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KR100500204B1 - 경피샘플링을향상시키는장치및방법 - Google Patents

경피샘플링을향상시키는장치및방법 Download PDF

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KR100500204B1
KR100500204B1 KR10-1998-0710301A KR19980710301A KR100500204B1 KR 100500204 B1 KR100500204 B1 KR 100500204B1 KR 19980710301 A KR19980710301 A KR 19980710301A KR 100500204 B1 KR100500204 B1 KR 100500204B1
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KR
South Korea
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human epidermis
sampling
formulation
skin
sheet
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KR10-1998-0710301A
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English (en)
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KR20000016698A (ko
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마이클 제이 엔 코미어
펠릭스 티 디우웨스
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알자 코포레이션
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Publication date
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Abstract

경피 제제 샘플링 장치 및 방법이 제공된다 (10, 88, 98, 104). 상기 장치는 수집기 (26, 90, 106) 및 제제의 경피 흐름을 증대시키기 위하여 피부를 꿰뚫는 복수개의 마이크로블레이드를 갖는 시트 (6) 를 구비한다.

Description

경피 샘플링을 향상시키는 장치 및 방법 {DEVICE AND METHOD FOR ENHANCING TRANSDERMAL SAMPLING}
본 발명은 경피 제제 샘플링에 관한 것이다. 좀더 상세하게는, 본 발명은 알콜 및 불법 약제와 같은 남용물질에 한하지 않고 글루코스, 전해질과 같은 제제의 경피 샘플링에 관한 것이다. 본 발명은 경피 샘플링 동안에 제제의 경피 흐름 (flux) 를 향상시키기 위하여 피부를 관통하는 마이크로블레이드 (microblade) 를 이용한다.
제제의 경피 샘플링에의 관심이 계속 증대하고 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 제제의 경피 샘플링은 상당한 문제점에 직면하고 있다. 많은 경우, 피부를 통한 제제의 흐름이 혈액 또는 인체내 물질의 농도를 신속하고도 정확히 계산하기에 불충분하다.
제제의 경피 샘플링을 증대시키는 하나의 방법은 인체표피를 가로지르는 전류의 인가 또는 "전기운반 (electrotransport)" 에 의존한다. 일반적으로, "전기운반" 은 피부, 점액질막, 손톱 등과 같은 인체표피를 통한 제제의 수송을 지칭한다. 이 제제의 운반은 전위의 인가에 의해 유도 또는 강화되며, 전류를 발생시켜 샘플링하거나 또는 제제의 샘플링을 향상시키게 된다. 인체표피를 통한 제제의 전기운반은 여러가지 방법으로 이루어질 수 있다. 하나의 널리 이용되고 있는 전기운반 방법인 이온침투요법 (iontophoresis) 은 전기유도된 대전 이온의 이동과 관련된다. 또다른 유형의 전기운반 방법인 전기침투법 (electroosmosis) 은 전기장의 영향하에서 막을 통한 제제와 용매의 이동에 관련된다. 또한, 또다른 유형의 전기운반 방법인, 일렉트로포레이션 (electroporation) 은 고전압 전기펄스를 막에 인가하여 형성된 기공을 통한 제제의 수송에 관련된다. 많은 경우, 이들 방법들중의 하나이상이 서로 다른 정도로 동시에 일어날 수도 있다. 경피 샘플링 속도의 증대가 더욱 요구되고 있다.
제제 경피 샘플링 속도를 향상시키는 하나의 방법은 피부 침투 강화제로 피부를 전처리하는 것을 수반한다. 여기서, 용어 "침투 강화제 (permeation enhancer)" 는 제제가 샘플링되어지는 인체표피에 가해질 때 그 경피 흐름을 향상시키는 물질을 설명하기 위하여 널리 사용된다. 이 메카니즘은 인체표피의 침투성 증대, 또는 전기운반 샘플링시에 인체표피를 통한 제제의 이동에 대한 인체표피의 전기저항의 감소, 및/또는 전기운반 동안의 인체표피를 통한 친수성 경로의 형성을 수반할 수도 있다.
경피 약제 투여전에 피부를 기계적으로 구멍을 내어 경피 흐름을 향상시키려는 많은 시도가 이루어지고 있다. 예로서, Gross 등에게 허여된 미국특허 제 5,279,544호, Lee 등에게 허여된 미국특허 제 5,250,023호 및 Gerstel 등에게 허여된 미국특허 제 3,964,482호와 1996년 6월 13일자에 공개된 WO 96/17648 호를 참조할 수 있다. 비록 Gerstel 및 WO 96/17648 호에는 다른 형태의 이용을 개시하고 있지만, 일반적으로, 이들 장치는 관모양 또는 원통형 구조를 이용하여 제제 이송을 위한 피부의 외각층을 꿰뚫지만, 샘플링하지 않는다. 이들 각 장치들은 제조상의 문제, 구조물의 피부에의 제한된 기계적 부착성, 및/또는 바람직하지 못한 피부 통증을 일으킨다.
이상 설명한 바와 같이, 경피 흐름을 향상시키기 위하여, 여러가지 화학적, 기계적 수단이 연구되고 있다. 그럼에도 불구하고, 저가이면서도 재현성있게 (즉, 장치간의 현저한 차이없이) 대량생산될 수 있는, 경피 흐름을 증가시키기에 적절한 장치를 제공하는 것이 여전히 요구되고 있다.
도 1 은 본 발명의 일 실시예에 따른 샘플링 시스템의 개략 단면도이다.
