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KR100540035B1 - 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템 - Google Patents

다단계 경구 약물 방출 제어 시스템 Download PDF

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KR100540035B1
KR100540035B1 KR10-2003-0005153A KR20030005153A KR100540035B1 KR 100540035 B1 KR100540035 B1 KR 100540035B1 KR 20030005153 A KR20030005153 A KR 20030005153A KR 100540035 B1 KR100540035 B1 KR 100540035B1
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박진우
배준호
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주식회사 태평양
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Abstract

본 발명은 약물방출의 제어를 위한 새로운 경구용 약물전달 시스템으로서, 제제의 투여 후 약물의 방출이 단계적으로 제어되어 일정 속도로 약물을 방출함으로써 장시간 혈중 약물농도를 일정하게 유지시키기 위한 제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, (1) 약물과 전달체 물질을 포함하는 과립으로서 그 크기는 0.1~1 mm 이고, 상기의 전달체 물질이, 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 이상인 약물의 경우 소수성 물질이고 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 미만인 약물의 경우 친수성 물질인 과립;
(2) 상기 과립을 담지하고 있는 매트릭스로서, 침식성 및 팽윤성을 함께 갖는 고분자 물질과 팽윤조절 물질을 포함하는 매트릭스; 그리고
(3) 소수성 방출 개질용 중합체, 친수성 방출 개질용 중합체, pH 의존성 방출 개질용 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방출 개질층
을 포함하는 약물 방출 제어 시스템으로서, 매트릭스의 과립방출과 과립으로부터의 약물의 방출이 단계적으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제에 관한 것이다.

Description

다단계 경구 약물 방출 제어 시스템 {Multi-stage oral drug controlled-release system}
본 발명은 약물방출의 제어를 위한 새로운 경구용 약물전달 시스템으로서, 제제의 투여 후 약물의 방출이 단계적으로 제어되어 일정 속도로 약물을 방출함으로써 장시간 혈중 약물농도를 일정하게 유지시키기 위한 제제에 관한 것이다.
약물의 방출이 조절되는 투약 형태는 양호한 치료 효과와 동시에 부작용의 경감 그리고 환자의 편의성 도모의 측면에서 투약의 중요한 부분이 되고 있다. 이러한 약물방출의 조절은 약물을 함유하고 있는 시스템의 설계를 통해 이루어진다. 조절된 약물의 방출은 통상적으로 많은 치료학적 이점을 부여하는데, 가장 중요한 점은 혈장 약물농도의 변화를 최소화 하면서 장시간 유지할 수 있다는 점이다. 이러한 측면에서 약물을 일정 속도로 제형으로부터 방출시키는 것은 약물의 조절 방출 제형에서 가장 중요한 부분이며, 특히 환자의 위장관을 통과하는 기간동안 약물은 체내에서 제거된 양만큼 제형으로부터 방출되어 지속적으로 흡수되어야 한다.
현재까지 개발된 방출 제어형 제제는 크게 약물이 저장된 입자(과립)를 코팅한 형태, 고분자 물질을 주로 하는 매트릭스 형태, 삼투압을 이용한 형태 등으로 크게 구분되어질 수 있으며, 이 중 매트릭스 형태의 정제는 가장 쉽게 제조할 수 있는 장점을 지니고 있어서 약물전달 시스템으로서 큰 관심을 받아왔다. 과립의 경우 그 크기 및 그에 따른 표면적의 증가로 정제와 비교했을 때, 상대적으로 빠르게 붕해되고 그 결과 체내에서의 약물방출 시간이 짧은 단점이 있다.
대부분의 매트릭스 제형은 확산에 의해 약물을 방출하게 되며, 약물이 분산된 매트릭스 연속체 입자에 불용성 코팅층을 도입하는 등의 다양한 기술이 개발되어 왔다. 코팅층과 매트릭스의 구성 성분이 체액내에서 불용성일 경우 약물의 확산은 코팅층 혹은 매트릭스 구성성분에 의해 제어된다. 이러한 제형으로부터의 약물의 방출은 제형으로 침투된 물에 의해 형성된 약물의 농도구배에 의해 이루어 진다. 이러한 형태의 방출은 마지막 단계에서 농도구배의 감소와 확산거리의 증가로 인해서 그 속도가 감소하는 경향을 보인다. 따라서, 약물의 방출 속도가 일정하게 유지되지 못하고 시간에 따라 점차 감소하여 결국 혈중 약물농도를 일정하게 유지시켜 줄 수는 없다.
이러한 단순 매트릭스 형태의 정제는 단순히 약물방출 기간을 연장시켰을 뿐이며, 1차 혹은 시간의 1/2승의 속도로 약물을 방출하는 내재된 한계를 가지고 있다. 일정한 약물방출 속도를 유지하기 위해 기존 매트릭스 제형을 변화시키는 시도들이 이루어 졌다. 그 대표적인 것이 코팅층을 도입하여 초기 약물방출 속도를 줄이는 방법과, 제제의 형태학적 접근으로 0차 방출속도를 유도하는 방법, 그리고 이러한 두 가지 방법을 함께 이용한 제형 등이 있으며, 또 다른 접근은 매트릭스의 주 구성 물질로서 팽윤과 침식이 일어나는 고분자를 사용함으로써 시간이 지남에 따라 약물의 확산거리 역시 같이 줄어들게 함으로써 일정한 약물방출 속도를 유지하는 방법들이 시도되었다.
대부분의 코팅에 의한 매트릭스 제형의 보완은 방출속도의 조절 이외에 특수한 목적 예를 들면, 장용성 정제나 대장에서의 약물의 지연 방출을 위해 시도되었다. 제제의 형태학적 접근의 가장 좋은 예는 약물층의 양면을 친수성 혹은 소수성 물질로 이루어진 층을 부여하여 방출면적을 조절하는 방법과 코팅된 정제의 일정 면적만을 노출시키는 방법 등이 있다.
매트릭스 제형은 주로 약물과 생체 적합한 고분자로 이루어져 있으며, 특히 방출 제어형 제제에 있어서 고분자는 매우 중요한 역할을 한다. 팽윤과 침식의 특성을 지닌 고분자 물질 매트릭스는 팽윤층, 확산층, 침식층으로 구성되며, 팽윤층의 이동속도와 침식층의 이동속도로 약물방출 속도를 일정하게 유지시킬 수 있는 장점이 있다. 그러나, 침식성 고분자를 사용하는 경우 역시 시간에 따라 방출면적이 감소함으로 인해서 방출속도 역시 감소하는 전형적인 매트릭스 방출기작 양상을 보여준다. 이러한 약물방출 양상을 보정하기 위해서 코팅층의 도입과 팽윤을 조절할 수 있는 인자를 도입하였다. USP 6,156,343의 경우 폴리비닐알콜을 매트릭스 코어 부분의 물질로 사용하고, 염의 첨가와 코팅층의 도입으로 팽윤과 초기 방출지연 효과를 부여하였다.
그러나, 단순 침식성 고분자 매트릭스 시스템 뿐만아니라, 라커와 같은 불수용성 고분자 코팅층을 지닌 비침식성 제제의 경우도 여전히 약물의 방출이 시간에 따라서 감소되는 단점이 있으며, 삼투압성 제제는 시스템 자체가 복잡하고 생산하기에 많은 비용이 든다는 단점이 있다.
시간에 따라서 약물의 방출속도가 감소하는 것을 극복하기 위한 방안으로 독일특허공개 1,767,765(German Published Specification)에서는 약물의 농도가 각각 상이한 다중층 정제를 개발하였으며, 독일특허공개 2,651,176(German Published Specification)에서는 약물의 농도가 최 외곽 층에서 중심부로 갈수록 증가하도록 정제를 설계하였다. 그러나, 다중층 정제 역시 삼투압성 제제와 마찬가지로 특별한 설비 및 제조의 복잡성을 지니고 있다.
USP 4,252,786의 경우 불용성의 팽윤성 고분자 코어를 불용성이나 물을 통과시켜 코어의 팽윤에 의해 코팅층이 파열되도록 하는 제형을 설계하였다. 이러한 펄스 타입의 약물방출은 초회 통과 효과가 포화될 수 있는 약물에 적용하여 생체 이용률을 향상시키는 데 바람직하며, 제형으로부터의 약물의 방출은 체내 pH의 영향에 민감하지 않음을 보여준다. 그러나 이러한 제형은 초기 약물방출의 지연을 자유로이 조절할 수 있으나, 코팅층의 파괴 이후의 약물의 방출은 역시 약물의 농도 구배에 의존하게 된다.
USP 4,610,870에서 제인 등 (Jain et al.)은 0차 방출속도를 보이는 코팅된 정제를 보여주었다. 이 정제의 코어는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 메틸셀룰로오스, 한가지 이상의 결합제 혹은 왁스 타입의 결합제, 첨가제, 활택제 등으로 구성된다.
