Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR100621821B1 - 유리한 특성을 갖는 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

유리한 특성을 갖는 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100621821B1
KR100621821B1 KR1020017003627A KR20017003627A KR100621821B1 KR 100621821 B1 KR100621821 B1 KR 100621821B1 KR 1020017003627 A KR1020017003627 A KR 1020017003627A KR 20017003627 A KR20017003627 A KR 20017003627A KR 100621821 B1 KR100621821 B1 KR 100621821B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
trifluoromethyl
piperazinyl
group
benzoylguanidine
Prior art date
Application number
KR1020017003627A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010079884A (ko
Inventor
블레히슈테판-마티아스
뷔르거에리히
아익마이어크리스티안
루스오토
Original Assignee
베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 filed Critical 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Publication of KR20010079884A publication Critical patent/KR20010079884A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100621821B1 publication Critical patent/KR100621821B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조방법 및 약제 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112001006316416-pct00028
벤조일구아니딘, 허혈 치료, 산 부가 염, 부정맥, Na+/H+ 교환 억제제, .

Description

유리한 특성을 갖는 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제{Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, a process for producing them and a pharmaceutical preparation comprising them}
본 발명은 화학식 I의 신규한 벤조일구아니딘 유도체, 임의로 개개 호변이성체, 에난티오머 또는 이의 혼합물, 및 유기 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가 염, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112001006316416-pct00001
상기식에서,
R1은 C1-8-알킬,
비치환되거나, 측쇄 또는 직쇄 C1-4-알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 측쇄 또는 직쇄 C1-4-알콕시 그룹, NH2 그룹, 1급 또는 2급 아미노 그룹, 트리플루오로 메틸 그룹, 시아노 또는 니트로 그룹, 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴,
비치환되거나, 측쇄 또는 직쇄 C1-4-알킬 그룹, 측쇄 또는 직쇄 C1-4-알콕시 그룹, NH2 그룹, 1급 또는 2급 아미노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록시, 시아노 또는 니트로 그룹, 또는 할로겐에 의해, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹에 의해 일치환 또는 다치환된 아릴,
비치환되거나, 측쇄 또는 직쇄 C1-4-알킬 그룹, 측쇄 또는 직쇄 C1-4-알콕시 그룹, NH2 그룹, 1급 또는 2급 아미노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 또는 니트로 그룹, 또는 할로겐에 의해 아릴 및/또는 알킬 부분 구조에서 일치환 또는 다치환된 알킬아릴이다.
본 발명의 목적에 바람직한 화합물은 R1이 비치환된 페닐 환을 나타내거나 불소, 메틸, 트로플루오로메틸, 메톡시 그룹 또는 피롤릴 그룹에 의해 치환된 페닐 환을 나타내거나, 또는
Figure 112006033082174-pct00031
,
Figure 112006033082174-pct00032
또는
Figure 112006033082174-pct00033
을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다:
하기 화학식 Ia의 4-(4-(2-피롤릴카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘 메탄설포네이트
Figure 112001006316416-pct00005
및
하기 화학식 Ib의 4-(4-(4-플루오로페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘 메탄설포네이트.
Figure 112001006316416-pct00006
일반적으로 C1-4-알킬 또는 C1-8-알킬은 비치환되거나, 동일하거나 서로 상이한 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 또는 1 내지 8의 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 하기 탄화수소 그룹이 상기의 예이다:
메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필. 달리 언급하지 않는 한, 바람직한 탄화수소 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸과 같은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹이다.
일반적으로, 알콕시는 산소를 통해 결합된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시 그룹이 바람직하다. 메톡시 그룹이 특히 바람직하다.
일반적으로, 아릴은 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 및/또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 방향족 그룹의 조성물을 포함하는 탄소수 6 내지 10의 방향족 그룹을 나타내며; 바람직한 아릴 그룹은 페닐 그룹으로 치환 또는 비치환되는 반면, 바람직한 치환체는 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 시아노 및 하이드록실이며; 본 발명의 목적을 위해서는 불소가 바람직한 할로겐이다. 또한, 아릴 치환체(바람직하게는 페닐)는 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환될 수 있다.
일반적으로, 아르알킬은 알킬렌 쇄를 통해 결합된 탄소수 7 내지 14의 아릴 그룹을 나타내며, 방향족 그룹은 비치환되거나, 동일하거나 상이한 저급 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 및/또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 지방족 잔기중에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고 방향족 잔기중에 6개의 탄소원자를 갖는 아르알킬 그룹이 바람직하다.
달리 언급하지 않는 한, 바람직한 아르알킬 그룹은 벤질, 펜에틸 및 페닐프로필이다.
달리 언급하지 않는 한, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 아미노는 비치환되거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 C1-8-알킬, 아릴 또는 아르알킬 그룹으로 치환될 수 있는 NH2 작용기를 나타낸다.
따라서, 알킬아미노는, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 1-메틸렌-에틸아미노, 부틸아미노, 1-메틸프로필아미노, 2-메틸프로필아미노 또는 1,1-디메틸에틸아미노를 나타낸다.