도 2 는 본 발명에 사용될 수 있는 마이크로블레이드 어레이 장치의 피부 기부측의 확대 사시도이다.
도 3 은 본 발명에 사용된 마이크로블레이드 어레이를 제조하는 방법의 개략 설명도이다.
도 4 는 본 발명의 일 실시예에 따른 수동 제제 샘플링 시스템의 개략 단면도이다.
도 5 는 본 발명에 따른 수동 제제 샘플링 시스템의 다른 실시예의 개략 단면도이다.
도 6 은 본 발명의 일 실시예에 따른 블레이드 어레이를 갖는 "역" 전기운반 제제 샘플링 시스템의 일 실시예의 확대 사시도이다.
도 7 은 도 6 의 "역" 전기운반 제제 샘플링 시스템의 저면도이다.
도 8 은 도 6 의 "역" 전기운반 제제 샘플링 시스템의 우측 정면도이다.
도 9 는 도 6 의 "역" 전기운반 제제 샘플링 시스템의 후면 측면도이다.
도 10 은 도 8 의 조립된 "역" 전기운반 제제 샘플링 시스템의 선 10-10 을 따라 취한 단면도이다.
본 발명은 제제 샘플링 및 모니터링을 위하여 경피 흐름을 증대시키는데 적당한, 재현성이 있으면서도, 대량생산성, 저가의 장비를 제공한다. 본 발명은 피부를 꿰뚫는 복수개의 마이크로블레이드를 구비한다. 이 마이크로블레이드는 통상 약 0.5mm 미만의 길이를 가지며 이보다 더 작은 폭과 두께를 가진다. 이러한 작은 크기에도 불구하고, 피부에 구멍을 내는 마이크로블레이드에 의해 형성된 마이크로슬릿도 매우 재현성있는 크기와 형태를 가질 수 있도록, 마이크로블레이드는 매우 재현성있는 크기와 형태로 형성될 수 있다. 이 마이크로블레이드는 작은 (즉, 블레이드의 폭과 길이에 비해 작은) 두께를 갖기 때문에, 이 마이크로블레이드는 원형 단면을 갖는 피부 관통 마이크로니들 (microneedle) 에 비해 주어진 단면에 대한 조직손상이 덜 발생한다. 본 발명의 장치는 인체표피의 각질층 (stratum corneum) 을 꿰뚫어 제제 (예를 들어, 인체 전해질) 가 취출 (즉, 샘플링 또는 모니터링) 될 수 있는 경로를 형성한다.
본 발명의 일면에 따르면, 이 장치는, 일체로 하방으로 연장하는 복수개의 마이크로블레이드를 갖는 시트 및 그 마이크로블레이드에 의해 형성된 피부의 경로를 통해 취출되는 제제를 수집하는, 시트 상부의 수집기 (collector) 를 구비한다. 본 발명의 장치는 인체 분석물질이나 약제의 샘플링, 또는 이 양자와 함께 사용될 수도 있다. 본 발명에 사용하기 위한 수집기 (즉, 샘플링 장치) 로는 Glikfeld 등의 미국특허 제 5,279,543호와 Guy 등의 미국특허 제 5,362,307호에 개시된 "역 (reverse)" 전기운반 장치, Schoendorfer 의 미국특허 제 5,438,984호에 개시된 수동 확산장치, Eckenhoff 등의 미국특허 제 4,756,314호에 개시된 삼투압장치 및 음압 구동장치를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
이하, 도면을 구체적으로 참조하면, 본 발명의 샘플링 장치의 일 실시예가 도 1 에 도시되어 있다. 도 1 은 피부를 꿰뚫는 마이크로블레이드 어레이 부재 (2) 와 결합된 삼투압 수집기 또는 샘플링 장치 (104) 가 도시되어 있다. 이 삼투압 수집기 (104) 는 불투성의 가요성 접착제 오버레이 (100) 에 의해 인체 표피에 부착된다. 수집기 (104) 는 반투성 또는 삼투압 막 (94) 과 선택 제제 감지부 (108) 의 사이에 위치된 (고가용성 염과 같은 삼투압 능동물질이 주입된) 흡수 패드 (106) 로 이루어진다. 반투막 (94) 은 수집되어질 물과 제제에 대해 투과성이며 삼투압 능동 물질에 대해 불투성이다. 여러가지 천연 및 인공 반투성막들로는 삼투막이 당해 기술분야에서 널리 알려져 있다. 적당한 막으로는, 미국특허 제 3,845,770호, 제 3,916,899호, 제 4,077,407호 및 제 4,014,334호로부터 차례로 예시할 수 있으며, 이 모두는 여기에 참조된다.
패드 (106) 는, 수집패드내에서 반투막 (94) 을 통한 물의 흡수결과로 형성된 용액의 농도가 의도하는 샘플링 기간에 걸쳐서 포화레벨에서 유지되어지도록, 충분히 융해되지 않은 삼투제 (osmotic agent) 를 통하여 분산시키는 것이 바람직하다. 또한, 패드 (106) 는 실리카 콜로이드, 이온 교환수지, 활성 목탄, 또는 막 (94) 을 통한 제제의 역확산 (back diffusion) 을 방지하기 위하여 수집되어질 제제에 선택적으로 부착될 수 있는 물질과 같은 수집 물질을 분산시켜 포함할 수도 있다.
