 로 표시되는 고리형 아민유도체, 그 약학적으로 허용되는 산 부가염체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1∼C6 알킬 부가체는 경구적으로 또는 정맥내, 피하, 근육내, 경피 또는 직장내 등 비경구적으로 투여할 수 있다.
경구 투여의 제형으로서는 예컨대 정제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제, 캡슐제 등을 들 수 있다.
정제 형태로 하기 위해서는, 예컨대 젖당, 전분, 결정 셀룰로오스 등과 같은 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 결합제; 아르긴산나트륨, 탄산수소나트륨, 라우릴황산나트륨 등과 같은 붕괴제 등을 사용하여 통상적인 방법으로 성형할 수 있다.
환제, 산제, 과립제도 마찬가지로 상기 부형제 등을 사용하여 통상적인 방법으로 성형할 수 있다. 액제, 현탁제는 예컨대 트리카프릴린, 트리아세틴 등과 같은 글리세린에스테르류, 에탄올 등과 같은 알콜류 등을 사용하여 통상적인 방법으로 성형된다. 캡슐제는 과립제, 산제 또는 액제 등을 젤라틴 등의 캡슐에 충전함으로써 성형된다.
피하, 근육내, 정맥내 투여의 제형으로는 수성 또는 비수용성 액제 등의 형태인 주사제가 있다. 수성 용액제는 예컨대 생리식염수 등이 사용된다. 비 수성 용액제는 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유, 올레인산에틸 등이 사용되고, 여기에 필요에 따라 방부제, 안정제 등이 첨가된다. 주사제는 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과액, 살균제의 배합 처리를 적절하게 행하여 무균화된다.
경피투여의 제형으로는 예컨대 연고제, 크림제 등을 들 수 있고, 연고제는 피마자유, 올리브유 등의 유지류 또는 바세린 등을 사용하고, 크림제는 지방유 또는 디에틸렌글리콜이나 솔비탄모노지방산에스테르 등의 유화제를 사용하여 통상적인 방법으로 성형된다.
직장내 투여를 위해서는 젤라틴 소프트 캡셀 등의 통상적인 좌제가 사용된다.
본 발명의 고리형 아민유도체, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1∼C6 알킬 부가체의 투여량은 환자 종류, 투여 경로, 환자 연령과 성별 및 질환 정도 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당 1∼500㎎/일이다.
상기 화학식 I 의 고리형 아민유도체의 바람직한 구체예로서 다음과 같은 Table 1.1∼1.221에 나타나 있는 각 치환기를 함유하는 화합물을 들 수 있다.
Table 1.1∼1.221에서 「Table」은 「표」를 의미하고, 「Compd.No.」는 「화합물번호」를 의미하며, 「chirality」는 「절대배치」를 의미한다. 「chirality (절대배치)」란 고리형 아민의 고리 상의 부제탄소의 절대배치를 의미한다. 「R」은 고리형 아민의 고리 상의 부제탄소 원자가 R의 절대배치를 갖는 것, 「S」는 부제탄소 원자가 S의 절대배치를 갖는 것, 「-」는 라세미체이거나 또는 그 화합물이 고리형 아민 상에서 부제탄소 원자를 갖고자 하는 것을 의미한다.
[Table 1.1]
Figure 112002016311345-pct00002
[Table 1.2]
Figure 112002016311345-pct00003
[Table 1.3]
Figure 112002016311345-pct00004
[Table 1.4]
Figure 112002016311345-pct00005
[Table 1.5]
Figure 112002016311345-pct00006
[Table 1.6]
Figure 112002016311345-pct00007
[Table 1.7]
Figure 112002016311345-pct00008
[Table 1.8]
Figure 112002016311345-pct00009
[Table 1.9]
Figure 112002016311345-pct00010
[Table 1.10]
Figure 112002016311345-pct00011
[Table 1.11]
Figure 112002016311345-pct00012
[Table 1.12]
Figure 112002016311345-pct00013
[Table 1.13]
Figure 112002016311345-pct00014
[Table 1.14]
Figure 112002016311345-pct00015
[Table 1.15]
Figure 112002016311345-pct00016
[Table 1.16]
Figure 112002016311345-pct00017
[Table 1.17]
Figure 112002016311345-pct00018
[Table 1.18]
Figure 112002016311345-pct00019
[Table 1.19]
Figure 112002016311345-pct00020
[Table 1.20]
Figure 112002016311345-pct00021
[Table 1.21]
Figure 112002016311345-pct00022
[Table 1.22]
Figure 112002016311345-pct00023
[Table 1.23]
Figure 112002016311345-pct00024
[Table 1.24]
Figure 112002016311345-pct00025
[Table 1.25]
Figure 112002016311345-pct00026
[Table 1.26]
Figure 112002016311345-pct00027
[Table 1.27]
Figure 112002016311345-pct00028
[Table 1.28]
Figure 112002016311345-pct00029
[Table 1.29]
Figure 112002016311345-pct00030
[Table 1.30]
Figure 112002016311345-pct00031
[Table 1.31]
Figure 112002016311345-pct00032
[Table 1.32]
Figure 112002016311345-pct00033
[Table 1.33]
Figure 112002016311345-pct00034
[Table 1.34]
Figure 112002016311345-pct00035
[Table 1.35]
Figure 112002016311345-pct00036
[Table 1.36]
Figure 112002016311345-pct00037
[Table 1.37]
Figure 112002016311345-pct00038
[Table 1.38]
Figure 112002016311345-pct00039
[Table 1.39]
Figure 112002016311345-pct00040
[Table 1.40]
Figure 112002016311345-pct00041
[Table 1.41]
Figure 112002016311345-pct00042
[Table 1.42]
Figure 112002016311345-pct00043
[Table 1.43]
Figure 112002016311345-pct00044
[Table 1.44]
Figure 112002016311345-pct00045
[Table 1.45]
Figure 112002016311345-pct00046
[Table 1.46]
Figure 112002016311345-pct00047
[Table 1.47]
Figure 112002016311345-pct00048
[Table 1.48]
Figure 112002016311345-pct00049
[Table 1.49]
Figure 112002016311345-pct00050
[Table 1.50]
Figure 112002016311345-pct00051
[Table 1.51]
Figure 112002016311345-pct00052
[Table 1.52]
Figure 112002016311345-pct00053
[Table 1.53]
Figure 112002016311345-pct00054
[Table 1.54]
Figure 112002016311345-pct00055
[Table 1.55]
