Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR100569762B1 - 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법 - Google Patents

디히드로카보스티릴유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100569762B1
KR100569762B1 KR1020000079456A KR20000079456A KR100569762B1 KR 100569762 B1 KR100569762 B1 KR 100569762B1 KR 1020000079456 A KR1020000079456 A KR 1020000079456A KR 20000079456 A KR20000079456 A KR 20000079456A KR 100569762 B1 KR100569762 B1 KR 100569762B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
reaction
dihydrocarbostyryl
derivatives
phosphorus pentoxide
preparing
Prior art date
Application number
KR1020000079456A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020050333A (ko
Inventor
김기석
최태근
Original Assignee
주식회사 코오롱
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 코오롱 filed Critical 주식회사 코오롱
Priority to KR1020000079456A priority Critical patent/KR100569762B1/ko
Publication of KR20020050333A publication Critical patent/KR20020050333A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100569762B1 publication Critical patent/KR100569762B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/02—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material
    • B01J20/04—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising compounds of alkali metals, alkaline earth metals or magnesium
    • B01J20/046—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising compounds of alkali metals, alkaline earth metals or magnesium containing halogens, e.g. halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/27—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 클로로프로피오닐아미드유도체를 인산과 오산화인 또는 폴리인산을 용매로 사용하고 루이스산 촉매를 이용하여 반응시켜 분자간 반응을 억제함으로써 부반응물이 적고 상업적으로 생산이 용이한 디히드로카보스티릴유도체를 제조하는 방법이다. 디히드로카보스티릴유도체는 혈전치료제로 사용되고 있는 원료의약품인 실로스타졸의 핵심 중간체이다.
디히드로카보스티릴유도체, 실로스타졸