선택 제제 감지부는 여러가지 화학 반응 센서 및 반응 지시약이 될수 있으며, 예를 들어, 글루코스 테스트에 관련되는 칼라 반응지시약 테스트 스트립일 수도 있다. 접착제 오버레이 (100) 는 지시약 (indicator) 을 용이하게 볼수 있도록 지시약의 영역에 절개부 또는 투명 창을 가질 수도 있다. 선택적인 실시예에서, 이 제제 감지부는 부재 (2) 와 패드 (106) 사이에 위치될 수도 있다. 다른 방법으로는, 패드 (106) 및 삼투막 (94) 은 흡수된 유동체뿐만 아니라 제제를 저장하는 하나의 흡수성 하이드로겔 (hydrogel) 층으로 통합될 수 있다. 바람직하기로는, 패드 (106) 는 확장이 없거나, 또는 반투막 또는 삼투막 (94) 내에 캡슐화되어 있어서, 내부에 유동체를 수용할 수 있다.
부재 (2) 는 제제의 경피 샘플링과 관련하여 사용된다. 여기서, 용어 "샘플링 (sampling)" 은 제제의 취출 또는 제제의 존재 또는 양의 모니터링을 포함하는 것으로 광범위하게 사용된다. 여기서, 용어 "물질" 및 "제제" 는 상호교환적으로 사용되며, 글루코스, 인체 전해질, 알콜, 불법 약제, 합법 약제, 조제약, 혈액 가스 등과 같은, 피부를 통해 샘플링될 수 있는 물질을 광범위하게 포함한다. 제제 수송에 대한 내성과 같은 피부의 주요 장벽 성질은 최외각층 (즉, 각질층) 에 좌우된다. 일반적으로 외피의 내부 구획은 통상, 과립층, 말피기층 (stratum malpighii) 및 배아층 (stratum germinativum) 으로 지칭되는 3층으로 이루어진다. 그 과립층, 말피기층 및 배아층을 통한 제제의 이동에 대한 저항은 없거나 거의 없다. 본 발명의 장치는 제제의 정위치 샘플링을 위해 각질층에 마이크로슬릿을 형성하는데 사용된다.
부재 (2) 는 시트 (6) 의 일면으로부터 하방으로 연장하는 복수개의 마이크로블레이드 (4) (즉, 블레이드 어레이) 를 구비한다 (마이크로블레이드를 나타내기 위해 부재 (2) 의 일부가 역전된 위치에 있는 도 2 를 참조). 마이크로블레이드 (4) 는, 장치에 압력이 가해질 때에 외피의 각질층을 투과하지만 환자의 신경말단과 충분히 접촉되게 피부를 투과하지 않는, 치수와 형태로 형성된다. 이러한 구성에 의해, 마이크로블레이드는 고통스러운 통증이나 출혈을 일으키지 않게 된다. 마이크로블레이드 (4) 는 인체표피에 마이크로슬릿을 형성하여 인체표피를 통한 물질의 샘플링을 증대시키게 된다. 여기에 사용된 용어 "인체표피" 는 일반적으로 동물 또는 인간의 피부를 지칭한다. 환자의 인체표피상에서 샘플링 시스템과 결합하는 부재 (2) 의 배치는, 주사기와 주사바늘 또는 란스 (lance) 와 테스트 스트립으로 혈액이나 샘플을 채취하는 것에 의존함이 없이도 정위치 샘플링 및 모니터링을 가능케 한다. 하나의 바람직한 실시예에서, 이 장치는 당뇨병 환자의 글루코스 레벨을 모니터하도록 설계된다. 제제 (예를 들어, 인체 전해질) 샘플링의 경우에는, 전해질이 인체로부터 마이크로블레이드 (4) 에 의해 절개된 각질층의 마이크로슬릿을 통하여 이동한다. 그 샘플링된 제제는 피부로부터 직접 채취되거나, 또는 제제는 간질액 (interstitial fluid) 및/또는 환자의 땀에 함유될 수도 있으며, 환자의 땀은 제제를 샘플링할 목적으로 채취될 수 있다.
일 실시예에서, 개구 (8) 는 블레이드가 하방에 매달린 위치로 전위되기 전에 각 마이크로블레이드에 의해 점유되는 시트 (6) 의 일부분에 대응한다. 나타낸 실시예 (도 2 및 3) 에서, 시트 (6) 에는 마이크로블레이드 (4) 사이에 개구 (8) 가 형성된다. 이 개구 (8) 는, 마이크로블레이드가 시트 (6) 의 평면에 거의 수직한 위치로 절곡되기 전에, 각 마이크로블레이드 (4) 에 의해 점유되는 시트 (6) 의 일부분에 대응한다. 장치당 개구 (8) 의 갯수 및 장치당 마이크로블레이드 (4) 의 갯수는 서로 무관하다. 장치는 둘레에 복수개의 마이크로블레이드 (4) 가 배치된 단지 하나의 큰 개구 (8) 를 가질 수도 있다. 이하 설명된 바와 같이, 개구 (8) 는 전극을 지나 제제 수집용기로 샘플링되어지는 제제의 이동을 향상시키기 위한 제제 취출부재로 덮여질 수 있다.
