KR100462665B1

KR100462665B1 - 이웃자리 디플루오로 방향족 화합물 및 이의 중간물질의합성

Info

Publication number: KR100462665B1
Application number: KR10-2002-0003589A
Authority: KR
Inventors: 랄가우리산카; 하예스캐서린수
Original assignee: 에어 프로덕츠 앤드 케미칼스, 인코오포레이티드
Priority date: 2001-01-23
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2004-12-20
Also published as: US20020198417A1; DE60203200T2; US6515191B2; TWI245031B; EP1225162B1; US6455744B1; EP1225162A1; ATE291003T1; US6706933B2; US20030100806A1; JP2002255870A; KR20020062696A; DE60203200D1; US20020099247A1; JP3898515B2

Abstract

본 발명은 히드록시 방향족 화합물로부터 고수율로 이웃자리 디플루오로 방향족 화합물을 제조하는 방법 및 이의 중간물질을 제조하는 방법에 관한 것이다. 히드록시 방향족 화합물은 고리들이 분리되어 있거나 융합되어 있는 단환, 이환 또는 삼환 방향족 화합물일 수 있다. 이들 고리 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있고, 히드록시 치환 외에도 1 이상의 치환을 포함할 수 있다.

Description

이웃자리 디플루오로 방향족 화합물 및 이의 중간물질의 합성{SYNTHESIS OF VICINAL DIFLUORO AROMATICS AND INTERMEDIATES THEREOF}

인접 탄소(즉, 이웃자리; vicinal) 상에 플루오르 원자를 보유하는 방향족 화합물, 특히 나프탈렌 유도체는 액정 물질로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 이들은 통상 플루오로-탈디아조화 공정을 통해 방향족 아민으로부터 시작하여 다단계 공정으로 제조된다(N. Yoneda 및 T. Fukuhara의 문헌[Tetrahedron, vol. 52, No. 1(1996), 페이지 23-36] 참조).

이웃자리 디플루오로 방향족 화합물을 제조하기 위한 간단한 방법은 알려져 있지 않다. 고도로 플루오르화된 화합물을 탈플루오르화하는 방법들은 알려져 있으나, 이들 방법 중 어떠한 방법으로도 고수율로 이웃자리 디플루오로 화합물을 제조할 수 없는 것으로 나타났다.

C. Hu 등의 문헌[Journal of Fluorine Chemistry, Vol. 48(1990), 페이지 29-35]은 촉매로서 활성화된 아연 분말을 이용하여 비양성자성 용매 중에서 헥사데카플루오로바이시클로[4.4.0]데스-1(6)-엔을 탈플루오르화함으로써 테트라데카플루오로바이시클로[4.4.0]데스-1(2),6(7)-디엔 및 퍼플루오로테트라린과 같은 퍼플루오로방향족 화합물을 합성하는 방법에 대해 개시하였다. 탈플루오르화 정도는 사용되는 비양성자성 용매의 극성에 따라 달라진다.

J. Burdon 및 I.W. Parsons의 문헌[Journal of Fluorine Chemistry, Vol. 13(1979), 페이지 159-162]은 플루오르화나트륨 상에서 2,2,5,5-테트라플루오로-3-티올렌을 열분해하여 2,5-디플루오로티오펜을 형성하는 것에 대해 개시하고 있다.

Sergey S. Laev 및 Vitalii D Shteingarts의 문헌[Journal of Fluorine Chemistry, Vol. 96(1999), 페이지 175-185]은 수성 암모니아 중에서 폴리플루오로아렌을 아연에 의해 환원적 탈할로겐화시키는 것에 대해 개시하고 있다. 이 반응에서는 수소 원자가 폴리플루오로아렌 중의 플루오르 원자를 대체한다.

JP 2001-10995A(Ogawa 등)는 2 단계로 히드록시 방향족 화합물을 플루오르화하여 테트라플루오로 중간물질을 형성한 다음, 염기성 조건 하에서 수소화 및 탈플루오르화하는 것을 포함하는 이웃자리 디플루오로 방향족 화합물을 합성하기 위한 4 단계 공정에 대해 기술하고 있다. 이 문헌은 또한 알루미늄 이소프로폭시드로 디플루오로케톤 중간물질을 환원시킨 다음, 염기 촉매를 이용한 탈히드로할로겐화를 통해 디플루오로 방향족 화합물을 형성하는 것에 대해 개시하고 있다. 제3의 방법은 디플루오로케톤과 수소화알루미늄리튬을 반응시켜서 플루오로에폭시드를 형성하고, HF를 첨가한 후 물을 제거하여, 이웃자리 디플루오로 방향족 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 나타난 최적 총 수율은 < 50%이다.

이웃자리 디플루오로 방향족 화합물을 고수율로 제조하기 위한 효율적이고도 간단한 방법이 요구되는 실정이다.

