KR100453779B1 - 내인공삽입물의 골형성을 개선시키기 위한 이밴드론산염의용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 고착된 시멘트-부재 내인공삽입물의 골형성을 개선시키기 위한 이밴드론산(즉, 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸)아미노프로필-1,1-디포스폰산) 또는 그의 생리적으로 혼화성인 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 이밴드론산 또는 그의 염은 내인공삽입물의 삽입 직후 단시간동안 적용되며, 삽입물의 2차 안정화가 수술 후 단지 5 주 이내에 얻어지는 뜻밖의 결과를 나타낸다.

Description

내인공삽입물의 골형성을 개선시키기 위한 이밴드론산염의 용도{USE OF IBANDRONATE FOR PROMOTING OSSEOINTEGRATION OF ENDOPROSTHESES}

골은 주로 지지체로서의 역할을 하고, 따라서 골은 단순한 조립 물질로 간주되곤 한다. 그러나, 골은 이들이 노출된 광범위한 요구, 자극 및 유독물질에 적응하는 복잡한 생물질이다. 내인공삽입물은 골 및 관절의 대체물로 이용가능하다. 그러나 내인공삽입물은, 생체역학적으로 고순도인 경우에서조차, 환경 및 부하 인자에 적극적인 영향을 미치지는 않는다.

세계적으로, 독일에서 약 십 이만 개를 포함해서, 해마다 약 백 오십만 개의 고관절 내인공삽입물이 이식된다. 또한, 다른 관절 인공삽입물, 예컨대 슬관절,과관절 및 견관절 내인공삽입물이 상당수 있다. 처음 이식된 내인공삽입물의 수, 특히 교환될 필요가 있는 내인공삽입물의 수는 계속 증가할 것으로 보인다. 한편 비교적 어린 환자조차 내인공삽입물을 제공받는다. 인간의 수명이 점차 증가하고, 따라서 몇몇 경우에 환자 개인에 대해 그들이 생존하는 동안 3 또는 4 개까지 인공삽입물을 교환할 것으로 기대된다. 시멘트-부재 삽입물이 첫 번째 수술동안 및 특히 임의의 필요한 대체 수술동안 골 물질을 보존하기 위해서 점증적으로 사용되고 인공삽입물의 생존기간이 더 길어질 것으로 추정됨에 기인하여 사용이 증대된다. 내인공삽입물이 필요한 어린 환자는 특히 이러한 종류의 조직 보호 치료가 유리할 것이다. 또한 장기 지속적인 내인공삽입물은 증가된 수명 및 경제적 이유의 관점에서도 필요하다.

따라서 수술 후 골에 있는 이식층이 최종적으로 안정화되기까지 발생하는 과정 및 형태적 변화, 및, 시멘트 없이 삽입물이 고착되는 것이 선호되는 방법이므로, 특히 시멘트-부재 내인공삽입물의, 1차 및 2차 안정화에 관한 지식이 특별히 고려되어야만 한다.

삽입물의 "1차 안정화"는 골에 인공삽입물을 이식한 직후의 상태로 설명된다. 인공삽입물은 원위부를 통해, 골간의 내골수간 또는 전자 융기부의 근위 골단에 고착된다. 이러한 1차 안정화는 인공삽입물이 아직 골에 병합되지 않았기 때문에, 단지 정성적일 뿐이다.

2차 안정화는, 특히 고관절 인공삽입물의 경우에, 골이 인공삽입물 표면으로 성장하는(골형성) 단지 몇 개월 후에 보통 도달된다. 따라서 정성적인 안정화 외에도 인공삽입물의 장기 안정화를 보장하는, 정량적인 요소가 있다.

1차 안정화로부터 2차 안정화로의 과정은 다양한 상을 통해 진행된다. 인공삽입물의 이식 후 제 1 상은, 부분적인 사골화에 의해 특징된다. 수술 직후, 주변 골의 대부분은 그대로이다. 이후의 부분적인 사골화는 인공삽입물 계면(인공삽입물과 골 사이의 접촉면)의 연접 주변에서 수 밀리미터에 걸쳐 발생한다. 혈관의 팽창 및 다핵 세포의 유입에 이어서 섬유모세포, 골모세포 및 파골세포의 유입이 생존한 골과 사골 사이의 경계에서 재빨리 발생한다. 복구가 다음 단계동안 일어난다. 사골 조직은 육아 조직 및 결합 조직에 의해 유입된다. 대식세포 및 거대세포가 종종 관찰된다. 새로 형성된 골은 사골 위에 포개진다.