Figure 112002016311345-pct00056
[Table 1.56]
Figure 112002016311345-pct00057
[Table 1.57]
Figure 112002016311345-pct00058
[Table 1.58]
Figure 112002016311345-pct00059
[Table 1.59]
Figure 112002016311345-pct00060
[Table 1.60]
Figure 112002016311345-pct00061
[Table 1.61]
Figure 112002016311345-pct00062
[Table 1.62]
Figure 112002016311345-pct00063
[Table 1.63]
Figure 112002016311345-pct00064
[Table 1.64]
Figure 112002016311345-pct00065
[Table 1.65]
Figure 112002016311345-pct00066
[Table 1.66]
Figure 112002016311345-pct00067
[Table 1.67]
Figure 112002016311345-pct00068
[Table 1.68]
Figure 112002016311345-pct00069
[Table 1.69]
Figure 112002016311345-pct00070
[Table 1.70]
Figure 112002016311345-pct00071
[Table 1.71]
Figure 112002016311345-pct00072
[Table 1.72]
Figure 112002016311345-pct00073
[Table 1.73]
Figure 112002016311345-pct00074
[Table 1.74]
Figure 112002016311345-pct00075
[Table 1.75]
Figure 112002016311345-pct00076
[Table 1.76]
Figure 112002016311345-pct00077
[Table 1.77]
Figure 112002016311345-pct00078
[Table 1.78]
Figure 112002016311345-pct00079
[Table 1.79]
Figure 112002016311345-pct00080
[Table 1.80]
Figure 112002016311345-pct00081
[Table 1.81]
Figure 112002016311345-pct00082
[Table 1.82]
Figure 112002016311345-pct00083
[Table 1.83]
Figure 112002016311345-pct00084
[Table 1.84]
Figure 112002016311345-pct00085
[Table 1.85]
Figure 112002016311345-pct00086
[Table 1.86]
Figure 112002016311345-pct00087
[Table 1.87]
Figure 112002016311345-pct00088
[Table 1.88]
Figure 112002016311345-pct00089
[Table 1.89]
Figure 112002016311345-pct00090
[Table 1.90]
Figure 112002016311345-pct00091
[Table 1.91]
Figure 112002016311345-pct00092
[Table 1.92]
Figure 112002016311345-pct00093
[Table 1.93]
Figure 112002016311345-pct00094
[Table 1.94]
Figure 112002016311345-pct00095
[Table 1.95]
Figure 112002016311345-pct00096
[Table 1.96]
Figure 112002016311345-pct00097
[Table 1.97]
Figure 112002016311345-pct00098
[Table 1.98]
Figure 112002016311345-pct00099
[Table 1.99]
Figure 112002016311345-pct00100
[Table 1.100]
Figure 112002016311345-pct00101
[Table 1.101]
Figure 112002016311345-pct00102
[Table 1.102]
Figure 112002016311345-pct00103
[Table 1.103]
Figure 112002016311345-pct00104
[Table 1.104]
Figure 112002016311345-pct00105
[Table 1.105]
Figure 112002016311345-pct00106
[Table 1.106]
Figure 112002016311345-pct00107
[Table 1.107]
Figure 112002016311345-pct00108
[Table 1.108]
Figure 112002016311345-pct00109
[Table 1.109]
Figure 112002016311345-pct00110
[Table 1.110]
Figure 112002016311345-pct00111
[Table 1.111]
Figure 112002016311345-pct00112
[Table 1.112]
Figure 112002016311345-pct00113
[Table 1.113]
Figure 112002016311345-pct00114
[Table 1.114]
Figure 112002016311345-pct00115
[Table 1.115]
Figure 112002016311345-pct00116
[Table 1.116]
Figure 112002016311345-pct00117
[Table 1.117]
Figure 112002016311345-pct00118
[Table 1.118]
Figure 112002016311345-pct00119
[Table 1.119]
Figure 112002016311345-pct00120
[Table 1.120]
Figure 112002016311345-pct00121
[Table 1.121]
Figure 112002016311345-pct00122
[Table 1.122]
Figure 112002016311345-pct00123
[Table 1.123]
Figure 112002016311345-pct00124
[Table 1.124]
Figure 112002016311345-pct00125
[Table 1.125]
Figure 112002016311345-pct00126
[Table 1.126]
Figure 112002016311345-pct00127
[Table 1.127]
Figure 112002016311345-pct00128
[Table 1.128]
Figure 112002016311345-pct00129
[Table 1.129]
Figure 112002016311345-pct00130
[Table 1.130]
Figure 112002016311345-pct00131
[Table 1.131]
Figure 112002016311345-pct00132
[Table 1.132]
Figure 112002016311345-pct00133
[Table 1.133]
Figure 112002016311345-pct00134
[Table 1.134]
Figure 112002016311345-pct00135
[Table 1.135]
Figure 112002016311345-pct00136
[Table 1.136]
Figure 112002016311345-pct00137
[Table 1.137]
Figure 112002016311345-pct00138
[Table 1.138]
Figure 112002016311345-pct00139
[Table 1.139]
Figure 112002016311345-pct00140
[Table 1.140]
Figure 112002016311345-pct00141
[Table 1.141]
Figure 112002016311345-pct00142
[Table 1.142]
Figure 112002016311345-pct00143
[Table 1.143]
Figure 112002016311345-pct00144
[Table 1.144]