발명의 개요

본 발명은 히드록시 방향족 화합물로부터 고수율로 이웃자리 디플루오로 방향족 화합물을 제조하는 방법 및 이의 중간물질을 제조하는 방법에 관한 것이다. 히드록시 방향족 화합물은 고리들이 분리되어 있거나 융합되어 있는 단환, 이환 또는 삼환 방향족 화합물일 수 있다. 이들 고리 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있고, 히드록시 치환 외에도 치환을 포함할 수 있다. 고리들 중 하나 이상에 이루어진 치환은 할로겐 원자, C1∼C20 알킬, C5∼C10 시클로알킬, C6∼C12 아릴, 아미노, 니트로, C1∼C10 알킬 에테르 또는 티오에테르, C1∼C10 알킬 에스테르, CF₃, R'SO₂O,

를 포함할 수 있다. 상기 식에서, R'은 CF₃, C1∼C20 알킬, 치환된 또는 비치환된 C5∼C10 시클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C6∼C12 아릴이고, 여기서 시클로알킬 또는 아릴 상의 치환은 C1∼C20 알킬 또는 C5∼C8 시클로알킬일 수 있으며, R"은 C1∼C10 포화된 또는 불포화된 알킬이고, x와 y는 각각 0∼10의 정수이다.

공정은 아래의 반응 단계로 설명할 수 있다:

상기 식에서, R은 수소 원자, 할로겐 원자(Cl, Br, I, F), R'SO₂O, CF₃, 융합된 아릴, C1∼C20 알킬, 아미노, 니트로, C1∼C10 에테르 또는 티오에테르,C1∼C10 에스테르, 헤테로아릴이고, 이때 헤테로원자는 O, N, S,

일 수 있거나, 또는 R은 아릴을 형성한다.

R'은 CF₃, C1∼C20 알킬, 치환된 또는 비치환된 C5∼C10 시클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C6∼C12 아릴이고, 여기서 시클로알킬 또는 아릴 상의 치환은 C1∼C20 알킬 또는 C5∼C8 시클로알킬일 수 있으며, R"은 C1∼C10 포화된 또는 불포화된 알킬이고, x와 y는 각각 0∼10의 정수이다. 바람직한 R기는 트랜스-4-프로필시클로헥실이다.

반응(1) 및 (2)로부터 얻어지는 수율은 이들 단계에 사용되는 용매에 따라 상당히 달라진다. 단계(1)에서의 친전자성 플루오르화에는 극성 비양성자성 용매가 바람직하며, 디메틸포름아미드(DMF)가 특히 바람직한데, 그 이유는 예상외로 95% 이상의 수율로 디플루오로 케톤 생성물이 얻어졌기 때문이다. 반응 단계(2)는 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화탄소, 에테르 등을 비롯한 다양한 용매에서 수행할 수 있다. 그러나, 예상외로 톨루엔이 다른 유기 용매에 비해 테트라플루오로 생성물을 훨씬 더 높은 수율로 생성한다. 단계(3)은 금속 아연, 구리, 마그네슘 또는 이들의 혼합물과 같은 환원제와 테트라플루오로 화합물을 반응시켜서 고수율(예컨대, 90% 이상)로 이웃자리 디플루오로 방향족 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 이 반응은 테트라히드로푸란(THF), 메틸 t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 에탄올 또는 DMF와 같은 유기 용매의 존재하에 완충된 수성 암모니아에서 수행하는 것이 바람직하다. 테트라플루오로 화합물은 염기성 조건 하에서 반응하여 트리플루오로나프탈렌 부산물을 형성하므로, 암모늄 염, 구체적으로는 NH₄Cl을 첨가하여 수성 암모니아의 pH를 < 14로 완충시킨다. 이러한 조건 하에서는 목적하는 이웃자리 디플루오로나프탈렌 생성물에 대한 선택성이 현저히 증가된다.

이웃자리 디플루오로 방향족 화합물을 제조하는 이러한 방법은 기존의 방법에 비해 다음과 같은 이점들을 지닌다:

디플루오로 케톤 및 테트라플루오로 중간물질을 후속 반응 전에 정제할 필요가 없고,

생성물은 높은 선택성으로 제조되며,

총 수율이 70% 이상이고,

공지된 방법을 이용하여 생성물을 쉽게 분리 및 정제할 수 있다.

본 발명의 방법에서는, Selectfluor시약(1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 비스-테트라플루오로보레이트)과 같은 플루오르화제를 이용한 친전자성 플루오르화에 의해 히드록시 방향족 화합물로부터 디플루오로케톤 중간물질을 형성하여 3 단계로 이웃자리 디플루오로 방향족 화합물을 제조할 수 있다. 디플루오로 케톤은 Deoxo-Fluor시약(비스(2-메톡시에틸)-아미노설퍼 트리플루오라이드)과 같은 탈옥소플루오르화제와의 반응에 의해 친핵성 플루오르화가 일어나서 테트라플루오로 중간물질 종을 형성한다. 이 테트라플루오로 중간물질은 수산화암모늄, 바람직하게는 완충된 수산화암모늄의 존재하에 금속 환원제에 의해 탈플루오르화되어 고수율로 목적하는 이웃자리 디플루오로 방향족 화합물을 제공한다. 이 화학 반응의 예는 전술한 발명의 개요에 설명되어 있다.