제 3 상은 인공삽입물이 안정화되는, 2 년까지 지속될 수 있다. 이 기간동안 사골 물질은 해체되고 교상 및 층상 골로 대체된다. 재건축 과정의 말기에 결합 조직의 좁은 균열이 골과 인공삽입물의 매끄러운 표면 사이에 종종 잔존한다. 또한, 이들 상은 환자 개인의 특징, 예컨대 (골다공증의, 골감소증의 또는 유년기의)골 대사 및 외부 인자, 예컨대 수술 후 인공삽입물에 대한 압박의 완화 및 재활 형성에 의해 영향을 받는다.

시멘트-부재 고착방법의 단점은, 시멘트 방법과 반대로, 인공삽입물의 2 차 안정화가 6 주 내지 8 주 이상이 되어야 나타난다는 점이다.

문헌 [Hofmann et al., Progression of human bone ingrowth into porous-coated implants, Acta Orthop Scan 1997; 68 (2):161-166]은 고관절 인공삽입물의 2 차 안정화가 9 개월까지 걸린다고 개시하고 있다. 그의 연구 결과는 인간 소주골의 성장이 하루에 약 1 μm의 속도로 이루어진다는 사실에 의해 설명된다. 인공삽입물의 도달가능한 최대 성장은, 비록 표면 처리된 인공삽입물이 사용된 경우라 하더라도 수술 후 9 개월이 경과해야 나타난다. 이는 크루거(Kruger) 등의 관측과 일치한다[Teilbelastng oder Vollbelastung -Therapiestrategie nach zementfreier Hufttotalendoprothese Orthop Praxis 1998; 34 (5): 287-293]. 모든 경우에 있어서 크루거는 수술 후 처음 6 개월 동안 그루엔(Gruen) 대역 1에서 미세한 경화선의 형성과 함께, 인공삽입물 경골의 부가적인 소결현상을 지적한다. 또한 문헌 [Wall et al., Auswertung der Osseointegration von zementlosen Huftprothesenstielen mit Computerauswertung digitaler Rontgendensitometrie Orthop. Praxis 34: 73-77, 1998]은 두 가지 형태의 인공삽입물 중 어느 것이 조사되었는가에 관계없이, 수술 후 처음 6 개월동안 모든 그루엔 대역에서 골 조직의 광학 밀도가 18% 감소함을 보여주었다. 단지 그 후에 수술 후 24 개월동안 단지 초기 값의 92% 내지 97%에 도달된, 재생된 골밀도 증가가 있었다. 따라서, 많은 경우에 환자는 수술 후 6 개월까지 수술된 다리를 압박 없이 유지한다. 이는 인공삽입물이 골에 추가로 주저앉는 것 또는 균열을 야기하는 것을 방지한다.

문헌 [Burke et al., Micromotion of cemented and uncemented femoral components, J Bone Joint Surg 73B: 33-38, 1991]에 따르면 병적인 미세운동(150 μm 초과)에 의해 분배된, 골의 인공삽입물로의 2차 축적은 골과 인공삽입물간의 계면에 결합 조직을 형성한다. 이러한 사실 및 그 결과 생성되는 균열의 공포는 연장된 기간동안 인공삽입물에서 압박을 완화할 필요가 있게 만든다. 이는 환자의재활을 매우 더디게 하고, 병이 더욱 심하고 장기적으로 지속되게 할 수 있다.

한편, 골에서 감소된 역학 부하(압박 차폐)는 인공삽입물연접 골의 퇴화를 가져오는데, 이는 1 년까지 지속될 수 있고 시멘트-부재 인공삽입물의 조급한 완화에 대한 이유로 간주된다.

수술, 수술 후 임상 치료 후의 기간, 재활기 동안의 비생산적 시기, 작업 현장에 어린 환자의 재소집 및 그 후의 수술은 사회에 막대한 비용이 들게 한다.

지금까지 내인공삽입물 대체 후 조기 및 장기 결과를 개선시키기 위해 주로 제안된 것은 힘의 근위 도입을 갖는 인공삽입물의 디자인, 회전 안정성, 코팅면 및 시멘트-부재 내인공삽입물의 압착을 개선시키는 것이다. 비록 시멘트-부재 삽입물과 관련하여 성장 인자(예컨대, BMP)의 사용이 최근 연구(Proceedings of the annual meeting of the ORS 5,245,339,599, 1998, New Orleans)에서 논의되고 있다 할지라도, 현재 임상 치료에서 내인공삽입물의 성장을 증가시키기 위한 약물은 사용되지 않고 있다.