일반적으로, 마이크로블레이드 (4) 는 하나의 재료 (필수적인 것은 아님) 로 형성되며, 적어도 인체표피의 각질층을 꿰뚫기에는 충분히 날카롭고 길다. 일 실시예에서, 이 마이크로블레이드 (4) 및 시트 (6) 는 제제의 이동에 대해 불투성이거나 또는 거의 불투성이다. 각 마이크로블레이드의 폭은 임의의 범위의 폭이 될 수 있다. 통상적으로, 이 마이크로블레이드의 폭은 약 25㎛ 내지 500 ㎛ 의 범위이다. 마이크로블레이드의 길이는 관통될 인체표피의 변화에 영향을 받으며 각질층의 통상의 두께에 대응한다. 통상, 약 20 ㎛ 내지 400 ㎛ 길이이다. 마이크로블레이드 (4) 는, 마이크로블레이드 (4) 를 인체표피를 압박하는데 요하는 삽입력을 더욱 감소시키기 위하여, 경사진 (즉, 각을 갖는) 선단부 (64, 도 2 참조) 를 가질 수 있다. 각 마이크로블레이드의 선단부 (64) 는 모두 동일 각도이거나 또는 인체 표피를 꿰뚫기에 적당하게 서로 다른 각도를 가질 수 있다. 선단부는, 더욱 근접한 단편 (segment) 보다 마이크로블레이드의 길이에 따른 축에 대해 더 작은 각도를 갖는 최말단 단편을 갖는 여러개의 단편들을 가질 수 있다. 다른 방법으로는, 각 마이크로블레이드의 선단부는 예를 들어, 요철형상을 갖는, 아치형 (즉, 곡선형) 일 수 있다.
또한, 부재 (2) 는 인체표피를 통한 연속적인 제제검출이 인체표피의 운동동안에 유지되도록, 인체표피에의 장치 부착성을 향상시킬 수도 있다. 도 2 에 나타낸 실시예에서, 하나 이상의 마이크로블레이드 (4) 상에 바브 (50; barb) 형태의 돌출부는 부재 (2) 및 그와 결합하여 사용되는 임의의 대응하는 장치 또는 구조물을 인체에 고정하는 것을 보조한다. 바브 (50) 는 하나의 마이크로블레이드에서 모든 마이크로블레이드까지 임의의 갯수의 마이크로블레이드상에 존재할 수도 있다. 이 바브 (50) 는 선택적인 것으로, 인체표피와 접촉하여 부재를 지지하는 다른 수단이 사용될 수도 있다. 본 발명은 여러가지 종류의 마이크로블레이드 구성과 결합하여 사용될 수 있으며, 예를 들어, 1997년 12월 24일자로 공개된 WO 97/48440 호를 참조할 수 있으며, 여기 개시된 구성들중 임의의 구성이 본 발명에 이용될 수 있다.
본 발명의 임의의 마이크로블레이드 어레이 부재 (2) 용 패턴은 포토 에칭공정으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 이는 1996년 6월 18일자로 출원된 미국 가출원번호 제 60/019,990호를 참조할 수 있으며, 여기 개시된 임의의 방법이 본 발명의 부재 (2) 를 제조하는데 이용될 수 있다. 스테인레스 스틸 또는 티타늄 스틸과 같은 얇은 금속 시트 (6) 는 피부를 꿰뚫는 구조를 갖는 패턴으로 포토 리소그라피법으로 에칭된다. 일반적으로, 통상 약 7㎛ 내지 약 100 ㎛, 바람직하기로는 약 25㎛ 내지 50㎛ 의 두께를 갖는 시트 (6) 의 상부에, 박판 건식 레지스트 또는 습식 레지스트가 도포된다. 이 레지스트는 원하는 패턴을 갖는 마스크를 사용하여 접촉 및 노광된 후, 현상된다. 이들 공정은 프린트 회로 보드에 대한 제조과 동일한 방법으로 수행된다. 그후, 시트 (6) 는 산성용액을 사용하여 에칭된다. 그 시트에 걸쳐서 패턴이 에칭된 후, 시트 (6) 는 시트 개구 (8) 에 대응하는 복수개의 개구 (56) 을 갖는 다이 (52) 상에 배치된다. 초기에, 시트 (6) 및 다이 (52) 상부에, 시트 (6) 의 개구 (8) 와 다이 (52) 상의 개구 (56) 에 대응하는 복수개의 돌출부 (58) 를 갖는 펀치 (punch, 54) 가 위치된다. 이 초기 단계에서, 마이크로블레이드 (4) 는 시트 (6) 의 나머지 부분과 동일 평면에 존재한다. 그후, 개구 (8) 에, 펀치 돌출부 (58) 가 압입되어, 마이크로블레이드가 구부려져 시트 (6) 의 평면에 거의 수직하게 된다. 최종 구조물은 인접 개구 (8) 를 갖는 마이크로블레이드 (4) 를 갖는다. 일 실시예에서, 이 개구 (8) 는 부재 (2) 가 인체표피에 부착될 때 이를 통해 간질액의 통과를 가능케 한다. 도면에는 사각형 개구 (8) 를 나타내었지만, 본 발명은 이에 한정되지 않고, 정사각형, 삼각형, 원형 및 타원형을 포함한 어떠한 형태의 개구의 사용도 포함한다.
일반적으로, 마이크로블레이드 (4) 는 천공된 후에 시트 (6) 의 표면 (도 2) 에 대해 약 90° 의 각도이나, 인체표피의 통과 및 인체표피에의 부착을 용이하게 할 수 있는, 수직위치로부터 임의의 전후방 각도로 배치될 수도 있다. 또, 바브 (barb), 개구 등의 다른 고정부재가 장치의 고정을 더욱 향상시키기 위하여 경사진 마이크로블레이드에 사용될 수 있다.