상응하게, 디알킬아미노는, 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디-(1-메틸에틸)아미노, 디-(1-메틸프로필)아미노, 디-2-메틸프로필아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노를 나타낸다.
일반적으로 사이클로알킬은 비치환되거나, 동일하거나 서로 상이할 수 있는 할로겐 원자 또는 할로겐 원자군(바람직하게는 불소)으로 치환될 수 있는 탄소수 5 내지 9의 포화 또는 불포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 나타낸다. 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 탄화수소 그룹이 바람직하다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타디에닐 및 사이클로노니닐을 포함한다.
일반적으로, 상기 정의의 목적을 위한 헤테로아릴은 헤테로 원자로서 산소, 황 및/또는 질소를 함유할 수 있고 또다른 방향족 환이 융합될 수 있는 5- 내지 6-원 환을 나타낸다. 산소, 황 및/또는 2개 이하의 질소를 함유하며 임의로 벤조-축합된 5- 및 6-원 방향족 환이 바람직하다.
특정 헤테로사이클릭 계의 예는 아크리디닐, 아크리도닐, 알킬피리디닐, 안트라퀴노닐, 아스코르빌, 아자아줄레닐, 아자벤즈안트라세닐, 아자벤즈안트레닐, 아자크리세닐, 아자사이클라지닐, 아자인돌릴, 아자나프타세닐, 아자나프탈레닐, 아자프레닐, 아자트리페닐레닐, 아제피닐, 아지노인돌릴, 아지노피롤릴, 벤즈아크리디닐, 벤즈아자피닐, 벤조푸릴, 벤조나프티리디닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조피로닐, 벤조퀴놀리닐, 벤조퀴놀리지닐, 벤조티에피닐, 벤조티오페닐, 벤질이소퀴놀리닐, 비피리디닐, 부티롤락토닐, 카프롤락타밀, 카바졸릴, 카볼리닐, 카테키닐, 크로메노피로닐, 크로모노피라닐, 쿠마리닐, 쿠마로닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀로닐, 디아자안트라세닐, 디아자페난트레닐, 디벤즈아자피닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티페닐, 디크로밀레닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리도닐, 디하이드로피로닐, 디하이드로티오피라닐, 디프릴레닐, 디옥산틸레닐, 오에난톨락타밀, 플라바닐, 플라보닐, 플루오라닐, 플루오레세이닐, 푸란디오닐, 푸라노크로마닐, 푸라노닐, 푸라노퀴놀리닐, 푸라닐, 푸로피라닐, 푸로피로닐, 헤테로아줄레닐, 헥사하이드로피라지노이소퀴놀리닐, 하이드로푸라닐, 하이드로푸라노닐, 하이드로인돌릴, 하이드로피라닐, 하이드로피리디닐, 하이드로피롤릴, 하이드로퀴놀리닐, 하이드로티오크로메닐, 하이드로티오페닐, 인돌리지디닐, 인돌리지닐, 인돌로닐, 이사티닐, 이사토게닐, 이소벤조푸란디오닐, 이소벤즈푸라닐, 이소크로마닐, 이소플라보닐, 이소인돌리닐, 이소인돌로벤즈아자피닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소퀴누클리디닐, 락타밀, 락토닐, 말레이미딜, 모노아자벤조나프테닐, 나프탈레닐, 나프트이미다조피리딘디오닐, 나프트인돌리진디오닐, 나프토디하이드로피라닐, 나프토푸라닐, 나프티리디닐, 옥세피닐, 옥스인돌릴, 옥솔레닐, 퍼하이드로아졸로피리디닐, 퍼하이드로인돌릴, 페난트라퀴노닐, 프탈리드이소퀴놀리닐, 프탈리미딜, 프탈로닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 프롤리닐, 파라지닐, 피라노아지닐, 피라노아졸릴, 피라노피란디오닐, 피라노피리디닐, 피라노퀴놀리닐, 피라노피라지닐, 피라닐, 피라졸로피리디닐, 피리딘티오닐, 피리디노나프탈레닐, 피리디노피리디닐, 피리디닐, 피리도콜리닐, 피리도인돌릴, 피리도피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리도피롤릴, 피리도퀴놀리닐, 피로닐, 피로콜리닐, 피롤리디닐, 피롤리지디닐, 피롤리지닐, 피롤로디오아지닐, 피롤로닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로퀴놀로닐, 피롤릴, 퀴나크리도닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지디닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀로닐, 퀴누클리디닐, 로다미닐, 스피로쿠마라닐, 숙신이미딜, 설폴라닐, 설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티아피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티피라노닐, 테트라하이드로티피라닐, 테트로닐, 티아페닐, 티아크로마닐, 티아데칼리닐, 티아나프테닐, 티아피라닐, 티아피로닐, 티아졸로피리디닐, 티에노피리디닐, 티에노피롤릴, 티에노티오페닐, 티에피닐, 티오크로메닐, 티오쿠마리닐, 티오피라닐, 트리아자안트라세닐, 트리아지노인돌릴, 트리아지놀로피리디닐, 트로파닐, 크산테닐, 크산토닐, 크사티드롤릴, 아데니닐, 알록사닐, 알록사지닐, 안트라닐릴, 아자벤즈안트레닐, 아자벤조나프테닐, 아자나프타세닐, 아자페녹사지닐, 아자푸리닐, 아지닐, 아졸로아지닐, 아졸릴, 바르비투르산, 벤즈아지닐, 벤즈이미다졸티오닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조시놀리닐, 