USP 4,252,786에서 웨스 등 (Weiss et al.)은 팽윤성 그리고 침식성 제형의 초기 급격한 방출효과를 소수성의 파열 가능한 필름 코팅층을 팽윤성 매트릭스 코어에 도입하여 해결하였다. 이 제형을 통한 약물방출은 초기 손상되지 않은 코팅층을 통한 약물의 확산을 통해 이루어지며, 지속적인 외부 체액의 침투로 코어의 팽창에 의해 코팅층이 파열된다. 이후 팽창성 매트릭스 코어에 의해 약물의 방출이 조절된다. 이러한 초기 방출 제어로 전체적인 약물방출은 연속적이며, 0차 방물속도를 얻을 수 있다.
상기 두 특허는 팽윤성과 침식성을 지니는 매트릭스 정제에 있어서 발생할 수 있는 비 선형적 약물방출 효과를 코팅층을 도입하여 해결하였으나, 결국 단순 코팅정제에 불과하며 팽윤성과 침식성을 지니는 매트릭스 의 특징과 근본적인 단점을 극복하지는 못했다. 또한 물에 대한 용해도가 높은 약물에 대해서는 24시간 이상의 장시간 약물방출에 있어서는 효과적이지 못하다.
USP 4,309,404와 4,248,857에서 드닐 등 (DeNeale et al.)은 코어 부분의 물질로 카르복시폴리메틸렌을 사용하였고 그 위에 실 코팅과 당의 코팅을 도입하였으며, USP 4,309,405에서 굴리 등 (Guley et al.)은 위와 유사한 제형에서 코어물질로써 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혹은 하이드록시프로필셀룰로오스와 소수성 고분자 물질을 혼합하여 사용하였다. 이 두 제형은 12시간 정도의 0차 방출속도를 보여주었으나 초기 1 시간의 급격한 약물방출 이후에 이루어졌다.
USP 4,610,870은 8시간에서 12시간의 0차 방출속도를 나타내는 코팅된 정제를 제시하고 있는데, 이 정제의 코팅은 코어층의 팽윤에 의해 점차 소멸되어 초기 급격한 약물의 방출을 억제하고 이후 코어의 침식과 더불어 약물이 방출된다.
USP 5,464,633에서는 약물 방출속도의 개질을 위해 팽윤과 침식성을 지닌 코어 매트릭스 정제에 코팅층 대신 압축정제 층을 부여하여 초기 약물의 급격간 방출을 방지하였으며, 동시에 일정 기간의 지연방출 효과를 부여하였다. 이와 같은 다층정의 경우 코팅된 정제에 있어서 코팅의 번거로움을 제거하고자 압축정제 층을 부여하였으나 오히려 압축정제 층의 형성을 위해 특별한 설비와 방출면적의 계산 등의 복잡한 과정을 요한다.
USP 6,083,532에서는 코어 매트릭스의 구성 물질인 겔 형성 고분자를 사용함에 있어, pH 의존성을 지닌 물질과 pH 비의존성 고분자 물질을 혼합 사용함으로써 약물이 지닌 pH 의존적 거동을 상쇠 시켰다. 이러한 방출 개질 효과들은 환자 개개인의 생리적 조건의 영향에 무관하게 하기위한 시도들이며, 약물의 작용을 극대화 하기 위한 수단으로 활용되고 있다. 이러한 제제의 경우 특정 pH 의존성을 지닌 특정 약물군에 대해 적용되는 것이며, 외부 유체는 매트릭스 내부로 지속적으로 침투되고 있는 상황이므로 위장관내 pH에 민감하게 작용하여 연속적으로 일정한 약물방출 효과를 기대하기 어렵다.
USP 4,610,870에서는 겔 형성 물질로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 메틸셀룰로오스를 혼합하여 사용하였고, 이 코어 정제에 친수성과 소수성 물질의 혼합물로 구성된 코팅층을 도입하였다. 이러한 시도로 염산 프로케인아민을 8시간에서 12시간까지 0차 방출되는 제형을 설계하였다.
USP 6,068,859의 경우 아지스로마이신의 제어 방출형 제제로서 약물의 시간에 따른 방출량을 제한하기 위해 4가지 하이드로 콜로이드 겔 형성 물질로 구성된 코어 매트릭스에 약물을 분산, 담지 시킨 뒤 매트릭스의 침식에 의해 약물이 방출되도록 유도하였으며, 필요에 따라서 코팅층을 도입하였다. 다른 방법으로는 코팅된 입자와 코팅층이 부여되지 않은 입자의 혼합물을 하나의 캡슐이나 정제에 도입하여 코팅층이 부여되지 않은 입자를 통해 형성된 방출통로로 약물이 제어방출 되도록 유도하였다. 이러한 제제는 다중입자 시스템과 같이 상이한 특성을 지닌 부분을 합하여 거시적으로 연속성을 이루려는 시도들이나, 각 부분에 대한 제어와 이들의 혼합 비율에 대한 제어가 필요하기 때문에 많은 시간과 시도가 요구된다.
WO 99/47128은 2 상의 서방성 전달 시스템으로써 친수성 중합체에 친수성 약물과 소수성 중합체로 구성된 입자가 분산된 정제 혹은 캡슐이다. 이 시스템은 수 용해성이 매우 높은 매트포민 염산염과 같은 약물에 적용되어져 약물 방출시간을 늘려주고 제제의 팽창에 의해 위장관 상부에서의 체류시간을 증대시켜 준다. 친수성과 소수성 물질의 불연속상을 적절히 응용하여 약물의 확산을 조절함으로써 방출지속이 효과적으로 이루어지나 여전히 농도 구배에 의존하게 되므로 초기 약물의 급격한 방출에 의한 덤핑 효과와 시간에 따라 약물의 방출속도가 감소하는 단점을 보여준다. 따라서, 물에 대한 용해도가 큰 약물에 대해 10 시간 정도의 서방 효과를 나타내나, 전형적인 매트릭스 정제의 방출양상을 보여주고 있으며, 24 시간 이상의 장시간 약물방출 및 방출속도 제어의 측면에 있어서는 효과적이지 못하다.
상기와 같은 종래의 기술들의 특징은 장시간 일정속도로 약물을 방출시키는데 있어서, 시간에 따른 약물방출 면적의 감소와 확산거리의 증가 등의 본질적인 문제로 인하여 어려움이 있다. 삼투압을 이용한 제형의 경우 약물의 0차 방출을 유도할 수 있으나, 매우 복잡하고 높은 제조비용이 초래된다는 단점이 있다.
본 발명은, 삼투압을 이용한 제형의 경우 처럼 제조 방법이 매우 복잡하거나 높은 제조비용이 초래된다는 단점이 없을 뿐만아니라, 시간에 따른 약물방출 면적의 감소와 확산거리의 증가 등의 본질적인 문제로 인한 어려움 없이 장시간 일정속도로 약물을 방출시킬 수 있는 안정성이 향상된 경구용 방출 제어 제제로서, 적용 약물의 용해도의 한계를 최소화시킨 경구용 방출 제어 제제를 제공하는데에 목적이 있다.
본 발명은 약물방출의 제어를 위한 새로운 경구용 약물전달 시스템으로서, 제제의 투여 후 약물의 방출이 단계적으로 제어되어 일정 속도로 약물을 방출함으로써 장시간 혈중 약물농도를 일정하게 유지시키기 위한 제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, (1) 약물과 전달체 물질을 포함하는 과립으로서 그 크기는 0.1~1 mm 이고, 상기의 전달체 물질이, 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 이상인 약물의 경우 소수성 물질이고 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 미만인 약물의 경우 친수성 물질인 과립;
(2) 상기 과립을 담지하고 있는 매트릭스로서, 침식성 및 팽윤성을 함께 갖는 고분자 물질과 팽윤조절 물질을 포함하는 매트릭스; 그리고
(3) 소수성 방출 개질용 중합체, 친수성 방출 개질용 중합체, pH 의존성 방출 개질용 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방출 개질층
을 포함하는 약물 방출 제어 시스템으로서, 매트릭스의 과립방출과 과립으로부터의 약물의 방출이 단계적으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제에 관한 것이다.
일반적으로 "썩 잘 녹는다"라는 용어는 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 이상인 것에 적용되며 그의 상한선은 없다. 본 발명의 제제가 적용될 수 있는 약물은 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 이상인 것은 무엇이라도 적용될 수 있으며 따라서 물에 대한 용해도 1 g/ml 정도인 약물 또한 물론 적용될 수 있다.
본 발명은 물에 "썩 잘 녹는" 약물 뿐만아니라 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 미만인 약물에도 상기와 같이 적용되며 그의 하한선은 없다. 본 발명의 제제가 적용될 수 있는 약물은 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 미만인 것은 무엇이라도 적용될 수 있으며 따라서 물에 대한 용해도 0.1 ng/ml 정도인 약물 또한 물론 적용될 수 있다.