선택적으로, 부재 (2) 는 시트 (6) 의 인체와 접촉하는 면에 도포된 접착제 또는 여기서 논의된 어떠한 다른 실시예의 부재상의 다른 고정부재를 포함한, 여러가지 수단에 의해 환자의 인체표피에 부착되어질 수도 있다. 또, 장치를 피부와 접촉한 채로 유지시키기 위하여 시계 밴드 또는 탄성 붕대가 사용될 수도 있다. 접착제는, 정상적인 사용자 활동동안에 부재 (2) 가 인체표피상의 정위치에 유지되면서도 소정 착용기간 (예를 들면, 24시간) 후에 무리없이 제거가 가능하도록, 충분한 점성을 가져야 한다. 바람직하기로는, 사용전에 접착제의 일체성을 유지시키기 위하여 적당한 분리 라이너 (release liner) 가 제공된다. 사용시, 이 분리 라이너는 장치가 피부에 부착되기 전에 접착제로부터 벗겨진다.
도 2 에 잘 나타낸 바와 같이, 마이크로블레이드 (4) 는 그 기부에 가까운, 즉 블레이드가 시트 (6) 에 부착되는 지점에 가까운 블레이드의 폭보다 더 작은 두께를 갖는다. 블레이드의 이런 기하학적 구조는 최소의 블레이드 관통 영역으로 최대 약제 퍼콜레이션 (percolation) 영역을 제공한다. 제제 퍼콜레이션 영역은 블레이드에 의해 각질층에 형성된, 블레이드의 단면적보다 더 작은 미세 슬릿 개구 영역이다. 마이크로블레이드는, 최대 가능 퍼콜레이션 영역을 제공하도록, 최소 단면 영역에 최대가능한 표면 영역을 갖는 형상이된다. 이를 위해, 동일 단면에 대하여 얇은 블레이드가 둥근 돌출부에 보다 더 조직손상이 적고 더 많은 퍼콜레이션 영역을 만들기 때문에, 얇은 마이크로블레이드가 둥근 돌출부보다 더 우수하다. 이것이 바늘 또는 튜브와 같은 종래기술의 둥근 부재보다 더 우수한 주요 이점이다. 또, 얇은 마이크로블레이드는 둥근 돌출부보다 더 적은 삽입력을 요구한다. 각각의 블레이드 폭은 임의의 범위의 폭이 될 수도 있다. 그 폭은 어레이패턴에서 블레이드 마다 다를 수도 있다. 이와 유사하게, 그 폭은 이하 보다 상세하게 설명된 바와 같이, 블레이드의 길이에 따라서 변화될 수 있다. 블레이드 어레이가 삽입된 후, 블레이드와 인체 표피와의 교차점에서의 블레이드 폭은 약 25㎛ 내지 500㎛ 가 바람직하며, 약 50㎛ 내지 약 400㎛ 가 더 바람직하며, 약 100㎛ 내지 300㎛ 가 가장 바람직하다.
시트 (6) 및 마이크로블레이드 (4) 는, 유리, 세라믹, 강성 폴리머, 금속 및 금속합금과 같은, 블레이드를 제조하기에 충분한 강도와 생산성을 갖는 재료로 제조될 수 있다. 금속 및 금속합금의 예로는, 스테인레스 스틸, 철, 스틸, 주석, 아연, 구리, 백금, 알루미늄, 게르마늄, 니켈, 지르코늄, 티타늄과 니켈, 몰리브데늄 및 크롬으로 이루어진 티타늄 합금, 니켈, 금, 로듐, 티타늄, 백금 등으로 도금된 금속을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 유리의 예로는, 미국 뉴욕주 코닝소재의 코닝사로부터 입수가능한 "PHOTOCERAM" 과 같은 불투명 유리를 포함한다. 폴리머의 예로는, 폴리스티렌, 폴리메타크릴레이트, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, "BAKELITE", 셀룰로우즈 아세테이트, 에틸 셀룰로우즈, 스티렌/아크릴로니트릴 (acrylonitrile) 코폴리머, 스티렌/부타디엔 코폴리머, 아크릴로니트릴/부타디엔/스티렌 (ABS) 코폴리머, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리아크릴레이트와 폴리메타크릴레이트를 함유한 아크릴산 폴리머와 같은 강성 폴리머를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
임의의 부재 (2) 의 실시예의 마이크로블레이드 (4) 및 개구 (8) 의 갯수는, 원하는 유속, 샘플링되는 제제, 사용된 샘플링 장치 (즉, 역 전기운반, 수동확산, 삼투압, 흡입 등), 및 당업자에게 명백한 다른 인자에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로, 단위면적당 블레이드의 갯수 (즉, 블레이드 밀도) 가 커질 수록, 피부를 통한 더 많은 제제 수송경로가 있기 때문에, 피부를 통한 제제의 흐름이 더 많이 분포된다. 따라서, 단위 면적당 블레이드의 갯수가 더 작을수록, 경로가 더 적기 때문에, 피부를 통한 제제의 흐름이 보다 집중되게 된다. 본 발명은 약 10 블레이드/cm2 이상이고 약 1000 블레이드/cm2 미만, 바람직하기로는 600 블레이드/cm2 이상, 더욱 바람직하기로는 800 블레이드/cm2 이상의 블레이드 밀도를 갖는다. 이와 유사하게, 제제가 통과하는 단위면적당 개구의 갯수는, 약 10 개구/cm2 이상에서 약 1000 개구/cm2 미만이다. 일 실시예에서, 본 발명은 약 0.005 내지 0.05 〔cm2/인체 표피의 cm2〕, 바람직하기로는, 약 0.01 〔cm2/인체 표피의 cm2〕의 퍼콜레이션 면적을 나타낸다.