제1 단계에서, 히드록시 방향족 화합물(예컨대, β-나프톨 또는 치환된 나프톨)은 Selectfluor 시약과 같은 친전자성 플루오르화제와 반응하여 디플루오로케톤 중간물질을 생성한다. 이 반응은 아세토니트릴(CH₃CN)과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 포름아미드, CH₃NO₂, 아세트산과 같은 카복실산, 물, 그리고 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 알코올을 비롯한 다양한 용매에서 수행할 수 있다.

이 반응은 0℃에서 용매의 끓는점에 이르는 온도에서 수행할 수 있다.

플루오로화제는 히드록시 방향족 화합물의 용액 또는 현탁액에 용액 형태로 한 부분 이상으로 나누어 첨가하는 것, 또는 적가하는 것이 가능하다. 대안으로, 히드록시 방향족 화합물 용액 또는 현탁액을 플루오르화제의 용액 또는 현탁액에 첨가할 수 있다.

제2 단계에서는 디플루오로케톤의 카보닐 산소를 Deoxo-Fluor 시약과 같은 탈옥소플루오르화제를 이용하여 2개의 플루오르 원자로 치환한다. 이 반응은 무수 대기 하에서 유기 용매 중에서 탈옥소플루오르화제와 디플루오로케톤을 반응시켜서 수행한다. 용매로는 헥산, 헵탄 등과 같은 알칸; 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 할로겐화알칸; 디에틸 에테르, THF 등과 같은 에테르, 및 플루오르화제와 반응하지 않는 임의의 다른 용매를 들 수 있다.

반응 온도는 0∼90℃의 범위일 수 있다. 이 반응을 수행할 때에, 디플루오로케톤을 플루오르화제의 전체 주입량과 혼합하거나, 또는 플루오르화제를 디플루오로케톤의 용액에 적가할 수 있다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트(BF₃.Et₂O) 또는 HF와 같은 루이스산 촉매를 사용하여 반응을 가속화시킬 수 있다. 얻어지는 생성물은 통상 목적하는 1,1,2,2-테트라플루오로 화합물과 이에 상응하는 1,1,2,4-테트라플루오로 이성체의 혼합물이다. 본 발명자들은 수율과 이성체 비율 모두가 사용되는 용매에 따라 매우 달라진다는 것을 알게 되었다. 톨루엔은 목적하는 이성체를 고수율로 제조하는 데 있어서 다른 유기 용매에 비해 훨씬 우수하다. 예를 들면, THF를 60℃에서 용매로서 사용할 경우, 1,1,2,2-테트라플루오로-6-트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌의 수율은 65%인 반면(1,1,2,2-테트라플루오로/1,1,2,4-테트라플루오로 = 51/49), 같은 온도에서 톨루엔을 용매로서 사용하였을 때, 동일한 반응 조건에서 얻어진 수율은85%였다(1,1,2,2-테트라플루오로/1,1,2,4-테트라플루오로 = 90/10).

공정의 제3 단계에서는, 암모니아 수용액, 바람직하게는 완충된 암모니아 수성 매질 중의 환원제를 이용하여 테트라플루오로 이성체의 혼합물을 환원적으로 탈플루오르화시킨다. 두종류의 테트라플루오로 이성체 모두 반응하여 동일한 이웃자리 디플루오로 방향족 생성물을 형성한다.

상기 방법에서의 환원제는 금속 아연 또는 기타 공지된 환원제, 예컨대 구리, 마그네슘, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 금속은 통상적으로 분말 형태로 사용되지만, 다른 형태도 효과적이어야 한다. 물과 급속하게 반응하지 않는 환원제가 바람직하다. 출발 화합물의 양을 기준으로 하여 1몰 당량 이상의 환원제가 필요하다.

환원적 탈플루오르화 공정은 THF와 같은 유기 공동 용매로 완충시킨 수성 암모니아에서 수행하는 것이 바람직하다. 유기 공동 용매는 테트라플루오로 방향족 화합물의 용액을 제조하는 데 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 공동 용매로는 메틸 t-부틸 에테르와 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 에탄올과 같은 알코올, DMF와 같은 아미드가 있다. 수성 암모니아는 암모늄 염, 바람직하게는 염화암모늄을 이용하여 pH를 < 14, 바람직하게는 < 11로 완충시킨다. pH를 14 미만으로 유지시키면 원치않는 부산물의 생성을 최소화할 수 있다. 예를 들면, 반응 매질이 너무 염기성(즉, pH 14)일 경우, 1,1,2,2-테트라플루오로 디히드로나프탈렌은하기 반응에서 나타난 바와 같이 1,2,4-트리플루오로나프탈렌 화합물로 전환된다:

상기 반응의 반응 속도는 pH 의존적인 것으로 확인되었으며, 따라서 불순물에 대한 선택성은 pH를 14 미만, 특히 11 미만으로 감소시킬 때 현저히 감소된다.