본 발명의 제제에 함유된 약물은, 50 내지 100%의 약물이 과립 내에 존재하고, 나머지의 약물이 침식성 및 팽윤성을 갖는 매트릭스 또는 방출 개질층 내에, 또는 매트릭스 및 방출 개질층 내에 직접 분산된 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명은 약물방출 제어를 위한 코팅된 팽윤성 매트릭스 경구용 제형으로써 크게 3 가지 부분으로 구성된다. 약물이 포함된 과립, 약물함유 과립이 담지 된 팽윤 및 침식성 매트릭스와 매트릭스를 둘러싼 코팅층으로 구성된다. 약물 방출 기전을 보면, 코팅층에 의해 일정시간의 지연효과를 가진다. 이는 장용성을 목적으로 하거나 체내 특정지역에서의 방출을 위함이다. 또한 코팅층에 의해 약물방출의 덤핑 효과를 억제하고 제제 보존 시 약물의 안정성을 향상시키는 기능을 한다. 체내에서 상기 제어방출 제제가 노출되면, 내부 매트릭스의 팽윤으로 일정 시간 후 코팅층이 소실된 다음 매트릭스의 팽윤과 침식이 본격적으로 일어난다. 매트릭스의 팽윤과 침식에 의해 매트릭스 내에 담지 된 과립이 조절 방출되고 이 후 이 과립으로부터 다시 약물이 조절 방출된다. 기존 팽윤성 매트릭스 시스템의 경우 약물이 매트릭스 내부로부터 직접 방출됨으로써 시간에 따라 약물 방출속도가 감소하는 경향을 보여주는 반면, 상기 시스템의 경우 과립내 약물이 매트릭스 내에 직접 방출될 뿐만 아니라 이와 동시에 지속적으로 약물을 함유한 과립을 방출하고 다시 이 과립으로부터 약물이 단계적으로 제어 방출됨으로써 약물의 방출 면적은 시간이 지남에 따라서 누적된 과립에 의해 증가되어 침식성 매트릭스 자체의 표면적 감소에 따른 과립방출 속도의 저하를 상보하여 최종적으로는 약물을 일정속도로 방출할 수 있다.
본 발명의 제제 중 첫번째 구성은, 약물과 전달체 물질을 포함하는 과립으로서 그 크기는 0.1~1 mm 이고, 상기의 전달체 물질이, 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 이상 인 약물의 경우 소수성 전달체 물질이고 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 미만인 약물의 경우 친수성 전달체 물질인 과립이다.
본 발명의 제제는, 물에 대한 용해도가 1 mg/ml에서 100 mg/ml인 약물의 경우, 이 약물을 포함하는 과립은 습식 과립법에 의해 제조되는 것이 바람직하며, 물에 대한 용해도가 100 mg/ml 이상인 약물의 경우, 이 약물을 포함하는 과립은 과립 구성물질의 용융물에 이 약물을 분산시켜 과립의 형태로 제조되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 제제는, 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 미만인 약물의 경우, 이 약물을 포함하는 과립이 고체 분산법에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제는, 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 이상인 약물의 경우, 과립을 형성하는 상기의 소수성 전달체 물질이 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 알코올, 지방산 모노-, 디-, 트리-글리세라이드, 왁스류, 수소첨가 된 피마자유, 수소첨가 된 식물성 유로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것이 바람직하다. 지방산 알코올의 예를 들면, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올 등을 열거할 수 있으며, 지방산 에스테르의 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올리에이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리탈미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATOTM)등을 열거할 수 있으며, 왁스류로는 밀납, 카나우바 왁스, 글리코 왁스, 케스터 왁스 등을 열거할 수 있다.
본 발명의 제제는, 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 미만인 약물의 경우, 과립을 형성하는 상기의 친수성 전달체 물질이 폴리 알킬렌 글리콜 또는 카르복시비닐 하이드로필릭 폴리머인 것이 바람직하다. 그 구체적인 예로는, 분자량이 1,000~6,000 사이의 폴리에틸렌글리콜, 카보머(CarbopolTM), 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 등을 열거할 수 있다.
본 발명의 제제에서 과립은, 기타의 첨가제, 보조제 등을 더욱 포함할 수 있으며 그 예로는 유당, 전분, 만니톨, 사카로스, 글루코스, 소르비톨, 무수인산수소칼슘, 인산수소칼슘(EmcompressTM), 미세결정 셀룰로오스(AvicelTM), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 염 등을 들 수 있다. 과립 내에는 상기 첨가제 중 하나 이상의 성분이 포함될 수 있으며, 그 이외에 필요에 따라 입자의 붕해를 촉진하는 가교된 나트륨카르복시메틸셀룰로오스 혹은 가교된 폴리비닐피롤리돈이 포함될 수 있으며, 약물의 pH 의존성을 보정하기 위해 무기산 및 무기염기 혹은 시트릭산, 주석산과 같은 유기산 및 유기염기를 포함할 수 있다. 상기 제조된 과립은 약물의 방출 및 흡수를 최종적으로 제어하는 부분이다. 친수성 약물의 경우 과립을 구성하는 소수성 물질을 통한 확산으로 제어되며, 소수성 약물의 경우 과립을 구성하는 친수성 물질과 과립 주변으로 형성된 수화 환경 및 증가된 표면적을 통해 약물의 젖음성을 향상시켜 약물의 물에 대한 용해도를 증가시킨다.
본 발명의 제제 중 두번째 구성은, 상기 과립을 담지하고 있는 매트릭스로서, 침식성 및 팽윤성을 함께 갖는 고분자 물질과 팽윤조절 물질로 구성된 매트릭스이다.
상기의 매트릭스 구성성분 중 침식성 및 팽윤성을 함께 갖는 고분자 물질로서는, 하이드로겔 매트릭스의 형성을 위하여, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 폴리알킬렌옥사이드, 나트륨 알지네이트, 포비돈, 폴리비닐 알코올 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다. 특히, 팽윤성 및 침식성을 지닌 매트릭스 재료로는 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 나트륨 알지네이트, 포비돈, 폴리비닐 알코올 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이 바람직하다.
또한 매트릭스는, 상기의 팽윤성 및 침식성 매트릭스를 형성하기 위한 보조제를 추가로 포함할 수 있으며, 가교된 나트륨카르복시메틸셀룰로오스 혹은 가교된 폴리비닐피롤리돈, 유당, 전분, 만니톨, 사카로스, 글루코스, 소르비톨, 무수인산수소칼슘, 인산수소칼슘(EmcompressTM), 미세결정 셀룰로오스(AvicelTM), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 스테아린산마그네슘, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 활석, 나트륨 벤조에이트, 붕산, 및 콜로이드성 실리카 중 한가지 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 매트릭스에는 과립에 포함될 약물의 일부가 포함될 수 있다.
상기의 매트릭스 구성성분 중 팽윤조절 물질은 팽윤성 고분자 물질의 팽윤 정도 및 속도를 조절하기 위하여 사용되며, 이러한 팽윤조절 물질은 가교된 나트륨카르복시메틸셀룰로오스 혹은 가교된 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기의 팽윤조절 물질은, 매트릭스 총중량에 대하여 1 내지 10 중량 %로 포함되는 것이 바람직하다. 코어 매트릭스를 구성하는 팽윤성 및 침식성 고분자는 팽윤을 통해 매트릭스 내 분산된 과립 주변에 수화환경을 형성한다. 특히, 소수성 약물을 포함한 과립의 경우 약물의 용해도를 높여주는 역활을 한다. 또한 표면으로부터의 침식을 통해 과립을 제어방출 함으로써 2차적 약물방출 제어 기능을 수행한다.
본 발명의 제제 중 세번째 구성은 방출 개질층으로서, 소수성 방출 개질용 중합체, 친수성 방출 개질용 중합체 및 pH 의존성 방출 개질용 중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분을 포함한다.
상기의 방출 개질층에서 "개질"이란, 제제로부터의 약물 방출이 본 층 즉 방출 개질층에 의해 다시 제어된다라는 의미로 사용된 용어이다.
소수성 방출 개질용 중합체로서 코팅층의 형성을 위해 적합한 재료로는 에틸셀룰로오스, 쉘락, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit RSTM 또는 Eudragit RLTM)를 포함하며 이들 중 1종이상의 성분을 사용할 수 있다.
친수성 방출 개질용 중합체로서 코팅층의 형성을 위해 적합한 재료로는 하이드록시알킬셀룰로오스 및 하이드록시프로필알킬셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이 사용될 수 있으며 바람직하게는 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시펜틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택할 수 있다.
pH 의존성 방출 개질용 중합체로서 코팅층 형성을 위해 적합한 재료로는 일반적으로 사용되는 장용성 중합체를 포함하며 구체적으로 예를들면 하이드록시알킬셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시알킬 메틸셀룰로오스 프탈레이트 , 셀룰로오스 아세틸 프탈레이트, 소듐 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로오스 에테르 프탈레이트, 그리고 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르와의 음이온성 공 중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이 사용될 수 있다. 상기 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르와의 음이온성 공 중합체의 예로서는 유드라짓 L 및 S가 있다.