본 발명의 다른 실시예에는, 수동 경피 샘플링 장치에 부재 (2) 가 사용된다. 2가지 수동 경피 샘플링 장치의 실시예를 도 4 및 도 5 에 나타내었다. 도 4 에서 수동경피 샘플링 장치 (88) 은 바람직하게는 제제에 대하여 불투성인 이면층 (backing layer; 92) 과 심지막 (wicking membrane; 94) 사이에 샌드위치된 저장기 (90) 를 포함한다. 도 4 에서, 저장기 (90) 는 고무 폴리머와 같은, 그 형태를 유지하기에 충분한 점성을 갖는 재료로 형성된다. 만약, 이 저장기 (90) 에 대해 수성 겔과 같은 저점도 재료가 사용되게 되면, 이면층 (92) 및 심지막 (94) 은 누출을 방지하기 위하여 그 테두리 둘레에서 함께 밀봉되게 될 것이다. 마이크로블레이드 어레이부재 (2) 가 막 (94) 하부에 위치된다. 장치 (88) 는 부재 (2) 의 테두리 둘레의 접촉 접착제층 (96) 에 의해 인체 표피에 접착된다. 스트립형 분리 라이너 (미도시됨) 는, 통상적으로는, 접착제층 (96) 의 노출표면을 따라서 제공되며, 장치 (88) 를 인체표피에 부착하기 전에 제거된다.
선택적으로는, 도 5 에 나타낸 바와 같이, 경피 샘플링 장치 (98) 는 가요성 접착제 오버레이 (100) 에 의해 인체 표피에 부착될 수 있다. 장치 (98) 는 저장기 (90) 의 일표면에 인접한 불투성 이면층 (102) 을 구비한다. 접착제 오버레이 (100) 는 장치 (98) 를 인체표피상에 지지시킨다. 접착제 오버레이 (100) 는 장치 (98) 의 나머지 부재와 함께 제조되거나, 또는 별도로 제공될 수도 있다. 일부 구성에서는, 이 접착제 오버레이 (100) 가 도 4 에 나타낸 접촉 접착제 (96) 보다 바람직할 수도 있다. 예를 들면, 이는 제제 저장기가 접촉 접착제층 (96) 의 접착성에 악영향을 미치는 (예를 들어, 유성 계면활성 삼투 강화제와 같은) 재료를 포함하는 경우이다. 불투성 이면층 (102) 은 저장기 (90) 보다 약간 더 크며, 이와 같이, 저장기 (90) 에 수집된 제제가 오버레이 (100) 내의 접착제와 상호 부작용하는 것을 방지하게 된다. 장치 (88) 의 막 (94; 도 4 에 도시됨) 과 유사한 심지막 (도 5 에 미도시됨) 은 저장기 (90) 의 피부/점막 표면상에 위치된다. 또한, 통상적으로 스트립형 분리 라이너 (미도시) 는 장치 (98) 에 제공되며, 장치 (98) 를 인체표피에 부착시키기 직전에 제거된다.
본 발명의 일 실시예는 인체표피를 가로지르는 전류의 인가 또는 "전기운반" 에 의존한다. 일반적으로, 이 전기운반은 피부, 점액질막, 손톱 등과 같은 인체 표피를 통한 제제의 통과를 지칭한다. 제제의 운반은 전위의 인가에 의해 유도 또는 강화되며, 이는 전류의 인가를 유발시켜, "역" 전기운반에 대해, 제제를 샘플링하거나 제제의 샘플링을 향상시키게 된다. 피부로부터의 제제의 전기운반은 여러가지 방법으로 이루어질 수 있다. 하나의 널리 사용되고 있는 전기운반 방법인 이온침투요법은 대전이온의 전기 유도 운반을 수반한다. 비대전된 또는 중성으로 대전된 분자의 경피 운반이 수반되는 전기운반 방법의 또다른 유형인 전기침투법 (예를 들면, 글루코스의 경피 샘플링) 은, 전기장의 영향하에서 막을 통한 제제와 용매의 이동을 수반한다. 전기운반의 또다른 유형인, 일렉트로포레이션은 전기 펄스, 고전압 펄스를 피부에 가하여 형성된 기공을 통한 제제의 통과를 수반한다. 여러가지 경우에 있어서, 이들 방법들의 하나 이상이 동시에 서로 다른 정도로 행해질 수도 있다. 따라서, 여기서 용어 "전기운반" 은, 제제를 실제로 운반시키는 특정 메카니즘에 상관없이, 하나이상의 대전된 또는 비대전된 제제, 또는 그 혼합물의 전기 유도된 또는 강화된 운반을 포함하도록, 가능한 최광의로 해석되어야 한다.
본 발명은 다양한 전기운반 시스템과 결합하여 사용될 수 있으며, 본 발명은 이에 관하여 한정되지 않는다. 전기운반 약제 샘플링 시스템의 예로는, Glifeld 등의 미국특허 제 5,279,543호 및 Guy 등의 미국특허 제 5,362,307호를 참조할 수 있다.
일반적으로, 전기운반 장치는 피부, 손톱, 점액질막, 또는 다른 인체표피의 일부와 전기접촉하는 2개 이상의 전극을 이용한다. 경피 제제 샘플링의 경우, 그 2개의 전극들중 하나는 "수용"전극으로 지칭되며, 인체로부터 취출된 후에 제제 (예를 들어, 인체물질) 가 수집되어지는 전극이다. 통상적으로, 제 2 전극은 "대향 (counter) " 또는 "복귀 (return) " 전극으로 지칭되며, 인체를 통하여 전기회로에 까깝게 제공된다. 예를 들어, 샘플링될 제제가 양이온인 경우에는, 캐소드는 수용전극이 되나, 애노드는 회로를 완성하기 위하여 제공된다. 샘플링될 제제가 음이온인 경우에는, 애노드는 수용전극이 되지만, 캐소드는 회로를 완성하기 위하여 제공된다. 샘플링될 제제가 순 전하를 갖지 않는 경우 (예를 들면, 글루코스) 에는, 애노드 또는 캐소드중의 어느 하나, 또는 양 전극이 수용전극으로서 제공된다.