Figure 112002016311345-pct00145
[Table 1.145]
Figure 112002016311345-pct00146
[Table 1.146]
Figure 112002016311345-pct00147
[Table 1.147]
Figure 112002016311345-pct00148
[Table 1.148]
Figure 112002016311345-pct00149
[Table 1.149]
Figure 112002016311345-pct00150
[Table 1.150]
Figure 112002016311345-pct00151
[Table 1.151]
Figure 112002016311345-pct00152
[Table 1.152]
Figure 112002016311345-pct00153
[Table 1.153]
Figure 112002016311345-pct00154
[Table 1.154]
Figure 112002016311345-pct00155
[Table 1.155]
Figure 112002016311345-pct00156
[Table 1.156]
Figure 112002016311345-pct00157
[Table 1.157]
Figure 112002016311345-pct00158
[Table 1.158]
Figure 112002016311345-pct00159
[Table 1.159]
Figure 112002016311345-pct00160
[Table 1.160]
Figure 112002016311345-pct00161
[Table 1.161]
Figure 112002016311345-pct00162
[Table 1.162]
Figure 112002016311345-pct00163
[Table 1.163]
Figure 112002016311345-pct00164
[Table 1.164]
Figure 112002016311345-pct00165
[Table 1.165]
Figure 112002016311345-pct00166
[Table 1.166]
Figure 112002016311345-pct00167
[Table 1.167]
Figure 112002016311345-pct00168
[Table 1.168]
Figure 112002016311345-pct00169
[Table 1.169]
Figure 112002016311345-pct00170
[Table 1.170]
Figure 112002016311345-pct00171
[Table 1.171]
Figure 112002016311345-pct00172
[Table 1.172]
Figure 112002016311345-pct00173
[Table 1.173]
Figure 112002016311345-pct00174
[Table 1.174]
Figure 112002016311345-pct00175
[Table 1.175]
Figure 112002016311345-pct00176
[Table 1.176]
Figure 112002016311345-pct00177
[Table 1.177]
Figure 112002016311345-pct00178
[Table 1.178]
Figure 112002016311345-pct00179
[Table 1.179]
Figure 112002016311345-pct00180
[Table 1.180]
Figure 112002016311345-pct00181
[Table 1.181]
Figure 112002016311345-pct00182
[Table 1.182]
Figure 112002016311345-pct00183
[Table 1.183]
Figure 112002016311345-pct00184
[Table 1.184]
Figure 112002016311345-pct00185
[Table 1.185]
Figure 112002016311345-pct00186
[Table 1.186]
Figure 112002016311345-pct00187
[Table 1.187]
Figure 112002016311345-pct00188
[Table 1.188]
Figure 112002016311345-pct00189
[Table 1.189]
Figure 112002016311345-pct00190
[Table 1.190]
Figure 112002016311345-pct00191
[Table 1.191]
Figure 112002016311345-pct00192
[Table 1.192]
Figure 112002016311345-pct00193
[Table 1.193]
Figure 112002016311345-pct00194
[Table 1.194]
Figure 112002016311345-pct00195
[Table 1.195]
Figure 112002016311345-pct00196
[Table 1.196]
Figure 112002016311345-pct00197
[Table 1.197]
Figure 112002016311345-pct00198
[Table 1.198]
Figure 112002016311345-pct00199
[Table 1.199]
Figure 112002016311345-pct00200
[Table 1.200]
Figure 112002016311345-pct00201
[Table 1.201]
Figure 112002016311345-pct00202
[Table 1.202]
Figure 112002016311345-pct00203
[Table 1.203]
Figure 112002016311345-pct00204
[Table 1.204]
Figure 112002016311345-pct00205
[Table 1.205]
Figure 112002016311345-pct00206
[Table 1.206]
Figure 112002016311345-pct00207
[Table 1.207]
Figure 112002016311345-pct00208
[Table 1.208]
Figure 112002016311345-pct00209
[Table 1.209]
Figure 112002016311345-pct00210
[Table 1.210]
Figure 112002016311345-pct00211
[Table 1.211]
Figure 112002016311345-pct00212
[Table 1.212]
Figure 112002016311345-pct00213
[Table 1.213]
Figure 112002016311345-pct00214
[Table 1.214]
Figure 112002016311345-pct00215
[Table 1.215]
Figure 112002016311345-pct00216
[Table 1.216]
Figure 112002016311345-pct00217
[Table 1.217]
Figure 112002016311345-pct00218
[Table 1.218]
Figure 112002016311345-pct00219
[Table 1.219]
Figure 112002016311345-pct00220
[Table 1.220]
Figure 112002016311345-pct00221
[Table 1.221]
Figure 112002016311345-pct00222
본 발명에서는 고리형 아민화합물의 산 부가체도 사용된다. 이러한 산으로서, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 탄산 등과 같은 광산; 말레산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 본 발명에서는 예컨대 요오드화 1-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-[{N-(3-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]피페리디늄과 같은 고리형 아민화합물의 C1∼C6 알킬 부가체도 사용된다. 여기에서, 알킬기로서는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸이 바람직한 구체예로 들 수 있으나, 특히 바람직한 예로는 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다.