한편, 아미노-비스포스포네이트기를 포함한 약물은, 특히 골다공증 연구에서 "골 재형성"에 긍정적 영향을 미치고 골 질량 및 골질을 증대시킨다. 비스포스포네이트의 생물학적 성질 및 물리적 성질에 관한 임상전 지식은 약 30 년동안 이용가능해 왔다.

각각의 비스포스포네이트는 그 자체의 화학적, 생물학적 및 생리적 성질을 갖고 결국 그 자체의 활성 프로파일을 갖는다. 비스포스포네이트는 특히 골 수술에서 사용될 수 있다.

예컨대, 골수술에서의 비스포스포네이트의 용도는 국제 특허 공개 제 WO 94/21266 A1 호에 공지되어 있다. 특히 클로드로네이트가 골 조직의 형성을 증대시키고/증대시키거나 이식 수술 후 부속물을 제거하기 위해 이식 수술 전 및/또는 후에 사용된다. 일일 투여량은 비경구 투여용인 경우 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/kg, 정맥 주사용인 경우 0.5 내지 5 mg/kg, 경구 투여용인 경우 10 내지 100 mg/kg이다.

수술 전 1 주 내지 3 주부터 치료를 시작하고/시작하거나 바람직하게는 수술 후 1 내지 6 개월동안 치료를 계속하는 것이 추천된다. 골 이식의 경우에 있어서, 35 일 경과 후 새로운 골 형성이 치료된 동물의 거의 모든 이식물에서 나타남이 관찰되었다. 이식된 치골 삽입물에 대해, 4 주(수술 전 1 주 및 수술 후 3 주)동안 클로드로네이트로 치료한 후 클로드로네이트로 치료받지 않은 환자의 경우보다 골형성이 보다 강도있게 되는 것을 관찰하였다.

내인공삽입물의 완화 및 이동의 치료 및/또는 예방을 위한 비스포스포네이트가 국제 특허 공개 제 WO 94/30421 A1 호, 국제 특허 공개 제 95/28936 A1 호 및 미국 특허 제 5,646,134 호에 기재되어 있다.

국제 특허 공개 제 WO 95/30421 A1 호에 따르면, 수술 전, 수술 도중 및 수술 후 비스포스포네이트를 투여함으로써 인공삽입물의 헐거워짐(loosening) 및 이동(migration)을 방지할 수 있다고 추천한다. 제안된 투여량은 연속 투여로, 즉 매일 또는 주기적 간격으로, 0.002 내지 3.40 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 2.40 mg/kg이다. 시험된 동물(양)을 수술 직후 정맥 주사에 의해 비스포스포네이트로 치료하였다. 필요에 따라 치료는 일정 간격으로, 예컨대 매 4 주 또는 8 주마다 계속되어야 한다. 인공삽입물의 자리를 월별로 수술 후 점검하였고, 추가 점검으로 화합물이 인공삽입물의 헐거워짐을 적절히 방지함을 알 수 있었다. 상세한 결과가 밝혀진 바는 없다. 또한, 어떤 물질이 사용되었는지도 언급되지 않았다. 구현예에서 파미드로네이트, 리세드로네이트 및 EB 1053의 투여 형태가 나타나므로, 이들 화합물이 바람직하다는 것을 추측할 수 있다.

국제 특허 공개 제 95/28936 A1 호 및 미국 특허 제 5,646,134 호에 따르면, 비스포스포네이트, 바람직하게는 알렌드로네이트가 골 재흡수를 저해함으로써 인공삽입물 연접 골의 일실을 방지하고, 골 일실에 수반되는 고통을 감소시키기 위해 사용된다. 알렌드로네이트를 경구 또는 비경구 적용하는 것이 바람직하고, 그 외에 수술하는 동안 골에 고착되는 것을 증대시키기 위해 정형외과의 삽입물을 비스포스포네이트로 피복할 수 있다. 효과적인 투여량은 1.5 내지 3000 μg/kg 체중, 바람직하게는 10μm/kg 체중이다. 골 재흡수가 완전히 중단될 수는 없으나 알렌드로네이트를 상당량 투여하여 치료함으로써 현저히 둔화된다.