일반적으로 출발 화합물 1 mmol당 수산화암모늄 3.2 ㎖와 유기 용매 1.6 ㎖가 상기 반응에 적절하다.

반응은 0℃에서 용매의 끓는점에 이르는 온도, 바람직하게는 25∼45℃에서 수행할 수 있다.

반응은 공기 또는 보다 바람직하게는 질소와 같은 불활성 기체 하에서 수행할 수 있다.

반응이 완료되었는 지는 당업계에 공지된 방법으로 모니터링할 수 있다. 예를 들면, GC 또는 GC/MS(기체 크로마토그래피/질량 스펙트럼 분석)를 이용하여 반응이 완료되는 시점을 확인할 수 있다. 반응 시간은 통상 2∼48시간 범위이다.

이웃자리 디플루오로 방향족 생성물은 당업계에 공지된 방법으로 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 예를 들면, 환원제 금속을 여과하고, 수성층을 비혼화성 유기 용매로 추출하고, 이 용매를 증발시키고, 크로마토그래피, 증류 및/또는 재결정화를 이용하여 생성물을 정제함으로써 생성물을 분리할 수 있다.

본 발명은 후술하는 실시예를 참고로 하면 더욱 명료하게 이해될 것이다. 그러나, 이 실시예는 단지 본 발명을 예시화하기 위한 것이다.

실시예 1

DMF 용매를 이용한 1,1-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1H-나프탈렌-2-온의 합성

DMF(180 ㎖) 중의 6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌-2-올(30 g, 111.9 mmol)의 현탁액에 Selectfluor 시약(79.9 g, 224.4 mmol)을 5개로 균등 분배하여 15분 간격으로 처리하였다. 이 혼합물을 상온(RT)에서 4시간 더 교반하였다. 교반을 완료한 후, 반응 혼합물을 물(2 x 100 ㎖)과 NaHCO₃(100 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1/9)로 정제하여 생성물(33.6 g, 98%)을 얻었다. DMF를 사용하자 실시예 2에서 CH₃CN을 사용한 것과 비교하여 예상외로 상당히 더 높은 수율로 생성물을 얻게 되었다.

실시예 2

아세토니트릴 용매를 이용한 1,1-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1H-나프탈렌-2-온의 합성

CH₃CN(225 ㎖) 중의 6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌-2-올(30 g, 111.9 mmol)의 현탁액에 Selectfluor 시약(79.9 g, 224.4 mmol)을 5개로 균등 분배하여 15분 간격으로 처리하였다. 이 혼합물을 상온에서 4시간 더 교반하였다. 교반을 완료한 후, 반응 혼합물을 100 ㎖의 톨루엔으로 추출하고, 물(2 x 100 ㎖)과 포화된 NaHCO₃(100 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1/9)로 정제하여 생성물(25.37 g, 74%)을 얻었다. MS: m/e = 304(M⁺)

실시예 3

톨루엔 용매를 이용한 1,1,2,2-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌의 합성

톨루엔(5 ㎖) 중의 1,1-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1H-나프탈렌-2-온(20 g, 6.6 mmol)의 용액을 N₂하에 테플론 튜브에서 60℃로 가열하였다. 이 용액에 Deoxo-Fluor 시약(2.48 g, 2.1 ㎖, 11.22 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 5시간 더 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 이 용액을 0.5 ㎖의 메탄올(MeOH) 및 포화된 NaHCO₃로 처리하였다. CO₂방출이 멈춘 후, 이 용액을 톨루엔 20 ㎖로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용매로서 헥산 사용)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(1.82 g, 표제 생성물과 1,1,2,4-테트라플루오로 이성체의 90/10 혼합물로서 85% 수율). MS: m/e 326(M⁺)

실시예 4

THF 용매를 이용한 1,1,2,2-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌의 합성THF(4㎖) 중의 1,1-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1H-나프탈렌-2-온(2.0g,6.6㎖) 및 Deoxo-Fluor 시약(2.48 g, 2.1 ㎖, 11.22 mmol)의 용액을 N₂하의 테플론 튜브에서 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 이 용액을 MeOH(0.5 ㎖) 및 포화된 NaHCO₃로 처리하였다. CO₂방출이 멈춘 후, 이 용액을 EtOAc 20 ㎖로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용매로서 헥산 사용)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(1.39 g, 표제 생성물과 1,1,2,4-테트라플루오로 이성체의 51/49 혼합물로서 65% 수율). MS: m/e 326(M⁺)