또, 암모늄 양이온의 대 음이온의 바람직한 구체예로는 플루오르화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 등과 같은 할로겐화물 음이온을 들 수 있다.
본 발명에서는 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 라세미체 및 가능한 모든 광학활성체도 사용할 수 있다.
상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 국제공개 W09925686호에 기재되어 있는 바와 같이 다음에 나타낸 어느 한 일반적인 제조법으로 합성할 수 있다.
(제조법1)
하기 화학식II
Figure 112002016311345-pct00223
[식 중, R1, R2, R3, j, k, m 및 n은 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일함]로 표시되는 화합물 1당량과 하기 화학식 III
Figure 112002016311345-pct00224
[식 중, R4, R5, R6, G, p 및 q는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일함]로 표시되는 카르복실산 또는 그 반응성 유도체의 0.1∼10당량을 용매 부재 하 또는 용매 존재 하에서 반응시키는 것에 의한 제조방법.
상기 화학식 III 으로 표시되는 카르복실산의 「반응성 유도체」란 예컨대 산 할로겐화물, 산 무수물, 혼합산 무수물 등과 같은 합성유기화학 분야에서 통상 사용되는 반응성이 높은 카르복실산 유도체를 의미한다.
이러한 반응은 적당량의 분자체 등의 탈수제; 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI 또는 WSC), 카르보닐디이미다졸(CDI), N-히드록시숙신이미드(HOSu), N-히드록시벤조트리아졸(HOBt),벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디놀)포스포늄=헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-1일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=테트라플루오로보레이트(TNTU), O-(N-사쿠시니미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=테트라플루오로보레이트(TSTU), 브로모트리스(피롤리디노)포스포늄=헥사플루오로포스페이트(PyBroP) 등과 같은 축합제; 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 아민류, (피페 리디노메틸)폴리스티렌, (모르폴리노메틸)폴리스티렌, (디메틸아미노메틸)폴리스티렌, 폴리(4-비닐피리딘) 등과 같은 고분자 지지염기 등의 염기를 적절하게 사용함으로써 보다 원활하게 진행시킬 수 있다.
(제조법 2)
하기 화학식 IV
Figure 112002016311345-pct00225
[식 중, R1, R2 및 j는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일하고, X는 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 나타냄]로 표시되는 알킬화 시약 1당량과 하기 화학식 V
Figure 112002016311345-pct00226
[식 중, R3, R4, R5, R6, G, k, m, n, p 및 q는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일함]로 표시되는 화합물 0.1∼10당량을 용매 부재 하 또는 용매 존재 하에서 반응시키는 것에 의한 제조방법.
이러한 반응은 상기 제조법1과 동일한 염기를 적절하게 사용함으로써 보다 원활하게 진행시킬 수 있다. 또한, 본 제조방법에서 요오드화칼륨, 요오드나트 륨 등과 같은 요오드화물을 공존시켜 반응을 촉진할 수 있는 경우가 있다.
상기 화학식 IV 에서 X 는 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다. 이러한 할로겐원자로서는, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 바람직하게 들 수 있다. 알킬술포닐옥시기의 바람직한 구체예로는 메틸술포닐옥시기, 트리플루오로메틸술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 아릴술포닐옥시기의 바람직한 구체예로는 토실옥시기를 들 수 있다.
(제조법 3)
하기 화학식 VI
Figure 112002016311345-pct00227
[식 중, R1 및 R2는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일하고, j는 1 또는 2를 나타냄] 또는 하기 화학식 VII
R1-CHO (VII)
[식 중, R1은 상기 화학식 I 의 R1의 정의와 동일하고, j는 0을 나타내는 경우에 상당함]로 표시되는 알데히드 1당량과 상기 화학식Ⅴ로 표시되는 화합물 0.1∼10당량을 용매 부재 하 또는 용매 존재 하에서 반응시키는 것에 의한 제조방법.