상기의 방출 개질 층은 가소제를 추가로 포함할 수 있으며 그 예로는 수소첨가된 피마자유, 피마자유, 지방산, 치환된 트리글리세라이드 및 글리세라이드, 분자량이 300 내지 50,000의 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 이러한 방출 개질 층 즉 코팅층은 시스템의 1차적인 약물방출 제어 기능을 하는 부분으로써 매트릭스 코어의 0차 방출속도를 개질하는 역활을 수행한다. pH 의존성 또는 소수성 고분자 코팅을 이용하여 표적 지향성 시스템을 가능하게 해준다. 코팅층은 소수성, 친수성 및 pH 의존성 고분자 물질이 각각 혹은 일정비율로 혼합되어 사용된다. 코팅용액에는 코팅물질의 5 내지 50 중량 %의 가소제가 포함된다.
상기의 방출 개질 층은 매트릭스층의 총중량에 대하여 1 내지 20 중량 %로 부여되는 것이 바람직하다. 코팅용액의 제조를 위해 물 혹은 유기용매가 사용되며, 적절한 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄 및 그 혼합물이 사용된다.
본 발명의 경구 투여형 약물의 방출속도 제어 시스템은 약물의 유효량을 포함하는 과립, 과립이 담지 된 팽윤성 및 침식성 고분자 매트릭스, 과립과 매트릭스로 구성된 코어 매트릭스를 둘러싼 코팅층으로 구성된다. 약물이 포함된 과립은 제제 총 중량의 50 내지 80 중량 %를 차지하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제에 적용할 수 있는 약물의 예로서는,
요실금 치료제인 옥시부티닌, 톨테로딘 및 치료학적으로 동등한 그 염;
니페디핀, 베라파밀, 이스라디핀, 닐바디핀, 플루나리진, 니모디핀, 딜티아젬, 니카르디핀, 니솔디핀, 펠로디핀, 암로디핀, 신나리진 및 펜딜린 등의 칼슘 통로 차단제와 그것의 약제상 허용 가능한 유도체들;
프로프라노롤, 메토프로롤 등의 베타-아드레날린 길항제와 그것의 약제상 허용 가능한 유도체들;
안지오텐신 전환 효소 저해제로서 켑토프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 알티오프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 알라세프릴, 실라자프릴, 실라자프릴래트, 페린도프릴, 조페도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 스피라프릴, 렌티아프릴, 델라프릴, 알린다프릴, 인달라프릴, 퀴날라프릴 및 치료학적으로 동등한 그 염;
비스테로이드성 항염증 약물로서 케토롤락, 케토프로펜, 베녹사프로펜, 카프로펜, 플루비프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 펜부펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 나프록센, 미로프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 피르프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 알미노프로펜, 부클록스산, 알클로페낙 아세마타신, 아스피린, 인도메타신, 이부페낙, 이속세팍, 푸로페낙, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 술린탁, 톨메틴, 조메피락, 지도메타신, 텐클로페낙, 티오피낙, 메페남산, 플루페남산, 니플룸산, 메클로페남산, 톨페남산, 디플루페니살, 이속시캄, 수독시캄 및 치료학적으로 동등한 그 염;
호흡기계 질환 치료제로서 테오필린, 살부타몰, 아미노필린, 덱스트로메톨판, 슈도에페드린 및 치료학적으로 동등한 그 염;
진통제로서 트라마돌, 아세트아미노펜, 모르핀, 하이드로몰폰, 옥시코돈, 프로폭시펜 및 치료학적으로 동등한 그 염;
정신 신경계 약물로서 플루옥세틴, 파록세틴, 부스피론, 부프로피온, 카마바제핀, 칼비도파, 레보도파, 메틸페니데이트, 트라조돈, 발프로익 산, 아미트립틸린, 카바마제핀, 에르고로이드, 할로페리돌, 로라제팜 및 치료학적으로 동등한 그 염;
항생제로서, 아지쓰로마이신 다이하이드레이트, 세파계 항생제, 클라리쓰로마이신, 독시싸이클린, 니트로퓨란토닌 및 치료학적으로 동등한 그 염;
고지혈증 치료제로서 베자피브레이트, 페노피므레이트, 에도피브레이트, 로바스타틴 및 치료학적으로 동등한 그 염;
당뇨병 치료제로서 글리뷰라이드, 글리피자이드, 메트포민 및 치료학적으로 동등한 그 염; 그리고
싸이클로벤자프린, 파보티딘, 니자티딘, 프로파페논, 클로나제팜, 히오시아민, 디펜하이드라민, 올리스타트, 독사조신 및 치료학적으로 동등한 그 염
등 을 열거할 수 있다.
상기의 과립은, 수용성 약물의 경우 습식 과립법에 의해 제조하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 약물, 상기 서술한 과립구성 물질과 한가지 이상의 첨가제는 혼합된 후 물 혹은 결합제인 친수성 고분자 용액 또는 변성 무수 에탄올과 같은 유기용매를 과립유체로 하여 배합한다. 과립화 유체를 습윤 배합물이 제조될 때까지 첨가하고 이 습윤 배합물을 6~18 메쉬 스크린을 통하여 트레이상에 놓는다. 배합물을 오븐 내에서 24 내지 60OC에서 12 내지 24 시간 동안 건조시킨다. 건조 과립을 10~24 메쉬체로 체질한다.
약물의 물에 대한 용해도가 50 mg/ml이상 일 경우 효과적인 방출지연을 위해서 용융 과립법에 의해 약물입자 주변을 소수성 물질로 둘러싸이게 할 수 있다. 전달체 구성물의 용융점 이상에서 약물과 그 외 첨가체를 혼합, 분산시킨 후 서서히 냉각시킴으로써 고형의 전달체를 얻은 다음 분쇄와 체질을 통해 과립을 얻는다.
소수성 약물의 경우 약물 및 상기 서술한 과립 구성물질과 한 가지 이상의 첨가제를 혼합한 후 과립 구성물질의 용융점에서 용융 시켜 고체 분산체를 제조하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 형성된 고체 분산체에 과립형성 첨가제를 과립이 형성될 때까지 첨가하고 6~18 메쉬 스크린을 통하여 트레이상에 놓는다. 배합물을 오븐 내에서 24 내지 60OC에서 12 내지 24 시간 동안 건조 시킨다. 건조 과립을 10~24 메쉬체로 체질한다. 상기 제조된 과립에 준비된 팽윤성 및 침식성 고분자 물질과 매트릭스를 구성하는 한 가지 이상의 첨가제를 첨가한 후 혼합한다. 혼합물에 활택제를 첨가한 후 다시 혼합한다. 최종 혼합물은 코팅층이 부여되지 않은 코어 매트릭스의 압축 정제로 제조된다. 코팅층의 형성은 상기 서술한 코팅용 소수성 고분자, 친수성 고분자 및 장용성 혹은 pH 의존성 물질을 각각 단독으로 혹은 혼합된 형태로 사용한다. 한 가지 이상의 코팅층 구성을 위한 고분자 물질과 가소제는 물 혹은 유기용매에 분산되어진 형태로 준비된 다음 상기 제조된 코어 매트릭스에 분사된다. 코팅된 정제는 최종적으로 40 내지 50OC 오븐에서 건조된다.
제형의 안정성과 색을 부여하기 위해 실 코팅이 부여될 수 있으며, 초기 약물의 빠른 유효혈중농도에 도달시키기 위해 전체 약물의 1 내지 20%의 약물이 코팅층내에 직접 포함될 수 있다.
본 발명에 따르는 다단계 약물 제어방출 시스템을 통한 약물의 방출은 크게 3단계를 통해 제어된다.
첫번째 단계로서, 코팅층 즉 방출 개질층에 의해 일정 기간의 의도적 방출지연 효과를 지닌다. 친수성 고분자 물질만으로 구성된 코팅층의 경우 전체적 방출 양상에는 큰 영향을 주지 않고 코어 매트릭스 자체의 방출양상이 유지되어 8 시간 내지 24 시간 까지 0 차 방출속도가 유지된다. 소수성과 함께, 친수성 혹은 장용성 고분자 물질로 이루어진 경우 일정기간의 방출지연이 유지된 후 친수성 혹은 장용성 고분자 물질 그리고 친수성 가소제의 용해로 형성된 공극을 통해 외부 유체가 침투하고 침투된 유체로 인해 코어 매트릭스의 팽윤이 시작된다. 코어 매트릭스의 팽윤압에 의해 코팅층이 소실되고 약물의 0 차 방출이 나타난다. 장용성 고분자 물질로 코팅된 경우 pH 4.0 이하에서는 방출이 없다가 pH 4.0 이상에서 코팅층의 소실로 방출이 시작된다.
두번째 단계로서, 코팅층의 붕괴 및 용해 이후 코어 매트릭스의 팽윤이 본격적으로 시작되고 매트릭스에 담지된 과립주변에 수화 환경을 형성한다. 팽윤된 매트릭스의 표면으로부터 매트릭스 구성물의 침식이 시작되면서 과립이 일정속도로 방출된다.