벤조디아조시닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조피리다지닐, 벤조티아제피닐, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸리노닐, 벤즈옥사졸릴, 신놀리닐, 뎁시디닐, 디아자페난트레닐, 디아제피닐, 디아지닐, 디벤즈옥사제피닐, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피리다지닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로티아지닐, 디옥사닐, 디옥세닐, 디옥세피닐, 디옥시노닐, 디옥솔라닐, 디옥솔로닐, 디옥소피페라지닐, 디피리미도피라지닐, 디티올라닐, 디티올레닐, 디티올릴, 플라비닐, 푸로피리미디닐, 글리코시아미디닐, 구아니닐, 헥사하이드로피라지노이소퀴놀리닐, 헥사하이드로피리다지닐, 하이단토이닐, 하이드로이미다졸릴, 하이드로파라지닐, 하이드로피라졸릴, 하이드로피리다지닐, 하이드로피리미디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다조퀴나졸리닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸벤조피라졸릴, 인독사제닐, 이노시닐, 이소알록사지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸리노닐, 이속사졸리닐, 이속사졸로닐, 이속사졸릴, 루마지닐, 메틸티미닐, 메틸루라실릴, 모르폴리닐, 나프트이미다졸릴, 오로티실, 옥사티아닐, 옥사티올라닐, 옥사지노닐, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸리노닐, 옥사졸리닐, 옥사졸로닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸릴, 퍼하이드로신놀리닐, 퍼하이드로피롤로아지닐, 퍼하이드로피롤로티아지닐, 퍼하이드로티아지노닐, 퍼이미딜, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 페녹사조닐, 프탈라지닐, 피페라진디오닐, 피페라지노디오닐, 폴리퀴녹살리닐, 프테리디닐, 프테리닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리도닐, 피라졸리노닐, 피라졸리닐, 피라졸로벤조디아제피닐, 피라졸로닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리다조닐, 피리도피라지닐, 피리도피리미디닐, 피리미딘티오닐, 피리미디닐, 피리미디오닐, 피리미도아제피닐, 피리미도프테리디닐, 피롤로벤조디아제피닐, 피롤로디아지닐, 피롤로피리미디닐, 퀴나졸리디닐, 퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 설타밀, 설티닐, 설토닐, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로티아졸릴, 티아제피닐, 티아지닐, 티아졸리디노닐, 티아졸리디닐, 티아졸리노닐, 티아졸리닐, 티아졸로벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티에노피리미디닐, 티아졸리디노닐, 티미닐, 트리아졸로피리미디닐, 우라실릴, 크산티닐, 크실리톨릴, 아자벤조나프트테닐, 벤조푸록사닐, 벤조티아디아지닐, 벤조트리아제피노닐, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사디아지닐, 디옥사디아지닐, 디티아다졸릴, 디티아졸릴, 푸라자닐, 푸록사닐, 하이드로트리아졸릴, 하이드록시트리지닐, 옥사디아지닐, 옥사디아졸릴, 옥사티아지노닐, 옥사트리아졸릴, 펜타지닐, 펜타졸릴, 펜타지닐, 폴리옥사디아졸릴, 시도닐, 테트라옥사닐, 테트라제피닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸릴, 티아디옥사지닐, 티아트리아지닐, 티아트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 트리아제피닐, 트리아지노인돌릴, 트리아지닐, 트리아졸린디오닐, 트리아졸리닐, 트리아졸릴, 트리옥사닐, 트리페노디옥사지닐, 트리페노디티아지닐, 트리티아디아제피닐, 트리티아닐 또는 트리옥솔라닐을 포함한다.
상기 형태의 화합물들은 이미 독일 특허 제196 01 303.8호에 공지되어 있다.
세포내 Na+/H+ 교환의 억제제로서의 이들의 효과의 결과로서, 상기 화합물은 약제학적 조성물의 활성 성분으로서 사용되거나, 이러한 활성 성분의 제조를 위한 중간매개 산물로서 사용할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 예를 들면, 저산소증에서 발생되는 부정맥에 대하여 효과적이다. 또한 이들은 허혈(예: 심장, 뇌, 위장 - 장간막 혈전증/색전증, 폐, 진장 허혈, 간 허혈, 골격근 허혈)과 연관된 질환에 사용할 수도 있다. 이러한 질환은 예를 들면, 관상동맥성 심질환, 심근경색, 협심증, 안정형 협심증, 심실성 부정맥, 아심실성 부정맥, 심부전증 - 또한 측관(bypass) 시술의 지지, 개방 심장 수술의 지지, 심장에 혈액 공급을 차단하기 위한 지지 및 심장 이식에 대한 지지에서 -, 폐 순환에서의 색전증, 급성 또는 만성 신장 질환, 만성 신부전증, 뇌 경색, 혈관 폐색의 치료 후의 뇌 영역으로의 혈액 공급 재개로 인한 재관류 손상 및 뇌의 급성 및 만성 출혈 장애를 포함한다. 여기서, 상기 언급된 화합물이 t-PA, 스트렙토키나제 및 유로키나제와 같은 혈전용해제와 결합되어 사용될 수 있다.
