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KR100400507B1 - 치환 피롤리딘 히드록사메이트 메탈로프로테아제 억제제 - Google Patents

치환 피롤리딘 히드록사메이트 메탈로프로테아제 억제제 Download PDF

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KR100400507B1
KR100400507B1 KR10-2000-7011405A KR20007011405A KR100400507B1 KR 100400507 B1 KR100400507 B1 KR 100400507B1 KR 20007011405 A KR20007011405 A KR 20007011405A KR 100400507 B1 KR100400507 B1 KR 100400507B1
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Abstract

본 발명은 메탈로프로테아제의 강력한 억제제이며, 상기 효소의 과도한 활성에 의해 특징지워지는 질병의 치료에 유효한 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
(상기 식 중, R1, R2, X, Z, m, 및 n은 상기에 정의되어 있는 바와 같다)의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체와, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 아미드, 에스테르, 및 이미드를 포함한다. 본 발명의 화합물은 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성에 의해 특징지워지는 질환 및 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 화합물을 함유하는 약학 조성물도 또한 제공한다. 본 발명은 또한, 본 화합물 또는 그를 함유하는 약학 조성물을 사용하여 메탈로프로테아제 관련 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

치환 피롤리딘 히드록사메이트 메탈로프로테아제 억제제{SUBSTITUTED PYRROLIDINE HYDROXAMATE METALLOPROTEASE INHIBITORS}
구조적으로 관련된 다수의 메탈로프로테아제가 구조 단백질의 분해를 초래한다. 상기 메탈로프로테아제는 종종 세포간 매트릭스에 작용하며, 따라서 조직 분해 및 성형 (remodeling)에 연루되어 있다. 이러한 단백질은 메탈로프로테아제 또는 MP로 칭해진다. 서열 상동성에 의해 분류되는 여러 다른 MP 패밀리가 존재한다. 공지된 여러 MP 패밀리, 및 그의 예가 당 업계에 개시되어 있다.
상기 MP는 매트릭스-메탈로 프로테아제 (MMP); 아연 메탈로프로테아제; 다수의 막 결합 메탈로프로테아제; TNF 전환 효소; 안지오텐신-전환 효소 (ACE); ADAM을 포함하여 디스인테그린 (Wolfsberg 등의 문헌 [J. Cell Bio. 275-78, 131권, 1995년 10월] 참조); 및 엔케팔리나제를 포함한다. MP의 예로는 사람 피부 섬유아세포 콜라게나제, 사람 피부 섬유아세포 젤라티나제, 사람 객담 콜라게나제, 아그레카나제 및 젤라티나제, 및 사람 스트로멜라이신을 들 수 있다. 콜라게나제, 스트로멜라이신, 아그레카나제 및 관련 효소는 다수의 질환의 증후를 매개하는 데에중요한 것으로 생각된다.
MP 억제제의 가능한 치료적 징후가 문헌에 논의되어 있다. 예를 들어 미국 특허 제5,506,242호 (Ciba Geigy Corp.); 미국 특허 제5,403,952호 (Merck Co.); PCT 공보 제WO96/06074호 (British Bio Tech Ltd.); PCT 공보 제WO96/00214호 (Ciba Geigy); WO95/35275 (British Bio Tech Ltd); WO95/35276 (British Bio Tech Ltd); WO95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO95/33709 (Hoffman-LaRoche); WO95/32944 (British Bio Tech Ltd); WO95/26989 (Merck); WO95/29892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthamology); WO95/23790 (SmithKline Beecham); WO95/22966 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO95/19956 (British Bio Tech Ltd.); WO95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO95/19961 (British Bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.); WO95/12603 (Syntex); WO95/09633 (Florida State Univ); WO95/09620 (Florida State Univ.); WO95/04033 (Celltech); WO94/25434 (Celltech); WO94/25435 (Celltech); WO93/14112 (Merck); WO94/0019 (Glaxo); WO93/21942 (British Bio Tech Ltd); WO92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO94/10990 (British Bio Tech Ltd.); WO93/09090 (Yamanouchi); 및 영국 특허 GB 2282598 (Merck) 및 GB 2268934 (British Bio Tech Ltd.); 유럽 특허 출원 EP95/684240 (Hoffman LaRoche); EP 574758 (Hoffman LaRoche); EP 575844 (Hoffman LaRoche); 일본 특허 출원 공보 JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd.); 및 Bird 등의 문헌 [J. Med. Chem., 제37권, 158 - 69 페이지 (1994)] 참조.
MP 억제제의 가능한 치료적 용도의 예로는 류머티즘성 관절염 (Mullins, D. E. 등의 문헌 [Biochim. Biophys. Acta. (1983) 695:117-214] 참조); 골관절염 (Henderson, B. 등의 문헌 [Drugs of the Future (1990) 15: 495-508); 암 (Rasmussen 및 McCann의 문헌 [Pharmacol Ther. 제75권, 제1호, 69-75 페이지 (1997)] 참조); 종양 세포의 전이 (상기 문헌, Broadhurst, M. J. 등,유럽 특허 출원 제276,436호 (1987년 간행), Reich, R. 등의 문헌 [48, Cancer Res. 3307-3312 (1988)] 참조); 다발성 경화증 (Gijbels 등의 문헌 [J. Clin. Invest. 제94권, 2177-2182 (1994)] 참조); 및 여러 조직 궤양 또는 궤양성 질병을 들 수 있다. 예를 들어 궤양성 질병은 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 아칸타모에바 (Acanthamoeba), 헤르페스 심플렉스 (Herpes simplex) 및 백시니아 (vaccinia) 바이러스에 의한 감염의 결과로서, 또는 알칼리 열상(burn)의 결과로서 각막으로 이어질 수 있다.
바람직하지 못한 메탈로프로테아제 활성에 의해 특징지워지는 질병의 다른 예로는 치주 질환, 표피 수포증, 발열, 염증 및 공막염이 있다 (DeCicco 등의 WO 95/29892 (1995년 11월 9일 발행) 참조).
다수의 질병에 있어서의 상기 메탈로프로테아제의 연루성을 고려하여, 상기 효소에 대한 억제제를 제조하려는 시도가 있어 왔다. 이러한 다수의 억제제가 문헌에 개시되어 있다. 그의 예로, 1993년 2월 2일 Galardy에게 허여된 미국 특허 제5,183,900호; 1991년 2월 26일 Handa 등에게 허여된 미국 특허 제4,996,358호; 1998년 9월 13일에 Wolanin 등에게 허여된 미국 특허 제4,771,038호; 1998년 5월10일에 Dickens 등에게 허여된 미국 특허 제4,743,587호; Broadhurst 등의 유럽 특허 공보 제575,844호 (1993년 12월 29일 발행); Isomura 등의 국제 특허 출원 공보 제WO 93/09090호 (1993년 5월 13일 발행); Markwell 등의 국제 특허 출원 공보 제92/17460호 (1992년 10월 15일 발행); 및 Beckett 등의 유럽 특허 공보 제498,665호 (1992년 8월 12일 발행)를 들 수 있다.
원하지 않는 메탈로프로테아제 활성에 관련된 질환을 치료하는 데 있어서, 상기 메탈로프로테아제를 억제하는 것이 유리하다. 메탈로프로테아제 활성과 결부된 질환을 치료하는 데에 유용한 강력한 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제에 대한 필요성은, 비록 다양한 억제제가 제조되었다고는 하지만, 여전히 존재한다.
발명의 요약
본 발명은, 메탈로프로테아제의 강력한 억제제이며, 상기 효소의 과도한 활성에 의해 특징지워지는 질병의 치료에 효과적인 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식 중, R1, R2, X, Z, m 및 n은 하기에 정의되는 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화학식의 화합물의 광학 이성질체, 부분입체이성질체및 거울상이성질체와, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 아미드, 에스테르, 및 이미드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성에 의해 특징지워지는 질환 및 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 화합물을 함유하는 약학 조성물도 제공한다. 본 발명은 또한 본 화합물 또는 이를 함유하는 약학 조성물을 사용하여 메탈로프로테아제 관련 질병을 치료하는 방법도 제공한다.
본 발명은 메탈로프로테아제 활성, 특히 아연 메탈로프로테아제 활성과 결부된 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 포유동물 메탈로프로테아제의 억제제이다.
용어 및 정의:
하기는 본원에서 사용되는 용어에 대한 정의의 목록이다:
"알킬"은 탄소 원자수 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10, 더 바람직하게는 1 내지 4의 포화 또는 불포화 탄화수소이다. 알킬 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직한 분지 알킬은 하나 또는 2개의 분지, 바람직하게는 하나의 분지를 가진다. 바람직한 알킬은 포화되어 있다. 불포화 알킬은 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 가진다. 바람직한 불포화 알킬은 하나 또는 2개의 이중 결합 또는 하나의 삼중 결합, 더 바람직하게는 하나의 이중 결합을 가진다. 알킬 사슬은 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 치환 알킬은 일-, 이- 또는 삼치환되어 있다. 알킬은 할로, 히드록시, 아릴옥시 (예를 들어 페녹시), 헤테로아릴옥시, 아실옥시 (예를 들어 아세톡시), 카르복시, 아릴 (예를 들어 페닐), 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로사이클, 아미노, 아미도, 아실아미노, 케토, 티오케토, 시아노, 또는 이들의 조합체로 치환될 수 있다. 바람직한 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 비닐, 알릴, 부테닐 및 엑소메틸레닐을 들 수 있다.
또한, 본원에서 언급되는 "저급" 탄화수소 부분 (예를 들어 "저급 알킬")은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 구성 원자 (만일 존재한다면, 헤테로원자 및 탄소)로 이루어진 탄화수소 사슬이다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 고리이다. 아릴 고리는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 고리 시스템이다. 모노시클릭 아릴 고리는 고리 내에 6개의 탄소 원자를 포함한다. 모노시클릭 아릴 고리는 페닐 고리로도 칭해진다. 비시클릭 아릴 고리는 고리 내에 8 내지 17개의 탄소 원자, 바람직하게는 9 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 비시클릭 아릴 고리는 하나의 고리가 아릴이고, 다른 고리는 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬인 고리 시스템을 포함한다. 바람직한 비시클릭 아릴 고리는 5-, 6- 또는 7-원 고리에 융합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다. 아릴 고리는 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이들의 조합체로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 고리는 나프틸, 톨릴, 크실릴, 및 페닐을 포함한다. 가장 바람직한 아릴 고리 라디칼은 페닐이다.