본 발명의 제제는, 매트릭스의 표면 침식에 의해 0 에서 4 시간까지 전체 과립의 0 에서 20%가 방출되고, 0 에서 8 시간까지 0 에서 50%, 0 에서 16 시간까지 0에서 70%, 0 에서 24시간까지 0 에서 100%의 과립이 방출되는 것이 바람직하다.
세번째 단계로서, 최종적으로 약물은 과립을 구성하는 물질 내에 형성된 공극을 통한 확산과, 외부 유체와의 삼투압차에 의해 방출된다.
코어 매트릭스 자체의 약물방출 양상은 0차 방출속도를 유지하며, 코팅층의 도입으로 일정기간의 지연이 형성되어 2 상의 0차 방출 양상이 의도적으로 나타난다. 방출속도의 제어는 시스템을 구성하는 과립구성물질의 비율 및 과립의 양, 팽윤성 고분자의 양 및 팽윤성 매트릭스의 과립에 대한 비율, 코팅층을 구성하는 소수성, 친수성 혹은 장용성 고분자 물질의 비율 및 양에 의해 다양하게 조절될 수 있다.
본 발명을 통해 제조된 시스템은 경구용 다단계 약물방출 제어형 제제로써 약물의 치료학적 목적으로 장시간 그리고 원하는 부위에서 제어방출 하는 경구용 약물전달 시스템을 설계하여 질병치료를 위해 1일 1회 혹은 2회 복용할 수 있도록 하는데 적합하다. 약물은 매트릭스의 팽윤과 침식에 의한 과립방출 이후 방출된 과립으로부터 이루어지며, 누적 방출된 과립으로 인하여 약물방출의 표면적을 일정하게 유지시킴으로써 매트릭스의 침식에 의한 표면적 감소에 따른 약물방출속도 저하를 보완하고 장시간 일정속도로 약물방출이 이루어지게 한다. 이러한 0차 방출속도를 유지시킴으로써 혈중 약물 농도를 장시간 일정하게 유지시킨다.
하기 실시예는 본 발명을 단지 설명하기 위한 것으로서 어떤 경우에서든 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안되며, 본 실시예 및 이들의 등가물은 본 발명의 설명 및 수반되는 청구 범위에 비추어 볼 때 약물 전달 분야의 숙련된 자들에게는 자명한 것이다.
[실시예]
[실시예 1-5]
[옥시부티닌을 포함하는 코어 매트릭스 정제의 제조 및 그에 대한 용출 실험]
옥시부티닌과 글리세릴 베헤네히트, 용해보조제, 결합제, 방출 조절제, 불활성 희석제를 10분간 건식 혼합한 뒤 수분을 첨가하여 5분간 과립화 하였다. 형성된 과립을 18 메쉬 스크린을 통과시킨 후 24 내지 40OC 오븐에서 12 내지 24시간 동안 건조 시킨다. 이어서 건조 과립을 20 메쉬체로 체질한다. 통과된 과립에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 결합제, 팽윤 조절제, 희석제를 첨가한 뒤 다시 10분간 혼합한다. 최종적으로 활택제를 첨가한 뒤 5분간 혼합한다. 혼합물을 적당한 형태로 압축하여 정제를 제조하였다. 코어 매트릭스 정제의 성분들은 하기 표 1에 나타내었다.
실시예성분(mg) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
염산옥시부티닌 5 5 5 5 5
글리세릴 베헤네이트 10 10 20 15 15
인산수소칼슘 35.9 45.9 55.9 56.85 28.425
락토오스 - - - - 28.425
염화나트륨 - - - 17.63 17.63
라우릴황산나트륨 0.1 0.1 0.1 0.15 0.15
포비돈 6 6 6 9 9
가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 - - - - 15
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 40 30 20 45 30
스테아린산마그네슘 3 3 3 1.5 1.5
총량 100 100 100 150 150
[실험예 1]
상기 실시예 1~5에서 제조한 코어 메트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치를 이용하여 인공장액(제 2액, pH 6.8), paddle type II, 50 rpm/900 ml의 조건에서 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 2에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
1 11.03 14.47 10.51 4.78 15.27
2 10.74 18.56 15.51 10.29 32.75
3 13.53 20.30 14.81 16.01 41.93
4 14.18 25.22 20.77 20.00 48.53
6 17.07 31.54 28.14 30.65 58.80
8 24.04 40.52 37.91 38.86 62.73
10 29.81 48.68 45.35 46.23 68.64
12 36.70 58.42 43.76 53.48 72.06
24 68.74 84.54 72.98 91.73 93.01
실시예 1~5에서 얻은 본 발명의 방출속도 제어형 제제의 용출시험 결과로부터 코어 매트릭스 정제 자체로 옥시부티닌의 다양한 방출제어 패턴을 얻을 수 있었으며, 팽윤 및 침식성 고분자 물질과 글리세릴 베헤네히트의 함량조절로 방출속도를 제어할 수 있었다. 실시예 4는 24 시간동안 0차 방출속도를 나타냈으며, 실시예 5를 통해 매트릭스에 포함되는 팽윤 조절물질의 함량에 의해 방출패턴에 영향을 줄 수 있다.
[옥시부티닌을 포함하는 코어 매트릭스 정제의 제조 및 그에 대한 용출 실험]
옥시부티닌과 수소 첨가된 피마자유, 용해 보조제, 결합제, 방출 조절제, 불활성 희석제를 10분간 건식 혼합한 뒤 수분을 첨가하여 5분간 과립화 하였다. 형성된 과립을 18 메쉬 스크린을 통과시킨 후 24 내지 40OC 오븐에서 12 내지 24 시간 동안 건조 시킨다. 이어서 건조 과립을 20 메쉬체로 체질한다. 통과된 과립에 폴리에틸렌옥사이드, 결합제, 팽윤 조절제, 희석제를 첨가한 뒤 다시 10 분간 혼합한다. 최종적으로 활택제를 첨가한 뒤 5 분간 혼합한다. 혼합물을 적당한 형태로 압축하여 정제를 제조하였다. 코어 매트릭스 정제의 성분들은 하기 표 3에 나타내었다.
실시예성분(mg) 실시예 6 실시예 7
염산옥시부티닌 5 5
수소첨가된 피마자유 5 15
인산수소칼슘 65 55
염화나트륨 17.85 17.85
라우릴황산나트륨 0.15 0.15
포비돈 9 9
폴리에틸렌옥사이드 45 45
스테아린산마그네슘 3 3
총량 150 150
[실험예 2]
상기 실시예 6, 7에서 제조한 코어 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치를 이용하여 인공장액(제 2액, pH 6.8), paddle type II, 50 rpm/900 ml의 조건에서 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 4에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 6 실시예 7
0 0.00 0.00
1 5.57 3.11
2 10.26 4.98
3 10.75 6.44
4 15.67 8.75
6 24.20 14.86
8 60.99 49.38
18 67.38 59.29
20 67.72 62.02
24 71.30 66.00
[실시예 8-10]
[옥시부티닌을 포함하는 코어 매트릭스 정제의 코팅 및 그에 대한 용출 실험]
상기 실시예 2에서 제조된 코어 매트릭스 정제를 친수성 방출 개질용 고분자인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 소수성 방출 개질용 고분자인 에틸셀룰로오스의 혼합물로 코팅하였다. 하기 표 5에서 나타낸 조성으로 코팅액을 제조하여 팬 코터에서 스프레이 코팅 한 후 40 내지 50OC 건조 오븐에서 12 시간 내지 24 시간 건조 시켰다.
코팅액 조성 (%) 실시예 8 실시예 9 실시예 10
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 5.4 4.8 4.2
에틸셀룰로오스 0.6 1.2 1.8
피마자유 0.7 0.7 0.7
에탄올 46.7 46.7 46.7
메틸렌클로라이드 46.7 46.7 46.7
코팅 %* 3 3 3
* 코팅되지 않은 코어 매트릭스 정제의 중량에 대한 코팅 정도를 퍼센트로 나타낸 것이다.
[실험예 3]
상기 실시예 8~10에서 제조한 코팅 된 코어 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치를 이용하여 pH 4.0 용액, paddle type II, 50 rpm/900 ml의 조건에서 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 6에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 8 실시예 9 실시예 10
0 0.00 0.00 0.00
1 6.16 6.07 3.74
2 11.53 10.67 7.07
3 17.28 16.01 10.59
4 24.66 19.82 13.69
6 34.47 27.63 20.04
8 45.13 34.60 27.23
10 54.51 41.98 31.46
12 63.67 50.11 37.56
24 100.72 85.25 69.06
실시예 8~10의 코팅층이 부여된 코어 매트릭스의 용출시험 결과로부터 0차 방출속도를 보이는 코어 매트릭스의 약물방출속도는 코팅층에 포함되는 소수성 방출 개질 물질의 상대적 함량에 의해 조절될 수 있다.