도 6 내지 10 은 본 발명과 결합되어 사용될 수 있는 대표적인 역 전기운반 샘플링 장치 (10) 를 나타낸 것이다.
장치 (10) 는 상부 하우징 (16), 회로보드 어셈블리 (18), 하부 하우징 (20), 제 1 전극 (22), 제 2 전극 (24), 전기전도성 겔 저장기 (26), 전기전도성 겔 저장기 (28) 및 피부-친화성 접착제 (30) 를 포함한다. 상부 하우징 (16) 은 환자 피부상에 장치 (10) 를 고정하는 것을 보조하는 측면 날개 (15) 를 갖는다. 인쇄 회로보드 어셈블리 (18) 는 분리된 부품 (40) 과 배터리 (32) 에 접속된 집적회로 (19) 를 포함한다. 회로보드 어셈블리 (18) 는 개구 (13a 및 13b) 를 관통하는 기둥 (도 1 에 미도시됨) 에 의해 하우징 (16) 에 부착되며, 그 기둥의 단부는 회로보드 어셈블리 (18) 를 하우징 (16) 에 가열 고정시키기 위하여 가열/용융된다. 하부 하우징 (20) 은 접착제층 (30) 에 의해 상부 하우징 (16) 에 부착되며, 접착제층 (30) 의 상부표면 (34) 은 날개 (15) 의 바닥표면을 포함하여, 하부 하우징 (20) 과 상부 하우징 (34) 양자에 부착된다. 회로보드 어셈블리 (18) 의 측면상에 (부분적으로) 나타낸 것은 버튼 셀 배터리 (32) 이다. 또한, 다른 유형의 배터리가 필요에 따라 전원장치 (10) 에 이용될 수도 있다.
통상적으로, 장치 (10) 는 배터리 (32), 전자회로 (19, 40), 전극 (22, 24), 전도성 겔 저장기 (26, 28), 및 장치 (2) 를 구비하며, 이 모두는 독립 장치로 통합될 수 있다. 회로보드 어셈블리 (18) 의 출력 (도 1 에 미도시됨) 은 하부 하우징 (20) 에 형성된 오목부 (25, 25') 에서 개구 (23, 23') 를 통하여 전기전도성 접착제 스트립 (42, 42') 에 의해 전극 (24 및 22) 과 전기접촉하게 된다. 다음으로, 전극 (22 및 24) 은 도전성 겔 저장기 (26 및 28) 의 상부면 (44', 44) 과 직접 기계적 및 전기적으로 접촉한다. 도전성 겔 저장기 (28) 의 바닥면 (46) 은 장치 (2) 의 복수개의 개구 (29) 를 통하여 환자 피부와 접촉한다. 도전성 겔 저장기 (26) 의 바닥면 (46') 은 접착제층 (30) 의 개구 (8) 를 통하여 환자 피부와 접촉한다. 저장기 (26) 내의 겔은 블레이드가 각질층을 관통하는 경우에 겔이 피부와 접촉하도록 개구 (8) 를 채우는 점성 겔이 바람직하다. 겔과 피부간의 접촉은 운반되어질 제제에 대한 경로를 제공한다. 만약 겔이 초기에 피부와 직접 접촉하지 않게 되면, 통상적으로, 땀이 한정된 영역에 축적되어, 피부로부터의 제제의 운반에 대한 경로를 제공하게 된다.
선택적으로는, 장치 (10) 는 환자가 샘플링 또는 모니터링 절차를 스스로 행할 수 있는 형태를 갖는다. 푸시 버튼 스위치 (12) 의 누름시에, 회로보드 어셈블리 (18) 상의 전자회로는 소정길이의 샘플링 기간 동안에 소정의 DC 전류를 전극/저장기 (22,26 및 24,28) 에 가한다. 푸시 버튼 스위치 (12) 는 장치 (10) 의 상부면에 알맞게 위치될 수 있으며, 덮개 (clothing) 를 통하여 용이하게 조작된다. 단기간, 예를 들어, 3초이내의 푸시 버튼 스위치 (12) 의 2단 누름은 샘플링 또는 모니터링 절차용 장치를 활성화시키는데 사용함으로써, 장치 (10) 의 의도하지 않은 활성의 가능성을 최소화시키는 것이 바람직하다. 바람직하기로는, 장치는 불빛을 발하는 LED (14), 및/또는 예를 들어 "비퍼" 로부터의 가청 음향신호에 의해 사용자에게 샘플링 간격의 개시의 청각 또는 시청각 확인을 전달한다. 제제는 소정의 샘플링 간격에 걸쳐서 전기운반에 의해 예를 들어, 환자 팔의 피부를 통해 취출된다.
푸시 버튼 스위치 (12), 회로보드 어셈블리 (18) 상의 전자회로 및 배터리 (32) 는 상부 하우징 (16) 과 하부 하우징 (20) 사이에서 접착 "밀봉"된다. 상부 하우징 (16) 은 고무 또는 다른 엘라스토머 재료, 예를 들어 사출성형가능한 에틸렌 비닐 아세테이트로 이루어지는 것이 바람직하다. 하부 하우징 (20) 은, 용이하게 성형되어 오목부 (25, 25') 를 형성하고 절단되어 개구 (23, 23') 를 형성할 수 있는, 플라스틱 또는 엘라스토머 시트 재료 (예를 들면, 폴리에틸렌) 로 이루어지는 것이 바람직하다. 조립된 장치 (10) 는 내수성 (water resistant) (즉, 방말성) 을 갖는 것이 바람직하며, 방수성을 갖는 것이 가장 바람직하다. 시스템은 용이하게 인체에 맞게 변형되어 착용 지점 및 그 둘레에서의 자유운동이 가능하게 하는 낮은 프로파일을 갖는다. 저장기 (26 및 28) 는 장치 (10) 의 피부 접촉측상에 위치되며, 정상 조작 및 사용 동안에 돌발적인 전기 단락을 방지하도록 충분히 격리된다.
장치 (10) 는 (상부 접착면 (34) 과 인체 접촉 접착면 (36) 을 갖는) 접착제층 (30) 에 의해 환자의 인체표피 (예를 들어, 부피) 에 부착된다. 접착면 (36) 은 장치 (2) 와 저장기 (28) 가 위치된 부분을 제외한 장치 (10) 의 전체 하부면을 덮는다. 접착면 (36) 은, 장치 (10) 가 정상적인 사용자 활동 동안에 인체상의 정위치에 유지되고 소정 착용기간 (예를 들면, 24시간) 후에 적절한 제거를 가능케 하는 접착 성질을 갖는다. 상부 접착면 (34) 이 하부 하우징 (20) 에 부착되어 전극 및 겔 저장기를 하우징 오목부 (25, 25') 내에 보지할 뿐만 아니라 장치 (2) 를 하부 하우징 (20) 에, 하부 하우징 (20) 을 상부 하우징 (16) 에 유지한다. 샘플링 장치의 일실시예에서는, 사용되고 있지 않은 경우에 장치의 일체성을 유지하기 위하여 장치 (10) 상에는 분리 라이너 (미도시됨) 가 있다. 사용시, 이 분리 라이너는 장치를 피부에 붙이기 전에 장치로부터 벗겨진다.
일반적으로, 제제가 샘플링되는 바람직한 형태가, 사용되는 샘플링 시스템의 유형을 결정한다. 즉, 전기운반에 의해 제제를 샘플링하는 전기동력 시스템 또는 확산에 의해 제제가 샘플링되는 "수동" 시스템의 선택은 제제의 유형에 의해 대개 결정될 것이다. 용매에 의해 운반된 대류에 의해 약제를 샘플링하는 삼투압 시스템에서, 제제는 캐리어 용매내에서 충분한 용해성을 갖는 것이 바람직하다. 이경우, 본 발명은 특정 장치에 한정되지 않으며, 본 발명은 여러가지 다양한 삼투압 샘플링 시스템과 결합하여 사용될 수도 있다. 예를 들면, Eckenhoff 등의 미국특허 제 4,756,314호, Theeuwes 등의 미국특허 제 4,655,766호 및 Eckenhoff 의 미국특허 제 4,753,651호에 삼투압 장치가 개시되어 있다. 이상 설명한 바와 같이, 본 발명의 부재 (2) 는, 역 이온침투요법, 삼투압, 수동 확산, 포노포리시스 (phonophoresis) 및 흡입 (즉, 음압) 을 포함한 공지 샘플링 장치와 함께 사용될 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 정신 또는 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 실시될 수 있음을 당업자는 알 수 있을 것이다. 따라서, 여기에 개시된 실시예들은 한정한 것이 아니라 모든 관점을 예시한 것으로 고려되어야 한다. 본 발명의 범주는 전술한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 정해지며, 이에 그 균등물의 수단과 범위내에 속하는 모든 변형이 포함되도록 하려는 것이다.

Claims (8)

  1. 제제가 취출될 수 있는 통로를 형성하기 위해, 인체표피의 각질층을 관통하는 장치 (10, 88, 98, 104) 로서
    하방으로 연장하는 복수개의 마이크로블레이드 (4) 를 갖는 시트 (6); 및
    상기 시트 (6) 상부에, 상기 통로를 통해 상기 제제를 취출하는 수집기 (26, 90, 106) 를 구비하고,
    상기 형성된 통로를 통해 취출된 제제에 대한 반응을 지시하는 제제 감지부 (108) 를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 인체표피의 각질층을 관통하는 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 수집기 (26, 90, 106) 는 시트의 개구 (8) 를 통하여 인체표피로부터 제제를 샘플링하도록 위치되는 것을 특징으로 하는, 인체표피의 각질층을 관통하는 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 수집기는 역 전기운반 장치 (reverse electrotransport; 10) 인 것을 특징으로 하는, 인체표피의 각질층을 관통하는 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 수집기는 수동 (passive) 확산 장치 (88, 98) 인 것을 특징으로 하는, 인체표피의 각질층을 관통하는 장치.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 수집기는 삼투압 장치 (104) 인 것을 특징으로 하는, 인체표피의 각질층을 관통하는 장치.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 수집기는,
    시트 (6) 의 개구 (8) 를 가로질러 위치된 반투성막 (94); 및
    상기 반투성막 (94) 상의 흡수 패드 (106) 를 구비하는 것을 특징으로 하는, 인체표피의 각질층을 관통하는 장치.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 흡수 패드 (106) 는 삼투압 활성재료를 함유하는 것을 특징으로 하는, 인체표피의 각질층을 관통하는 장치.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 제제 감지부 (108) 는 글루코스 센서인 것을 특징으로 하는, 인체표피의 각질층을 관통하는 장치.
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