KR100386397B1

KR100386397B1 - 투명한 프로포폴 주사제

Info

Publication number: KR100386397B1
Application number: KR10-2000-0020746A
Authority: KR
Inventors: 지웅길
Original assignee: 센츄론(주)
Priority date: 2000-04-19
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2003-06-02
Also published as: KR20010097021A

Abstract

마취제로 사용되고 있는 프로포폴을 함유한 주사제 수용액에 관한 것으로 더욱 구체적으로 프로포폴에 적당한 오일을 혼합 용해하고, HLB가 12이상인 친수성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일류, 폴록사머, 솔루톨류(12-hydroxysteraic acid polyglycol ester)에서 1 또는 2종을 선택하여 첨가하고 증류수 또는 인산염 완충액을 주입하여 제조한 수용액으로, 이 용액은 투명하여 이 물질의 존재여부를 육안으로 용이하게 검사할 수 있고, 세균여과를 할 수 있을 정도로 입자가 작아 제품제조 과정에서 멸균과정을 생략할 수 있고, 필요에 따라 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 점도를 증가시켜 혈중에서 프로포폴의 분포를 지연시켜 마취 시간을 연장할수 있는 주사제 수용액에 관한것이다.

Description

투명한 프로포폴 주사제{TRANSPARENT PROPOFOL INJECTION FORMULATION}

본 발명은 프로포폴을 함유한 투명하면서도 미세입자로 구성된 수용액에 관한 것으로, 구체적으로는 프로포폴 성분에 친수성 계면활성제, 점도증강제 및/또는 식물유를 첨가하여 제조한 미셀 또는 마이크로에멀젼 형태의 투명한 프로포폴 주사제에 관한 것이다.

프로포폴의 화학명은 2,6-디이소프로필페놀이며, 이는 물에 난용성이므로 이를 정맥 주사제로 제제화하는 방법으로는, 종래 프로포폴을 식물유에 용해시켜 유탁성의 유백색 에멀젼 상태로 제제화하여 사용되어 왔다. 그러나 이러한 제제는 유백색의 불투명한 용액으로서 주사제 내부에 이물질이 존재하는지 육안으로 발견할 수 없고, 만일 이물질이 정맥투여시 인체내에 투입되는 경우, 혈액순환장애를 일으키는 등의 문제점이 있었다. 그리하여 종래부터 이러한 프로포폴의 투명한 제제가 요망되어 왔다.

더욱이, 종래의 프로포폴 제품은 정맥주사한 후 마취시간을 조절할수 없어 장시간 수술을 행할 때는 다시 주사하여 마취약물을 주입하여야 하는 등의 불편함이 있어서, 프로포폴의 수용액이 투명하면서 혈중농도의 장시간 유지될 수 있는 조성물이 요망되어 있다.

본 발명자는 상기의 문제점을 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, 프로포폴 성분에 친수성 계면활성제, 식물유 및 점도증강제를 첨가하여 미셀 또는 마이크로에멀젼 형태의 주사용 용액을 제조하면, 제조된 주사제는 투명하고 입자가 극히 적으면서도 혈중농도를 장시간 유지할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

더욱이 상기 조성물은 그 입자크기가 100㎚이하이고 투명하여, 이물질의 존재 여부를 육안으로 쉽게 확인할 수 있고, 또한, 세균 여과할 수 있으므로 무균여과를 시행할 수 있어 멸균공정을 생략할 수 있으며, 조성물의 점도를 증가시켜 혈중농도를 장시간 유지할 수 있음을 발명하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

도 1은 조성물 6의 혈중농도 그래프

도 2는 조성물 7의 혈중농도 그래프

도 3은 조성물 9의 혈중농도 그래프

도 4는 조성물 10의 혈중농도 그래프이다.도 5는 프로포폴 1g, 에틸 올레이트 4g, 솔루톨 17g, 폴리비닐피롤리돈 2g, pH 7.4 완충액 76g로 배합한 경우(E7 조성물이라 함), 폴리비닐피롤리돈이 배합되어 대조 약물인 디프리반과 거의 같은 혈중 농도를 나타내는 참고도이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.본 발명은 마취제로 사용되고 있는 프로포폴 유효성분에 친수성 계면활성제 또는 계면활성제, 식물유, 점도증강제를 첨가하여 미셀 또는 마이크로에멀젼 형태의 주사용 수용액을 제조하는 것이다. 여기서, 친수성 계명활성제로는 폴리옥시에틸렌 솔비탄지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 캐스터유, 폴록사머류, 솔루톨(solutol) 등을 들 수 있으며, 이중 솔루톨이 바람직하다. 그리고, 식물유로는 올레인산 에스테르류, 대두유 등을 들 수 있으나, 이들 중, 에틸 올레이트가 바람직하며, 이는 대두유보다 마이크로에멀젼 형성이 잘되고 입자도가 매우 작으므로 오일로서 적합하다.