[실시예 11, 12]
[옥시부티닌을 포함하는 코어 매트릭스 정제의 코팅 및 그에 대한 용출 실험]
상기 실시예 4와 5에서 제조된 코어 매트릭스 정제를 소수성 방출 개질용 고분자인 에틸셀룰로오스와 포어 형성 물질인 폴리에틸렌글리콜(분자량: 300)과의 혼합물로 코팅한다. 하기 표 7에서 나타낸 조성으로 코팅액을 제조하여 팬 코터에서 스프레이 코팅 한 후 40 내지 50OC 건조 오븐에서 12 시간 내지 24 시간 건조 시켰다.
코팅액 조성 (%) 실시예 11 실시예 12
에틸셀룰로오스 7.0 7.0
폴리에틸렌 글리콜 (분자량: 300) 2.8 2.8
에탄올 90.2 90.2
코팅 %* 1.0 1.0
* 코팅되지 않은 코어 매트릭스 정제의 중량에 대한 코팅 정도를 퍼센트로 나타낸 것이다.
[실험예 4]
상기 실시예 11, 12에서 제조한 코팅 된 코어 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치를 이용하여 인공장액(제 2액, pH 6.8), paddle type II, 50 rpm/900 ml의 조건에서 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 8에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 11 실시예 12
0 0.00 0.00
1 0.00 4.67
2 1.68 17.61
3 3.45 19.41
4 5.89 27.70
6 10.55 34.38
18 35.79 64.76
20 41.92 72.18
22 49.87 79.45
24 55.24 99.32
실시예 11, 12의 코팅층이 부여된 코어 매트릭스의 용출시험 결과로부터 0차 방출속도를 보이는 코어 매트릭스의 약물방출속도는 코팅의 두께와 친수성의 공극형성 물질의 함량에 의해 개질 될 수 있다.
[실시예 13-15]
[옥시부티닌을 포함하는 코어 매트릭스 정제의 코팅 및 그에 대한 용출 실험]
매트릭스 코어의 제조는 상기 실시예 1~5와 동일하다. 실시예 13에서는 과립내에 염화나트륨 대신 과립 주변의 pH 조절용 물질인 시트르 산을 포함하며, 매트릭스의 팽윤압 및 속도를 조절하기 위해 팽윤조절물질을 포함한다. 실시예 14, 15에서는 팽윤조절물질이 과립과 매트릭스내에 동시에 존재한다. 코팅 물질로서는 쉘락을 사용하였고 코팅액의 조성 및 코어 매트릭스의 조성은 하기 표 9에 나타내었다.
구분 실시예성분(mg) 실시예 13 실시예 14 실시예 15
코어매트릭스 염산옥시부티닌 5 5 5
글리세릴 베헤네이트 15 15 15
인산수소칼슘 28.425 28.425 28.425
락토오스 31.925 41.925 41.925
염화나트륨 - 17.35 17.35
시트릭 산 17.5 - -
라우릴황산나트륨 0.15 0.15 0.15
포비돈 9 9 9
가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 1.5 1.65 1.65
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 30 30 30
스테아린산마그네슘 1.5 1.5 1.5
수분* 적량 적량 적량
총량 150 150 150
코팅층 쉘락 (OPAGLOSGS-2-0401) 50% 50% 50%
에탄올 50% 50% 50%
코팅 %+ 5 1 5
* 처리과정 중에서 제거됨
+ 코팅되지 않은 코어 매트릭스 정제의 중량에 대한 코팅 정도를 퍼센트로 나타낸 것임.
[실험예 4]
상기 실시예 13, 14에서 제조한 코팅 된 코어 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치를 이용하여 인공장액(제 2액, pH 6.8), paddle type II, 50 rpm/900 ml의 조건에서 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 10에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 13 실시예 14
0 0.00 0.00
1 1.20 3.96
2 3.28 9.72
3 22.85 24.45
4 30.15 32.45
6 43.64 40.94
19 79.36 86.58
20 81.34 90.45
22 84.22 93.63
24 87.00 98.03
실시예 13, 14의 코팅층이 부여된 코어 매트릭스의 용출시험 결과로부터 쉘락 코팅의 두께에 의해 일정 기간의 방출지연효과를 부여함으로써 2상 방출패턴을 부여할 수 있다. 코어 매트릭스에 포함된 팽윤 조절물질의 함량으로 방출지연기간 및 지연기간 후 약물의 빠른 방출을 유도할 수 있다.
[실험예 5]
상기 실시예 13~15에서 제조한 코팅 된 코어 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치(paddle type II, 50 rpm/900 ml)를 이용하여 실시하였으며, 가상 GI법 (gastrointestinal method)에 의하여 인공위액(제 1액, pH1.2)에서 2 시간 동안 실시한 후 인공장액(제 2액, pH 6.8)의 조건에서 24 시간까지 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 11에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 13 실시예 14 실시예 15
0 0.00 0.00 0.00
0.5 1.97 10.29 4.78
1 7.02 24.50 10.03
1.5 15.34 33.90 20.96
2 20.54 44.03 28.13
3 28.87 51.67 41.58
4 35.30 55.25 40.00
6 46.86 62.19 47.18
18 73.23 89.89 85.36
20 76.85 92.43 85.02
22 81.44 94.67 86.37
24 83.50 96.41 91.26
[실시예 16-18]
[옥시부티닌을 포함하는 코어 매트릭스 정제의 코팅 및 그에 대한 용출 실험]
매트릭스 코어의 제조는 상기 실시예 1~5와 동일하다. 실시예 16에서는 매트릭스의 팽윤압 및 속도를 조절하기 위해 과립과 매트릭스내에 팽윤조절물질을 포함한다. 실시예 17, 18에서는 매트릭스 내의 팽윤성 및 침식성 고분자의 함량을 각각 증가 혹은 감소시킨 것이다. 코팅 물질로서는 쉘락 이외에 장용성 고분자 물질인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 쉘락과 동량으로 혼합하여 사용한다. 코팅액의 조성 및 코어 매트릭스의 조성은 하기 표 12에 나타내었다.
구분 실시예성분(mg) 실시예 16 실시예 17 실시예 18
코어매트릭스 염산옥시부티닌 5 5 5
글리세릴 베헤네이트 15 15 15
인산수소칼슘 28.425 28.425 28.425
락토오스 41.925 41.925 26.925
염화나트륨 17.35 17.35 17.35
시트릭 산 - - -
라우릴황산나트륨 0.15 0.15 0.15
포비돈 9 16.5 9
가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 1.65 1.65 1.65
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 30 22.5 45
스테아린산마그네슘 1.5 1.5 1.5
수분* 적량 적량 적량
총량 150 mg 150 mg 150 mg
코팅층 쉘락 (OPAGLOS GS-2-0401) 2.68 % 2.68 % 2.68 %
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 2.68 % 2.68 % 2.68 %
메틸렌 클로라이드 48.66 % 48.66 % 48.66 %
에탄올 45.99 % 45.99 % 45.99 %
코팅 %+ 4 4 4
* 처리과정 중에서 제거됨
+ 코팅되지 않은 코어 매트릭스 정제의 중량에 대한 코팅 정도를 퍼센트로 나타낸 것임.
[실험예 6]
상기 실시예 16~18에서 제조한 코팅 된 코어 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치(paddle type II, 50 rpm/900 ml)를 이용하여 실시하였으며, 가상 GI법 (gastrointestinal method)에 의하여 인공위액(제 1액, pH1.2)에서 2 시간 동안 실시한 후 인공장액(제 2액, pH 6.8)의 조건에서 24 시간까지 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 13에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 16 실시예 17 실시예 18
0 0.00 0.00 0.00
0.5 0.00 0.00 0.00
1 0.00 0.00 0.00
1.5 0.00 0.00 0.00
2 0.00 0.00 0.00
3 5.01 0.00 0.00
4 8.55 2.29 3.31
6 18.51 14.52 11.09
8 28.50 32.33 19.86
18 73.27 77.65 51.32
20 75.66 82.15 55.05
22 78.63 81.52 55.15
24 81.87 83.72 58.58
실시예 14~16의 코팅층이 부여된 코어 매트릭스의 용출시험 결과로부터 코팅층 내에 pH 의존성 물질을 포함시킴으로써 약물의 pH 의존적 방출을 보정할 수 있으며, 위에서 머무르는 2~3 시간 동안 약물의 방출을 억제하고 그 이후 24 시간까지 0차 방출속도 방출하는 패턴을 보여주었다.
[실시예 19]
[케토롤락을 포함하는 코어 매트릭스 정제의 코팅 및 그에 대한 용출 실험]
케토롤락 트로메타민과 글리세릴 베헤네히트, 용해보조제, 결합제, 방출 조절제, 불활성 희석제를 10 분간 건식 혼합한 뒤 수분을 첨가하여 5 분간 과립화 하였다. 형성된 과립을 18 메쉬 스크린을 통과시킨 후 24 내지 40OC 오븐에서 12 내지 24 시간 동안 건조 시킨다. 이어서 건조 과립을 20 메쉬체로 체질한다. 통과된 과립에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결합제, 팽윤 조절제, 희석제를 첨가한 뒤 다시 10 분간 혼합한다. 최종적으로 활택제를 첨가한 뒤 5 분간 혼합한다. 혼합물을 적당한 형태로 압축하여 정제를 제조하였다. 제조된 코어 매트릭스 정제는 팬 코터에서 스프레이 코팅 한 후 40 내지 50OC 건조 오븐에서 12시간 내지 24 시간 건조 시켰다. 코어 매트릭스 정제의 성분 및 코팅층의 조성은 하기 표 14에 나타내었다.