본 발명은 고착된 시멘트-부재 내인공삽입물의 골형성(osseointegration)을 개선시키기 위한 이밴드론산(즉, 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸)아미노프로필-1,1-디포스폰산) 또는 그의 생리적으로 혼화성인 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 이밴드론산 또는 그의 염은 내인공삽입물의 삽입 직후 단시간동안 적용되며, 단지 수술후 5 주 이내에 삽입물의 2차 안정화가 얻어지는 뜻밖의 결과를 나타낸다.

본 발명의 목적은 가능한 신속하게 2 차 안정화에 도달하게 하여 환자의 재활을 가속시킴으로써 내인공삽입물의 골형성을 개선시키는 것이다.

뜻밖에도, 수술 직후 이밴드론산(즉, 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸)아미노프로필-1,1-디포스폰산) 또는 그의 생리적으로 혼화성인 염 또는 에스테르의 단기 사용에 의해 내인공삽입물, 특히 관절 인공삽입물, 예컨대 슬관절, 과관절 또는 견관절 인공삽입물 및 특히 바람직하게는 고관절 인공삽입물의 골형성이 촉진되고 인공삽입물의 2 차 안정화가 단지 5 주 후, 바람직하게는 2 주 내지 4 주 후에 도달됨을 발견하였다. "골형성"은 부하되어 있는 필수적인 골과 삽입물의 표면간에 직접적인 구조적 연결 및 작용적 연결을 의미한다.

수술 도중에 시작하여, 약 2 주 내지 4 주의 기간동안 및 매주 1 회 내지 7 회 또는 주기적 간격(환자 개인의 특성, 예컨대 나이, 성별 및 (골다공증의, 골감소증의 또는 유년기의)골 대사에 따라 다르다)으로 이밴드론산염을 단기 투여하여 파골세포에 의해 야기되는 골 재흡수를 방지하고, 골모세포 반응이 지배적인 것에 기인하여, 인공삽입물상에 골 성장 증가를 촉진시킨다. 인공삽입물 주변의 골질량이 신속히 증가하는 결과를 얻는다. 이밴드론산염을 투여하여 다량의 적재된 골의 형성, 이들의 조기 성숙, 및 인공삽입물 주변의 골감소를 회피하는 결과를 얻는다. 환자의 골 자체에서 역학적 부하가 지속적으로 감소되기 때문에, 특히 고관절 수술의 경우에, 골 위축의 위험이 없거나 무시할 수 있을 정도로 상당히 감소될 수 있다.

바람직하게는 이밴드론산의 나트륨염이 사용된다.

이밴드론산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 나트륨 염은 당업자에게 공지되어 있다. 이밴드론산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 유럽 특허 공개 제 252,504 호 및 미국 특허 제 4,927,814 호에 기재되어 있다.

이밴드론산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 모든 통상의 무독성인 약학적으로 허용가능한 부형제, 보강제 및 첨가제중의 액상, 고형, 또는 에어로졸 형태로 경구, 장, 비경구, 국소, 비강, 폐 또는 직장으로 투여될 수 있다. 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내 투여 또는 주입이 포함된다. 약품의 경구 형태는, 예컨대 방향제, 감미제, 염료 및 방부제 중에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있는, 예컨대 정제, 캡슐, 당의정, 시럽, 용액, 현탁액, 유화액, 일릭서 등이 될 수 있다. 약품의 경구 형태는 정제, 캡슐, 당의정 등을 제조하기에 적합한 무독성의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 전분, 만니톨, 메틸 셀룰로스, 활석, 고분산된 규산, 고분자 지방산(예컨대 스테아르산), 땅콩 기름, 올리브 기름, 파라핀, 미글리올, 젤라틴, 한천, 스테아르산 마그네슘, 밀랍, 세틸 알콜, 레시틴, 글리세롤, 동식물 지방, 또는 고형 고분자 중합체(예컨대 폴리에틸렌 글리콜)를 활성 성분과 함께 포함한다. 정제, 캡슐, 당의정 등은 위에서 원하지 않는 부작용을 방지하거나, 또는 위장관에서 흡수를 지연시켜 활성 기간을 연장시키기 위해 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트로 적당하게 피복될 수 있다. 주사용으로 바람직한 매질은 필요에 따라 안정제 및 용해제 같은 통상의 첨가제를 포함하는 무균의 주사가능한 수용액, 유성 용액 또는 현탁액이다. 이러한 첨가제의 예로는, 물, 등장의 일반 염 용액, 1,3-부탄디올, 지방산, 예컨대 올레산, 모노디글리세리드, 디글리세리드 또는 미글리올이 있다. 직장용은 상온에서 고형이고 직장의 온도에서 액상인 모든 적합한 무자극성 첨가제, 예컨대 코코아 버터 또는폴리에틸렌 글리콜로 제조될 수 있다. 보통의 약학 부형제는 에어로졸 형태로 적용될 수 있다. 보통의 약학 첨가제를 갖는 크림, 정기제, 젤, 용액 또는 현탁액 등이 외용의 것이다.