이러한 반응은 일반적으로 환원적 아미노화 반응이라 하고, 환원조건으로는 팔라듐, 백금, 니켈, 로듐 등 금속을 함유하는 촉매를 사용하는 촉매 수소첨가 반응, 수소화 리튬알루미늄, 수소화 붕소나트륨, 시아노수소화 붕소나트륨, 트리아세톡시수소화 붕소나트륨 등과 같은 복합 수소화물 및 보란을 사용하는 수소화 반응 또는 전해 환원 반응 등을 이용할 수 있다.
(제조법 4)
하기 화학식 VIII
Figure 112002016311345-pct00228
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, j, k, m, n, p 및 q는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일함]로 표시되는 화합물 1당량과 하기 화학식 IX
HO-A-R6 (IX)
[식 중, R6은 상기 화학식 I 의 R6의 정의와 동일하고, A는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타냄]로 표시되는 카르복실산 또는 술폰산 또는 이들 반응성 유도체 0.1∼ 10당량을 용매 부재 하 또는 용매 존재 하에서 반응시키는 것에 의한 제조방법.
상기 화학식 IX 로 표시되는 카르복실산 또는 술폰산의 반응성 유도체란 예컨대 산할로겐화물, 산 무수물, 혼합산 무수물 등과 같은 합성유기화학 분야에서 일반적으로 사용되는 반응성이 높은 카르복실산 또는 술폰산 유도체를 의미한다.
이러한 반응은 상기 제조법1과 동일한 탈수제, 축합제 또는 염기를 적절하게 사용함으로써 보다 원활하게 진행시킬 수 있다.
(제조법 5)
상기 화학식 VIII 로 표시되는 화합물 1당량과 하기 화학식 X
Z=C=N=R6 (X)
[식 중, R6은 상기 화학식 I 의 R6의 정의와 동일하고, Z는 산소원자 또는 황원자를 나타냄]로 표시되는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 0.1∼10당량을 용매 부재 하 또는 용매 존재 하에서 반응시키는 것에 의한 제조방법.
(제조법 6)
하기 화학식 XI
Figure 112002016311345-pct00229
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, j, k, m, n, p 및 q는 상기 화학식 I 의 각각의 정의와 동일하고, A는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타냄]로 표시되는 화합물 1당량과 하기 화학식 XII
R6-NH2 (XII)
[식 중, R6은 상기 화학식 I 의 R6의 정의와 동일함]로 표시되는 아민 0.1∼10당량을 용매 부재 하 또는 용매 존재 하에서 반응시키는 것에 의한 제조방법.
이러한 반응은 상기 제조법 1과 동일한 탈수제, 축합제 또는 염기를 적절하게 사용함으로써 보다 원할하게 진행시킬 수 있다.
상기 제조법 1∼6에서 각 반응에 제공되는 기질이 일반적으로 유기합성화학에서 각 반응조건에서 반응시키거나 또는 반응에 악영향을 미치는 것으로 보이는 치환기를 갖는 경우에는, 그 관능기를 기존의 적당한 보호기로 보호하여 반응에 제공한 후 기존 방법으로 탈보호함으로써 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 예컨대 알킬화 반응, 아실화 반응, 환원 반응 등과 같은 일반적으로 유기합성화학에서 사용되는 기존 반응을 이용하고, 상기 제조법 1∼6으로 제조되는 화합물의 단수 또는 복수의 치환기를 더 변환시켜도 얻을 수 있다.
상기 각 제조법에서 반응 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르류, 아세트산에틸 등과 같은 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 비프로톤성 극성용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등과 같은 알콜류 등이 반응에 따라 적절하게 사용된다.
어떠한 제조방법에서도 반응온도는 -78℃∼+150℃, 바람직하게는 0℃∼100℃ 범위이다. 반응 완료 후 통상적인 단리, 정제 조작, 즉 농축, 여과, 추출, 고상 추출, 재결정, 크로마토그래피 등을 실행함으로써, 목적하는 상기 화학식 I 로 표시되는 고리형 아민화합물을 단리할 수 있다. 또한, 이것들은 통상적인 방법으로 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 C1∼C6 알킬 부가체로 변환시킬 수 있다.
본 발명의 CCR5가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약의 구체적인 대상 질환으로서는, HIV (인간 면역 결핍 바이러스)의 감염에서 기인되는 질환, 특히 에이즈(후천성 면역 결핍중후군), 연골 파괴 또는 뼈 파괴를 수반하는 질환, 특히 만성 관절 류머티즘, 신장염 또는 신장증, 특히 사구체 신장염이나 간질성 신장염이나 네프로제 증후군, 탈수질환, 특히 다발성 경화증, 장기 이식후의 거부반응, 이식편 대 숙주병(GVHD), 당뇨병, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 기관지 천식, 아토피성 피부염, 사르코이도시스, 선유증, 죽형상 동맥경화증, 건선 및 염증성 장질환을 들 수 있다.