구분 실시예성분(mg) 실시예 19
코어매트릭스 케토롤락 트로메타민 10
글리세릴 베헤네이트 30
인산수소칼슘 39.35
염화나트륨 15
라우릴황산나트륨 0.15
포비돈 9
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 45
스테아린산마그네슘 1.5
수분* 적량
총량 150
코팅층 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 9.6 %
에틸 셀룰로오스 2.4 %
메틸렌 클로라이드 93.4 %
에탄올 93.4 %
피마자유 1.2 %
코팅 %+ 10
* 처리과정 중에서 제거됨
+ 코팅되지 않은 코어 매트릭스 정제의 중량에 대한 코팅 정도를 퍼센트로 나타낸 것임.
[실험예 7]
상기 실시예 17에서 제조한 코팅 된 코어 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치를 이용하여 인공장액(제 2액, pH 6.8), paddle type II, 50 rpm/900 ml의 조건에서 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 15에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 19
0 0.00
1 20.61
2 33.43
3 44.80
4 54.33
6 70.26
8 83.40
12 96.17
실시예 19로부터 케토롤락은 코팅된 코어 매트릭스 정제로부터 12 시간까지 일정속도로 방출하였으며, 방출속도는 매트릭스내 팽윤성 물질의 함량과 코팅 두께로 조절할 수 있다.
[실시예 20]
[에날라프릴 말리에이트를 포함하는 코어 매트릭스 정제의 코팅 및 그에 대한 용출 실험]
본 발명에 따른 에날라프릴 말리에이트를 포함하는 치료학적 조성물은 다음과 같이 제조한다: 먼저, 에날라프릴 말리에이트 글리세릴 베헤네히트, 용해보조제, 결합제, 방출 조절제, 불활성 희석제를 10 분간 건식 혼합한 뒤 수분을 첨가하여 5 분간 과립화 하였다. 형성된 과립을 18 메쉬 스크린을 통과시킨 후 24 내지 40OC 오븐에서 12 내지 24 시간 동안 건조 시킨다. 이어서 건조 과립을 20 메쉬체로 체질한다. 통과된 과립에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결합제, 팽윤 조절제, 희석제를 첨가한 뒤 다시 10 분간 혼합한다. 최종적으로 스테아린산마그네슘를 첨가한 뒤 5분간 혼합한다. 혼합물을 적당한 형태로 압축하여 정제를 제조하였다. 제조된 코어 매트릭스 정제는 팬 코터에서 스프레이 코팅 한 후 40 내지 50OC 건조 오븐에서 12 시간 내지 24 시간 건조 시켰다. 코어 매트릭스 정제의 성분 및 코팅층의 조성은 하기 표 16에 나타내었다.
구분 실시예성분(mg) 실시예 20
코어매트릭스 에날라프릴 말리에이트 10
글리세릴 베헤네이트 30
인산수소칼슘 39.35
염화나트륨 15
라우릴황산나트륨 0.15
포비돈 9
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 45
스테아린산마그네슘 1.5
수분* 적량
총량 150
코팅층 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 9.6%
에틸 셀룰로오스 2.4%
메틸렌 클로라이드 93.4%
에탄올 93.4%
피마자유 1.2%
코팅 %+ 10
* 처리과정 중에서 제거됨
+ 코팅되지 않은 코어 매트릭스 정제의 중량에 대한 코팅 정도를 퍼센트로 나타낸 것임.
[실험예 8]
상기 실시예 18에서 제조한 코팅 된 코어 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치를 이용하여 인공장액(제 2액, pH 6.8), paddle type II, 50 rpm/900 ml의 조건에서 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 17에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 18
0 0.00
1 20.61
2 33.43
3 44.80
4 54.33
6 70.26
8 83.40
12 96.17
[실시예 21]
[켑토프릴을 포함하는 코어 매트릭스 정제의 코팅 및 그에 대한 용출 실험]
본 발명에 따른 켑토프릴을 포함하는 치료학적 조성물은 다음과 같이 제조한다: 먼저, 켑토프릴, 글리세릴 베헤네히트, 용해보조제, 결합제, 방출 조절제, 불활성 희석제를 10 분간 건식 혼합한 뒤 수분을 첨가하여 5분간 과립화 하였다. 형성된 과립을 18 메쉬 스크린을 통과시킨 후 24 내지 40OC 오븐에서 12 내지 24 시간 동안 건조 시킨다. 이어서 건조 과립을 20 메쉬체로 체질한다. 통과된 과립에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결합제, 팽윤 조절제, 희석제를 첨가한 뒤 다시 10 분간 혼합한다. 최종적으로 스테아린산마그네슘를 첨가한 뒤 5분간 혼합한다. 혼합물을 적당한 형태로 압축하여 정제를 제조하였다. 제조된 코어 매트릭스 정제는 팬 코터에서 스프레이 코팅 한 후 40 내지 50OC 건조 오븐에서 12시간 내지 24 시간 건조 시켰다. 코어 매트릭스 정제의 성분 및 코팅층의 조성은 하기 표 18에 나타내었다.
구분 실시예성분(mg) 실시예 21
코어매트릭스 켑토프릴 25
글리세릴 베헤네이트 62.5
인산수소칼슘 5
포비돈 5
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 150
스테아린산마그네슘 2.5
수분* 적량
총량 250
코팅층 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 9.6%
에틸 셀룰로오스 2.4%
메틸렌 클로라이드 93.4%
에탄올 93.4%
피마자유 1.2%
코팅 %+ 10
* 처리과정 중에서 제거됨
+ 코팅되지 않은 코어 매트릭스 정제의 중량에 대한 코팅 정도를 퍼센트로 나타낸 것임.
[실험예 9]
상기 실시예 19에서 제조한 코팅 된 코어 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치를 이용하여 인공장액(제 2액, pH 6.8), paddle type II, 50 rpm/900 ml의 조건에서 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 19에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 21
0 0.00
1 13.64
2 23.51
3 33.40
4 38.77
8 61.48
19 80.67
20 82.13
22 84.19
24 90.79
[실시예 22]
[딜티아젬을 포함하는 코어 매트릭스 정제의 제조 및 그에 대한 용출 실험]
본 발명에 따른 딜티아젬을 포함하는 치료학적 조성물은 다음과 같이 제조한다: 먼저, 염산딜티아젬, 글리세릴 베헤네히트, 용해보조제, 결합제, 방출 조절제, 불활성 희석제를 10 분간 건식 혼합한 뒤 수분을 첨가하여 5 분간 과립화 하였다. 형성된 과립을 18 메쉬 스크린을 통과시킨 후 24 내지 40OC 오븐에서 12 내지 24 시간 동안 건조 시킨다. 이어서 건조 과립을 20 메쉬체로 체질한다. 통과된 과립에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결합제, 팽윤 조절제, 희석제를 첨가한 뒤 다시 10분간 혼합한다. 최종적으로 스테아린산마그네슘를 첨가한 뒤 5 분간 혼합한다. 혼합물을 적당한 형태로 압축하여 정제를 제조하였다. 코어 매트릭스 정제의 성분들은 하기 표 20에 나타내었다.
구분 실시예성분(mg) 실시예 22
코어매트릭스 염산딜티아젬 90
글리세릴 베헤네이트 40
인산수소칼슘 90
염화나트륨 45
라우릴황산나트륨 1
포비돈 10
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 120
스테아린산마그네슘 4
수분* 적량
총량 400
* 처리과정 중에서 제거됨
+ 코팅되지 않은 코어 매트릭스 정제의 중량에 대한 코팅 정도를 퍼센트로 나타낸 것임.
[실험예 10]
상기 실시예 22에서 제조한 코어 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치를 이용하여 인공장액(제 2액, pH 6.8), paddle type II, 50 rpm/900 ml의 조건에서 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 21에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 22
0 0.00
1 13.40
2 20.94
3 27.56
4 33.58
6 45.12
8 55.18
10 64.38
12 72.01
16 90.50
20 100.72
[실시예 23]
[테오필린을 포함하는 코어 매트릭스 정제의 제조 및 그에 대한 용출 실험]
본 발명에 따른 테오필린을 포함하는 치료학적 조성물은 다음과 같이 제조한다: 먼저, 테오필린, 글리세릴 베헤네히트, 용해보조제, 결합제, 방출 조절제, 불활성 희석제를 10 분간 건식 혼합한 뒤 수분을 첨가하여 5 분간 과립화 하였다. 형성된 과립을 18 메쉬 스크린을 통과시킨 후 24 내지 40OC 오븐에서 12 내지 24 시간 동안 건조 시킨다. 이어서 건조 과립을 20 메쉬체로 체질한다. 통과된 과립에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결합제, 팽윤 조절제, 희석제를 첨가한 뒤 다시 10 분간 혼합한다. 최종적으로 스테아린산마그네슘를 첨가한 뒤 5 분간 혼합한다. 혼합물을 적당한 형태로 압축하여 정제를 제조하였다. 코어 매트릭스 정제의 성분들은 하기 표 22에 나타내었다.