"시클로알킬"은 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 시클로알킬 고리는 모노시클릭이거나, 융합, 스피로, 또는 가교비시클릭 고리 시스템이다. 모노시클릭 시클로알킬 고리는 고리 내에 약 3 내지 약 9개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 비시클릭 시클로알킬 고리는 고리 내에 7 내지 17개의 탄소 원자, 바람직하게는 7 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 비시클릭 시클로알킬 고리는 5-, 6-, 또는 7-원 고리에 융합된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 포함한다. 시클로알킬 고리는 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 시클로알킬은 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 케토, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이들의 조합체로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 고리는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이며; 더 바람직한 것은 클로로 및 플루오로, 특히 플루오로이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 직쇄, 분지, 또는 시클릭 탄화수소이다. 바람직한 할로알킬은 C1-C12이고; 더 바람직한 것은 C1-C6이고; 훨씬 더 바람직한 것은 C1-C3이다. 바람직한 할로 치환기는 플루오로 및 클로로이다. 가장 바람직한 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
"헤테로알킬"은 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 사슬인데, 이 때, 어떤 2개의 헤테로원자도 인접하지 않는다. 헤테로알킬 사슬은 사슬 내에 2 내지 15개의 구성 원자 (탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 2 내지 10개의 구성 원자, 더 바람직하게는 2 내지 5개의 구성 원자를 포함한다. 예를 들어 알콕시 (즉, -O-알킬 또는 -O-헤테로알킬) 라디칼이 헤테로알킬에 포함된다. 헤테로알킬 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직한 분지 헤테로알킬은 하나 또는 2개의 분지, 바람직하게는 하나의 분지를 가진다. 바람직한 헤테로알킬은 포화되어 있다. 불포화 헤테로알킬은 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 가진다. 바람직한 불포화 헤테로알킬은 하나 또는 2개의 이중 결합 또는 하나의 삼중 결합, 더 바람직하게는 하나의 이중 결합을 가진다. 헤테로알킬 사슬은 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 치환 헤테로알킬은 일-, 이-, 또는 삼치환된다. 헤테로알킬은 저급 알킬, 할로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 카르복시, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로사이클, 아미노, 아실아미노, 아미도, 케토, 티오케토, 시아노, 또는 이들의 조합체로 치환될 수 있다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 또는 산소 원자이다. 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 기는 상이한 헤테로원자를 포함할 수 있다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 탄소 및 1 내지 약 6개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리이다. 헤테로아릴 고리는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 고리 시스템이다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 고리 내에 약 5 내지 약 9개의 구성 원자 (탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 5 또는 6개의 구성 원자를 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 고리 내에 8 내지 17개의 구성 원자, 바람직하게는 8 내지12개의 구성 원자를 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 하나의 고리가 헤테로아릴이고, 다른 고리는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬인 고리 시스템을 포함한다. 바람직한 비시클릭 헤테로아릴 고리 시스템은 5-, 6-, 또는 7-원 고리에 융합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다. 헤테로아릴 고리는 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이들의 조합체로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 고리는 티에닐, 티아졸로, 이미다질, 퓨리닐, 피리미딜, 피리딜, 및 푸라닐을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 내에 탄소 및 1 내지 약 4개 (바람직하게는 1 내지 3개)의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 고리이며, 이 때, 어떠한 2개의 헤테로원자도 고리 내에서 인접하지 않으며, 헤테로원자가 부착된 고리 내의 어떠한 탄소 원자에도 히드록실, 아미노, 또는 티올 라디칼이 부착되어 있지 않다. 헤테로시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클로알킬 고리는 모노시클릭이거나, 융합, 가교, 또는 스피로 비시클릭 고리 시스템이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 고리 내에 약 4 내지 약 9개의 구성 원자 (탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 5 내지 7개의 구성 원자를 포함한다. 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 고리 내에 7 내지 17개의 구성 원자, 바람직하게는 7 내지 12개의 구성 원자를 포함한다. 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 약 7 내지 약 17개의 원자, 바람직하게는 7 내지 12개의 원자를 포함한다. 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 융합, 스피로, 또는 가교 고리 시스템일 수 있다. 바람직한 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 5-, 6-, 또는 7-원 고리에 융합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리는 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 아미노, 아실아미노, 아실, 아미도, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 이들의 조합체로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 상의 바람직한 치환기는 할로 및 할로알킬을 포함한다.
"스피로사이클"은 알킬 또는 헤테로알킬의 알킬 또는 헤테로알킬 2라디칼 치환기인데, 이 때, 상기 2라디칼 치환기는 공동으로 부착되어 있으며, 4 내지 8개의 구성 원자 (탄소 또는 헤테로원자), 바람직하게는 5 또는 6개의 구성 원자를 포함하는 고리를 형성한다.
알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 상기한 바와 같이 히드록시, 아미노, 및 아미도로 치환될 수 있으나, 하기는 본 발명에서 고려되지 않는다:
1. 엔올 (이중 결합을 보유하는 탄소에 부착된 OH).
2. 이중 결합을 보유하는 탄소에 부착된 아미노기 (비닐계 아미드 제외).
3. 단일 탄소에 부착된 하나 이상의 히드록시, 아미노, 또는 아미도 (2개의 질소 원자가 단일 탄소 원자에 부착되고, 모든 3개의 원자가 헤테로시클로알킬 고리 내의 구성 원자인 것은 제외).
4. 헤테로원자가 또한 부착된 탄소에 부착된 히드록시, 아미노, 또는 아미도.
5. 할로겐이 또한 부착된 탄소에 부착된 히드록시, 아미노, 또는 아미도.
"약학적으로 허용가능한 염"은 임의의 산성 기 (예를 들어 히드록삼산)에 형성된 양이온성 염, 또는 임의의 염기성 기 (예를 들어 아미노)에 형성된 음이온성 염이다. 이러한 다수의 염이 당 업계에 공지되어 있으며, 본원에 참고문헌으로 채택된 국제 특허 공보 87/05297호 (1987년 9월 11일에 발행)에 기술되어 있다. 바람직한 양이온성 염은 알칼리 금속염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨), 및 알칼리 토금속 염 (예를 들어 마그네슘 및 칼슘)과, 유기염을 포함한다. 바람직한 음이온성 염은 할라이드 (예를 들어 클로라이드 염), 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등을 포함한다. 이러한 염에 있어서, 하나 뿐인 광학 중심을 제공할 수 있는 부가염이 명백히 고려된다. 예를 들어 키랄 타르트레이트염은 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 상기 정의는 이러한 키랄 염을 포함한다.
이러한 염은 당 업계의 숙련자라면 잘 알고 있으며, 당 업계의 지식을 갖춘 당 업계의 숙련자는 다수의 염을 제조할 수 있다. 또한, 당 업계의 숙련자라면 용해성, 안정성, 제형의 용이성 등의 이유로 어느 하나의 염이 다른 것보다 선호될 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 염의 결정 및 최적화는 숙련자의 실시 범위 이내에 있다.
"생가수분해성 아미드"는 본 화합물의 억제 활성을 방해하지 않거나, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 사람 대상자에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 활성 메탈로프로테아제 억제제를 생성하는 메탈로프로테아제 억제제의 아미드이다.
"생가수분해성 히드록시 이미드"는 본 화합물의 메탈로프로테아제 억제 활성을 방해하지 않거나, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 사람 대상자에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 활성 메탈로프로테아제 억제제를 생성하는 메탈로프로테아제 억제제의 이미드이다.
"생가수분해성 에스테르"는 본 화합물의 메탈로프로테아제 억제 활성을 방해하지 않거나, 동물에 의해 용이하게 전환되어 활성 메탈로프로테아제 억제제를 생성하는 메탈로프로테아제 억제제의 에스테르이다.
"용매화물"은 용질 (예를 들어 메탈로프로테아제 억제제)와 용매 (예를 들어 물)의 배합에 의해 형성되는 복합체이다 (J. Honig 등의 문헌 [The Van Nostrand Chemist's Dictionary, 650 페이지, (1953)] 참조). 본 발명에 따라 사용되는 약학적으로 허용되는 용매는 메탈로프로테아제 억제제의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것 (예를 들어 물, 에탄올, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 및 숙련자에 의해 쉽게 결정되거나 공지된 다른 것)을 포함한다.
본원에서 언급되는 "광학 이성질체", "입체이성질체", 및 "부분입체이성질체"는 표준 기술에 의해 인지되는 의미를 가진다 (Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 제11판 참조). 본 발명의 화합물의 특정 보호 형태 및 기타 유도체의 예시는 제한하려는 것은 아니다. 다른 유용한 보호기, 염 형태 등의 사용은 숙련자의 능력 이내에 있는 것이다.
본원에서 사용되는 "포유류 메탈로프로테아제"는 본 출원의 "배경기술"에 개시된 프로테아제를 칭한다. 바람직한 "포유류 메탈로프로테아제"는 적절한 분석 조건 하에 콜라겐, 젤라틴 또는 프로테오글리칸의 분해를 촉매할 수 있는 동물, 바람직하게는 포유류 원에서 발견되는 금속 포함 (바람직하게는 아연 포함) 효소를 포함한다. 적합한 분석 조건은, 예를 들어 Cawston 등의 문헌 [Anal. Biochem. (1979) 99: 340-345]의 방법을 참조로 하는 미국 특허 제4,743,587호에서 찾을 수 있으며, 합성 기질의 사용은 Weingarten, H. 등의 문헌 [Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139: 1184-1187]에 기술되어 있다. 물론, 상기 구조 단백질의 분해를 분석하는 임의의 표준 방법이 사용될 수 있다. 더 바람직한 메탈로프로테아제 효소는, 구조 면에서, 예를 들어 사람 스트로멜라이신 또는 피부 섬유아세포 콜라게나제와 유사한 아연 포함 프로테아제이다. 물론, 메탈로프로테아제 활성을 억제하는 후보 화합물의 능력은 상기의 분석법으로 시험될 수 있다. 단리된 메탈로프로테아제 효소가 본 발명 화합물의 억제 활성을 확인하기 위하여 사용될 수 있거나, 조직을 분해시킬 수 있는 효소 범위를 포함하는 조 추출물이 사용될 수 있다.
화합물:
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
[화학식 I]
상기 식 중, R1은 OH, 알콕시, 또는 NR3OR3(여기서, 각각의 R3은 수소, 저급 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)이다. 바람직한 R1은 OH 및 NR3OR3이다. 가장 바람직한 R1은 NHOH이다.
상기 식 중, X는 SO2, CO, CO2, CONR5, POR5, 또는 공유 결합 (여기서, R5는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시임)이다. 바람직한 R5는 수소 및 저급 알킬이다. 바람직한 X는 SO2및 POR5이다. 가장 바람직한 X는 SO2이다.
상기 식 중, R2는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시이다. 바람직한 R2는 아릴 및 헤테로아릴이다.
상기 식 중, Z는 하기이다:
(i) N-W (여기서, n은 1 이상이고, W는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알케닐임);
(ii) N-OR4, N-SR4, N-NR4R4, 또는 N-CR4R4R4(여기서, n은 1 이상이고, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알케닐임);
(iii)(여기서, n은 1 이상이며, 각각의 Q는 독립적으로 S 또는 O임);
(iv)(여기서, n은 1 이상임);
(v) CR6R6(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알케닐임);
(vi) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알케닐인 고리;
(vii);
(viii);
(ix);
(x) C=CR4R4; 또는
(xi) C=V (여기서, V는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐임).
바람직한 Z는 N-OR4, N-SR4, N-NR4R4, N-CR4R4R4,(여기서, n은 1 이상임); CR6R6; 및 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알케닐인 고리이다. 상기 식 중, m 및 n은 0 내지 약 4에서 독립적으로 선택되는 정수이며, m + n은 약 2 내지 약 7이다. 바람직한 m은 1이며, 바람직한 n은 1이다. 가장 바람직한 m + n 은 2이다.
또한 본 발명은 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상이성질체와, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물, 생가수분해성 아미드, 에스테르, 또는 이미드를 포함한다.
화합물 제조:
본 발명의 화합물은 여러 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법으로 제조될 수 있거나, 구매가능하다. 특히 바람직한 합성법은, 하기의 두가지 반응식에 따른 것이다:
R' = OH 또는 OMe
R' ≠ NHOH
Q = 더 조작될 수 있으며 이미도 N과 양립가능한 유도성 기이되, 단 최종적으로 본 발명의 화합물로 되어야 한다.
반응식 1에 있어서, R1, R2, 및 X는 상기에 정의된 바와 같다. 반응식 1에 있어서, 출발 물질로 표시된 4-히드록시프롤린 (S1a)는 Aldrich 사 등으로부터 구매가능하다.
상기 반응식 1에 있어서, 4-히드록시프롤린 (S1a)은 통상 공지된 방법을 사용하여 선택된 원하는 아실 유도체와 커플링시켜 화합물 S1b를 생성시킨다. 후속하는 산화 단계를, 존스 (Johnes) 산화 또는 스웨른 (Swern) 형 조작을 포함하여 숙련자에게 잘 알려진 다수의 방법을 사용하여 수행함으로써 S1c 형태의 케톤을 생성시킬 수 있다.
케톤 S1c의 S1d 형태의 화합물로의 전환은, 원하는 특정 화합물에 따라 잘 알려진 다양한 방법을 통하여 달성된다. 예를 들어, Q = OH일 경우, 히드록실 아민 유도체 (O-치환 또는 비치환)을 산성 조건 하에 케톤 S1c와 축합시켜 원하는 옥심 유도체를 얻는다. Q = N 일 경우, R"R"N-NH2형태의 히드라존을 케톤 S1c와 축합시켜 S1d 형태의 히드라존을 얻는다.
S1e로의 최종 전환은, 메틸 에스테르를 염기성 히드록실 아민으로 처리하는 것을 포함하여 숙련자에게 잘 알려진 다수의 커플링 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
V = 수소, 저급 알킬
Y = 할로겐
U = 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴
또한, 상기 반응식 1로부터의 케톤 S1c는 S2e, S2f, S2g, 및 S2h 형태의 화합물로 전환시킬 수 있다. S2e 형태의 화합물은, 웨티그 (Weittig), 피터슨 (Peterson), 또는 기타 통상적으로 사용되는 올레핀화 방법을 사용하여 케톤 S1c로부터 제조한다. S2f 형태의 화합물은 문헌 [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1972, 444] 및 문헌 [Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5571]에 기술되어 있는 것과 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 케톤 S1c로부터 제조한다. S2g 및 S2h 형태의 화합물은 문헌 [Synthesis, 1978, 385] 및 문헌 [Tetrahedron, 1993, 49, 6821]에 기술되어 있는 것과 같은 말로네이트 형태의 구조체를 사용하여 잘 알려진 축합 방법을 사용하여 케톤 S1c로부터 제조한다.
m + n > 2 인 화합물은 S1a, S1b 또는 S1c가 적합한 고리 크기의 공지된 화합물로 치환되는 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 4-케토피페콜산은 J-P. Obrecht 등의 문헌 [Organic Synthesis (1992), 200 페이지]에 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 반응식의 안내에 따라 다양한 화합물이 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
술탐에스테르의 형성 동안, 카르복실, 히드로실 등과 같은 반응성 관능기를 위한 보호기를 사용하는 것이 바람직하다는 것을 알 것이다. 이는, 숙련자의 정상적인 실시 이내인 표준 시행법이다.
상기 반응식에 있어서, R이 알콕시 또는 알킬티오일 경우, 상응하는 히드록시 또는 티올 화합물은 표준 탈알킬화 방법을 사용하여 최종 화합물로부터 유래된다 (Bhatt 등의 문헌 [Synthesis, 1983, 249-281 페이지, "Cleavage of Ethers"] 참조].
상기 단계를 변경시켜 원하는 생성물의 수율을 증가시킬 수 있다. 숙련자라면, 반응물, 용매, 및 온도를 신중하게 선택하는 것이 성공적인 합성의 중요한 요소라는 것을 알 것이다. 최적 조건의 결정 등은 통상적인 것이다. 이와 같이, 숙련자는 상기 반응식의 안내를 이용하여 다양한 화합물을 제조할 수 있다.
유기 화학 분야의 숙련자는 추가의 지침 없이 유기 화합물의 표준 조작이 용이하게 수행될 수 있음을 알 것이다 (즉, 이러한 조작을 행하는 것은 숙련자의 범위 및 시행 이내에 있음). 이는 카르보닐 화합물의 그의 상응하는 알콜로의 환원, 히드록실 등의 산화, 아실화, 친전자성 및 친핵성 모두의 방향족 치환, 에테르화, 에스테르화, 및 비누화 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 조작의 예는 March 등의 문헌 [Advanced Organic Chemistry (Wiley)], Carey 및 Sundberg의 문헌 [Advanced Organic Chemistry (제2권)] 및 기타, 숙련자가 알고 있는 기술과 같은 표준 문헌에서 논의되어 있다.
숙련자라면, 분자 상에서 다른 가능한 반응성 관능기를 차폐 또는 보호함으로써 원하지 않는 부반응을 피하고/거나 반응 수율을 증가시킬 경우, 특정 반응이 가장 우수하게 수행된다는 것을 쉽게 알수 있을 것이다. 종종, 숙련자는 상기와 같이 수율을 증가시키거나 원하지 않는 반응을 피하기 위하여 보호기를 사용한다. 상기 반응은 문헌으로부터 알 수 있으며, 또한 숙련자의 범위 이내이다. 다수의 상기 조작 예를, 예를 들어 T. Greene의 문헌 [Protecting Groups in OrganicSynthesis]에서 알 수 있다. 물론, 출발 물질로 사용되며 반응성 측쇄를 보유하는 아미노산은, 원하지 않는 부반응을 방지하기 위하여 블로킹되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 예를 들어 키랄 출발 물질, 촉매 또는 용매에 의해 다른 것에 비하여 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하여 하나의 광학 이성질체가 선택적으로 제조될 수 있거나, 한번에 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하여 둘 모두의 광학 이성질체 또는 둘 모두의 입체이성질체 (라세미 혼합물)가 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로 존재할 수 있기 때문에, 키랄 염, 키랄 크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법을 사용하여 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하여 광학 이성질체의 혼합물이 분리될 수 있다.
또한, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하여 하나의 광학 이성질체, 또는 입체이성질체는 다른 것에 비하여 유리한 특성을 가질 수 있다는 것도 알 수 있다. 따라서, 본 발명을 개시하고, 특허청구할 때, 하나의 라세미 혼합물이 개시될 경우, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하여 둘 모두의 광학 이성질체, 또는 다른 것이 실질적으로 없는 입체이성질체도 또한 개시되고 특허청구됨은 명확하다.
사용 방법:
체내에서 발견되는 메탈로프로테아제 (MP)는, 부분적으로는 세포외 단백질 및 당단백질을 포함하는 세포외 매트릭스를 분해함으로써 작동한다. 메탈로프로테아제의 억제제는, 적어도 부분적으로는 이러한 단백질 및 당단백질의 분해에 의해야기되는 질환의 치료에 유용하다. 상기 단백질 및 당단백질은 체내에서 조직의 크기, 형상, 구조 및 안정성을 유지하는 데에 중요한 역할을 한다. 이와 같이, MP는 조직 성형에 밀접하게 연루되어 있다.
MP는, 상기 활성의 결과로 인해, (1) 관절염, 다발성 경화증 등과 같은 퇴행성 질환을 포함하는 조직의 분해; 및 체내 조직의 전이 또는 이동성; 또는 (2) 섬유증 질환, 반흔, 양성 과형성 등을 포함한 조직의 성형을 포함하는 다수의 장애에 활성을 가진다고 한다.
본 발명의 화합물은 원하지 않거나 상승된 MP 활성에 의해 특징지워지는 장애, 질환 및/또는 원하지 않는 질병을 치료한다. 예를 들어, 본 화합물은
1. 구조 단백질 (즉, 조직 안정성 및 구조를 유지하는 단백질)을 파괴하는 MP;
2. 시토키닌 상향조절, 및/또는 시토키닌 프로세싱 및/또는 염증, 조직 분해 및 기타 병에 연루된 것을 포함하여 세포간/세포내 신호를 방해하는 MP [Mohler KM. 등, Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH 등, Nature 370 (1994) 555-557, McGeehan GM. 등, Nature 370 (1994) 558-561 참조]; 및
3. 예를 들어 정자 성숙 과정, 난자 수정 과정 등, 치료할 대상자에 있어서 바람직하지 않은 과정을 촉진하는 MP
를 억제하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 "MP 관련 장애" 또는 "MP 관련 질환"은 질환 또는 장애의 생물학적 징후; 장애로 이어지는 생물학적 캐스케이드; 또는 장애의 증후에 있어서, 원하지 않거나 또는 상승된 MP 활성이 연루되는 것이다. 상기 MP의 "연루"는 하기를 포함한다:
1. 장애 또는 생물학적 징후의 "원인"으로서 원하지 않거나 상승된 MP 활성 (상기 활성의 유전적, 감염, 자가면역, 외상, 생기계적 원인, 라이프 스타일 (예를 들어 비만), 또는 기타 몇몇 다른 원인에 의한 상승);
2. 질환 또는 장애의 관찰가능한 징후의 일부로서의 MP (즉, 질환 또는 장애는 MP 활성 증가 면에서 측정가능하다. 임상적 관점에서는, 원하지 않거나 상승된 MP 수준이 질환을 나타내지만, MP가 질환 또는 장애의 "특징"일 필요는 없다); 또는
3. 원하지 않거나 상승된 MP 활성은 질환 또는 장애로 이어지거나 이들과 관련된 생화학적 또는 세포 캐스케이드의 일부이다. 이와 관련하여, MP 활성의 억제는 캐스케이드를 방해하고, 따라서 질환을 제어한다.
다수의 MP가 신체 전반에 고르게 분포되어 있지 않은 것이 유리하다. 따라서, 다양한 조직에서 발현되는 MP의 분포는 종종 그 조직에 특이적이다. 예를 들어 관절에서 조직의 분해에 연루된 메탈로프로테아제의 분포는 다른 조직에서 발견되는 메탈로프로테아제의 분포와 동일하지 않다. 활성 또는 효능에 필수적이지는 않다 해도, 특정 질환, 장애, 및 원하지 않는 병은 침범된 조직 또는 신체 영역에서 발견되는 특정 MP에 작용하는 화합물로 치료하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 관절 (연골세포)에서 발견되는 MP에 대하여 고도의 친화성 및 억제성을 나타내는 화합물은, 관절과 연루된 질환, 장애, 또는 원하지 않는 병을 치료할 때, 덜 특이적인 다른 화합물에 비하여 선호된다.
또한, 특정 억제제는 다른 것에 비하여 특정 조직에 더욱 생이용가능하다. 특정 조직에 더욱 생이용가능하고, 상기 조직에서 발견되는 특정 MP에 작용하는 MP 억제제를 선택하면 질환, 장애, 또는 원하지 않는 병이 특이적으로 치료될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중추신경계를 침투하는 능력에 있어서 다양하다. 따라서, 화합물을 선택하여 중추신경계 외부에서 특이적으로 발견되는 MP를 통해 매개되는 효과를 생성할 수 있다.
특정 MP의 억제제의 특이성의 측정은 당 업계의 숙련자의 기술 이내에 있다. 적합한 분석 조건은 문헌에서 찾을 수 있다. 구체적으로는, 스트로멜라이신 및 콜라게나제에 대한 분석법이 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 4,743,587호는 Cawston 등의 문헌 [Anal Biochem (1979) 99: 340-345]의 방법을 참고로 한다. 분석에서의 합성 기질의 사용은 Weingarten, H. 등의 문헌 [Biochem Biophy Res Comm (1984) 139: 1184-1187]에 기술되어 있다. 물론, MP에 의한 구조 단백질의 분해의 표준 분석 방법이 사용될 수 있다. 물론, 본 발명의 화합물의 메탈로프로테아제 활성 억제 능력은 문헌에서 알 수 있는 분석법, 또는 그의 변형법으로 시험될 수 있다. 본 발명의 화합물의 억제 활성을 확인하기 위하여, 단리된 메탈로프로테아제 효소, 또는 조직을 분해할 수 있는 효소 범위를 포함하는 조 추출물이 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 예방 또는 급성 치료에 유용하다. 본 화합물은 의학 또는 약리학 분야의 숙련자가 원하는 임의의 방식으로 투여된다. 바람직한 투여 경로는 치료할 질환 상태 및 선택된 투여 형태에 따라 달라진다는 것은 숙련자에게는 명백할 것이다. 바람직한 전신 투여 경로는 경구 또는 비경구 투여를 포함한다.
그러나, 숙련자는 다수의 질환, 장애, 또는 원하지 않는 병에 있어서, MP 억제제를 영향받은 부위에 직접 투여하는 잇점을 잘 알 것이다. 예를 들어, 수술 외상 (예를 들어 혈관성형), 반흔 또는 열상에 의해 영향받은 부위와 같이, 질환, 장애 또는 원하지 않는 병의 부위에 MP 억제제를 직접 투여하는 것이 유리할 수 있다 (예를 들어 피부에 국소적으로).
뼈의 성형에는 MP가 연루되기 때문에, 본 발명의 화합물은 보철이 느슨해지는 것을 방지하는 데 유용하다. 시간이 지날수록, 보철이 느슨해져 고통스러워지고, 또한 골 손상으로 이어져 대체가 필요해진다는 것이 당 업계에 공지되어 있다. 이러한 보철의 대체에 대한 필요성은 관절 대체 (예를 들어, 힙, 무릎, 및 어깨 대체), 치과적 보철 (상악골 및/또는 하악골에 정박된 의치, 계속가공의치 및 보철 포함)에서와 같은 것을 포함한다.
또한 MP는 심혈관계의 성형 (예를 들어 울혈성 심부전)에도 활성을 가진다. 혈관성형이 기대되는 것보다 큰 장시간 부전율 (시간의 경과에 따라 재폐쇄)을 갖는 이유 중 하나는 혈관의 기저막에 대한 "손상"으로서 신체에 의해 인지될 수 있는 것에 대한 응답에 있어서, MP 활성이 바람직하지 못하거나 상승되어 있기 때문이라는 것이 제안되었다. 따라서, 확장 심근증, 울혈성심부전, 아테롬성 경화증, 플라크 파괴, 재관류 손상, 허혈, 만성 폐 폐색증, 부정맥, 혈관성형 재발협착증및 대동맥류와 같은 징후에 있어서의 MP 활성의 조절이 기타 다른 임의의 치료의 장시간의 성공율을 증가시킬 수 있거나, 그 자체가 치료가 될 수 있다.
스킨 케어에 있어서, MP는 피부의 성형 또는 "턴오버"에 연루되어 있다. 결과적으로, MP의 조절은, 그에 한정되는 것은 아니지만, 주름 회복, 자외선 유도 피부 손상의 조절 및 예방 및 복구를 포함하여 피부병의 치료율을 향상시킨다. 이러한 치료는 생리학적 징후가 명백해지기 전의 치료 또는 예방적 치료를 포함한다. 예를 들어, MP는 자외선 손상을 막기 위한 예비 노출 치료 및/또는 노출 후 손상을 방지하거나 최소화하기 위한 노출 동안, 또는 노출 후 치료로서 적용될 수 있다. MP는 또한 표피수포증, 건선, 경피증 및 아토피성 피부염과 같은, 메탈로프로테아제 활성을 포함하는 비정상적 턴오버로부터 발생하는 비정상적 조직과 관련된 피부 장애 및 질환에 연루되어 있다. 또한 본 발명의 화합물은, 반흔 또는 조직의 "수축" (예를 들어 열상 후)을 포함하여 피부에 대한 "정상적" 손상의 결과를 치료하는 데 유용하다. 또한 MP 억제는, 반흔을 방지하기 위한 피부를 포함하는 외과적 과정, 및 사지 재부착 및 난치성 수술 (레이저에 의하거나, 절개에 의해)과 같은 적용을 포함하여 정상 조직의 촉진에 유용하다.
또한 MP는, 예를 들어 이경화증 및/또는 골다공증, 또는 특정 기관의 경우 간경변 및 폐섬유증에 있어서, 뼈와 같은 기타 조직의 불규칙적인 성형이 연루된 장애와 관련된다. 이와 유사하게, 다발성 경화증과 같은 질환에 있어서, MP는 혈액/뇌 배리어 및/또는 신경 조직의 마이엘린 시쓰 (sheath)의 불규칙적인 성형에 연루될 수 있다. 따라서, MP 활성을 조절하여, 이러한 질환을 치료, 예방 및 제어하는 계획으로 이용할 수 있다.
MP는 또한 사이토메갈로바이러스; CMV 망막염; HIV, 및 그로 인한 에이즈 (AIDS) 증후군을 포함하여 다수의 감염증에 연루되어 있다고 여겨진다.
MP는 또한 섬유성혈관종 및 혈관종에서와 같이, 새로운 혈관을 만들기 위하여 주변 조직이 분해될 필요가 있는 여분의 혈관 형성에 연루될 수 있다.
MP가 세포외 매트릭스를 분해하기 때문에, 상기 효소의 억제제는 출산 제어제로서, 예를 들어 배란 방지, 난자의 세포외 환경 내로의, 그리고 상기 환경을 통한 정자의 침투 방지, 수정란 이식 및 정자 성숙 방지에 사용될 수 있을 것으로 생각된다.
또한 MP는 조산의 방지 또는 중지에 유용한 것으로 생각된다.
MP가 염증 응답, 및 사이토카인의 프로세싱에 연루되어 있기 때문에, 본 화합물은 장염증, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 류머티즘성 관절염, 통풍 및 라이터 증후군을 포함하여 염증이 널리퍼진 질환에 사용하기 위한 항염증제로도 유용하다.
자가면역이 장애의 원인인 경우, 면역 응답은 종종 MP 및 사이토카인 활성을 유발한다. 이러한 자가면역 장애의 치료에 있어서, MP의 제어는 유용한 치료법이다. 따라서, MP 억제제는 홍반성루푸스, 강직성 척추염, 및 자가면역 각막염을 포함하는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 때로, 자가면역 치료의 부작용이 MP에 의해 매개되는 다른 질병의 악화로 이어지는데, 여기서, MP 억제제 치료법은 예를 들어 자가면역-치료-유도 섬유증에도 또한 유효하다.
또한, 폐질환, 기관지염, 기종, 낭종성 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군 (특히, 급성기 응답)을 포함하여 다른 섬유증은 그 자신, 이러한 형태의 치료법에 차용된다.
MP가 외생 제제에 의한 바람직하지 않은 조직 분해에 연루되어 있을 경우, 이는 MP 억제제로 치료될 수 있다. 예를 들어, MP 억제제는 방울뱀에게 물렸을 경우의 해독제, 항-베시컨트 (vessicant)로서, 그리고 알러지성 염증, 패혈증 및 쇽의 치료에 유효하다. 또한 MP 억제제는 항기생충제 (예를 들어 말라리아에서) 및 항감염제로 유용하다. 예를 들어, MP 억제제는 포진, "감기" (예를 들어 리노바이러스 감염), 수막염, 간염, HIV 감염 및 AIDS로 이어지는 감염을 포함하여 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데에 유용한 것으로 생각된다.
MP 억제제는 또한 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근육이영양증, 당뇨병으로부터 기인하거나 발생하는 합병증, 특히 조직 생존성의 손실, 응고, 이식편 대 숙주 질환, 백혈병, 악액질, 식욕부진, 단백뇨증, 및 아마도 모발 성장의 조절을 포함하는 것의 치료에 유용한 것으로 생각된다.
몇몇 질환, 질병 또는 장애에 있어서, MP 억제가 바람직한 치료 방법인 것으로 생각된다. 이러한 질환, 질병 또는 장애는 관절염 (골관절염 및 류머티즘성 관절염을 포함), 암 (특히, 종양 생장 및 전이의 예방 또는 저지), 안장애 (특히 각막 궤양, 각막 치유의 결여, 황반변성, 및 익상편), 및 잇몸 질환 (특히 치주 질환, 및 치은염)을 포함한다.
골관절염 및 류머티즘성 관절염을 포함하는 관절염의 치료에 바람직한 화합물은, 그에 한정되는 것은 아니지만, 매트릭스 메탈로프로테아제 및 디스인테그린 메탈로프로테아제에 대하여 선택성을 가지는 화합물이다.
암 (특히, 종양 생장 및 전이의 예방 또는 저지)의 치료에 바람직한 화합물은, 그에 한정되는 것은 아니지만, 젤라티나제 또는 제IV형 콜라게나제를 우선적으로 억제하는 화합물이다.
안장애 (특히, 각막 궤양, 각막 치유의 결여, 황반변성, 및 익상편)의 치료에 바람직한 화합물은, 그에 한정되는 것은 아니지만, 메탈로프로테아제를 광범위하게 억제하는 화합물이다. 바람직하게는, 이들 화합물은 국소적으로, 더 바람직하게는 드롭 또는 겔로 투여된다.
잇몸 질환 (특히 치주 질환, 및 치은염)의 치료에 바람직한 화합물은, 그에 한정되는 것은 아니지만, 콜라게나제를 우선적으로 억제하는 화합물이다.
조성물:
본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
(a) 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물; 및
(b) 약학적으로 허용가능한 담체.
상기에 논의한 바와 같이, 다수의 질환이 과도하거나 바람직하지 못한 메탈로프로테아제 활성에 의해 매개된다는 것이 알려져 있다. 상기 질환으로는 종양 전이, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 피부 염증, 궤양, 특히 각막 궤양, 감염에 대한 반응, 치주염 등을 들 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 원하지 않는 활성에 의한 질병에 관련된 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 표준 약학 제형 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 최근판]에 개시되어 있는 것과 같은 것이 이용된다.
화학식 I의 화합물의 "안전하고 유효한 양"은 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 사람 대상자에 있어서, 본 발명에서와 같은 방식으로 사용될 경우, 부당하며 해로운 부작용 (예를 들어 독성, 과민증, 또는 알러지 응답) 없이 활성 부위(들)에서 메탈로프로테아제를 억제하기에 유용하며, 합당한 이득/위험 비에 부합하는 양이다. 구체적인 "안전하고 유효한 양"은 치료할 특정 병, 환자의 신체 조건, 치료 기간, (존재할 경우) 공동 치료의 성질, 사용할 특정 투여 형태, 사용되는 담체, 화학식 I의 화합물의 용해성, 및 조성물에 요구되는 투여법과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있음이 명백하다.
본 발명의 조성물은, 본 화합물 외에, 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 더 바람직하게는 사람에게 투여하기에 적합한 하나 이상의 양립성 고체 또는 액체 충진제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본원에서 사용되는 "양립성"이라는 용어는, 통상적인 사용 상황 하에 본 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용이 없는 방식으로 조성물의 성분이 본 화합물과, 그리고 서로 혼합될 수 있음을 의미한다. 물론, 약학적으로 허용가능한 담체는 충분히 고순도이고, 충분히 저독성이어서, 치료할 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람지직하게는 사람에게 투여하기에 적합하여야 한다.
약학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질 또는 그의 성분의 몇몇 예로는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말 트래거캔쓰; 맥아; 젤라틴; 활석; 고체 윤활제, 예를 들어 스테아르산 및 스테아르산마그네슘; 황산칼슘; 식물유, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마 오일; 폴리올, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예를 들어 트윈; 습윤제, 예를 들어 소듐 라우릴 술페이트; 착색제; 풍미제; 정제화제, 안정제; 산화방지제; 방부제; 발열원이 없는 물; 등장염수; 및 인산염 완충액이 있다.
본 화합물과 함께 사용할 약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로는 화합물의 투여 방법에 의해 결정된다.
본 화합물을 주사할 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 담체는, 혈액과 양립성인 현탁제를 포함하는 살균 생리 식염수인데, 그의 pH는 약 7.4로 조정된다.
특히, 전신 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 당, 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 황산칼슘, 식물유, 합성유, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충액, 유화제, 등장염수, 및 발열원이 없는 물을 포함한다. 비경구 투여를 위한 바람직한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올, 및 참기름을 포함한다. 바람직하게는, 비경구 투여를 위한 조성물 중 약학적으로허용가능한 담체는 총 조성물의 약 90 중량% 이상을 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 투여형으로 제공된다. 본원에서 사용되는 "단위 투여형"은 우수한 의학적 실시에 따라, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 사람 대상자에게 단일 투여량으로 투여하기에 적합한 화학식 I의 화합물의 양을 포함하는 본 발명의 조성물이다. 본 조성물은 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 더 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 더 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 300 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 예를 들어 경구, 직장, 국소, 비강, 점안 또는 비경구 투여에 적합한 다양한 형태의 것일 수 있다. 원하는 특정 투여 경로에 따라, 당 업계에 잘 알려진 다양한 약학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 상기 담체는 고체 또는 액체 충진제, 희석제, 히드로트로프 (hydrotrope), 계면활성제, 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 약학적 활성 물질이 포함될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화학식 I의 화합물의 단위 투여량 당 실제 양의 투여 물질을 제공하기에 충분한 것이다. 본 발명의 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성은 하기 참고 문헌에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고 문헌으로 채택되어 있다:Modern Pharmaceutics, 제9 및 10장 (Banker Rhodes, 편집자, 1979); Lieberman 등,Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1981); 및 Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms제2판 (1976).
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 포함하여 여러 경구 투여형이 사용될 수 있다. 이러한 경구 투여형은 안전하고 유효한 양, 대개 약 5 % 이상, 바람직하게는 약 25 내지 약 50%의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 유동-유도제, 및 융해제를 포함하며, 압축되거나, 정제 분쇄되거나, 장 코팅되거나, 당 코팅되거나, 필름 코팅되거나, 다중 압축될 수 있다. 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 융해제, 착색제 및 풍미제를 포함하는 액체 경구 투여형은 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재구성되는 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성되는 발포성 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 단위 투여형의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당 업계에 잘 알려져 있다. 정제는 대개 불활성 희석제로서 약학적으로 양립가능한 보조제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스; 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 함유한다. 글리단트 (glidant), 예를 들어 이산화규소가 분말 혼합물의 유동성을 개선시키기 위하여 사용될 수 있다. 착색제, 예를 들어 FDC 염료가 외관을 위하여 첨가될 수 있다. 감미제 및 풍미제, 예를 들어 아스파르탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일향이 츄잉성 정제를 위한 유용한 보조제이다. 캡슐은 대개 하나 이상의 상기 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 비용, 및 저장 수명과 같은 이차적인 고려 사항에 따라 달라지는데, 이는 본 발명의 목적에 결정적이지는 않으며, 당 업계의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.
경구 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당 업계에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액을 위한 전형적인 담체 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액에 있어서, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 아비셀 (Avicel) RC-591, 트래거캔쓰 및 알긴산나트륨을 포함하며; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 방부제는 메틸 파라벤 및 벤조산나트륨을 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 상기 감미제, 풍미제, 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분도 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 통상적인 방법에 의해, 대개 pH 또는 시간 의존성 코팅으로 코팅함으로써 본 화합물이 원하는 국소 적용 부근의 위장관에서 방출되거나, 또는 원하는 작용을 연장하기 위하여 다양한 시간대에 방출되도록 할 수 있다. 이러한 투여형은 대개 하나 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라기트 (Eudragit) 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 임의로 기타 약제 활성물을 포함할 수 있다.
본 화합물의 전신 전달을 달성하기에 유용한 다른 조성물은 설하, 구강 및 비강 투여형을 포함한다. 이러한 조성물은 대개 하나 이상의 용해성 충진재 물질, 예를 들어 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제, 예를 들어 아카시아, 미정질셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 상기 글리단트, 윤활제, 감미제, 착색제, 산화방지제 및 풍미제가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어 대상자의 표피 또는 상피 조직에 조성물을 직접 두거나 또는 도포함으로써, 또는 "패치"를 통하여 경피적으로 대상자에게 국소 투여될 수 있다. 이러한 조성물로는, 예를 들어 로션, 크림, 용액, 겔 및 고체를 들 수 있다. 상기 국소 조성물은 바람직하게는 안전하고 유효한 양, 일반적으로 약 0.1% 이상, 바람직하게는 약 1 내지 약 5%의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 국소 투여에 적합한 담체는 바람직하게는 피부 상에 연속 필름으로서 제자리에서 유지되며, 발한 또는 물에 침지되는 것에 의해 제거되지 않는 것이 바람직하다. 일반적으로, 담체는 성질이 유기이고, 담체 중에 화학식 I의 화합물이 분산 또는 용해될 수 있어야 한다. 담체는 약학적으로 허용가능한 연화제, 유화제, 증점제, 용매 등을 포함할 수 있다.
투여 방법:
본 발명은 또한, 사람 또는 기타 동물 대상자에 있어서, 과도하거나 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 결부된 장애를, 상기 대상자에게 안전하고 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 "과도하거나 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 결부된 장애"는 매트릭스 단백질의 분해에 의해 특징지워지는 임의의 장애이다. 본 발명의 방법은 상기 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 조성물은 국소 또는 전신 투여될 수 있다. 전신 적용법은 화학식 I의 화합물을 신체 조직, 예를 들어 관절내 (특히 류머티즘성 관절염의 치료에 있어서), 포막내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장, 및 경구 투여로 도입하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 경구 투여되는 것이 바람직하다.
투여할 억제제의 구체적인 투여량, 치료 기간, 및 치료가 국소적인지, 또는 전신적인지는 상호의존적이다. 또한, 투여량 및 치료 방법은, 사용되는 특정 화학식 I의 화합물, 치료 징후, 억제할 메탈로프로테아제의 부위에서 최소 억제 농도에 도달하는 화학식 I의 화합물의 능력, 대상자의 개인적 속성 (예를 들어 체중), 치료법에 대한 순종성, 및 치료 부작용의 존재 및 심각성과 같은 인자에 따라 달라진다.
일반적으로, 체중이 약 70 킬로그램인 성인의 경우, 전신 투여에 있어서 일일 약 5 내지 3000 mg, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 1000 mg, 더 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg의 화학식 I의 화합물이 투여된다. 상기 투여량 범위는 단지 예시를 위한 것이며, 일일 투여량은 상기 인자에 따라 조절될 수 있음을 알 것이다.
류머티즘성 관절염의 치료를 위한 바람직한 투여 방법은 관절내 주사를 통한 비경구 투여 또는 경구 투여법이다. 당 업계에 알려져 있고, 당 업계에서 실시되는 바와 같이, 비경구 투여를 위한 모든 조성물은 살균되어야 한다. 포유 동물, 특히 사람에 있어서 (체중이 약 70 kg이라고 가정), 약 10 내지 약 1000 mg의 개별투여량이 바람직하다.
바람직한 전신 투여 방법은 경구 투여법이다. 개별 투여량은 약 10 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 300 mg이 바람직하다.
국소 투여를 이용하여 화학식 I의 화합물을 전신적으로 전달하거나, 대상자를 국부적으로 치료할 수 있다. 국소 투여할 화학식 I의 화합물의 양은 치료할 조직의 피부 민감성, 형태 및 위치, 투여할 조성물 및 담체 (존재할 경우), 투여할 특정의 화학식 I의 화합물, 및 치료할 특정 장애 및 (국부적인 것과 구별하여) 요망되는 전신 효과의 정도와 같은 인자에 따라 달라진다.
본 발명의 억제제는, 표적화 리간드의 사용에 의해 메탈로프로테아제가 축적된 특정 위치에 표적화할 수 있다. 예를 들어 종양에 보유된 메탈로프로테아제에 억제제를 집중시키기 위하여, 일반적으로 면역독소 제조에 있어서 일반적으로 이해되는 바와 같이 종양 마커와 면역 반응성을 갖는 항체 또는 그의 단편에 억제제를 콘쥬게이션시킨다. 또한 표적화 리간드는 종양에 존재하는 수용체에 적합한 리간드일 수 있다. 의도하는 표적 조직에 있어서의 마커와 특이적으로 반응하는 임의의 표적화 리간드가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 표적화 리간드에 커플링시키는 방법은 잘 알려져 있으며, 담체에 커플링시키는 것에 대해 하기하는 바와 유사하다. 콘쥬게이트는 상기와 같이 제형화 및 투여된다.
국부 질병에 있어서, 국소 투여가 바람직하다. 예를 들어 궤양화 각막을 치료하기 위하여, 상기 질환에 걸린 눈에, 아이드롭 또는 에어로졸로서 본 조성물을 직접 적용할 수 있다. 각막 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 또한 겔, 드롭 또는 연고로 제형화되거나, 콜라겐 또는 친수성 중합체 방패 (shield) 내로 혼입될 수도 있다. 상기 물질은 또한 콘택트 렌즈 또는 저장기, 또는 결막하 제형으로도 삽입될 수 있다. 피부 염증의 치료를 위하여, 본 화합물은 겔, 페이스트, 고약 또는 연고의 형태로 국부적으로, 또는 국소적으로 적용된다. 이와 같이, 치료 양식은 질병의 성질을 반영하며, 선택된 임의의 경로를 위한 적합한 제형은 당 업계에서 입수가능하다.
물론, 상기한 모든 것 이외에도, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 혼합물로 투여될 수 있으며, 본 조성물은 징후에 적합한 추가의 약제 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 또한 박테리아 메탈로프로테아제도 억제한다. 몇몇 박테리아 메탈로프로테아제는 억제제의 입체화학에 덜 의존적일 수 있는 반면, 포유류 프로테아제를 불활성화시키는 그의 능력에 있어서, 부분입체이성질체들 간에 상당한 차이가 발견된다. 따라서, 상기 활성 패턴은 포유류 및 박테리아 효소를 구분하는 데 사용될 수 있다.
항체의 제조 및 사용:
특히 바람직하지 않은 위치 (예를 들어 기관 또는 특정 세포형)에서 활성을 갖는 메탈로프로테아제는 상기 위치의 마커에 특이적인 표적화 리간드, 예를 들어 항체 또는 그의 단편, 또는 수용체 리간드에 본 발명의 화합물을 콘쥬게이션시킴으로써 표적화될 수 있다. 콘쥬게이션 방법은 당 업계에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 본 화합물의 독특한 특성을 이용하는 기타 여러 방법에 관한것이다. 따라서, 본 발명은, 다른 측면에 있어서, 고체 지지체에 콘쥬게이션된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 콘쥬게이트는 원하는 메탈로프로테아제의 정제를 위한 친화성 시약으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 라벨에 콘쥬게이션된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 메탈로프로테아제에 결합하기 때문에, 라벨을 사용하여 생체내 또는 시험관내에서 세포 배양물 중 비교적 고수준의 메탈로프로테아제의 존재를 검출할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 본 발명의 화합물과 특이적으로 면역반응성을 갖는 항체를 제조하는 면역화 프로토콜에 있어서, 본 화합물의 사용을 가능하게 하는 담체에 콘쥬게이션될 수 있다. 일반적인 콘쥬게이션 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 상기 항체는 억제제의 투여량의 모니터링, 및 치료 모두에 유용하다.
본 발명의 화합물은 표준 커플링 방법을 사용하여 신티그래픽 라벨, 예를 들어 테크네튬 99 또는 I-131과 같은 라벨에 커플링시킬 수도 있다. 라벨링된 화합물은, 생체 내에서 과량의 하나 이상의 메탈로프로테아제의 위치를 결정하기 위하여 대상자에게 투여된다. 이와 같이, 메탈로프로테아제에 선택적으로 결합하는 억제제의 능력은 상기 효소의 분포를 원위치에서 지도화하는 것에 이용된다. 상기 기술은 조직학적 방법에도 사용될 수 있으며, 라벨화된 본 발명의 화합물은 경쟁성 면역분석법에 사용될 수 있다.
하기의 비제한예는 본 발명의 화합물, 조성물, 및 용도를 예시한다.
화합물은 필요할 경우,1H 및13C NMR, 원소 분석법, 질량 스펙트럼 및/또는 IR 스펙트럼을 사용하여 적합하게 분석한다.
일반적으로, 테트라히드로푸란 (THF)는 나트륨 및 벤조페논으로부터 증류하며, 디이소프로필아민은 수소화칼슘으로부터 증류하며, 모든 다른 용매는 적합한 등급의 것으로 구매한다. 크로마토그래피는 실리카 겔 (70 내지 230 메쉬; Aldrich제) 또는 (230 내지 400 메쉬; Merck 제) 상에서 적합하게 수행한다. 박막 크로마토그래피 분석 (TLC)는 유리 탑재 실리카 겔 플레이트 (200 내지 300 메쉬; Baker제) 상에서 수행하며, UV, 또는 EtOH 중 5% 포스포몰리브딘산으로 가시화한다.
<실시예 1 내지 13>
하기 차트는 실시예 1 내지 13에 예시된 화합물의 구조를 나타낸다:
Ph - 페닐
C6H4- 페닐 2라디칼
-O-A는, 화학식 I에 있어서, R2가 페닐일 경우 R2의 치환기에 해당한다.
-O-B는, 화학식 I에 있어서, Z가 N-OR4일 경우 R4에 해당한다.
<실시예 1>
N-히드록시-1N-(4-메톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-히드록시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-(4-메톡시페닐술포닐)-4(R)-히드록시-피롤리딘-2(R)-카르복실레이트 (1a): 시스-히드록시-D-프롤린 (50 g, 0.38 몰)을, 트리에틸아민 (135 mL, 0.96 몰)을 포함하는 1:1의 물:디옥산 (300 mL)에 용해시켰다. 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (87 g, 0.42 몰)을 2,6-디메틸아미노피리딘 (4.6 g, 0.038 몰)과 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 1N HCl로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 증발시켜 고체 물질을 얻고, 이를 MeOH (500 mL)에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (50 mL)을 적가하고, 생성된 혼합물을 14시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 증발 건조시키고, CHCl3으로 미분화하여, 화합물 1a를 얻었는데, 이는 충분히 순수하여 정제 없이 다음 단계를 수행할 수 있었다.
b. 메틸-1N-(4-메톡시페닐술포닐)-4-옥소-피롤리딘-2(R)-카르복실레이트 (lb): 존스 (Johnes) 시약의 0.76 M 배치를 제조하였다. 알콜 1a (10.0 g, 31.7 mmoles)을 175 mL의 아세톤에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 존스 시약 (20 mL, 317 mmoles)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 그리고 염화나트륨으로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 1:1의 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 케톤 1b를얻었다.
C. 1b의 화합물 (0.2 g, 0.6 mmol)을 NH20K (3 mL, 5.1 mmol, 문헌 [Fieser and Fieser, 제 1 권, 478페이지]에 기술된 바와 같이 메탄올 중 1.7 M)와 혼합하여 실온에서 밤새 교반시켰다. 1 N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 예비 HPLC (6OA40B, A, 95% H20, 5% 아세토니트릴, 0.1% 포름산; B, 80% 아세토니트릴, 20% H20; 19 x 300 mm waters SymmetryPrep C18 컬럼)로 정제하여 실시예 1의 화합물을 얻었다.
<실시예 2>
히드록시 1N-(4-n-부톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-히드록시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-(4-n-부톡시페닐술포닐-(4R)-히드록시-피롤리딘-(2R)-카르복실레이트 (2a): 시스-4-히드록시-D-프롤린 (14.8 g, 112.95 mmole)을 1:1의 물:디옥산 (90 mL), 트리에틸아민 (39.3 mL, 282 mmole) 및 N-디메틸아미노피리딘 (1.3 g, 11.3 mmole)과 혼합시켰다. 4-(n-부톡시)페닐술포닐 클로라이드 (29.5 g, 118.6 mmole)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 1 N HCl로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 1 N HCl로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과 증발시켜 고체 물질을 얻고, 이를 MeOH (200 mL)에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (20 mL, 272 mmole)을 적가하고, 생성된 혼합물을 14시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 증발 건조시켜 화합물 2a를 얻었는데, 이는 충분히 순수하여 정제 없이 후속 단계를 수행할 수 있었다.
b. 메틸 1N-(4-부톡시페닐술포닐)-4-옥소-피롤리딘-2(R)-카르복실레이트 (2b): 존스 시약의 8N 용액을 제조하였다 (예를 들어 문헌 [Oxidations in Organic Chemistry, 273페이지] 참조). 알콜 2a (40 g, 112 mmol)를 300 mL의 아세톤에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 존스 시약을 첨가하고 (120 mL, 960 mmol) (색상이 오렌지-적색에서 녹색으로 변화함), 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 세척하였다. 유기층을 물로 3회, 그리고 염화나트륨으로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 EtOAc로부터 결정화하여 화합물 2b를 얻었다.
C. 2b 화합물 (0.29 g, 0.8 mmol)을 NH20K (4 mL, 6.4 mmol, 메탄올 중 1.7)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 예비 HPLC (6OA40B, A, 95% H20, 5% 아세토니트릴, 0.1% 포름산; B, 80% 아세토니트릴, 20% H20; 19 x 300 mm waters SymmetryPrep C18 컬럼)으로 정제하여 실시예 2의 화합물을 얻었다.
<실시예 3>
N-히드록시 1N-(4-메톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-(4-메톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (3a):
디옥산 (140 mL), 메탄올 (70 mL) 및 물 (40 mL) 중 화합물 1a (15.0 g, 47.88 mmol)의 용액에 메톡실아민 히드로클로라이드 (12.2 g, 144 mmol) 및 아세트산나트륨 (39.2 g, 479 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 3a의 이성질체의 혼합물 (Z/E)을 얻었다.
b. 화합물 3a (16.3 g, 47.8 mmol)를 NH20K (125 mL, 225 mmol, 메탄올 중 1.7 M)와 혼합시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 95:5의 CH2Cl2: CH3OH로 용출하여 컬럼으로 정제하여 실시예 3의 화합물을 얻었다.
<실시예 4>
N-히드록시 1N-(4-에톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-(4-에톡시페닐술포닐)-4-옥소-피롤리딘-2(R)-카르복실레이트 (4a):
적합한 출발 물질을 치환하고, 상기 중간체 1a의 제조법과 실질적으로 유사한 방법을 사용하여 중간체 4a를 제조하였다. 숙련자라면, 반응의 온도, 압력, 기압, 용매 또는 순서를 적합하게 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련자라면, 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위하여 보호기를 적합하게 사용할 수 있다. 이러한 모든 변경은 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 용이하게 수행될 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위 이내에 있다.
b. 메틸 N-(4-에톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (4b):
디옥산 (10 mL) 중 케톤 4a (1.2 g, 3.67 mmol)의 용액, 메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL)에 메톡실아민 히드로클로라이드 (0.77 g, 9.16 mmol) 및 아세트산나트륨 (2.9 g, 36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 4b의 이성질체의 혼합물 (Z/E)를 얻었다.
c. 화합물 4b (1.2 g, 3.37 mmol)를 NH20K (11.0 mL, 18.7 mmol, 메탄올 중 1.7 M)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1 N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 7:3의 EtOAc/헥산으로 용출시켜 컬럼으로 정제하여 실시예 4의 화합물을 얻었다.
<실시예 5>
N-히드록시 1N-(4-프로폭시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-(4-프로폭시페닐술포닐)-4-옥소-피롤리딘-2(R)-카르복실레이트 (5a):
적합한 출발 물질을 치환하고, 상기 중간체 1a의 제조법과 실질적으로 유사한 방법을 사용하여 중간체 5a를 제조하였다. 숙련자라면, 반응의 온도, 압력, 기압, 용매 또는 순서를 적합하게 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련자라면, 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위하여 보호기를 적합하게 사용할 수 있다. 이러한 모든 변경은 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 용이하게 수행될 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위 이내에 있다.
b. 메틸 1N-(4-n-프로폭시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (5b): 디옥산 (8 mL) 중 케톤 5a (0.8 g, 2.34 mmol)의 용액, 및 메탄올 (4 mL)에 메톡실아민 히드로클로라이드 (2 mL, 7 mmol, 물 중 30% 용액) 및 아세트산나트륨 (1.9 g, 23.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 5b의 이성질체의 혼합물 (Z/E)를 얻었다.
C. 화합물 5b (0.9 g, 2.43 mmol)를 NH20K (7.2 mL, 12.1 mmol, 메탄올 중 1.7 M)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 2:1의 EtOAc:헥산으로 용출하면서 컬럼으로 정제하여 실시예 5의 화합물을 얻었다.
<실시예 6>
N-히드록시 1N-(4-n-부톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-(4-n-부톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (6a):
디옥산 (20 mL) 중 화합물 2a (2.0 g, 5.63 mmol)의 용액, 및 메탄올 (5 mL)과 물 (5 mL)에 메톡실아민 히드로클로라이드 (1.41 g, 16.9 mmol) 및 아세트산나트륨 (4.6 g, 56.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 6a의 이성질체의 혼합물 (Z/E)를 얻었다.
b. 화합물 6a (1.0 g, 4.95 mmol)를 NH20K (13.8 mL, 24.7 mmol, 메탄올 중 1.7 M)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl로 산성화하고, 혼합물을EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 95:5의 CH2Cl2: CH3OH로 용출하여 컬럼으로 정제하여 실시예 6의 화합물을 얻었다.
<실시예 7>
N-히드록시 1N-(4-페녹시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 1N-(4-페녹시페닐)술포닐-4R-히드록시-피롤리딘-2R-카르복실산 (7a):
0℃에서, 디옥산 (20 mL) 중 시스-4-히드록시-D-프롤린 (5.85 g, 44.7 mmol)의 용액, 물 (20 mL), 트리에틸 아민 (15.6 mL, 111.7 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.54 g, 4.4 mmol)에 4-페녹시벤젠 술포닐 클로라이드 (11.5 g, 43 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 1 N HCl로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 7a를 얻었다.
b. 메틸 1N-(4-페녹시페닐)술포닐-4R-히드록시-피롤리딘-2R-카르복실레이트 (7b): 메탄올 (75 mL) 중 산 7a (14.6 g, 40.19 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (7.3 mL, 100 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 7b를 진한 오일로 얻었다.
c. 메틸 1N-(4-페녹시페닐)술포닐-4-옥소-피롤리딘-2R-카르복실레이트 (7c):
아세톤 (110 mL) 중 알콜 7b (14.8 g, 39.2 mmol)의 용액에 존스 시약 (28 mL, 224 mmol, 문헌 [Oxidation in Org. Chem., 제186권, 273페이지]에 기술되어 있는 바와 같이 제조한 8N 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 형성된 녹색 고체를 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 용해시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 7c를 얻었다.
d. 메틸 1N-(4-페녹시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (7d):
디옥산 (15 mL) 중 케톤 7c (1.5 g, 4 mmol)의 용액, 및 메탄올 (5 mL)과 물 (5 mL)에 메톡실아민 히드로클로라이드 (1.02 g, 12 mmol) 및 아세트산나트륨 (3.28 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 4:1의 헥산:EtOAc로 용출시켜 컬럼으로 정제하여 화합물 7d의 이성질체의 혼합물 (Z/E)을 얻었다.
e. 화합물 7d (0.6 g, 1.49 mmol)를 NH20K (4.2 mL, 7.4 mmol, 문헌 [Fieser and Fieser, 제1권, 478페이지]에 기술된 바와 같이 제조한 메탄올 중 1.7 M 용액)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl로 산성화하고, 혼합물을EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 예비 HPLC (55A45B, A, 95% H20, 5% 아세토니트릴, 0.1% 포름산; B, 80% 아세토니트릴, 20% H20; 19 x 300 mm waters SymmetryPrep C18 컬럼)로 정제하여 실시예 7의 화합물을 얻었다.
<실시예 8>
N-히드록시 1N-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 1N-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]술포닐-4R-히드록시-피롤리딘-2R-카르복실산 (8a):
0℃에서, 디옥산 (20 mL) 중 시스-4-히드록시-D-프롤린 (4.97 g, 37.9 mmol)의 용액, 물 (20 mL), 트리에틸 아민 (23 mL, 165 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.43 g, 3.6 mmol)에 4-페녹시벤젠 술포닐 클로라이드 (10 g, 36.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 1 N HCl로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 8a를 얻었다.
b. 메틸 1N-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]술포닐-4R-히드록시-피롤리딘-2R-카르복실레이트 (8b): 메탄올 (100 mL) 중 산 8a (11.5 g, 30.1 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (13 mL, 180 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 8b를 얻었다.
c. 메틸 1N-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]술포닐-4-옥소-피롤리딘-2R-카르복실레이트 (8c):
아세톤 (80 mL) 중 알콜 8b (10 g, 25.3 mmol)의 용액에 존스 시약 (13 mL, 101 mmol, 문헌 [Oxidation in Org. Chem., 제186권, 273페이지]에 기술되어 있는 바와 같이 제조한 8N 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 형성된 녹색 고체를 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 용해시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 8c를 얻었다.
d. 메틸 1N-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (8d):
디옥산 (8 mL) 중 케톤 8c (0.9 g, 2.29 mmol)의 용액, 및 메탄올 (5 mL)과 물 (5 mL)에 메톡실아민 히드로클로라이드 (0.6 g, 6.86 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.9 g, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 3:1의 헥산:EtOAc로 용출시켜 컬럼으로 정제하여 화합물 8d의 이성질체의 혼합물 (Z/E)을 얻었다.
e. 화합물 8d (0.63 g, 1.46 mmol)를 NH20K (8 mL, 7.4 mmol, 메탄올 중 1.7 M)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2내지 5% CH3OH/CH2Cl2로 용출시켜 컬럼으로 정제하여 실시예 8의 화합물을 얻었다.
<실시예 9>
N-히드록시 1N-(4-피리딜옥시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 시스-히드록시-D-프롤린 메틸 에스테르 (9a):
메탄올 (50 mL) 중 시스-히드록시-D-프롤린 (6 g, 45.8 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (17 mL, 229 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 9a를 얻었다.
b. 메틸 1N-(4-피리딜옥시페닐)술포닐-4R-히드록시-피롤리딘-2R-카르복실레이트 (9b): 0℃에서, 디옥산 (50 mL), 물 (50 mL) 및 트리에틸 아민 (26 mL, 184 mmol) 중 시스-4-히드록시-D-프롤린 메틸 에스테르 9a (8.5 g, 45.8 mmol)의 용액에 4-피리딜옥시벤젠 술포닐 클로라이드 (13.0 g, 48 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 1 N HCl로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 9b를 얻었다.
c. 메틸 1N-(4-피리딜옥시페닐)술포닐-4-옥소-피롤리딘-2R-카르복실레이트 (9c):
아세톤 (10 mL) 중 알콜 9b (1.0 g, 2.6 mmol)의 용액에 존스 시약 (2 mL, 16 mmol, 문헌 [Oxidation in Org. Chem., 제186권, 273페이지]에 기술되어 있는 바와 같이 제조한 8N 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 형성된 녹색 고체를 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaHCO3수용액에 용해시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 9c를 얻었다.
d. 메틸 1N-(4-피리딜옥시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-메톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (9d):
디옥산 (5 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 케톤 9c (0.35 g, 0.93 mmol)의 용액에 메톡실아민 히드로클로라이드 (0.35 g, 2.79 mmol, H2O 중 30% (w/w)) 및 아세트산나트륨 (0.76 g, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 9d를 백색 고체로 얻었다.
e. 화합물 9d (0.38 g, 0.93 mmol)를 NH20K (4.4 mL, 7.4 mmol, 메탄올 중1.7 M 용액)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 예비 HPLC (90A10B, A, 95% H20, 5% 아세토니트릴, 0.1% 포름산; B, 80% 아세토니트릴, 20% H20; 19 x 300 mm waters SymmetryPrep C18 컬럼)로 정제하여 실시예 9의 화합물을 백색 발포 고체로 얻었다.
<실시예 10>
N-히드록시 1N-(4-n-부톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-에톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-(4-n-부톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-에톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (10a): 디옥산 (10 mL) 중 화합물 2a (1.0 g, 2.82 mmol)의 용액, 및 메탄올 (5 mL)에 o-에틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.82 g, 8.45 mmol) 및 아세트산나트륨 (2.3 g, 28.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 10a의 이성질체의 혼합물 (Z/E)을 얻었다.
b. 화합물 10a (0.5 g, 1.26 mmol)를 NH20K (6.7 mL, 10 mmol, 메탄올 중 1.7 M)와 혼합시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 예비 HPLC (45A55B, A, 95% H20, 5% 아세토니트릴, 0.1% 포름산; B, 80% 아세토니트릴, 20% H20; 19 x 300 mm waters SymmetryPrep C18 컬럼)로 정제하여 실시예 10의 화합물을 얻었다.
<실시예 11>
N-히드록시 1N-(4-메톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-tert-부톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-(4-메톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-tert-부톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (11a): 디옥산 (50 mL), 메탄올 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 화합물 1a (5.0 g, 15.96 mmol)의 용액에 o-(tert-부틸)히드록실아민 히드로클로라이드 (5.0 g, 40 mmol) 및 아세트산나트륨 (13 g, 160 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 11a의 이성질체의 혼합물 (Z/E)을 얻었다.
b. 화합물 11a (0.4 g, 1.04 mmol)를 NH20K (6 mL, 8 mmol, 메탄올 중 1.7 M)와 혼합시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 예비 HPLC (45A55B, A, 95% H20, 5% 아세토니트릴, 0.1% 포름산; B, 80% 아세토니트릴, 20% H20; 19 x 300 mm waters SymmetryPrep C18컬럼)로 정제하여 실시예 11의 화합물을 얻었다.
<실시예 12>
N-히드록시 1N-(4-n-부톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-t-부톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-(4-n-부톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-t-부톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (12a): 1,4-디옥산 (15 mL), 메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 화합물 2a (1.50 g, 4.23 mmol)의 용액에 t-부톡실아민 히드로클로라이드 (1.59 g, 12.7 mmol) 및 아세트산나트륨 (3.49 g, 42.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)으로 정제하여 원하는 생성물을 화합물 12a의 이성질체의 혼합물 (Z/E)로 얻었다.
b. 화합물 12a (1.07 g, 2.51 mmol)를 NH20K 용액 (11.1 mL, 20 mmol, 메탄올 중 1.8 M)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, 1 N 수성 HCl로 산성화하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4% CH30H / CH2Cl2)로 정제하여 실시예 12의 화합물을 이성질체의 혼합물 (Z/E)로 얻었다.
<실시예 13>
N-히드록시 1N-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]술포닐-4-(Z,E-N-tert-부톡시이미노)-피롤리딘 -2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]술포닐-4-(Z,E-N-tert-부톡시이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (13a): 디옥산 (8 mL), 메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 화합물 8c (0.82 g, 2.08 mmol)의 용액에 o-(tert-부틸)히드록실아민 히드로클로라이드 (0.78 g, 6.25 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.7 g, 20.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 화합물 13a의 이성질체의 혼합물 (Z / E)을 얻었다.
b. 화합물 13a (0.95 g, 2.08 mmol)를 NH20K (10 mL, 16.6 mmol, 메탄올 중 1.7 M)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 5% CH3OH/CH2Cl2로 용출시키면서 컬럼으로 정제하여 실시예 13의 화합물을 얻었다.
<실시예 14-15>
하기 차트는 실시예 14 및 15에 예시된 화합물의 구조를 나타낸다:
-0-C는, 화학식 I에 있어서, R2가 페닐일 경우, R2의 치환기에 해당한다.
D는 화학식 I의 Z가 N-W 이고, W가 헤테로시클로알킬일 경우, 헤테로시클로알킬 고리 라디칼의 구성원에 해당한다.
<실시예 14>
N-히드록시-1N-(4-n-부톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-피페리딘이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-(4-n-부톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-피페리딘이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (14a): 디옥산 (20 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중 화합물 2a (2.5 g, 7.04 mmol)의 용액에 1-아미노피페리딘 (1.14 mL, 10.56 mmol) 및 아세트산나트륨 (5.7 g, 70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 화합물 14a를 얻었다.
b. 화합물 14a (0.65 g, 1.49 mmol)를 NH20K (4.4 mL, 7.45 mmol, 메탄올 중 1.7 M)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH3OH/CH2Cl2(5:95)로 용출시키면서 컬럼으로 정제하여 실시예 14의 화합물을 얻었다.
<실시예 15>
N-히드록시 1N-(4-n-부톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-모르폴린이미노)피롤리딘-2R-카르복사미드의 제조:
a. 메틸 1N-(4-n-부톡시페닐)술포닐-4-(Z,E-N-모르폴린이미노)피롤리딘-2R-카르복실레이트 (15a): 디옥산 (20 mL), 메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 화합물 2a (1.5 g, 4.2 mmol)의 용액에 1-아미노모르폴린 (0.52 mL, 5.04 mmol) 및 아세트산나트륨 (3.4 g, 42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 화합물 15a를 얻었다.
b. 화합물 15a (2 g, 4.2 mmol)를 NH20K (13 mL, 22 mmol, 메탄올 중 1.7 M)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl로 pH를 약 7로 중화시키고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH3OH/CH2Cl2(5:95)로 용출시키면서 컬럼으로 정제하여 실시예 15의 화합물을 얻었다.
<실시예 16-49>
하기 차트는 실시예 16 내지 49에 예시된 화합물의 구조를 나타낸다:
E는 화학식 I의 R2에 해당한다.
F는, 화학식 I에 있어서, Z가 N-OR4일 경우, R4에 해당한다.
Me는 메틸 (CH3)에 해당한다.
실시예 16 내지 49의 화합물은 적합한 출발 물질을 치환하여, 실시예 3 내지 13에 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 숙련자라면, 반응의 온도, 압력, 기압, 용매 또는 순서를 적합하게 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련자라면, 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위하여 보호기를 적합하게 사용할 수 있다. 이러한 모든 변경은 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 용이하게 수행될 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위 이내에 있다.
<실시예 50 - 72>
하기 차트는 실시예 50 내지 72에 예시되어 있는 화합물의 구조를 나타낸다
G는 화학식 I의 R2에 해당한다.
H 및 I는, 화학식 I에 있어서, Z가 N-NR4R4일 경우, 독립적으로 R4에 해당한다.
실시예 50 내지 72의 화합물은 적합한 출발 물질을 치환하여, 실시예 14 및 15에 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 숙련자라면, 반응의 온도, 압력, 기압, 용매 또는 순서를 적합하게 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련자라면, 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위하여 보호기를 적합하게 사용할 수 있다. 이러한 모든 변경은 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 용이하게 수행될 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위 이내에 있다.
<실시예 73 - 83>
하기 차트는 실시예 73 내지 83에 예시되어 있는 화합물의 구조를 나타낸다:
J는 화학식 I의 R2에 해당한다.
K는, 화학식 I에 있어서, Z가 N-NR4R4이고, 하나의 R4가 수소일 경우, R4에 해당한다.
실시예 73 내지 83의 화합물은 적합한 출발 물질을 치환하여, 실시예 14 및 15에 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 숙련자라면, 반응의 온도, 압력, 기압, 용매 또는 순서를 적합하게 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련자라면, 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위하여 보호기를 적합하게 사용할 수 있다. 이러한 모든 변경은 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 용이하게 수행될 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위 이내에 있다.
<실시예 84>
N-히드록시 1N-(4-메톡시페닐)술포닐-4-메틸렌-피롤리딘-2R- 카르복사미드의제조:
a. 메틸 1N-(4-메톡시페닐)술포닐-4-메틸렌-피롤리딘-2R-카르복실레이트 (84a): 0℃, 아르곤 하에서, 무수 THF 10 mL 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.75 g, 4.78 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.74 mL, 5.74 mmol, THF 중 1.0 M 용액)을 적가하고, 15분 동안 교반시켰다. 이어서, THF (25 mL) 중 화합물 1a (1.5 g, 4.78 mmol)의 용액을 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반시키고, 염화암모늄으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 1N HCl, 물, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻고, 이를 EtOAc / 헥산 (3 / 7)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엑소메틸렌 84a를 얻었다.
b. 화합물 84a (0.26 g, 0.83 mmol)를 NH20K (3.7 mL, 6.64 mmol, 메탄올 중 1.7 M)와 혼합시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 1N HCl로 중화시키고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/CH3OH/(95:5)로 용출시키면서 컬럼으로 정제하여 실시예 84의 화합물을 얻었다.
<실시예 85 - 91>
하기 차트는 실시예 85 내지 91에 예시되어 있는 화합물의 구조를 나타낸다:
-O-L은, 화학식 I에 있어서, R2가 페닐일 경우, R2의 치환기에 해당한다.
M은, 화학식 I에 있어서, Z가 CR6R6일 경우, R6에 해당한다.
실시예 85 내지 87의 화합물은 적합한 출발 물질을 치환하여, 실시예 84에 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 숙련자라면, 반응의 온도, 압력, 기압, 용매 또는 순서를 적합하게 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련자라면, 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위하여 보호기를 적합하게 사용할 수 있다. 이러한 모든 변경은 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 용이하게 수행될 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위 이내에 있다. 실시예 88의 화합물은, 문헌 [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1972, 443페이지]에 기술되어 있는 올레핀화 과정을 포함하는 순서를 사용하여 제조하였다. 실시예 90의 화합물은, 문헌 [Tetrahedron, 1993, 49, 6821]에 기술되어 있는 올레핀화 과정을 포함하는 순서를 사용하여 제조하였다. 실시예 91의 화합물은, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 3370]에 기술되어 있는 올레핀화 과정을 포함하는 순서를 사용하여 제조하였다.
<실시예 92 - 96>
하기 차트는 실시예 92 내지 96에 예시되어 있는 화합물의 구조를 나타낸다:
-O-P는, 화학식 I에 있어서, Z가 고리일 경우, Z의 구성 원자에 해당한다.
실시예 92 내지 96의 화합물은, 관련 브로마이드 전구체로부터 유래된 적합하게 관능화된 일리드 전구체를 사용하여, 실시예 84에 기술되어 있는 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 숙련자라면, 반응의 온도, 압력, 기압, 용매 또는 순서를 적합하게 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련자라면, 부반응을 차단하거나 수율을 증가시키기 위하여 보호기를 적합하게 사용할 수 있다. 이러한 모든 변경은 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 용이하게 수행될 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위 이내에 있다.
<실시예 97 - 98>
하기 차트는 실시예 97 및 98에 예시되어 있는 화합물의 구조를 나타낸다:
-O-T는, 화학식 I에 있어서, R2가 페닐일 경우, R2의 치환기에 해당한다.
실시예 97 및 98의 화합물은 문헌 [Synthesis, 1978, 385]에 기술되어 있는 올레핀화 과정을 포함하는 순서를 사용하여 제조하였다.
조성물 및 방법의 사용예
본 발명의 화합물은 병의 치료 등을 위한 조성물의 제조에 유용하다. 하기 조성물 및 방법의 예는 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 숙련자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조 및 사용하는 지침을 제공한다. 각각의 경우에, 유사한 결과를 갖는 본 발명 이내의 다른 화합물이 하기 예시적 화합물을 대신할 수 있다. 숙련된 시행자라면, 실시예가 지침을 제공하며, 치료할 질병 및 환자에 기초하여 변경될 수 있음을 알 것이다.
실시예 A
본 발명에 따라, 하기를 포함하는 경구 투여용 정제 조성물을 제조하였다:
성분 양
실시예 2의 화합물 15. mg
락토스 120. mg
옥수수 전분 70. mg
활석 4. mg
스테아르산마그네슘 1. mg
류머티즘성 관절염을 앓고 있는 60 kg (132 lb) 체중의 사람 여성 대상자를 본 발명의 방법으로 치료하였다. 구체적으로는, 일일 3개의 정제를 2년 동안 상기 대상자에게 경구 투여하였다.
치료 기간 마지막에, 환자를 조사하였더니, 염증이 감소되고, 동반하는 통증 없이 이동성이 향상되었음이 나타났다.
실시예 B
본 발명에 따라, 하기를 포함하는 경구 투여용 캡슐을 제조하였다:
성분 양 (% w/w)
실시예 3의 화합물 15%
폴리에틸렌 글리콜 85%
골관절염을 앓고 있는 체중 90 kg (198 lb)의 사람 남성 대상자를 본 발명의 방법으로 치료하였다. 구체적으로는, 실시예 3의 화합물 70 mg을 포함하는 캡슐을 5년 동안 매일 상기 대상자에게 투여하였다.
치료 기간 마지막에 환자를 정상경검사로 조사하였더니, 연골 관절의 침식/섬유성연축의 더이상의 진전이 없음이 밝혀졌다.
실시예 C
본 발명에 따라, 하기를 포함하는 국부 투여용의 염수 기재 조성물을 제조하였다:
성분 양 (% w/w)
실시예 6의 화합물 5%
폴리비닐 알콜 15%
염수 80%
심각한 각막 박리를 앓는 환자는, 일일 2회, 각각의 눈에 드롭을 적용하였다. 시각적인 후유증 없이 치유가 가속화되었다.
실시예 D
본 발명에 따라, 하기를 포함하는 국부 투여용의 국소 조성물을 제조하였다.
성분 조성 (% w/v)
실시예 9의 화합물 0.20
벤잘코늄 클로라이드 0.02
티메로살 0.002
d-소르비톨 5.00
글리신 0.35
방향제 0.075
정제수 적당량
총 = 100.00
화학적 열상으로 고통받는 환자는, 각각의 드레싱 교환 (b.i.d.)시 본 조성물을 적용하였다. 반흔이 실질적으로 감소되었다.
실시예 E
본 발명에 따라, 하기를 포함하는 흡입 에어로졸 조성물을 제조하였다:
성분 조성 (% w/v)
실시예 14의 화합물 5.0
알콜 33.0
아스코르브산 0.1
멘톨 0.1
소듐 사카린 0.2
추진제 (F12, F114) 적당량
총 = 100.0
천식 환자는, 펌프 작동기를 통하여 0.01 mL을, 흡입하면서 구강 내로 분무하였다. 천식 증상이 감소되었다.
실시예 F
본 발명에 따라, 하기를 포함하는 국소 안과 조성물을 제조하였다:
성분 조성 (% w/v)
실시예 84의 화합물 0.10
벤잘코늄 클로라이드 0.01
EDTA 0.05
히드록시에틸셀룰로스 (NATROSOL M) 0.50
소듐 메타비술파이트 0.10
염화나트륨 (0.9%) 적당량
총 = 100.0
각막 궤양을 앓고 있는 90 kg (198 lbs) 체중의 사람 남성 대상자를 본 발명의 방법으로 치료하였다. 구체적으로는, 상기 대상자의 영향받은 눈에, 실시예 84의 화합물 10 mg을 포함하는 식염수 용액을 일일 2회 2개월 동안 투여하였다.
실시예 G
하기를 포함하는 비경구 투여용 조성물을 제조하였다:
성분 양
실시예 53의 화합물 담체 1 ml 당 100 mg
담체:
하기를 포함하는 시트르산나트륨 완충제 (담체의 중량 퍼센트):
레시틴 0.48%
카르복시메틸셀룰로스 0.53
포비돈 0.50
메틸 파라벤 0.11
프로필 파라벤 0.011
상기 성분을 혼합하여 현탁액을 제조하였다. 전이전 종양을 보유하는 사람 대상자에게, 주사를 통하여 약 2.0 ml의 현탁액을 투여하였다. 주사 부위는 종양 근처부위였다. 상기 투여를 매일 2회, 약 30일 동안 반복하였다. 30일 후에, 상기 질환의 증상은 진정되었으며, 투여량은, 환자를 유지하기 위하여 서서히 감소시켰다.
실시예 H
구강세척 조성물을 제조하였다:
성분 % w/v
실시예 73의 화합물 3.00
SDA 40 알콜 8.00
풍미제 0.08
유화제 0.08
플루오르화나트륨 0.05
글리세린 10.00
감미제 0.02
벤조산 0.05
수산화나트륨 0.20
염료 0.04
물 100%가 되게 하는 양
잇몸 질환을 보유한 환자는, 매일 3회, 1 ml의 구강 세척제를 사용하여 더이상의 구강 퇴행을 방지하였다.
실시예 I
로젠지 조성물을 제조하였다:
성분 % w/v
실시예 92의 화합물 0.01
소르비톨 17.50
만니톨 17.50
전분 13.60
감미제 1.20
풍미제 11.70
착색제 0.10
콘 시럽 100%가 되게 하는 양
환자는, 본 로젠지를 사용하여 상악골의 이식물이 느슨해지는 것을 방지하였다.
실시예 J
츄잉 검 조성물
성분 w/v %
실시예 2의 조성물 1.00
소르비톨 결정 38.44
팔로야 (Paloja)-T 검 베이스 20.00
소르비톨 (70% 수용액) 22.00
만니톨 10.00
글리세린 7.56
풍미제 1.00
환자는 본 검을 츄잉하여 의치가 느슨해지는 것을 방지하였다.
실시예 K
성분 w/v %
실시예 3의 화합물 4.0
USP 물 50.656
메틸파라벤 0.05
프로필파라벤 0.01
크산탄 검 0.12
구아 검 0.09
탄산칼슘 12.38
소포제 1.27
수크로스 15.0
소르비톨 11.0
글리세린 5.0
벤질 알콜 0.2
시트르산 0.15
청량제 (coolant) 0.0088
풍미제 0.064
착색제 0.0012
본 조성물은 먼저, 글리세린 80 kg 및 모든 벤질 알콜을 혼합하고, 65℃로 가열하고, 이어서, 메틸 파라벤, 프로필파라벤, 물, 크산탄 검, 및 구아 검을 서서히 첨가하여 함께 혼합함으로써 제조하였다. Silverson 내장 혼합기를 사용하여 상기 성분을 약 12분 동안 혼합하였다. 이어서, 하기 성분을 하기 순서로 서서히 첨가하였다: 나머지 글리세린, 소르비톨, 소포제 C, 탄산칼슘, 시트르산, 및 수크로스. 개별적으로 풍미제 및 청량제를 배합하고, 이어서, 다른 성분에 서서히 첨가하였다. 약 40분 동안 혼합하였다. 환자는 본 조성물을 복용하여 대장염의 악화 (flare up)를 방지하였다.
본원에 기술된 모든 참고문헌은 참고로 여기에 채택된다.
본 발명의 특정 실시 형태를 기술하였지만, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남이 없이 본 발명을 다양하게 변화 및 변경시킬 수 있다는 것은 당 업계의 숙련자에게 명백할 것이다. 첨부된 청구항은, 본 발명의 범위 이내에 있는 이러한 모든 변경을 커버하려는 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물, 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 아미드, 에스테르, 또는 이미드:
    [상기 식 중,
    (a) R1은 OH, 알콕시, 또는 NR3OR3{여기서, 각각의 R3은 수소, 탄소 원자수 1 내지 6인 저급 알킬 및 R4CO (R4는 수소, 탄소 원자수 1 내지 15인 알킬, 헤테로 알킬, 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 고리 시스템인 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 함}이고;
    (b) X는 SO2, CO, CO2, CONR5, POR5, 또는 공유 결합 (여기서, R5는 수소, 탄소 원자수 1 내지 15인 알킬, 헤테로알킬, 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 고리 시스템인 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 함)이고;
    (c) R2는 수소, 탄소 원자수 1 내지 15인 알킬, 헤테로알킬, 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 고리 시스템인 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    (d) Z는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
    (i) N-W (여기서, n은 1 이상이고, W는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 고리 시스템인 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 함);
    (ii) N-OR4, N-SR4, N-NR4R4, 또는 N-CR4R4R4(여기서, n은 1 이상이고, 각각의 R4는 수소, 탄소 원자수 1 내지 15인 알킬, 헤테로알킬, 모노 시클릭 또는 융합 비시클릭 고리 시스템인 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 함);
    (iii)(여기서, n은 1 이상이며, 각각의 Q는 S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 함);
    (iv)(여기서, n은 1 이상임을 특징으로 함);
    (v) CR6R6(여기서, 각각의 R6은 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 15인 알킬, 헤테로알킬, 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 고리 시스템인 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 함);
    (vi) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 고리;
    (vii);
    (viii);
    (ix) C=CR4R4; 및
    (x) C=V (여기서, V는 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 고리임을 특징으로 함);
    (e) m 및 n은 0 내지 4에서 독립적으로 선택되는 정수이며, m + n은 2 내지 7인 것을 특징으로 한다].
  2. 제1항에 있어서, m 및 n이 1 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, m + n이 2 내지 7인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 N-OR4이고, R4가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 15인 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 CR6R6이고, 각각의 R6이 독립적으로 수소, 할로, 또는 탄소 원자수 1 내지 6인 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 고리 시스템인 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 NHOH이고, X가 SO2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 포유류 대상자에 있어서, 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 결부된 질환을 예방 또는 치료하기 위한, 하기를 함유하는 약학 조성물:
    (a) 안전하고 유효한 양의 제1항 또는 제2항의 화합물; 및
    (b) 약학적으로 허용가능한 담체.
  9. 포유류 대상자에 있어서, 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 결부된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 사용되는 제1항 또는 제2항에 따른 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 결부된 질환이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물: 관절염, 암, 다발성 경화증, 심혈관 장애, 피부 장애, 안 장애, 염증, 근골격 질환, 악액질, 및 잇몸 질환.
KR10-2000-7011405A 1998-04-14 1999-04-09 치환 피롤리딘 히드록사메이트 메탈로프로테아제 억제제 KR100400507B1 (ko)

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