실시예
본 발명을 다음에 구체적으로 실시예에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 다음 실시예에서 각 화합물에 부여된 화합물번호는 상기 Table 1.1∼1.221에서 바람직한 구체예로 든 화합물에 부여된 화합물번호(Compd.No.)와 대응한다.
[참고예 1] (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3,4-디플루오로벤조일)글리실}아미노]피롤리딘(화합물번호 69)의 합성
본 발명의 화합물은 WO9925686에 기재된 제조법으로 합성하였으나, 예컨대 화합물번호 1606의 (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3-(트리플루오로메틸티오)벤조일)글리실}아미노]피롤리딘은 다음과 같이 합성한다.
1) 3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 2염산염
4-클로로벤질클로리드(4.15g, 25.8mmol)와 iPr2NEt(6.67g, 51.6mmol)를 3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}피롤리딘(4.81g, 25.8mmol)의 DMF용액(50mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거한다. 재결정(CH3CN, 50mL)에 의해 목적하는 3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}-1-(4-클로로벤질)피롤리딘(6.43g, 80%)을 황백색 고체로서 얻는다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ1.37(s, 9H), 1,5-1.7(br, 1H), 2.1-2.4(m, 2H), 2.5-2.7(m, 2H), 2,83(br, 1H), 3.57(s, 2H), 4.1-4.3(br, 1H), 4.9-5.1(br, 1H), 7.15-7.35(br, 4H);
순도는 RPLC/MS로 구한다(98%); ESI/MS m/e 311.0(M++H, C16H24ClN2 O2)
3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}-1-(4-클로로벤질)피롤리딘(6.38g, 20.5 mmol)의 CH3OH(80mL)용액에 1M HCl-Et2O(100mL)를 첨가하고, 25℃에서 15시간 교반 한다. 용매를 감압 하에서 제거하여 고체를 얻고, 재결정(CH3OH:CH3CN=1:2, 130mL)에 의해 정제함으로써, 3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 2염산염(4.939g, 85%)을 백색 분말로서 얻는다.
1H-NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ3.15(br, 1H), 3.3-3.75(br-m, 4H), 3.9(br, 1H), 4.05(br, 1H), 4.44(br, 1H), 4.54(br, 1H), 7.5-7.7(m, 4H), 8.45(br, 1H), 8.60(br, 1H);
순도는 RPLC/MS로 구한다(＞99%); ESI/MS m/e 211.0(M++H, C11H16ClN2 )
광학 활성 (R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 2염산염과 (S)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 2염산염을 각각 대응하는 원료를 사용하여 상기 방법으로 합성한다. 생성물은 상기 라세미체와 동일한 1H-NMR을 나타낸다.
2) (R)-3-{(N-tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘
(R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 2염산염(4.54g, 16.0mmol), 2M NaOH용액(80mL) 및 아세트산에틸(80mL)의 혼합물을 교반, 유기층을 분리하고 수층을 아세트산에틸(80mL ×2)로 추출한다. 유기층을 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킴으로써 유리된 (R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘(3.35g, 99%)을 얻는다.
(R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘(3.35g, 16mmol)의 CH2Cl2(80mL)용액 에 Et3N(2.5mL, 17.6mmol), N-tert-부톡시카르보닐글리신(2.79g, 16.0mmol), EDCI (3.07g, 16.0mmol) 및 HOBt(12.16g, 16mmol)를 첨가한다. 반응혼합물을 25℃에서 16시간 교반한 후, 2M NaOH용액(80mL)을 첨가한다. 유기층을 분리하고 수층을 디클로로메탄으로 추출한다(100mL ×3). 유기층을 함께 물(100mL ×2)과 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산에틸)로 목적하는 (R)-3-{N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘(5.40g, 92%)을 얻는다.
3) (R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘의 합성
(R)-3-{N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘(5.39g, 14.7mmol)의 메탄올(60mL)용액에 4M HCl 디옥산(38mL)용액을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 2시간 교반한다. 반응혼합물을 농축시키고, 2M NaOH용액 (80mL)을 첨가한다. 혼합액을 디클로로메탄(80mL ×3)으로 추출하고, 추출액을 함께 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, AcOEt :EtOH:Et3N=90:5:5)에 의해 (R)-3-(글리실아미노)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘(3.374 g, 86%)을 얻는다.