구분 실시예성분(mg) 실시예 23
코어매트릭스 테오필린 200
글리세릴 베헤네이트 80
인산수소칼슘 380
염화나트륨 90
라우릴황산나트륨 2
포비돈 20
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 120
스테아린산마그네슘 8
수분* 적량
총량 900
* 처리과정 중에서 제거됨
[실험예 11]
상기 실시예 23에서 제조한 코어 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용해시험 장치를 이용하여 인공장액(제 2액, pH 6.8), paddle type II, 50 rpm/900 ml의 조건에서 시간에 따른 용출율을 측정하였다. 결과는 퍼센트 용해를 시간의 함수로 하기 표 23에 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 23
0 0.00
1 11.83
2 17.60
3 22.65
4 26.87
6 35.11
8 41.73
10 47.61
12 50.37
24 72.19
본 발명에서는 약물의 방출이 매트릭스 내부로부터 뿐만 아니라 매트릭스에서 방출된 과립으로부터 이루어지고, 과립의 방출속도를 매트릭스 내 팽윤조절 물질의 함량으로 조절함으로써 8 시간에서 24 시간 이상의 일정 방출속도를 유지할 수 있다. 또한, 과립의 제조 방법 및 구성 물질을 약물의 물에 대한 용해도를 고려하여 적용함으로써, 약물의 용해도의 한계를 최소화 하였다.
본 발명을 통해 경제적인 방법으로 약물방출 면적을 일정하게 유지시킴으로써 0차 방출을 유도하고, 방출 개질 층의 부여를 통해 약물의 작용 특성에 따른 지연효과 및 안정성이 향상된 경구용 방출 제어 제형을 제공한다.

Claims (14)

  1. (1) 약물과 전달체 물질을 포함하는 과립으로서 그 크기는 0.1~1 mm 이고, 상기의 전달체 물질이, 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 이상인 약물의 경우 소수성 물질이고 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 미만인 약물의 경우 친수성 물질이며,
    상기 소수성 전달체 물질이 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 알코올, 지방산 모노-, 디-, 트리-글리세라이드, 왁스류, 수소첨가 된 피마자유, 수소첨가된 식물성 유로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 과립;
    (2) 상기 과립을 담지하고 있는 매트릭스로서, 침식성 및 팽윤성을 함께 갖는 고분자 물질과 팽윤조절 물질을 포함하며,
    상기 침식성 및 팽윤성을 함께 갖는 고분자가 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 나트륨 알지네이트, 포비돈, 폴리비닐 알코올 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 매트릭스; 그리고
    (3) 소수성 방출 개질용 중합체, 친수성 방출 개질용 중합체, pH 의존성 방출 개질용 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하며,
    상기 소수성 방출 개질용 중합체로서 에틸셀룰로오스, 쉘락 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이 사용되고,
    상기 친수성 방출 개질용 중합체로서 하이드록시알킬셀룰로오스 및 하이드록시프로필알킬셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이 사용되며,
    상기 pH 의존성 방출 개질용 중합체로서 하이드록시알킬셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시알킬 메틸셀룰로오스 프탈레이트 , 셀룰로오스 아세틸 프탈레이트, 소듐 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로오스 에테르 프탈레이트, 그리고 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르와의 음이온성 공 중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분이 사용되는 것인 방출 개질층
    을 포함하는 약물 방출 제어형 경구용 제제로서, 매트릭스의 과립방출과 과립으로부터의 약물의 방출이 단계적으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 약물의 50 내지 100%가 과립 내에 존재하고, 나머지의 약물이 매트릭스 또는 방출 개질층 내에, 또는 매트릭스 및 방출 개질층 내에 직접 분산된 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  3. 제 1항에 있어서, 약물이 물에 대한 용해도가 1 mg/ml에서 100 mg/ml인 약물이고, 이 약물을 포함하는 과립은 습식 과립법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  4. 제 1항에 있어서, 약물이 물에 대한 용해도가 100 mg/ml 이상이고, 이 약물을 포함하는 과립은 과립 구성물질의 용융물에 이 약물을 분산시켜 과립의 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  5. 제 1항에 있어서, 약물이 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 미만이고, 이 약물을 포함하는 과립이 고체 분산법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, 지방산 알코올이 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올로 이루어진 군 중에서 1종 이상의 성분이며, 지방산 에스테르가 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올리에이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리탈미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트로 이루어진 군 중에서 1종 이상의 성분이며, 왁스류로는 밀납, 카나우바 왁스, 글리코 왁스, 케스터 왁스로 이루어진 군 중에서 1종 이상의 성분임을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  8. 제 1항에 있어서, 친수성 전달체 물질이 폴리 알킬렌 글리콜 또는 카르복시비닐 하이드로필릭 폴리머이며, 약물은 상기 친수성 전달체 물질에 고체 분산된 것임을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  9. 삭제
  10. 제 1항에 있어서, 팽윤조절 물질이 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 가교된 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분임을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  11. 삭제
  12. 제 1항에 있어서, 약물이
    요실금 치료제인 옥시부티닌, 톨테로딘 및 치료학적으로 동등한 그 염;
    니페디핀, 베라파밀, 이스라디핀, 닐바디핀, 플루나리진, 니모디핀, 딜티아젬, 니카르디핀, 니솔디핀, 펠로디핀, 암로디핀, 신나리진 및 펜딜린 등의 칼슘 통로 차단제와 그것의 약제상 허용 가능한 그 염;
    프로프라노롤, 메토프로롤 등의 베타-아드레날린 길항제와 그것의 약제상 허용 가능한 그 염;
    안지오텐신 전환 효소 저해제로서 켑토프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 알티오프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 알라세프릴, 실라자프릴, 실라자프릴래트, 페린도프릴, 조페도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 스피라프릴, 렌티아프릴, 델라프릴, 알린다프릴, 인달라프릴, 퀴날라프릴 및 치료학적으로 동등한 그 염;
    비스테로이드성 항염증 약물로서 케토롤락, 케토프로펜, 베녹사프로펜, 카프로펜, 플루비프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 펜부펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 나프록센, 미로프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 피르프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 알미노프로펜, 부클록스산, 알클로페낙 아세마타신, 아스피린, 인도메타신, 이부페낙, 이속세팍, 푸로페낙, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 술린탁, 톨메틴, 조메피락, 지도메타신, 텐클로페낙, 티오피낙, 메페남산, 플루페남산, 니플룸산, 메클로페남산, 톨페남산, 디플루페니살, 이속시캄, 수독시캄 및 치료학적으로 동등한 그 염;
    호흡기계 질환 치료제로서 테오필린, 살부타몰, 아미노필린, 덱스트로메톨판, 슈도에페드린 및 치료학적으로 동등한 그 염;
    진통제로서 트라마돌, 아세트아미노펜, 모르핀, 하이드로몰폰, 옥시코돈, 프로폭시펜 및 치료학적으로 동등한 그 염;
    정신 신경계 약물로서 플루옥세틴, 파록세틴, 부스피론, 부프로피온, 카마바제핀, 칼비도파, 레보도파, 메틸페니데이트, 트라조돈, 발프로익 산, 아미트립틸린, 카바마제핀, 에르고로이드, 할로페리돌, 로라제팜 및 치료학적으로 동등한 그 염;
    항생제로서, 아지쓰로마이신 다이하이드레이트, 세파계 항생제, 클라리쓰로마이신, 독시싸이클린, 니트로퓨란토닌 및 치료학적으로 동등한 그 염;
    고지혈증 치료제로서 베자피브레이트, 페노피므레이트, 에도피브레이트, 로바스타틴 및 치료학적으로 동등한 그 염;
    당뇨병 치료제로서 글리뷰라이드, 글리피자이드, 메트포민 및 치료학적으로 동등한 그 염; 그리고
    싸이클로벤자프린, 파보티딘, 니자티딘, 프로파페논, 클로나제팜, 히오시아민, 디펜하이드라민, 올리스타트, 독사조신 및 치료학적으로 동등한 그 염
    으로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 제제의 투여 후 적어도 8 시간에서 24 시간 동안 0차 방출 속도로 약물이 방출되는 것을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  14. 제 1항에 있어서, 매트릭스의 표면 침식에 의해 0 에서 4 시간까지 전체 과립의 0 에서 20%가 방출되고, 0 에서 8 시간까지 0 에서 50%, 0 에서 16 시간까지 0에서 70%, 0 에서 24시간까지 0 에서 100%의 과립이 방출되는 것을 특징으로 하는 약물 방출 제어형 경구용 제제.
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