허혈성 심장의 재관류(예를 들어, 협심증 또는 심근경색의 발병 후) 동안, 역전시킬 수 없는 손상이 영향받는 부위내의 심근세포에 대해 발생할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 그중에서도 특히 상기 경우에서 심장보호 활성을 갖는다.
또한, 이식체에 대한 손상의 예방은 이식과 관련되어 유발될 수 있는 허혈의 초기(예: 간, 신장, 심장 또는 폐와 같은 이식체를 보호하기 위하여, 이식 전, 동안 및 후 및 이식용 기관의 저장 동안)에 포함되어야 한다. 화합물은 또한 심장 및 말초 혈관에 대한 혈관형성 수술 동안 보호 효과를 갖는 약물이다.
기본적인 고혈압 및 당뇨성 신장장애에서, 세포의 나트륨 양성자 교환은 증가된다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 이러한 질환을 예방하기 위한 상기 교환의 억제제로서 적합하다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 세포 증식에 대한 강력한 억제 효과를 특징으로 한다. 결과적으로, 당해 화합물은 세포 증식이 제1 또는 제2 역할로 작용하는 질환의 치료에서 유용한 약물이며, 암, 양성 종양 또는, 예를 들면 전립선 비대증, 아테롬성 동맥 경화증, 기관 비대증 및 과다형성, 섬유성 질환 및 당뇨병 후기 합병증에 대한 약물로서 사용될 수 있다.
또한, 이러한 형태의 화합물은 혈청 지단백질의 혈액 수준에 유리한 효과를 미치는 것으로 공지되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물은 선행 기술에 이미 공지된 벤조일구아니딘 유도체보다 예측하지 못하게 더욱 효과적일 뿐만 아니라, 경구 투여용으로 적합한 장점을 가짐이 밝혀졌다.
화학식 I의 활성 물질은 수성 주사액(예: 정맥내, 근육내 또는 피하내 투여), 정제, 좌제, 연고, 경피용 플라스터(plaster), 폐를 통한 흡입용 에어러졸 또는 비강 스프레이용으로서 사용될 수 있다.
정제 또는 좌제중의 활성 물질의 함량은 5 내지 200mg, 바람직하게는 10 내지 50mg이다. 흡입용에 대한 각각의 투여량은 0.05 내지 20mg, 바람직하게는 0.2 내지 5mg이다. 비경구 주사용에 대한 단일 투여량은 0.1 내지 50mg, 바람직하게는 0.5 내지 20mg이다. 상기 투여량은 필요한 경우 1일에 수회로 투여될 수 있다.
하기는 활성 물질을 함유하는 약제학적 제제의 실시예이다:
정제
화학식 I의 활성 물질 20.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
옥수수 전분 62.0mg
락토즈 83.0mg
폴리비닐피롤리돈 1.6mg
주사용 용액
화학식 I의 활성 물질 0.3g
염화나트륨 0.9g
주사용수 100㎖중 나머지
상기 용액은 표준 방법에 의해 살균될 수 있다.
비강 투여 및 흡입을 위한 수용액
화학식 I의 활성 물질 0.3g
염화나트륨 0.9g
염화벤즈알코늄 0.01mg
정수 100㎖중 나머지
상기 용액은 분무기 중의 비강 투여용으로 적합하거나, 바람직하게는 2 내지 6㎛의 입자 크기를 갖는 에어로졸을 생성하는 장치와 결합되어 사용되는 경우 폐 투여용으로 적합하다.
흡입용 캡슐
화학식 I의 화합물을 미분화된 형태(입자 크기: 기본적으로 2 내지 6μM)중에 경질 젤라틴 캡슐로 패킹하며, 임의로 락토즈와 같은 미분화된 담체 물질을 첨가한다. 이들은 통상적인 분말 흡입용 장치를 사용하여 흡입된다. 각각의 캡슐에는, 예를 들면 0.2 내지 20mg의 화학식 I의 화합물 및 0 내지 40mg의 락토즈가 패킹된다.
흡입용 에어로졸
화학식 I의 활성 물질 1부
소야 레시틴 0.2부
추진제 기체 혼합물 100부중 나머지
바람직하게는, 상기 제제는 계량 밸브가 장착된 에어로졸 용기로 이동되며, 각각의 분무는 0.5mg의 투여량을 전달한다. 특정 범위의 기타 투여량의 경우, 다량 또는 소량의 활성 물질을 함유하는 제제가 통상적으로 사용된다.