실시예 5

1,1-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-2-온의 합성

DMF 200 ㎖ 중에 6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-2-나프톨 100.3 g(0.37 mmol)을 함유하는 용액을 N₂하에서 교반하면서 DMF 250 ㎖ 중의 Selectfluor 시약 304.5 g(0.86 mole)의 슬러리에 적가하였다. 반응 혼합물의 온도는 30℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 기체 크로마토그래피에 의한 분석을 위해 주기적으로 샘플링하였다. GC의 결과가 출발 물질이 검출되지 않는다고 나타났을 때 반응을 종료하였다. 톨루엔 450 ㎖, 물 375 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 교반한 다음, 분리용 깔대기로 옮겼다. 수성층을 제거하고, 유기층을 2 x 400 ㎖의 물로 세정하였다. 유기상으로부터 용매를 증발시킨 후, 오렌지색의 고체 106.7 g(94% 수율)을 회수하였다. 생성물을 GC 및 NMR 분석으로 특성규명하였다. 이 실시예는 중간물질의 정제가 필요하지 않음을 보여준다.

실시예 6

1,1,2,2-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌의 합성

1,1-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-2-온(47.9 g, 0.16 mole)을 톨루엔에 용해시켜서 테플론 용기에 넣었다. 반응기를 N₂로 정화한 다음 밀폐시키고 60℃로 가열하였다. 온도가 60℃에 도달했을 때 Deoxo-Fluor 시약 49.4 ㎖(0.27 mole)를 주사기를 이용하여 첨가하였다. GC 분석이 출발 물질이 소모되었다고 나타낼 때까지 반응 혼합물을 60∼65℃에서 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 메탄올을 첨가하여 퀀칭한 다음 10% KOH를 첨가하여 중화시켰다. 이 혼합물을 분리용 깔대기에 옮기고 수성층을 제거하였다. 유기층을 5% NaHCO₃용액으로 세정하였다. 용매를 증발시킨 후 생성물 48.5 g을 오일 형태로 분리하고, 이를 GC 및 NMR로 분석하였다.

실시예 7

1,2-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌의 합성

THF 중의 1,1,2,2-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌 및 1,1,2,4-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌 10.0 g(30.6 mmol)의 혼합물을 아연 가루(10 g, 153 mmol) 및 30% NH₄OH 수용액과 상온에서 교반하였다. 27시간 후, GC 분석은 혼합물이 출발 물질의 < 1%를 함유한다고 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 아연을 헥산으로 세정하였다. 여과물을 분리용 깔대기로 옮겨서 상을 분리하고, 유기상으로부터 용매를 증발시켰다. 회수된 생성물의 중량은 8.6 g이었다. 생성물의 GC 분석 결과는 생성물이 0.9%의 1,1,2,2-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌, 13.4%의 1,2,4-트리플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌 및 82%의 1,2-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌을 함유한다고 나타내었다. 이 실시예는 암모니아를 완충시켜서 pH를 낮추지 않을 경우, 완충된 암모니아를 사용하는 반응(실시예 8)과 비교하여 더 많은 부산물이 생성된다는 것을 보여준다.

실시예 8

완충된 암모니아를 이용한 1,2-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌의 합성

THF 중의 1,1,2,2-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌 및 1,1,2,4-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌 25.6 g(78.4 mmol)의 혼합물을 아연 가루(25.0 g, 382 mmol) 및 30% NH₄OH 수용액에 용해된 염화암모늄을 함유하는 용액(30% NH₄OH 110 ml 중의 염화암모늄 12.597 g)과 함께 상온에서 교반하였다. 반응은 48시간 후에 종료시켰다. 혼합물을 여과하고, 아연을 헥산으로 세정하였다. 여과물을 분리용 깔대기에 옮기고, 상을 분리한 다음, 용매를 유기상으로부터 증발시켰다. 회수된 생성물의 중량은 21.9 g이었다. 생성물의 GC 분석은 생성물이 0.2%의 1,1,2,2-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌, 2.1%의 1,2,4-트리플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌 및 93.1%의 1,2-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌을 함유한다고 나타내었다.

실시예 9

Cu-Zn 촉매를 이용한 1,2-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌의 합성

THF 중의 1,1,2,2-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌 10.0 g(30.6 mmol)을 아연 가루(10 g, 153 mmol), 구리 분말(5.0 g, 79 mmol) 및 30% NH₄OH 수용액에 용해된 염화암모늄을 함유하는 용액(30% NH₄OH 44 ml 중의 염화암모늄 10.0 g)과 함께 상온에서 교반하였다. 구리 분말은 황산구리5수화물을 아연으로 환원시켜서 제조하였다. 24시간 후, 반응을 종료시켰다. 혼합물을 여과하고, 구리-아연을 헥산으로 세정하였다. 여과물을 분리용 깔대기에 옮기고, 상을 분리한 다음, 용매를 유기상으로부터 증발시켰다. 회수된 생성물의 중량은 8.2 g이었다. 생성물의 GC 분석은 생성물이 0.1%의 1,1,2,2-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌, 1.7%의 1,2,4-트리플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌 및 94%의 1,2-디플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌을 함유한다고 나타내었다.