따라서, 본 발명은 수술 직후부터 2 주 내지 4 주 동안 단기간 적용에 의해 고착된 시멘트-부재 내인공삽입물의 골형성을 개선시키기 위한 이밴드론산 또는 그의 생리적으로 혼화성인 염 또는 에스테르의 용도를 포함한다.

이밴드론산염의 정맥주사에 의한 일일 투여량은 0.1 μg/kg 체중 내지 100 μg/kg 체중, 바람직하게는 1 내지 100 μg/kg 체중이다. 일일 투여량 20 내지 30 μg/kg 체중이 특히 바람직하고, 단지 15 내지 20일 후에 완전히 통합된다.

본 발명에 따라 사용되는 경우, 이밴드론산염은 0.01 내지 20 mg의 비율로 활성 물질을 함유하는 비경구 투여용 용액의 형태인 것이 바람직하다.

다른 형태로 사용하는 경우, 투여량은 투여 형태의 생체이용률에 따라 조절되어야만 한다.

따라서 특히 본 발명은 단기간에 고착된 시멘트-부재 내인공삽입물의 골형성을 수술 직후부터 2 주 내지 4 주 동안 개선시키기 위한 이밴드론산 또는 그의 생리적으로 혼화성인 염, 바람직하게는 나트륨염, 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 이밴드론산염은 투여량 0.1 내지 100 μg/kg 체중, 바람직하게는 1 내지 100 μg/kg 체중으로 사용될 수 있다. 또한, 이밴드론산염은 활성 물질을 0.01 내지 20 mg 함유하는 비경구용 용액으로 적용될 수도 있다. 이 적용을 주 당 1 내지 7 회로 할 수 있다. 또한, 기재된 바와 같은 이밴드론산의 용도는 간헐적인 주기적 적용에 의해 수행될 수 있다. 상기 용도는 고관절 내인공삽입물의 골형성이 개선된다는 점에 특징이 있다. 또한, 본 발명은 수술 후 5 주 이내의 기간에 고관절 내인공삽입물의 2 차 안정화를 이루기 위한 이밴드론산 또는 그의 생리적으로 혼화성인 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 이 용도는 2 차 안정화가 2 내지 4 주 후에 이루어진다는 점에 특징이 있다.

본 발명은 예시된 구현예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다.

재료 및 방법

6 개월령 암컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐를 우리에 두고 12 시간 주야 주기가 되게 하였다. 이들을 음식과 물에 자유로이 접근시켰다. 동물을 법규에 따라 관리하고 먹이고 다름스타트(Darmstadt) 정부 간부회의의 승인과 감독하에 연구를 수행하였다.

동물을 다양한 시험 군 사이에 무작위로 분배하였다. 이들에게 케타민(75 mg/kg) 및 자일라진(5 mg/kg)을 복강내로 투여하여 마취시켰다. 양 뒷다리를 면도하고 베테사도나(Betaisadonna) 용액으로 소독하였다. 슬관절의 미디오파라슬개골의 관절절개를 무균 상태 하에 수행하고 슬개골을 측면으로 탈구시켰다. 수관을 과관 절흔에서 원위로 개방시키고 관을 지름 1.0 mm의 키르쉬너(Kirchner) 선으로 대퇴골의 근위 골간단 하부로 구멍을 뚫었다. 이어서 티타늄 키르쉬너 선을 우측 대퇴골에 삽입시키고 수산화 인회석으로 피복된 키르쉬너 선을 근위 골간단에서 가장 멀리 있는 좌측 대퇴골에 삽입시켰다. 접근 구멍을 골 왁스로 봉하고, 슬개골을 이동시키고, 교정된 다리의 신근 기관을 재축조하고, 연조직을 적용시키고 피부를 피내의 틈에 의해 봉합시켰다. 이어서 뒷다리를 정상적인 수술 후 이동에 대해 시험하였다. 동물을 그들의 우리안에서 자유로이 이동할 수 있게 하고 뒷다리의 활성 및 부하를 매일 점검하였다.