연고(조성물 g/연고 100g)
화학식 I의 활성 물질 2g
염산 기체 0.011g
나트륨 피로설파이트 0.05g
세틸 알콜 및 스테아릴 알콜 동량의 혼합물 20g
백색 바셀린 5g
인공 베르가못유 0.075g
증류수 100중 나머지
상기 성분들을 연고를 형성하기 위하여 일반적인 방법으로 가공한다.
일반적으로 본 발명에 따르는 화합물의 제조 방법은 선행 기술에 공지되어 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 방법에 의해 수득할 수 있다:
화학식 II의 4-(1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸벤조산 에스테르를 임의로 보조제, 바람직하게는 카보닐디이미다졸의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시 키고, 수득된 화학식 IV의 벤조산 유도체를 적합한 용매, 바람직하게는 무수 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드중에 현탁시키고, 적합한 무수 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드중의 염기, 바람직하게는 수소화나트륨의 용액 또는 현탁액과 구아니딘염, 바람직하게는 구아니딘 하이드로클로라이드의 혼합물과 혼합하고, 반응 생성물을 분리한다.
Figure 112001006316416-pct00007
R1C(O)Q
Figure 112001006316416-pct00008
상기식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같고,
Q는 피페라진 질소에 의해 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.
메틸 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
메탄올 250㎖중의 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-벤조산 35.4g(170mmol)을 얼음으로 냉각시키면서 5℃에서 25분 이내에 SOCl2 68㎖와 혼합한다. 모두 첨가된 후, 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 증발시킨다. 오일상 잔사를 디에틸에테르 200㎖중에 용해시키고, 물, NaHCO3 포화 용액 및 다시 물로 추출한다. 혼합된 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다.
수율: 29.0g (77%)
메틸 4-(4-벤질-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
무수 디메틸설폭사이드(DMSO) 60㎖중에 메틸 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조에이트 7g(31.5mmol)을 용해시키고, N-벤질피페라진 5.55g(31.5mmol) 및 탄산칼륨 4.35g(31.5mmol)과 혼합한다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 200㎖중에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 혼합된 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증류시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 n-헵탄의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
수율: 3.93g(33%)

메틸 4-(1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
메탄올 200㎖중에 메틸 4-(4-벤질-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트 20.2g(53.3mmol)을 용해시키고, 목탄상 팔라듐 2g과 배합하고, 5바(bar)의 수소 압력하에 70℃에서 1.4시간 동안 수소화시킨다. 용액을 셀라이트상에서 흡입여과시키고, 진공하에 증류시킨다.
수율: 14.85g(97%)
메틸 4-(1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트를 벤조산과 커플링시키는 일반적인 방법
상응하는 카복실산 5mmol을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 30㎖중에 용해시키고, 0℃에서 보호 기체하에 카보닐디이미다졸 810mg(5mmol)과 배합하고, 주위 온도(약 25℃)에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 메틸 4-(1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트 1.44g(5mmol)을 가하고, 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에 건조증발시키고, 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 포화 NaHCO3 용액, 포화 NaCl 용액 및 물로 세척한 후, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 적합한 용매중에 결정화시키거나 적합한 용출제를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후, 하기 화합물을 수득한다.
1. 메틸 4-(4-(3-메톡시페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/n-헵탄 (2:1)
수율: 81%
2. 메틸 4-(4-(2-피롤릴카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
메탄올로부터 결정화
수율: 75%
융점: 149℃
3. 메틸 4-(4-(4-플루오로페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/n-헵탄 (2:1)
수율: 77%
4. 메틸 4-(4-(2-메톡시페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/n-헵탄 (2:1)
수율: 79%
5. 메틸 4-(4-(3-트리플루오로메틸페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/n-헵탄 (2:1)
수율: 83%
6. 메틸 4-(4-(페닐카보닐-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/n-헵탄 (2:1)
수율: 87%
7. 메틸 4-(4-(2-푸릴카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/n-헵탄 (2:1)
수율: 75%
8. 메틸 4-(4-(3-메틸페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/n-헵탄 (2:1)
수율: 79%
9. 메틸 4-(4-(4-(1-피릴)페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/n-헵탄 (2:1)
수율: 87%
10. 메틸 4-(4-(2-피리딜카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/n-헵탄 (2:1)
수율: 73%
상응하는 메틸 카보네이트로부터 아실 구아니딘을 제조하기 위한 일반적인 방법
백색 오일중의 60% NaH 5.09g(127.2mmol)을 에테르로 2회 세척하고, 경사분리하여 제거한다. 무수 DMF 200㎖를 가하고, 보호 기체하에 교반하면서 구아니딘 하이드로클로라이드 12.15g(127.2mmol)을 소량씩 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 상응하는 메틸 에스테르 21.2mmol을 가하고, 용액을 약 120℃의 온도에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 적합한 용출제를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고, 에테르성 염산 또는 기타 약리학적으로 허용되는 산을 사용하여 상응하는 염으로 전환시켜, 하기 화합물을 수득한다(하기 구조식에서, 탄소 또는 질소 원자에 결합되며, 본 발명의 이해를 위해 요구되지 않는 수소 원자는 생략되었다).