실시예 10

2-히드록시나프탈렌으로부터의 1,2-디플루오로나프탈렌의 합성

(a) 1,1-디플루오로-1H-나프탈렌-2-온의 형성

DMF(50 ㎖) 중의 2-히드록시나프탈렌(5.0 g, 34.72 mmol)의 현탁액에 N₂하에서 Selectfluor 시약(24.58 g, 69.44 mmol)을 8개로 균등 분배하여 15분 간격으로 처리하였다. 이 혼합물을 1시간 더 교반하고, 에틸 아세테이트(EtOAc) 50 ㎖로 희석시키고, 물(2 x 25 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물(6.12 g, 98% 수율)을 얻었다. MS: m/e 180(M⁺)

(b) 1,1,2,2-테트라플루오로-1,2-디히드로나프탈렌의 형성

테플론 튜브에서 N₂하에 톨루엔(5 ㎖) 중의 1,1-디플루오로-1H-나프탈렌-2-온(6.12 g, 34 mmol)의 용액에 Deoxo-Fluor 시약(13.15 g, 10.9 ㎖, 59.5 mmol) 및 BF₃.Et₂O(440 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 이 용액을 MeOH(0.5 ㎖) 및 포화된 NaHCO₃(100 ㎖)로 처리하였다. CO₂방출이 멈추면, 이 용액을 20 ㎖의 톨루엔으로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용매로서 헥산 사용)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(5.84 g, 표제 생성물과 1,1,2,4-테트라플루오로 이성체의 90/10 혼합물로서 85% 수율). MS: m/e202(M⁺)

(c) 1,2-디플루오로나프탈렌의 형성

THF(15 ㎖) 중의 테트라플루오로 나프탈렌, 1,1,2,2-테트라플루오로-1,2-디히드로나프탈렌(5.25 g, 25.66 mmol)의 용액을 30% NH₄OH 수용액(30 ㎖)과 아연(8.45 g, 130 mmol)(분말)으로 처리하고, N₂하의 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지는 것을 GC/MS로 모니터링하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 용액을 여과하고, 헥산(30 ㎖)으로 추출하고, 짧은 실리카 컬럼(20 g)을 통과시켜 여과하였다. 헥산 용액을 진공 하에서 증발시켜서 오일을 얻었다. 이것을 상온으로 냉각시켜서 결정화하여 3.99 g(95% 수율)의 생성물을 얻었다. MS: m/e 164(M⁺)

실시예 11

6-브로모-2-히드록시나프탈렌으로부터의 1,2-디플루오로나프탈렌의 합성

(a) 6-브로모-1,1-디플루오로-1H-나프탈렌-2-온의 형성

DMF(25 ㎖) 중의 6-브로모-2-히드록시나프탈렌(5.0 g, 22.42 mmol)의 현탁액에 N₂하에서 Selectfluor 시약(15.87 g, 44.84 mmol)을 8개로 균등 분배하여 15분 간격으로 처리하였다. 이 혼합물을 1시간 더 교반하고, EtOAc(50 ㎖)로 희석시키고, 물(2 x 25 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여생성물(5.51 g, 95% 수율)을 얻었다. MS: m/e 259(M⁺)

(b) 6-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로-1,2-디히드로나프탈렌의 형성

테플론 튜브에서 N₂하에 톨루엔(5 ㎖) 중의 6-브로모-1,1-디플루오로-1H-나프탈렌-2-온(5.51 g, 21.27 mmol)의 용액에 Deoxo-Fluor 시약(8.42 g, 7.01 ㎖, 38.11 mmol) 및 BF₃.Et₂O(282 ㎕, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 이 용액을 MeOH(0.5 ㎖) 및 포화된 NaHCO₃(100 ㎖)로 처리하였다. CO₂방출이 멈춘 후, 이 용액을 20 ㎖의 톨루엔으로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용매로서 헥산 사용)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(4.78 g, 표제 생성물과 1,1,2,4-테트라플루오로 이성체의 85/15 혼합물로서 80% 수율). MS: m/e 281(M⁺)

(c) 1,2-디플루오로나프탈렌의 형성

THF(15 ㎖) 중의 테트라플루오로 나프탈렌, 6-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로-1,2-디히드로나프탈렌(4.74 g, 16.80 mmol)의 용액을 30% NH₄OH 수용액(30 ㎖)과 아연(8.45 g, 130 mmol)으로 처리하고, N₂하의 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지는 것을 GC/MS로 모니터링하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 용액을 여과하고, 헥산(30 ㎖)으로 추출하고, 짧은 실리카 컬럼(20 g)을 통과시켜 여과하였다. 헥산 용액을 진공 하에서 증발시켜서 오일을 얻었다. 이것을 상온으로 냉각시켜서 결정화하여 2.62 g(95% 수율)의 생성물을 얻었다.