실시예 1 및 2 각각에서 이밴드론산염 또는 0.9% NaCl을 매일 투여하였다. 미리조정된 치료 시간이 경과한 후 동물을 이산화탄소 실에서 안락사시키고 직후에 연조직으로부터 완전히 분리된, 두 대퇴골을 꺼내고 이후의 조직 치료를 위해 알콜에 고정시켰다. 이어서 완전한 쥐 대퇴골을 거시적 형태의 판단 및 문서화를 위해 나란히 비교하여 X-선으로 현상하였다. 골에 변화, 예컨대 소주골의 증가 또는 감소, 골밀도의 변화, 삽입물상의 틈의 완화 골막 또는 골내의 변화가 발생하는 영역에 특히 주의하였다. 이 경우에 평가는 순전히 기술적이었다.

골 표본의 제조

문헌 [K. Donath, G. Breuner: 연조직에 결합된 비탈회된 골 및 치아의 연구 방법, 세게-슐리프(Saege-Schliff)(절단 및 연마) 기술, J. Oral Pathology 1982, 11:318-26]에 따른 통상적인 비절개성 조직의 조직 구획을 생성하기 위한 절개 미분 기술에 의한 조제물의 생성을 기술한다. 절단 미분 기술은 조직 진단을 위해 10 μm 미만의 통상적인 비절개성 조직 및 물질(예컨대 삽입물-함유 장골)의 미세 구획 제조 방법으로 잘 시행된다.

조직

광학 현미경으로 골의 조직을 조사하여 전제적 구조 및 골 성분의 분배에 관한 지식을 얻는다. 조직을 고정시키고 메쓰 엑사트 아파라테보(Messrs Exakt Apparatebau)(독일 노르데르슈타트)의 정확한 절개 및 연마 체계에 의해 미분획을 생성한 후 톨루이딘 블루로 염색하였다. 염색 과정은 용이하게 수행되고 색의 변화가 골 성장 및 재건축에 관한 정보를 준다. 다른 염색 방법, 예컨대 헤마톡실린-에오신 염색, 반 기에슨(van Gieson) 염색 또는 마슨-골너(Masson-Golner) 염색은 묻힌 조직을 양호하게 표현한다. 이어서 생성되는 제제를 사진으로 문서화하였다. 조직형태측정법에 의해 결과를 정량 측정하였다.

조직형태측정법

특정 소프트웨어를 사용한, 조직형태측정법에 의해 금속 삽입물 상의 피골 영역이 나타나고 이를 계산하였다.

실시예 1

1a) 6 월령 스프래그-돌리 쥐의 골에 있는 티타늄 삽입물 및 수산화 인회석으로 피복된 삽입물의 골형성 시간 경로.

1b) 이밴드론산염 1 μg FAE/kg/일, 5 μg FAE/kg/일 및 25 μg FAE/kg/일(FAE:유리 산 당량, 즉 모든 투여량이 여기에 관련되어 있다)를 투여한 후 6 월령 스프래그-돌리 쥐의 골에 있는 티타늄 삽입물 및 수산화 인회석으로 피복된 삽입물의 골형성 시간 경로.

하기 4 개의 실험군을 형성하고 동물을 이들간에 무작위로 분배하였다. 각각의 시간에, 각 군에 있는 동물 2 마리를 수술하고 사망시켰다:

1) 대조군: 삽입물 이식 후 0.9% NaCl을 매일 피하 투여,

2) 제 1 실험군(1 μg FAE/kg/일): 삽입물 이식 후 이밴드론산염 1 μg FAE/kg/일을 매일 피하 투여,

3) 제 2 실험군(5 μg FAE/kg/일): 삽입물 이식 후 이밴드론산염 5 μg FAE/kg/일을 매일 피하 투여, 및

4) 제 3 실험군(25 μg FAE/kg/일): 삽입물 이식 후 이밴드론산염 25 μg FAE/kg/일을 매일 피하 투여.

동물을 다음과 같은 소정의 11회의 날짜(이식 이후의 날)에 사망시켰다: 0, 4, 7, 10, 14, 18, 22, 27, 32, 37 및 42.

다른 절차는 실험방법에 기재된 바에 따라 수행한다.

평가

이밴드론산염으로 처리된 군의 골형성은 비처리 군과 비교하여 상당히 개선되었다. 즉, 비처리 군에서 37 일 이후에 거의 모든 성장이 이루어진 반면, 이밴드론산염 25 μg FAE/kg/일로 처리된 군은 놀랍게도 단지 18 일이 지나면 모든 성장이 이루어졌다(즉, 이밴드론산염으로 처리 후 50% 이상의 시간적 이익).

실시예 2

2a) 비처리 대조군과 비교하여 이밴드론산염 1 μg FAE/kg/일, 5 μg FAE/kg/일 및 25 μg FAE/kg/일의 투여 후 소정의 시간에 6 월령 쥐의 골에 있는 티타늄 삽입물과 수산화 인회석으로 피복된 삽입물간에 상당한 골형성도 차이.

2b) 비처리 대조군과 비교하여 이밴드론산염의 총 투여량 1 μg FAE/kg/일, 5 μgFAE/kg/일 및 25 μg FAE/kg/일의 매일 1 회 환괴 투여 후 소정의 시간에 6 월령 쥐의 골에 있는 티타늄 삽입물과 수산화 인회석으로 피복된 삽입물간에 상당한 골형성도 차이.

2c) 환괴 투여와 전 기간에 걸친 누적 투여간에 소정의 시간에 6 월령 쥐의 골에 있는 티타늄 삽입물과 수산화 인회석으로 피복된 삽입물간에 상당한 골형성도 차이.

하기 7 개의 실험군을 형성하고 15 내지 20 일 후, 바람직하게는 18일 후에 평가하였다. 실시예 1로부터 소정의 날짜를 정하였다(각 군간에 상당한 차이를 보이는, 통계적으로 충분한 수인 15 마리의 실험 동물을 사용하였다; p는 0.01 미만이다).

1) 대조군: 수술 후 15 내지 20 일 동안 0.9% NaCl의 피하 투여,

2) 실험군: 수술 후 15 내지 20 일 동안 이밴드론산염 1 μg FAE/kg/일의 피하 투여,

3) 실험군: 수술 후 15 내지 20 일 동안 이밴드론산염 5 μg FAE/kg/일의 피하 투여,

4) 실험군: 수술 후 15 내지 20 일 동안 이밴드론산염 25 μg FAE/kg/일의 피하 투여,

5) 실험군: 수술 후 15 내지 20 일 동안 이밴드론산염 1 μg FAE/kg/일의 피하 환괴 투여,

6) 실험군: 수술 후 15 내지 20 일 동안 이밴드론산염 5 μg FAE/kg/일의 피하 환괴 투여, 및

7) 실험군: 수술 후 15 내지 20 일 동안 이밴드론산염 25 μg FAE/kg/일의 피하 환괴 투여.

평가

2a) 처리군과 대조군간에 매우 심한 차이(대조군과 비교해 이밴드론산염 25 μg FAE/kg/일의 투여 후 50% 증가).

2b) 환괴 처리군과 대조군간에 매우 심한 차이(대조군과 비교해 이밴드론산염 25 μg FAE/kg/일의 투여 후 50% 증가).

2c) 환괴 투여와 누적 투여간에 심한 차이가 발견되지 않았다. 따라서 단일 환괴 투여가 임상적으로 상당히 유리하다.

Claims (17)

1. 수술 직후부터 2 주 내지 4 주 동안 단기 적용에 의해 고착된 시멘트-부재 내인공삽입물의 골형성(osseointegration)을 개선시키기 위한, 이밴드론산 또는 그의 생리적으로 혼화성인 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,

   이밴드론산염이 0.1 내지 100 μg/kg 체중의 투여량으로 적용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   용액 형태의 이밴드론산염이 활성 물질 0.01 내지 20 mg의 함량을 갖는 비경구용 약품으로 적용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   주 당 1 회 내지 7 회 적용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   주기적이고 간헐적으로 적용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   고관절 내인공삽입물의 골형성을 개선시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
7. 이밴드론산 또는 그의 생리적으로 혼화성인 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 고관절 내인공삽입물의 2차 안정화를 수술 후 5 주 이내에 달성하기 위한 약학 조성물.
8. 제 7 항에 있어서,

   2차 안정화가 2 주 내지 4 주 후에 달성되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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17. 제 2 항에 있어서,

    이밴드론산염이 1 내지 100 μg/kg 체중의 투여량으로 적용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.