실시예 1
4-(4-(4-메톡시페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-하이드로클로라이드
Figure 112001006316416-pct00009
상기 표제 화합물은 메틸 4-(4-(3-메톡시페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트로부터 제조된다.
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/메탄올 (5:1)
수율: 71%
융점: > 200℃
MS: (M+H)+ = 450 (유리 염기)
실시예 2
4-(4-(2-피롤릴카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-메탄설포네이트
Figure 112001006316416-pct00010
상기 표제 화합물은 메틸 4-(4-(2-피롤릴카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트로부터 제조된다.
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/메탄올 (5:1)
수율: 66%
융점: 246℃
MS: (M+H)+ = 409 (유리 염기)

실시예 3
4-(4-(4-플루오로페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-메탄설포네이트
Figure 112001006316416-pct00011
상기 표제 화합물은 메틸 4-(4-(4-플로오로페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트로부터 제조된다.
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/메탄올 (5:1)
수율: 40%
융점: 140℃
MS: (M+H)+ = 438 (유리 염기)
실시예 4
4-(4-(2-메톡시페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-하이드로클로라이드
Figure 112001006316416-pct00012
상기 표제 화합물은 메틸 4-(4-(2-메톡시페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트로부터 제조된다.
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/메탄올 (5:1)
수율: 71%
융점: 219℃ (분해)
MS: (M+H)+ = 450 (유리 염기)
실시예 5
4-(4-(3-트리플루오로메틸페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-하이드로클로라이드
Figure 112001006316416-pct00013
상기 표제 화합물은 메틸 4-(4-(3-트리플루오로메틸페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트로부터 제조된다.
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/메탄올 (5:1)
수율: 25%
융점: 140℃ (분해)
MS: (M+H)+ = 488 (유리 염기)

실시예 6
4-(4-페닐카보닐-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-하이드로클로라이드
Figure 112001006316416-pct00014
상기 표제 화합물은 메틸 4-(4-페닐카보닐-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트로부터 제조된다.
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/메탄올 (5:1)
수율: 64%
융점: 214℃
MS: (M+H)+ = 420 (유리 염기)
실시예 7
4-(4-(2-푸릴카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-메탄설포 네이트
Figure 112001006316416-pct00015
상기 표제 화합물은 메틸 4-(4-(2-푸릴카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트로부터 제조된다.
에테르로부터 결정화
수율: 19%
융점: 190℃ (분해)
MS: (M+H)+ = 410 (유리 염기)
실시예 8
4-(4-(3-메틸페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-메탄설포네이트
Figure 112001006316416-pct00016
상기 표제 화합물은 메틸 4-(4-(3-메틸페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트로부터 제조된다.
메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화
수율: 76%
융점: 199℃
MS: (M+H)+ = 434 (유리 염기)
실시예 9
4-(4-(4-(1-피롤릴)페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-디메틸설포네이트
Figure 112001006316416-pct00017
상기 표제 화합물은 메틸 4-(4-(4-(1-피릴)페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트로부터 제조된다.
메탄올로부터 결정화
수율: 48%
융점: 150℃ (분해)
MS: (M+H)+ = 485 (유리 염기)
실시예 10
4-(4-(2-피리딜카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-디메탄설포네이트
Figure 112001006316416-pct00018
상기 표제 화합물은 메틸 4-(4-(2-피리딜카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조에이트로부터 제조된다.
컬럼 크로마토그래피: 에틸 아세테이트/메탄올 (5:1)
수율: 34%
융점: 115℃ (분해)
MS: (M+H)+ = 421 (유리 염기)
약리학적 데이터
사람 창자 암 세포중의 Na+/H+ 교환의 억제(HT-29)
HT-29 세포를 5%의 CO2와 함께 37℃에서 성장 배지에서 배양한다. 3 내지 5일이 지난 후, 성장 배지를 제거하고, 세포를 세척하고, CO2없이 37℃에서 BCECF-AM(pH-민감성 형광 염료) 7.5μM로 충전시킨다. 30분 후, 세포를 세척하고, 하기 배지를 사용하여 산성화시킨다: 염화콜린 70mM, NH4Cl 20mM, MgCl2 1mM, CaCl2 1.8mM, 글루코즈 5mM 및 HEPES 15mM, pH 7.5.
CO2없이 37℃에서 6분간의 배양 후, 세포를 세척하고, 세척 배지(염화콜린 120mM, KCl 5mM, MgCl2 1mM, CaCl2 1.8mM, 글루코즈 5mM 및 MOPS 15mM, pH 7.0)를 사용하여 5분 동안 배양한다.
세척 배지를 제거하고, 대조군 배지를 시험 화합물과 함께 또는 시험 화합물없이 첨가한다: NaCl 120mM, KCl 5mM, MgCl2 1mM, CaCl2 1.8mM, 글루코즈 5mM 및 MOPS 15mM, pH 7.0.