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ1.77(dd, J = 1.3 및 6.9 Hz, 1H), 2.20-3.39(m, 2H), 2.53(dd, J = 3.3 및 9.6 Hz, 1H), 2.62(dd, J = 6.6 및 9.6 Hz, 1H), 2.78-2.87(m, 1H), 3.31(s, 2H), 3.57(s, 2H), 4.38-4.53(br, 1H), 7.18-7.32(m, 4H), 7.39(br, s, 1H)
4) (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3-(트리플루오로메틸티오)벤조일)글리실}아미노]피롤리딘(화합물번호 1606)
3-(트리플루오로메틸티오)벤조산(0.060mmol), (R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘(0.050mmol), 디이소프로필카르보디이미드(0.060mmol), HOBt (0.060mmol), tert-부탄올(0.15mL), 클로로포름(1.35mL)의 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 반응혼합물을 VarianTM SCX 칼럼에 첨가하고, 메탄올:클로로포름 = 1:1(12mL), 메탄올(12mL)로 순서대로 세정한 후, 4M 암모니아의 메탄올용액(5mL)으로 용출하고 농축시킴으로써, (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3-(트리플루오로메틸티오)벤조일)글리실}아미노]피롤리딘(화합물번호 1606)을 얻는다(17.0㎎, 72%):순도는 RPLC/MS로 구한다(97%); ESI/MS m/e 472.0(M++H, C21H21ClF3 N3O2S)
[실시예 1] [125I]표지 MIP-1β의 CCR5 발현세포막 분획으로의 결합에 대한 화합물의 저해능 측정
폴리스티렌제 96웰 플레이트에 피검화합물을 어세이 버퍼(50mM, HEPES, pH7.4, 5mM MgCl2, 1mM CaCl2, 0.2% BSA)로 희석한 용액 20μL, [125I]표지 MIP-1β(NEN Life Science Products, Inc.)를 0.1∼0.5nM이 되도록 어세이 버퍼로 희석한 용액 25μL, 인간 CCR5를 발현시킨 CHO세포막 분획을 현탁시킨 현탁액 155 μL(막 분획 4㎍을 포함함)를 각각 첨가하고(최종 반응용액량 200μL), 2분간 교반 한 후 27℃에서 60분간 인큐베이팅한다.
반응 종료 후, 반응액을 Filtermate(팩커드사 제조)로 여과하고, 필터를 미리 식힌 세정 버퍼(10mM HEPES, pH7.4, 0.5M NaCL) 250μL로 9회 세정한다. 액체 신틸레이터를 1웰당 50μL씩 첨가하고, 방사 활성을 톱카운트 NXT(팩커드사 제조)로 측정한다.
피검화합물 대신에 인간 MIP-1α0.2μM을 첨가한 경우의 카운트를 비특이적 결합으로 하여 빼고, 피검화합물을 전혀 첨가하지 않은 경우의 카운트를 100%으로 하여 MIP-1β의 CCR5 발현세포막 분획으로의 결합에 대한 피검화합물의 저해능을 산출한다.
저해율(%) = {1-(A-B)/(C-B)} ×100
(A: 피검화합물을 첨가한 경우의 카운트, B: 비표지 인간 MIP-1α를 첨가한 경우의 카운트, C: [125I]표지 인간 MIP-1β만 첨가한 경우의 카운트)
본 발명의 고리형 아민유도체의 저해능을 측정한 결과, 예컨대 다음과 같은 화합물은 10μM 농도에서 각각 20%∼50%, 50%∼80% 및 ＞80%의 저해능을 나타낸다.
10μM 농도에서 20%∼50%의 저해능을 나타낸 화합물:
화합물번호 132, 198, 490, 516, 521, 528, 529, 601, 616, 622, 627, 642, 684, 847, 849, 850, 857, 867, 874, 899, 902, 1002, 1003, 1057, 1083, 1189, 1245, 1247, 1472, 1606, 1859, 1998, 2093, 2095, 2097, 2134
10μM 농도에서 50%∼80%의 저해능을 나타낸 화합물:
화합물번호 461, 505, 668, 679, 782, 1042, 1073, 1114, 1559, 1583, 1609, 1703, 1718, 1783, 1833, 1836, 1855, 1917, 2157, 2189, 2251
10μM 농도에서 ＞80%의 저해능을 나타낸 화합물:
화합물번호 1709, 1837, 1910, 1919, 2179, 2235, 2241
[실시예 2] HIV-1 세포로의 감염에 대한 화합물의 저해능 측정
HIV-1 세포로의 감염에 대한 화합물의 저해능은 CD4와 CCR5를 동시에 발현시키는 세포 또는 인간 말초혈 단핵구를 사용하여 문헌에 기재된 방법에 준하여 실시한다(예컨대, Mack, M. et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 1215; Baba, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 5698 등 참조).
[실시예 3] 정제 제조
본 발명에서 사용되는 화합물의 정제는 예컨대 다음과 같은 처방으로 제조된다.
본 발명에서 사용되는 화합물 30㎎
락토오스 87㎎
전분 30㎎
스테아르산마그네슘 3㎎
[실시예 4] 주사제 제조
본 발명에서 사용되는 화합물의 주사용 용액은 예컨대 다음과 같은 처방으로 제조된다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 염산염 30㎎
식염 900㎎
주사용 증류수 100mL
본 발명에서 사용되는 고리형 아민화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1∼C6 알킬 부가체는 CCR5 길항제로, CCR5의 생체내 리간드의 표적 세포에 대한 작용을 억제하는 작용을 갖는다. 따라서, 이들 화합물을 유효성분으로 함유하는 약제는 CCR5가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약이 된다.