실시예 12

9-페난트롤로부터의 9,10-디플루오로 페난트렌의 합성

(a) 10,10-디플루오로-10H-페난트렌-9-온의 형성

N₂하에서 DMF(20 ㎖) 중의 9-페난트롤(2.0 g, 10.31 mmol)의 현탁액에 Selectfluor 시약(7.30 g, 20.62 mmol)을 8개로 균등 분배하여 15분 간격으로 처리하였다. 이 혼합물을 1시간 더 교반하고, EtOAc(50 ㎖)로 희석시키고, 물(2 x 25 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물(2.13 g, 90% 수율)을 얻었다. MS: m/e 230(M⁺)

(b) 9,9,10,10-테트라플루오로-9,10-디히드로페난트렌의 형성

테플론 튜브에서 N₂하에 톨루엔(5 ㎖) 중의 10,10-디플루오로-10H-페난트렌-9-온(2.13 g, 9.28 mmol)의 용액에 Deoxo-Fluor 시약(3.87 g, 3.2 ㎖, 17.50 mmol) 및 BF₃.Et₂O(126 ㎕, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 이 용액을 MeOH(0.5 ㎖) 및 포화된 NaHCO₃(100 ㎖)로 처리하였다. CO₂방출이 멈추면, 이 용액을 20 ㎖의 톨루엔으로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용매로서 헥산 사용)로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다(1.96 g, 84% 수율). MS: m/e 252(M⁺)

(c) 9,10-디플루오로페난트렌의 형성

THF(15 ㎖) 중의 9,9,10,10-테트라플루오로-9,10-디히드로페난트렌(1.96 g, 7.75 mmol)의 용액을 30% NH₄OH 수용액(30 ㎖)과 아연(2.52 g, 38.75 mmol)으로 처리하고, N₂하의 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라지는 것을 GC/MS로 모니터링하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 용액을 여과하고, 헥산(30 ㎖)으로 추출하고, 짧은 실리카 컬럼(20 g)을 통과시켜 여과하였다. 헥산 용액을 진공하에서 증발시켜서 오일을 얻었다. 이것을 상온으로 냉각시켜서 결정화하여 1.58 g(95% 수율)의 생성물을 얻었다.

본 발명의 이웃자리 디플루오로 방향족 화합물을 제조하는 방법을 이용하면, 디플루오로 케톤 및 테트라플루오로 중간물질은 후속 반응 수행 전에 정제할 필요가 없고, 생성물은 높은 선택성으로 제조되며, 총 수율은 70% 이상이고, 공지된 방법을 이용하여 생성물을 쉽게 분리 및 정제할 수 있다.

Claims

2개의 이웃자리(vicinal) 플루오르 원자를 포함하는 방향족 화합물이 형성되는 데 필요한 시간 동안 불활성 기체 하에서 유기 용매 중의 방향족 화합물의 테트라플루오로 유도체의 용액과 수성 암모니아 중의 환원제를 혼합하는 단계를 포함하는 2개의 이웃자리 플루오르 원자를 보유하는 방향족 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방향족 화합물의 테트라플루오로 유도체는 고리 상의 2개의 인접 탄소 각각에 2개의 플루오르 원자를 보유하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 유기 용매는 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 에탄올 및 디메틸포름아미드로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 용매는 테트라히드로푸란이고, 암모니아는 완충시킨 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 혼합 단계는 25∼45℃에서 수행하는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 방향족 화합물의 테트라플루오로 유도체는 나프탈렌, 페난트렌, 단환 방향족 화합물, 이환 방향족 화합물, 삼환 방향족 화합물 또는 1∼3개의 고리를 보유하는 복소환 방향족 화합물의 치환된 또는 비치환된 테트라플루오로 유도체 중 하나 이상인 것이 특징인 방법.
제5항에 있어서, 방향족 화합물의 테트라플루오로 유도체는 1,1,2,2-테트라플루오로-1,2-디히드로나프탈렌, 6-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로-1,2-디히드로나프탈렌, 9,9,10,10-테트라플루오로-9,10-디히드로페난트렌 및 1,1,2,2-테트라플루오로-6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1,2-디히드로나프탈렌으로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 2개의 이웃자리 플루오르 원자를 포함하는 방향족 화합물의 수율이 90% 이상인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 환원제는 아연, 구리, 마그네슘 또는 이들의 혼합물인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 환원제는 아연인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 수성 암모니아는 염화암모늄으로 완충시킨 것이 특징인 방법.
(a) 극성 비양성자성 용매 중의 히드록시 방향족 화합물의 용액 또는 현탁액과 친전자성 플루오르화제를 혼합하여 방향족 화합물의 디플루오로케톤 유도체를 형성하는 단계로서, 상기 히드록시 방향족 화합물은 1개, 2개 또는 3개의 고리를 보유하고, 상기 고리들은 분리되어 있거나 융합되어 있으며, 상기 고리들은 경우에 따라 1개 이상의 헤테로원자 및 히드록시 외에도 1 이상의 치환을 포함하고, 상기 디플루오로케톤 유도체는 케톤에 이웃한 탄소 상에 2개의 플루오르 원자를 보유하는 것인 단계;