세포를 CO2없이 37℃에서 4분 동안 배양하고, 형광측정법으로 측정한다(CytoFluor 2350). 염료 BCECF의 형광도는 485 nm(pH 감성) 및 440nm(비-pH 감성)의 여기 파장 및 530nm의 방출 파장에서 측정된다. 세포질 pH는 485 및 440nm에서 형광 비율로부터 산출된다. 형광 비율은 니거리신(nigericin)을 사용하여 외부 및 내부 pH의 평형화 후, 형광 신호를 측정함으로써 측정된다.
실시예 IC50/10-6mol l-1
1 0.076
3 0.038
4 0.084
5 0.023
7 0.084
8 0.061
10 0.079
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 놀랍게도, 경구용으로 매우 적합하게 만드는 특성인 매우 양호한 생이용성 및 경구 투여후의 장기간의 반감기를 갖는다.
약동학 데이터:
약 200g 중량의 수컷 래트(굶기지 않음)를 시험용으로 사용한다. 정맥내 및 경구 투여를 위하여, 물질을 산성화 수용액(pH 3)중에 용해시킨다. 각각의 거환 주사(0.5mg/kg 정맥내, 2.5mg/kg 경구)가 꼬리 정맥으로 주사(0.2㎖/200g)되거나, 또는 캐뉼라를 통해 위로 투여(1㎖/200g)된다. 투여된 용액을 투여된 투여량을 확인하기 위하여 분석한다. 혈액 분취액 0.5㎖를 하기 계획에 따라 헤파린 처리된 유리 모세관을 사용하여, 단시간의 할로탄 마취하에 역궤도 정맥 망상 조직으로부터 취한다:
- 정맥내 투여 후: 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간;
- 경구 투여 후: 15분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 32시간.
샘플을 원심분리하고, 혈장을 분석할 준비가 될 때까지 -20℃에서 저장한다. 샘플의 제조는 내부 표준을 사용하여 액상-액상 추출에 의해 수행한다. 혈장 추출물을 전자분무 직렬식 질량 분광계와 커플링된 역상 HPLC에 의해 분석한다.
약동학 데이터는 TopFit 프로그램[Heinzel, G., Woloszczak, R., Thomann, P. TopFit 2.0 - 약물 생체 반응학적 및 약물 생체 역학적 데이터 분석, PC용 시스템, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York, 1993]을 사용한 구획-비함유(compartment-free) 분석에 의해 상응하는 혈장 농축물로부터 측정한다.
실시예 F t1/2 (정맥내) t1/2 (경구)
2 63 1.3 5.0
3 71 3.1 5.4
5 58 5.4 7.5
본원의 우선권인 독일 특허 제198 43 489호의 전체 내용은 본원에서 참조로서 인용된다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 벤조일구아니딘 유도체, 임의로 개개의 호변이성체(tautomer), 에난티오머 또는 이의 혼합물, 및 유기 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가 염.
    화학식 I
    Figure 112006033082174-pct00034
    상기 식에서,
    R1은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 피롤릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 또는
    피롤릴, 푸릴 또는 피리딜이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 비치환된 페닐 그룹이거나, 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 그룹 또는 피롤릴 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이거나, 또는 피롤릴, 푸릴 또는 피리딜임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 화학식
    Figure 112006033082174-pct00035
    의 4-(4-(2-피롤릴카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-메탄설포네이트.
  4. 화학식
    Figure 112006033082174-pct00036
    의 4-(4-(4-플루오로페닐카보닐)-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일구아니딘-메탄설포네이트.
  5. 화학식 II의 4-(1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸벤조산 에스테르를 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 생성된 화학식 IV의 벤조산 유도체를 디메틸포름아미드 중에 현탁시키는 단계, 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨의 용액 또는 현탁액과 구아니딘염의 혼합물과 혼합하는 단계, 반응 생성물을 분리하는 단계 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 목적하는 산 부가 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112006033082174-pct00037
    화학식 II
    Figure 112006033082174-pct00038
    화학식 III
    R1C(O)Q
    화학식 IV
    Figure 112006033082174-pct00039
    상기 식에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Q는 피페라진 질소에 의해 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 이의 산 부가 염을 통상적인 부형제 및 담체와 함께 포함하는, 허혈 치료용 약제학적 제제.