이러한 질환으로서는, 만성 관절 류머티즘, 신장염(신장증), 다발성 경화증, 장기 이식후의 거부반응, 이식편 대 숙주병(GVHD), 당뇨병, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 기관지 천식, 아토피성 피부염, 사르코이도시스, 선유증, 죽형상 동맥경화증, 건선 및 염증성 장질환 등, 단구/매크로파지, T세포 등과 같은 조직에 대한 침윤, 활성화가 병의 진행, 유지에 주요한 역할을 하는 질환을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약제는 CCR5 길항 작용에 기초한 HIV-1의 숙주세포에 대한 감염을 저해하는 작용에 의해 에이즈 등의 HIV 감염에서 기인되는 질환의 치료약 및/또는 치료약으로서도 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 산 부가체 또는 그 약학적으로 허용되는 C1∼C6 알킬 부가체를 유효성분으로 하는, 후천성 면역 결핍 증후군, 장기 이식후의 거부반응, 이식편 대 숙주병, 당뇨병 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방약:
    [화학식 I]
    Figure 112006071276755-pct00230
    [식 중, R1은 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어진 군에서 선택된 원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기를 나타내고, 상기 R1의 페닐기 또는 방향족 복소환기는 벤젠환 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어진 군에서 선택된 원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기와 축합하여 축합환을 형성하거나, 상기 R1의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환은, 추가로 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C2∼C6 알케닐기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, C3∼C5 알킬렌기, C2∼C4 알킬렌옥시기, C1∼C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2∼C7 알카노일아미노기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C4∼C9 N-시클로알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술포닐기, C3∼C8 (알콕시카르보닐)메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식: -NH(C=O)O-로 표시되는 2가기, 식: -NH(C=S)O-로 표시되는 2가기, 아미노기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노기로 치환되거나, 이것들의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기는 추가로 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환될 수도 있다.
    R2는 수소원자, C1∼C6 알킬기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, 히드록시기 또는 페닐기를 나타내고, R2의 C1∼C6 알킬기 또는 페닐기는 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환될 수도 있다. 단, j=0일 때에는 R2는 히드록시기가 아니다.
    j는 0∼2의 정수를 나타낸다.
    k는 0∼2의 정수를 나타낸다.
    m은 2∼4의 정수를 나타낸다.
    n은 0 또는 1을 나타낸다.
    R3은 수소원자 또는 (각각 동일하거나 상이한 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기로 치환될 수도 있는 1 또는 2개의 페닐기)로 치환될 수도 있는 C1∼C6 알킬기를 나타낸다.
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 히드록시기, 페닐기 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고, R4 및 R5의 C1∼C6 알킬기는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 메르캅토기, 구아니디노기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, (할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기 또는 벤질옥시기로 치환될 수도 있는 페닐기), 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2∼C7 알카노일아미노기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술포닐기, 아미노기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 (헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어진 군에서 선택된 원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기 또는 그 벤젠환의 축합으로 형성되는 축합환)으로 치환되거나 또는 R4 및 R5는 일체가 되어 3∼6원 고리형 탄화수소를 형성할 수도 있다.
    p는 0 또는 1을 나타낸다.
    q는 0 또는 1을 나타낸다.
    G는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-로 표시되는 기를 나타낸다. 여기에서, R7은 수소원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내거나 R7은 R5와 일체가 되어 C2∼C5 알킬렌기를 형성할 수도 있다.
    R6은 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C6 시클로알케닐기, 벤질기 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어진 군에서 선택된 원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기를 나타내고, 상기 R6의 페닐기, 벤질기 또는 방향족 복소환기는 벤젠환 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어진 군에서 선택된 원자를 1∼3개 갖는 방향족 복소환기와 축합하여 축합환을 형성하거나, 상기 R6의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C6 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소환기 또는 축합환은, 추가로 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복실기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C2∼C6 알케닐기, C1∼C6 알콕시기, C3∼C8 시클로알킬옥시기, C1∼C6 알킬티오기, C1∼C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2∼C7 알카노일기, C2∼C7 알콕시카르보닐기, C2∼C7 알카노일옥시기, C2∼C7 알카노일아미노기, C2∼C7 N-알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디(C1∼C6 알킬)술파모일기, 아미노기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기, 디(C1∼C6 알킬)아미노기, 벤질아미노기, C2∼C7 (알콕시카르보닐)아미노기, C1∼C6 (알킬술포닐)아미노기 또는 비스(C1∼C6 알킬술포닐)아미노기로 치환되거나, 이것들의 페닐기, C3∼C8 시클로알킬기, C3∼C8 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 복소환기 또는 축합환의 치환기는 추가로 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알킬티오기, 모노(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 디(C1∼C6 알킬)아미노기로 치환될 수도 있음].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I 에서 k=1이고 m=2인, 후천성 면역 결핍 증후군, 장기 이식후의 거부반응, 이식편 대 숙주병, 당뇨병 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방약.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I 에서 k=0이고 m=3인, 후천성 면역 결핍 증후군, 장기 이식후의 거부반응, 이식편 대 숙주병, 당뇨병 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방약.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I 에서 k=1이고 m=3인, 후천성 면역 결핍 증후군, 장기 이식후의 거부반응, 이식편 대 숙주병, 당뇨병 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방약.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I 에서 k=2이고 m=2인, 후천성 면역 결핍 증후군, 장기 이식후의 거부반응, 이식편 대 숙주병, 당뇨병 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방약.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I 에서 k=1이고 m=4인, 후천성 면역 결핍 증후군, 장기 이식후의 거부반응, 이식편 대 숙주병, 당뇨병 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방약.
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