본 발명의 투명한 프로포폴 주사제의 광투과도와 입자도는 후술하는 실시예 및 표 1의 결과에 나타난 바와 같이, 광투과도는 조성물 16 및 17을 제외하고는 모두 85%이상이고, 입자도는 약 92~16nm임을 확인할 수 있다. 이와 같이, 광투과도 및 입자도를 갖는 투명한 본 발명의 프로포폴 주사제는 유탁액이며 광투과도가 측정이 불가능한 기존 제품(디프리반)에 비하여 주사제중의 존재할 수도 있는 이물질 검사를 육안으로 가능하여 제제화가 간편해지고, 위험성을 미연에 방지할 수 있다.또한, 도 1 및 2에 나타난 바와 같이, 오일의 농도롤 5%로 한 조성물 6 및 7의 혈중농도의 곡선은 공지제품(디프리반)의 혈중농도 곡선보다 5분부터 높게 나타났다. 이는 분포 및 배설속도가 공지제품보다 느리므로 마취효능은 느리게 나타나고 오래갈 것을 예측할 수 있다. 즉 생물학적 동등성 면에서 서로 다르게 나타나므로 오일의 농도를 4%로 줄이고 계면활성제의 농도도 17%로 줄인 제제는 반대로 혈중 농도 곡선이 공지제품보다 급격히 떨어지므로 조직으로의 분포속도가 빠르고 동시에 많이 일어나므로 위험성이 초래될 수도 있다. 따라서 혈중농도의 분포속도를 완만히 하여 공지제품(디프리반)과 같은 혈중농도 곡선을 나타내기 위하여 점도증강제를 첨가함으로써 공지제품과 같은 생체 이용률을 나타낼 수 있다(예, 프로포폴 1g, 에틸 올레이트 4g, 솔루톨 17g, 폴리비닐피롤리돈 2g, pH 7.4 완충액 76g)(도 5).특히, 본 발명의 프로포폴 주사제중 점도증강제(예, 폴리비닐피롤리돈)를 배합하여 현재 사용중인 디프리반의 혈중농도 곡선과 같은 속도의 분포곡선을 나타내기 위한 제제설계로서는 오일, 예를 들면 에틸 올레이트 등의 양을 5%농도로 하면, 혈중약물 분포곡선은 종래 제품인 디프리반보다 느리게 소실된다(도 1 및 도 2).그리고 오일의 농도가 5%일 때, 계면활성제 솔루톨의 양은 20, 22% 소요되므로 솔루톨의 양을 17%로 줄이고 오일의 농도를 4%로 감소시킨 제제는 상대적으로 오일과 솔루톨의 양이 감소됨으로써 혈중분포곡선이 디프리반보다 빠르게 되는 현상이 나타난다. 이를 조절하기 위하여 점증제, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈를 첨가한 제제는 공지제품(디프리반)의 혈중 농도 곡선과 같은 속도로 된다(도 5).본 발명에서 사용되는 폴리비닐피롤리돈로서는 Kollidon 17PF(BASF)가 정맥 주사제에 사용되는 고분자로 특히 바람직하다.본 발명의 주사제는 당분야의 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 종래의 마이크로플루다이저, 고속호모겐나이저 등의 고가의 장비를 사용하여도 좋으나, 이와 같이 고가의 장비를 사용하지 않고도 간단한 조작으로 제조가 가능하다.이하, 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

조성물 1

프로포폴 1.0g, 대두유 0.5g, 크레모폴 RH40(polyoxy 40 hydrogenated caster oil) 7.5g 및 트윈-20 2.5g을 60℃에서 5분간 교반한 다음, 증류수를 가하고, 5분간 다시, 교반하였다. 그리고 서서히 교반하면서 냉각하여 투명한 마이크로에멀젼 용액 100g을 제조하였다.

조성물 2

프로포폴 1.0g, 크레모폴 RH40 7.5g 및 트윈-20 2.5g을 60℃에서 5분간 교반한 다음, 증류수를 가하고, 5분간 더 교반하였다. 그리고 서서히 교반하면서 냉각하여 투명한 미셀 용액 100g을 제조하였다.

조성물 3

크레모폴 RH40 7.5g 대신 크레모폴 EL(polyoxy 35 castor oil) 7.5g을 사용하는 것을 제외하고는 조성물1과 동일한 제조방법으로 투명한 마이크로에멀젼 용액 100g을 제조하였다.

조성물 4

크레모폴 RH40 7.5g 대신 크레모폴 EL 7.5g을 사용하는 것을 제외하고는 조성물2와 동일한 제조방법으로 투명한 미셀 용액 100g을 제조하였다.

조성물 5

에틸 올레이트 5g에 프로포폴 1g을 첨가하고 약 50℃에서 5분간 교반하여 용해하였다. 이 용액에 솔루톨 19g을 첨가하고 10분간 교반하였다. 이 혼합액에 pH7.4 인산염완충액을 서서히 가하면서 교반하여 투명한 마이크로에멀젼용액 100g을 제조하였다.

조성물 6

솔루톨 19g 대신 솔루톨 22g을 사용하는 것을 제외하고는 조성물5와 동일한 방법으로 마이크로 에멀젼용액 100g을 제조하였다.

조성물 7

프로포폴 1g, 에틸 올레이트 5g, 솔루톨 20g, pH 7.4 인산염 완충액을 사용하여 조성물 5와 동일한 방법으로 제조한 투명한 마이크로 에멀젼용액을 50℃로 가온하면서 폴리비닐피롤리돈 2g을 첨가한 후, 서서히 교반하면서 실온으로 냉각하여 마이크로 에멀젼용액 100g를 제조하였다.

조성물 8

프로포폴 1g, 에틸 올레이트 4g, 솔루톨 19g, 폴리비닐피롤리돈 2g, pH 7.4 인산염완충액 사용하여 조성물 7과 동일한 방법으로 마이크로 에멀젼 100g을 제조하였다.

조성물 9

솔루톨19g 대신 솔루톨 17g을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 8과 동일한 방법으로 마이크로 에멀젼 100g을 제조하였다.

조성물 10

폴리비닐피롤리돈 2g 대신 폴리비닐피롤리돈 4g을 사용하는 것을 제외하고는 조성물9와 동일한 방법으로 마이크로 에멀젼 100g을 제조하였다.

조성물 11

대두유 4g에 프로포폴 1g을 첨가하고 50℃에서 5분간 교반하여 용해하였다. 이 용액에 솔루톨 24g 및 PG 6g을 첨가하고 10분간 교반하였다. 이 혼합액에 pH 7.4 인산염완충액을 서서히 가하면서 교반하여 투명한 마이크로 에멀젼 100g을 제조하였다.

조성물 12

프로포폴 1.00g을 트윈-20 2.00g과 혼합한 다음, 20% 폴록사머 30.0g을 가하고 상온에서 교반하였다. 이 용액에 글리세린 2.25g을 가하고 교반하면서 증류수를 가하여 투명한 미셀 수용액 100g을 제조하였다.

조성물 13

증류수 대신 pH 7.4 인산염완충액을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 12와 동일한 방법으로 행하여 투명한 미셀 수용액 100g을 제조하였다.

조성물 14

20%폴록사머 30.0g 대신 20%폴록사머 25.0g을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 12와 동일한 방법으로 실시하여 투명한 미셀 수용액 100g을 제조하였다.

조성물 15

증류수 대신 pH 7.4 인산염완충액을 사용하는 것을 제외하고는 조성물14와 동일한 방법으로 실시하여 투명한 미셀수용액 100g을 제조하였다.

조성물 16

20%폴록사머 30.0g 대신 20%폴록사머 20.0g을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 12와 동일한 방법으로 실시하여 투명한 미셀수용액 100g을 제조하였다.

조성물 17

증류수 대신 pH 7.4 인산염완충액을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 16과 동일한 방법으로 실시하여 투명한 미셀수용액 100g을 제조하였다.

조성물 18

프로포폴 1.00g을 트윈-20 1.50g과 혼합한 다음, 20% 폴록사머 30.0g을 가하고 상온에서 교반한다. 이 용액에 글리세린 2.25g을 가하고 교반하면서 증류수를 가하여 투명한 미셀 수용액 100g을 제조하였다.

조성물 19

증류수 대신 pH 7.4 인산염완충액을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 18과 동일한 방법으로 실시하여 투명한 미셀 수용액 100g을 제조하였다.

조성물 20

트윈-20 1.50g 대신 트윈-20 1.00g을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 18과 동일한 방법으로 실시하여 투명한 미셀 수용액100g을 제조하였다.

조성물 21

증류수 대신 pH 7.4 인산염완충액을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 20과 동일한 방법으로 실시하여 투명한 미셀 수용액 100g을 제조하였다.

조성물 22

트윈-20 1.50g 대신 트윈-20 0.50g을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 18과 동일한 방법으로 실시하여 투명한 미셀 수용액 100g을 제조하였다.

조성물 23

증류수 대신 pH 7.4 인산염완충액을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 22와 동일한 방법으로 실시하여 투명한 미셀 수용액 100g을 제조하였다.

조성물 24

프로포폴 1.00g을 트윈-20 2.00g과 혼합한 다음, 20%폴록사머 35.0g을 가하고 상온에서 교반하였다. 이 용액에 글리세린 2.25g을 가하고 교반하면서 증류수를 가하여 투명한 미셀 용액 100g을 제조하였다.

조성물 25

증류수 대신 pH 7.4인산염 완충액을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 24와 동일한 방법으로 실시하여 투명한 미셀 수용액 100g을 제조하였다.

조성물 26

프로포폴 1.0g, 트윈-80 7.0g, PG 3.2g, 폴록사머 3.2g을 60℃에서 5분간 교반한 다음, 중량이 100g될 때까지 증류수를 가하고, 5분간 더 교반하였다. 그리고 서서히 실온으로 냉각하여 투명한 미셀 용액 100g을 제조하였다.

입도 크기 측정하기 조건으로 입자 크기를 측정한 결과를 표 1에 나타낸다.

광원; He-Ne laser

파장; 632㎚

빛의 산란각도; 90°

온도; 25℃

측정셀; 직경 12mm

[표 1]

광투과도 측정

검체를 5% 포도당액-생리 식염수액(1:1)으로 100배 희석하여 파장 540㎚에서 UV/VIS 스펙트로포토메타 V550을 사용하여 투과광도를 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

혈중농도 측정

랫트를 70% 우레탄(urethane)을 마취시킨 다음, 조성물 6, 조성물 7, 조성물 9, 조성물 10을 20㎎/㎏에 해당하는 량을 정맥투여하고, 좌측 대퇴정맥에 캐뉼러를 설치하고, 혈액을 200㎕씩 채취하여 HPLC로 혈중 약물 농도를 정량하였다. 혈액 채취시간은 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30, 45, 60분마다 채취하였으며, 공지 제품인 디프리반을 대조시료로 사용하였다. 시험결과는 도 1, 도 2, 도 3 및 도 4에 나타낸다.상기 실험 결과에 나타난 바와 같이, 본 발명의 포르포폴 주사제는 그의 입도가 약 16~92nm이고, 또한, 광투과율은 조성물 16을 제외하고는 약 90%로 대단히 높으며, 혈중농도도 높게 나타남을 확인할 수 있다.

본 조성물은 투명하여 육안으로 이물질의 존재 여부를 용이하게 육안으로 검사할 수 있고, 입자가 극히 작아 세균여과를 할 수 있어 멸균공정을 생략할 수 있어 프로포폴 성분은 열에 의한 분해를 막을 수 있으며, 폴리비닐피롤리돈을 첨가하므로 점도를 증가시켜 배설속도를 지연시키므로 혈중농도를 장시간 유지할 수 있다.

Claims

프로포폴 주사제에 있어서, 0.5~5중량%의 프로포폴, 0.5~25중량%의 계면활성제 및 2~7중량%의 점도증강제로 이루어진 것을 특징으로 하는 투명한 프로포폴 주사제.
제 1항에 있어서, 추가로 식물유를 포함하는 것을 특징으로 하는 투명한 프로포폴 주사제.
제 1항에 있어서, 점도 증강제가 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 투명한 프로포폴 주사제.
제 1항에 있어서, 계면활성제가 크레모폴류, 트윈류, 솔루톨류, 폴록사머류로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로포폴 주사제.
제 2항에 있어서, 식물유가 에틸 올레이트인 것을 특징으로 하는 프로포폴 주사제.
프로포폴 주사제에 있어서, 0.5~1중량%의 프로포폴, 15~20중량%의 톨루톨, 4~5중량%의 에틸 올레이트 및 2~5중량% 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 것을 특징으로 하는 투명한 정맥주사용 프로포폴 주사제.