Description

디히드로카보스티릴유도체의 제조방법 {Process for preparing dihydrocarbostyril derivatives}
본 발명은 하기 화학식 1의 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112000027385863-pat00001
(식중, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이다)
상기 화학식 1의 화합물인 디히드로카보스티릴유도체는 동맥폐색증에 의한 궤양, 허혈 등의 치료제인 실로스타졸의 중간체로서, 이를 제조하는 종래의 방법은 하기 반응식 1과 같이 촉매로 알루미늄클로라이드를 사용한 제조방법이다(Chem. Pharm. Bull 9, 970,(1961)).
0
Figure 112000027385863-pat00002
상기 제조방법의 문제점은 다음과 같다.
첫 번째로 분자내 반응으로 반응이 진행되지 않고 분자간 반응이 진행되어 부반응물들이 형성되며 이러한 부반응물들로 인하여 수율이 떨어지게 된다.
두 번째로 반응 후 과량사용된 알루미늄클로라이드 착물을 물로서 분해하게 되는데 이때 염산 가스와 열이 발생한다.
세 번째로 반응 후 제품의 색상이 나쁘고 순도가 낮아 재결정과정이 필수적이고 재결정으로 인한 손실이 크다.
본 발명자들은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 많은 연구와 노력을 한 결과, 인산 및 오산화인 등의 용매와 루이스산을 사용하여 고순도의 디히드로카보스티릴유도체를 제조하는 방법을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 2의 3-클로로프로피온아닐리드유도체를 인산 및 오산화인 등의 용매 및 루이스산 촉매 존재하에 반응시 켜 화학식 1의 디히드로카보스티릴유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112000027385863-pat00003
(식중, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이다.)
상기 반응에서 사용되는 인산은 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 2∼10몰을 사용하는 것이 바람직하며, 5∼8몰을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
오산화인은 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 2∼5몰을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 인산과 오산화인 대신에 폴리인산을 사용하는 것도 가능하다.
상기 반응에서 오산화인과 인산이 먼저 반응하여 폴리인산이 생기며, 형성된 폴리인산이 용매역할을 하며 동시에 분자간 반응을 억제하기 때문에 오산화인과 인산에 의해서 반응성 및 부반응물 형성정도가 결정된다.
상기 반응에 사용되는 루이스산 촉매는 아연, 철, 안티몬 등의 할로겐화물 중에서 선택하는 것이 바람직하며, 화학식 2의 화합물 1당량에 대해 1∼3당량 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응의 반응온도는 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 150℃의 범위이다. 상기 반응온도보다 온도가 낮으면 반응성이 떨어지고, 상기 반응온도보 다 온도가 높으면 부반응이 일어난다.
상기 반응의 반응시간은 약 30분 내지 5시간, 바람직하게는 3시간 동안 수행하는 것이 좋다. 상기 반응시간보다 시간이 짧으면 반응성이 떨어지고, 상기 반응시간보다 시간이 길어지면 부반응이 일어나다.
반응이 완결되면 물을 투입하고 60℃에서 여과하여 물과 유기용매로 세척하면 고순도의 제품을 얻을 수 있다.
하기 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 6-히드록시-3,4-디히드로카보스티릴의 제조
인산 686g(7mol)을 투입하고 냉각하면서 오산화인 566g(2mol)을 천천히 투입하였다.
오산화인 투입 완료 후 1시간 정도 교반하고, 3-클로로-N-(3-히드록시페닐)프로피오닐아미드 199g(1mol)을 투입한 후, 염화아연 136g(1mol)을 투입하였다. 온도를 130℃까지 승온하여 3시간 반응시켰다. 반응이 완료되면 온도를 100℃까지 냉각하고, 물 1,500mL를 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 60℃에서 여과하고 60℃의 물 200mL로 세척한 후 메탄올 100mL로 세척하였다. 80℃에서 6시간동안 건조하여 흰색 결정의 상기 목적화합물 149g을 얻었다. 상기 표제화합물의 수율은 91%이었으며, LC분석에 의한 순도는 99.8%이었다.
1H NMR (TFA, 400 MHz, ppm) : 3.79(2H,t), 3.95(2H,t), 7.8(3H,m)
실시예 2: 6-메톡시-3,4-디히드로카보스티릴의 제조
인산 882g(9mol)을 투입하고 냉각하면서 오산화인 566g(2mol)을 천천히 투입하였다. 오산화인 투입 완료 후 1시간 정도 교반하고 3-클로로-N-(3-메톡시페닐)프로피오닐아미드 213g(1mol)을 투입한 후, 염화아연 204g(1mol)을 투입하였다. 온도를 130℃까지 승온하여 3시간 반응시켰다. 반응이 완료되면 온도를 100℃까지 냉각하고 물 1,500mL를 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 60℃에서 여과하고 60℃의 물 200mL로 세척한 후, 메탄올 100mL로 세척하였다. 80℃에서 6시간동안 건조하여 흰색 결정의 상기의 목적화합물 153g을 얻었다. 상기 표제화합물의 수율은 86%이었으며, LC분석에 의한 순도는 99.9%이었다.
비교예 1: 7-히드록시-3,4-디히드로카보스티릴의 제조
Chem. Pharm. Bull 9, 970,(1961)에 기술된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
3-클로로-3'-히드록시프로피온아닐리드 40g과 알루미늄클로라이드 201.5g, 염화나트륨 24g, 염화칼륨 24g을 투입하였다. 내부온도를 160℃까지 승온하여 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 냉각하고 얼음을 넣고 여과한 후, 물로 세척하였다. 건조시켜 검붉은색 고체 25g을 얻었다. 수율은 78%이었다. 이어서 검붉은색 고체를 에탄올로 재결정하여 흰색 고체 10g을 얻었다. 최종수율은 30%이었다.
이상의 실시예 및 비교예에서 확인된 바와 같이 본 발명에 따른 방법으로 기존 방법보다 고순도 및 고수율로 디히드로카보스티릴유도체를 얻는 것이 가능하다.
본 발명은 기존의 방법들과 비교해 볼 때 화학식 2의 3-클로로프로피온아닐리드 유도체를 인산과 오산화인, 루이스산을 이용하여 분자간 반응을 최소화시켜 수율이 높아지며, 가스 발생과 발열이 없어서 상업적 생산이 매우 용이한 제조 방법이다. 또한 별도의 정제공정 없이 고순도의 디히드로카보스티릴유도체를 제조할 수 있는 이점이 있다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 2의 3-클로로프로피온아닐리드유도체를 인산과 오산화인을 용매로 하고 루이스산 촉매 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 1의 디히드로카보스티릴유도체를 얻는 것을 특징으로 하는 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법.
    Figure 112000027385863-pat00004
    (식중 R은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이다)
  2. 제1항에 있어서, 루이스산이 아연, 철 또는 안티몬의 할로겐화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020000079456A 2000-12-21 2000-12-21 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법 KR100569762B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020000079456A KR100569762B1 (ko) 2000-12-21 2000-12-21 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020000079456A KR100569762B1 (ko) 2000-12-21 2000-12-21 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020050333A KR20020050333A (ko) 2002-06-27
KR100569762B1 true KR100569762B1 (ko) 2006-04-11