  7. 삭제
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 산 부가염을 통상적인 부형제 및 담체와 함께 포함하는, 허혈성 재관류 손상 또는 심부전증을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 삭제
KR1020017003627A 1998-09-22 1999-09-16 유리한 특성을 갖는 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 KR100621821B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843489A DE19843489B4 (de) 1998-09-22 1998-09-22 Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE19843489.8 1998-09-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010079884A KR20010079884A (ko) 2001-08-22
KR100621821B1 true KR100621821B1 (ko) 2006-09-13

Family

ID=7881872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017003627A KR100621821B1 (ko) 1998-09-22 1999-09-16 유리한 특성을 갖는 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1165534B1 (ko)
JP (1) JP3817425B2 (ko)
KR (1) KR100621821B1 (ko)
CN (1) CN1166654C (ko)
AR (1) AR023668A1 (ko)
AT (1) ATE288425T1 (ko)
AU (1) AU764819C (ko)
BG (1) BG64985B1 (ko)
BR (1) BR9913107A (ko)
CA (1) CA2345006C (ko)
CO (1) CO5150207A1 (ko)
CZ (1) CZ300158B6 (ko)
DE (2) DE19843489B4 (ko)
EA (1) EA004687B1 (ko)
EE (1) EE04749B1 (ko)
EG (1) EG23757A (ko)
ES (1) ES2237951T3 (ko)
HK (1) HK1043367B (ko)
HR (1) HRP20010194B1 (ko)
HU (1) HU228955B1 (ko)
ID (1) ID27759A (ko)
IL (1) IL141805A (ko)
MY (1) MY121362A (ko)
NO (1) NO317993B1 (ko)
NZ (1) NZ511167A (ko)
PE (1) PE20001085A1 (ko)
PL (1) PL195291B1 (ko)
PT (1) PT1165534E (ko)
RS (1) RS49971B (ko)
SA (1) SA99200474B1 (ko)
SK (1) SK285578B6 (ko)
TR (1) TR200100801T2 (ko)
TW (1) TWI221841B (ko)
WO (1) WO2000017176A2 (ko)
ZA (1) ZA200101212B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6730678B2 (en) * 2001-02-15 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
US6982256B2 (en) 2001-09-07 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration
DE10144030A1 (de) * 2001-09-07 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin
FR2871157A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation
US20110118262A1 (en) * 2008-07-08 2011-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and Piperidinyl Compounds Useful as NHE-1 Inhibitiors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000017176A2 (de) 2000-03-30
DE19843489A1 (de) 2000-03-23
HK1043367A1 (en) 2002-09-13
PE20001085A1 (es) 2000-10-25
IL141805A0 (en) 2002-03-10
EG23757A (en) 2007-08-08
AU764819C (en) 2004-12-16
HU228955B1 (en) 2013-07-29
DE19843489B4 (de) 2006-12-21
JP3817425B2 (ja) 2006-09-06
SA99200474B1 (ar) 2006-06-10
EE04749B1 (et) 2006-12-15
NO317993B1 (no) 2005-01-17
ES2237951T3 (es) 2005-08-01
CZ300158B6 (cs) 2009-02-25
EP1165534B1 (de) 2005-02-02
ZA200101212B (en) 2002-10-04
NO20011428D0 (no) 2001-03-21
WO2000017176A3 (de) 2001-10-11
CN1342153A (zh) 2002-03-27
CO5150207A1 (es) 2002-04-29
EA200100317A1 (ru) 2001-10-22
AU764819B2 (en) 2003-08-28
PL347234A1 (en) 2002-03-25
TR200100801T2 (tr) 2002-04-22
EP1165534A2 (de) 2002-01-02
EA004687B1 (ru) 2004-06-24
HRP20010194A2 (en) 2002-04-30
BG64985B1 (bg) 2006-11-30
AU6465999A (en) 2000-04-10
HRP20010194B1 (en) 2009-05-31
SK285578B6 (sk) 2007-04-05
NZ511167A (en) 2003-12-19
CZ20011047A3 (cs) 2001-08-15
SK3962001A3 (en) 2001-10-08
IL141805A (en) 2005-12-18
BG105326A (en) 2001-11-30
KR20010079884A (ko) 2001-08-22
CA2345006C (en) 2007-11-13
JP2002538077A (ja) 2002-11-12
NO20011428L (no) 2001-03-21
YU21501A (sh) 2004-03-12
CA2345006A1 (en) 2000-03-30
RS49971B (sr) 2008-09-29
HUP0200225A3 (en) 2002-12-28
TWI221841B (en) 2004-10-11
MY121362A (en) 2006-01-28
AR023668A1 (es) 2002-09-04
EE200100178A (et) 2002-10-15
PT1165534E (pt) 2005-04-29
PL195291B1 (pl) 2007-08-31
ID27759A (id) 2001-04-26
DE59911568D1 (de) 2005-03-10
HK1043367B (zh) 2005-02-25
BR9913107A (pt) 2002-06-11
ATE288425T1 (de) 2005-02-15
HUP0200225A2 (en) 2002-06-29
CN1166654C (zh) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990077304A (ko) 신규한 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조 방법및 약제제조에서의 이의 용도
SK13922002A3 (sk) Karbamátové inhibítory kaspázy a ich použitie
KR100621821B1 (ko) 유리한 특성을 갖는 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
UA58617C2 (uk) Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їхнього одержання та фармацевтична композиція
US6323207B1 (en) Benzoylguanidine derivatives
WO2023213211A9 (zh) 2,4-二取代-5-氟嘧啶衍生物及其制备方法和应用
YAMADA et al. Studies on new antiulcer agents. I. Synthesis and antisecretory activity of pyridazine derivatives
US6339092B1 (en) Metalloprotease inhibitors
CN100404529C (zh) 2,4-二(三氟乙氧基)吡啶化合物以及含有该化合物的药物
MXPA01001900A (en) Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments
JP2009530324A (ja) 置換された２−アミノ−４−フェニル−ジヒドロキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120827

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130823

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140822

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150821

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee