KR100381902B1 - 녹내장-코딩 ｄｎａ 및 단백질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 녹내장-코딩 신규 DNA 서열에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 종래의 녹내장-코딩 DNA 서열 중 46번 아르기닌(Arg) 위치의 시토신(cytosine)이 티민(thymine)으로 전환되어 정지코돈(stop codon)으로, 353번 트레오닌(Thr) 위치의 시토신(cytosine)이 티민(thymine)으로 전환되어 이소루신(Ile)으로 변이가 일어난 녹내장-코딩 신규 DNA 서열에 관한 것이다. 따라서, 이러한 본 발명에 따르면 새로운 녹내장의 병인과 메카니즘을 이해할 수 있을 뿐만 아니라, 장래 분자유전학적 진단키트의 개발에도 도움이 되는 효과가 있다.
Description
본 발명은 녹내장-코딩 신규 DNA 서열에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 종래의 녹내장-코딩 DNA 서열 중 46번 아르기닌(Arg) 위치의 시토신(cytosine)이 티민(thymine)으로 전환되어 정지코돈(stop codon)으로, 353번 트레오닌(Thr) 위치의 시토신(cytosine)이 티민(thymine)으로 전환되어 이소루신(Ile)으로 변이가 일어난 녹내장-코딩 신규 DNA 서열에 관한 것이다.
일반적으로, 녹내장은 안내압(眼內壓)이 현저하게 상승하는 질병으로, 안구경화, 망막위축, 유두함몰, 실명 등의 증상이 나타나기도 한다. 이러한 녹내장은 개방성 녹내장(open angle glaucoma;OAG)이 가장 흔한 형태로 40대 이후에 주로 발생되고, 나이가 증가하면 더욱 그 발생 빈도가 높아진다. 초기에는 자각 증상이 없고 병 경과가 심해져서야 발견되어 회복이 불가능한 경우가 많다. 녹내장이 안구의 고혈압(Ocular hypertension(OHT))을 항상 동반하는 것은 아니지만, 많은 환자들이 종종 21㎜Hg를 넘는 안내압(intraocular pressure(IOP))를 보이며, 엑사이머로 근시교정 수술 후 장기적인 스테로이드제 안약투구는 일부환자에서 안압상승과 함께 스테로이드-유도 녹내장을 유발하기도 한다.
이와 같은 녹내장에 대한 정확한 병인은 아직 알려져 있지 않으나, 녹내장의 병원인에 유전적인 요소가 중요한 역할을 한다고 보고되어 있다. 최근에는 일부 녹내장(JOAG, POAG)의 원인이 되는 것으로 확인된 TIGR 유전자가 주상구조의 메쉬웍 세포(trabecular meshwork cell)에서 발현이 되며 이들의 발현이 스테로이드에 의해 조절되는 것이 알려진 바, 스테로이드에 의한 안압상승과 녹내장의 병원성 메카니즘이 서로 관계가 있을 것임을 강력히 시사하고 있다. 따라서, TIGR 유전자의 생물학적 기능을 이해하는 것은 녹내장의 병인뿐만 아니라, 안내압(intraocular pressure) 조절기전의 연구에도 지대한 공헌을 할 것으로 생각되어 이들 TIGR 유전자의 돌연변이의 분포와 종류에 대한 연구 필요성이 지대하게 되었다.
이에, 본 발명의 발명자들은 상기와 같은 TIGR 돌연변이의 분포와 종류를 조사하고자 우리나라에서 원발성 광우각형 녹내장(POAG) 환자의 게놈 DNA에서 TIGR 유전자를 클로닝하여 SSCP 방법으로 돌연변이 분석을 함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 서열 1의 녹내장-코딩 DNA를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 서열 2의 DNA 서열을 포함하는 녹내장-코딩 DNA를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 서열 3의 아미노산 서열을 포함하는 녹내장-코딩 단백질을 제공하는 데 있다.
마지막으로, 본 발명의 목적은 서열 4의 아미노산 서열을 포함하는 녹내장-코딩 단백질을 제공하는 데 있다.
도 1은 46번 아미노산 위치에서 돌연변이가 일어난 환자 가족의 수형도를 나타낸 것이다.
도 2는 46번 아미노산 위치와 353번 아미노산 위치에서의 돌연변이 확인을 위한 SSCP 분석 결과인 전기영동 사진이다.
이하, 이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
(1). 녹내장코딩 DNA 분리
병원 외래에서 녹내장으로 진단된 환자의 말초혈액에서 백혈구세포를 분리한 후, 포유류 혈액용 DNA 분리키트(BM사, 미국)를 사용하여 전체 게놈 DNA를 분리하였다. 또한, 그 환자의 가족으로부터 상기와 동일한 방법으로 혈액을 취하여 게놈 DNA를 분리하였다. 그리고, 그 가족의 가계도(pedigree)를 확인하여 도 1에 나타내었다. 여기서, 흰색 심볼은 유전적 및 표현형적으로 병이 없는 사람, 검은 심볼은 녹내장이 있는 사람, 점으로 표시된 심볼은 유전적으로 보균자, 화살표는 처음 외래에 찾아온 환자를 나타낸다. 더 상술하면, 3번 피검자는 현재 녹내장 질환이 발현된 환자이며, 1, 2, 4 번은 아직은 발현되지 않았으나 언제든지 녹내장 발현가능성을 안고 있는 잠재적 환자이며, 이들 모두는 일가족으로서 같은 유전자 돌연변이 (이 경우에는 46번 DNA 이상임) 를 갖고 있다. 한편, 도 2의 왼쪽 그림에서 보듯이, 3번은 염색체 좌우 한쌍의 폴리펩타이드의 46번 DNA 모두가 이상이 있는 중증 녹내장을 일으킨 동형접합체 경우이고, 1, 2, 4번은 좌우 한쌍의 폴리펩타이드의 어느 일측 46번 DNA만 이상이 있는 이형접합체의 경우로서 이들은 모두 녹내장 환자일 가능성이 있다. 반면, 5번은 좌우 폴리펩타이드 모두 정상으로서 녹내장 염려가 없는 정상인이다.다른 한편, 도 2의 우측 그림은 다른 가족의 경우로서, 상기 도 2의 좌측 그림의 경우와는 달리 또다른 353번 DNA에 이상이 있는 경우로서, 6번 피검자는 역시 이형접합체를 보인 경우로서 좌우 한쌍의 어느 하나의 353번 DNA 이상의 경우로서 녹내장 발현 가능성이 있는 사람이고, 7번은 정상인을 나나낸다.
(2). 특정 녹내장 DNA 증폭
상기에서 분리한 게놈 DNA를 주형으로 하여 다음의 순방향 프라이머(forwardprimer)와 역방향 프라이머(reverse primer)를 이용하여 특정부위를 증폭시켰다. 이때, PCR 반응은 게놈 DNA 50ng와 앞방향 프라이머와 역방향 프라이머 각각 0.2mM, 나머지는 0.19mM dNTP(dATP, dCTP, dGTP, 그리고 dTTP), 50mM KCl, 1.5mM MgCl2와 10mM Tris-HCl를 넣고 pH 8.3으로 하여 전체 용량이 20㎕가 되도록 하였다. 그런 다음, 다음 표 1의 각각의 조건에서 PCR을 수행하였다.
| 구 역 | 프라이머 서열 | 어닐링 온도(℃) | PCR 산물 크기(bp) | SSCP 온도(℃) |
| 88-281 | 5'-TGTGCACGTTGCTGCAGC-3'5'-ATGGATGACTGACATGGCC-3' | 56 | 204 | 10 |
| 1014-1202 | 5'-ATACTGCCTAGGCCACTGG-3'5'-CAATGTCCGTGTAGCCACC-3' | 62 | 189 | 14 |
| 1296-1493 | 5'-CTGGAACTCGAACAAACCTGG-3'5'-CATGCTGCTGTACTTATAGCG-3' | 60 | 198 | 8 |
| -83-281 | 5-'TGGCCACCTCTGTCTTCC-3'5'-ATGGATGACTGACATGGCC-3' | 60 | 384 | |
| 177-int1A | 5'-AGGAAGGCCAATGACCAG-3'5'-TAGGAGAAAGGGCAGGGGAGGC-3' | 62 | 593 | |
| int1B-795 | 5'-AACATAGTCAATCCTTGGGCC-3'5'-CGGTGTCTCCCTCTCCACT-3' | 56 | 170 | |
| 796-1316 | 5'-GATGTGGAGGACTAGTTTGG-3'5'-CCAGGTTTGTTCGAGTTCCAG-3' | 56 | 521 | |
| 1296-3'UTR | 5'-CTGGAACTCGAACAAACCTGG-3'5'-GCTTGGAGGCTTTTCACATC-3' | 60 | 283 |
(3). 돌연변이 확인
돌연변이를 확인하는 방법으로 동위원소를 사용하지 않는 SSCP(Cold-single strand conformational polymorphism) 방법을 이용하였다. 즉, 상기 공정에서 증폭된 PCR 산물을 MMH(SERVA사, 독일)를 이용하여 변성(denaturation)시킨 후 20% polyacrylamide TBE 겔(NOVEX사, 미국)에서 100V, 10분, 그리고 300V, 2시간 정도로 상기 표 1의 온도에서 전기영동으로 분리한 후, 겔을 EtBr로 염색처리하여 DNA밴드를 확인하였다(도 2). 그리고, 대조군의 밴드 형태와 비교하여 돌연변이가 일어난 부위를 확인하여 겔로부터 분리하였다.
(4). DNA 서열 확인
상기 공정에서 돌연변이 부위로 추정되어 분리된 밴드를 주형으로 하여 다시 PCR을 이용하여 증폭시켰다. 그런 다음, 이 PCR 산물을 T-easy 벡터에 연결시킨 다음 컴페턴트 세포(competent cell)에 형질전환시켜 37℃의 액체배지상에서 하루 동안 배양시켰다. 그 후, 프로메가 플라즈미드(Promega Plasmid) DNA 정제키트를 이용하여 PCR 산물이 들어있는 플라즈미드 DNA 10㎍을 수득하고, 이를 이용하여 시퀀싱을 수행하였다. 그 결과, 정상인이 46번 및 353번 DNA가 모두 정상인데 반해 (도 2의 5번 및 7번 피검자), 도 1 및 도 2의 좌측 그림 1 내지 4번 레인의 피검자의 경우는 녹내장-코딩 DNA 서열 중 46번 아르기닌(Arg) 위치의 시토신(cytosine)이 티민(thymine)으로 전환되어 정지코돈(stop codon)으로 이상이 있고, 도 2의 우측 그림 6번 레인의 피검자의 경우는 353번 트레오닌(Thr) 위치의 시토신(cytosine)이 티민(thymine)으로 전환되어 이소루신(Ile)으로 변이가 일어났음을 확인하였다. 이때 사용한 것은 형광물질로 라벨된 프라이머를 이용하는 ALF 발현 DNA 시퀀싱 키트(파마시아사, 미국)를 이용하였다.첨부의 서열 1의 DNA 서열은 호모사피엔스의 DNA서열의 일부로서 5번 위치(tgt)부터 기재되어 있는 DNA 서열이며 46번 아르기닌(Arg) 위치의 시토신(cga)이 티민(tga)으로 전환되어 있음을 알 수 있으며(서열 1에서는 124번째 염기임), 서열 3의 단백질 서열은 서열 1에 의해 발현되는 아미노산에 의해 규정되는 역시 5번 위치(Cys)부터의 단백질 서열인 바, 역시 46번이 정지(stop)코돈이므로 45번 글리신(Gly)까지만이 나타나 있다(서열 3에서는 41번째 아미노산임).한편, 서열 2의 DNA 서열은 호모사피엔스의 DNA서열의 또다른 일부로서 317번 위치(ata)부터 기재되어 있는 DNA 서열이며 353번 트레오닌(Thr) 위치의 시토신(aca)이 티민(ata)으로 전환되어 이소루신(Ile)으로 변이가 일어났음을 알 수 있으며(서열 2에서는 110번째 염기임), 서열 4의 단백질 서열은 서열 2에 의해 발현되는 아미노산에 의해 규정되는 역시 317번 위치(Ile)부터의 단백질 서열인 바, 역시 373번이 이소루신(Ile)으로 변이가 되어 있음을 알 수 있다(서열 4에서는 37번째 염기임).
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 녹내장-코딩 신규 DNA 서열에 관한것으로서, 더욱 상세하게는 종래의 녹내장-코딩 DNA 서열 중 46번 아르기닌(Arg)이 정지코돈(stop codon)으로, 353번 트레오닌(Thr)이 이소루신(Ile)으로 변이가 일어난 녹내장-코딩 신규 DNA 서열에 관한 것이다. 따라서, 이러한 본 발명에 따르면 새로운 녹내장의 병인과 메카니즘을 이해할 수 있을 뿐만 아니라, 장래 분자유전학적 진단키트의 개발에도 도움이 되는 효과가 있다.
Claims (4)
- 서열 1의 DNA 서열을 포함하는 녹내장-코딩 DNA
- 서열 2의 DNA 서열을 포함하는 녹내장-코딩 DNA
- 서열 3의 아미노산 서열을 포함하는 녹내장-코딩 단백질
- 서열 4의 아미노산 서열을 포함하는 녹내장-코딩 단백질
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