(b) 용매 중의 상기 (a)의 디플루오로케톤 유도체와 탈옥소플루오르화제를 혼합하여 방향족 화합물의 테트라플루오로 유도체를 형성하는 단계; 및

(c) 유기 용매 중의 상기 (b)의 방향족 화합물의 테트라플루오로 유도체와 수성 암모니아 중의 환원제를 혼합하여 2개의 이웃자리 플루오르 원자를 포함하는 방향족 화합물을 형성하는 단계

를 포함하는 2개의 이웃자리 플루오르 원자를 보유하는 방향족 화합물을 제조하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 고리 상의 하나 이상의 임의의 치환은 할로겐 원자, C1∼C20 알킬, C5∼C10 시클로알킬, C6∼C12 아릴, 아미노, 니트로, C1∼C10 알킬에테르 또는 티오에테르, C1∼C10 알킬 에스테르, CF₃, R'SO₂O,

[상기 식에서, R'은 CF₃, C1∼C20 알킬, 치환된 또는 비치환된 C5∼C10 시클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C6∼C12 아릴이고, 여기서 시클로알킬 또는 아릴 상의 치환은 C1∼C20 알킬 또는 C5∼C8 시클로알킬이며, R"는 C1∼C10 포화된 또는 불포화된 알킬이고, x와 y는 각각 0∼10의 정수이다] 중 하나 이상인 것이 특징인 방법.
제11항에 있어서, 단계(a)의 용매는 디메틸포름아미드이고, 단계(b)의 용매는 톨루엔이고, 단계(c)의 용매는 테트라히드로푸란인 것이 특징인 방법.
제11항에 있어서, 단계(c)의 환원제는 아연, 마그네슘, 구리 또는 이들의 혼합물인 것이 특징인 방법.
제14항에 있어서, 환원제는 아연인 것이 특징인 방법.
제11항에 있어서, 단계(c)의 수성 암모니아는 암모늄 염으로 완충시킨 것이 특징인 방법.
제16항에 있어서, 수성 암모니아는 염화암모늄으로 완충시킨 것이 특징인 방법.
제11항에 있어서, 히드록시 방향족 화합물은 6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌-2-올인 것이 특징인 방법.
(a) 용매 중의 방향족 화합물의 디플루오로케톤 유도체와 탈옥소플루오르화제를 혼합하여 방향족 화합물의 테트라플루오로 유도체를 형성하는 단계로서, 상기 방향족 화합물의 디플루오로케톤 유도체는 1개, 2개 또는 3개의 고리를 보유하고, 상기 고리들은 분리되어 있거나 융합되어 있으며, 상기 고리들은 경우에 따라 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 히드록시 외에 1 이상의 치환을 포함하고, 상기 디플루오로케톤 유도체는 케톤에 이웃한 탄소 상에 2개의 플루오르 원자를 보유하는 것인 단계; 및

(b) 유기 용매 중의 상기 (a)의 방향족 화합물의 테트라플루오로 유도체와 수성 암모니아 중의 환원제를 혼합하여 2개의 이웃자리 플루오르 원자를 포함하는 방향족 화합물을 형성하는 단계

를 포함하는 2개의 이웃자리 플루오르 원자를 보유하는 방향족 화합물을 제조하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 고리 상의 하나 이상의 임의의 치환은 할로겐 원자, C1∼C20 알킬, C5∼C10 시클로알킬, C6∼C12 아릴, 아미노, 니트로, C1∼C10 알킬 에테르 또는 티오에테르, C1∼C10 알킬 에스테르, CF₃, R'SO₂O,

[상기 식에서, R'은 CF₃, C1∼C20 알킬, 치환된 또는 비치환된 C5∼C10 시클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C6∼C12 아릴이고, 여기서 시클로알킬 또는 아릴 상의 치환은 C1∼C20 알킬 또는 C5∼C8 시클로알킬이며, R"은 C1∼C10 포화된 또는 불포화된 알킬이고, x와 y는 각각 0∼10의 정수이다] 중 하나 이상인 것이 특징인 방법.
제19항에 있어서, 단계(a)의 용매는 톨루엔이고, 단계(b)의 용매는 테트라히드로푸란인 것이 특징인 방법.
제19항에 있어서, 단계(b)의 환원제는 아연, 마그네슘, 구리 또는 이들의 혼합물인 것이 특징인 방법.
제22항에 있어서, 환원제는 아연인 것이 특징인 방법.
제19항에 있어서, 단계(c)의 수성 암모니아는 암모늄 염으로 완충시킨 것이 특징인 방법.
제24항에 있어서, 수성 암모니아는 염화암모늄으로 완충시킨 것이 특징인 방법.
제19항에 있어서, 상기 방향족 화합물의 디플루오로케톤 유도체가 6-(트랜스-4-프로필시클로헥실)나프탈렌-2-온인 것이 특징인 방법.