Family

ID=27684018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020000079456A KR100569762B1 (ko) 2000-12-21 2000-12-21 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100569762B1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050101631A1 (en) 2002-08-01 2005-05-12 Otsuka Pharmaceuticals Company Process for producing carbostyril derivatives
KR100516383B1 (ko) * 2002-01-18 2005-09-22 주식회사 코오롱 디히드로카보스트릴 유도체의 신규 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56156263A (en) * 1980-05-08 1981-12-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPH11269148A (ja) * 1998-03-19 1999-10-05 Sumikin Chemical Co Ltd ３，４−ジヒドロカルボスチリル類の製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56156263A (en) * 1980-05-08 1981-12-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPH11269148A (ja) * 1998-03-19 1999-10-05 Sumikin Chemical Co Ltd ３，４−ジヒドロカルボスチリル類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020050333A (ko) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102720054B1 (ko) 6-(시클로프로판아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 제조 방법
US6509475B1 (en) Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles
US6495700B1 (en) Process for producing phenserine and its analog
KR100569762B1 (ko) 디히드로카보스티릴유도체의 제조방법
SU626704A3 (ru) Способ получени 7-феноксиацетамидо-3метилцеф-3-ем-4-карбоновой ксилоты
KR102033593B1 (ko) 인다세노-디티에노티오펜 화합물을 합성하는 제조 방법
CN112028874B (zh) 艾立替尼的合成方法
JPH01228995A (ja) Ｎ―ホスホノ―メチル―イミノージ酢酸及び酸塩化物の製造方法
US6271378B1 (en) Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity
JP3954121B2 (ja) アゾ顔料に必要な高純度で３−ヒドロキシ−ｎ− ベンズイミダゾロン−５− イル−２− ナフトアミドを製造する方法
JP4852528B2 (ja) オキシカルバゼピンの製造方法
KR101778345B1 (ko) 2 단계로의 3,5-디옥소 헥사노에이트 에스테르 제조
CN115894559B (zh) N,n'-双(2-氨基乙基)-2,3-二(二苯基磷酰基)琥珀酰胺及其制法和用途
CN113816855B (zh) 合成手性烯丙基羧酸酯的方法
JPH09194463A (ja) 光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体の製造方法
JPH03118837A (ja) 不斉誘起触媒
HU216340B (hu) Eljárás 2,4,5-tribróm-pirrol-3-karbonitril előállítására
WO2000037457A1 (en) Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity
KR100594339B1 (ko) 2-아미노벤조페논의 제조 방법
KR100516383B1 (ko) 디히드로카보스트릴 유도체의 신규 제조방법
JP2007528385A6 (ja) オキシカルバゼピンの製造方法
AU7057994A (en) Process of making spirocycles and analogs thereof
WO2022051983A1 (zh) 艾立替尼的合成方法
KR100412334B1 (ko) 4-치환된-1ｈ-피롤-3-카복실산 에스테르의 새로운 제조방법
MXPA02010274A (es) Sintesis de intermediarios utiles en la preparacion de compuestos triciclicos.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee