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KR100359397B1 - 엔도텔린의 활성을 조절하는 비페닐설폰아미드 및 이의 유도체 - Google Patents

엔도텔린의 활성을 조절하는 비페닐설폰아미드 및 이의 유도체 Download PDF

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KR100359397B1
KR100359397B1 KR1019997007068A KR19997007068A KR100359397B1 KR 100359397 B1 KR100359397 B1 KR 100359397B1 KR 1019997007068 A KR1019997007068 A KR 1019997007068A KR 19997007068 A KR19997007068 A KR 19997007068A KR 100359397 B1 KR100359397 B1 KR 100359397B1
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KR
South Korea
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methyl
sulfonamide
bromo
mmol
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KR1019997007068A
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챤밍화이
라주보레고우다
코이스아담
베너에릭조엘
우쳉데
카스틸로로자리오실버스트레
얄라모리벤카타찰라파티
발라지비투쿠디나라야나이옌가
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텍사스 바이오테크놀로지 코포레이션
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Abstract

본원에는 티에닐-, 푸릴, 피롤릴- 및 비페닐설폰아미드, 및 엔도텔린 계열의 펩티드의 활성을 조절하거나 변화시키는 방법이 제공되어 있다. 특히, N-(이속사졸릴)티에닐설폰아미드, N-(이속사졸릴)푸릴설폰아미드, N-(이속사졸릴)피롤릴설폰아미드 및 N-(이속사졸릴)비페닐설폰아미드, 및 엔도텔린 수용체를 상기 설폰아미드와 접촉시킴으로써 상기 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을 억제하기 위한 상기 화합물의 사용방법이 제공된다. 엔도텔린의 활성을 억제시키거나 증진시키는 하나 이상의 당해 설폰아미드 또는 이의 프로드럭의 유효량을 투여함으로써 엔도텔린 매개된 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

Description

엔도텔린의 활성을 조절하는 비페닐설폰아미드 및 이의 유도체 {Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin}
관련 출원
본 출원에 대한 미국내 단계를 위하여, 본 출원은 '엔도텔린의 활성을 조절하는 티에닐-, 푸릴- 및 피롤릴 설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1995년 6월 6일에 출원된 미국 특허원 제08/477,223호의 부분 연속 출원이고; 또한 '엔도텔린의 활성을 조절하는 티에닐-, 푸릴- 및 피롤릴 설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1995년 4월 4일에 출원된 미국 특허원 제08/417,075호의 부분 연속 출원이며; 또한 '벤젠설폰아미드, 및 엔도텔린의 활성을 조절하기 위한 이의 용도'란 발명의 명칭으로 1995년 4월 4일에 출원된 미국 특허원 제08/416,199호의 부분 연속 출원이다. 이들 출원에 대한 우선권이 주장된다.
미국 특허원 제08/477,223호는 미국 특허원 제08/417,075호의 부분 연속 출원이다. 각각의 미국 특허원 제08/477,223호, 제08/417,075호 및 제08/416,199호는 '엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1994년 5월 20일에 출원된 챤(Chan) 등의 미국 특허원 제08/247,072호; '엔도텔린의 활성을 조절하는 티오페닐-, 푸릴- 및 피롤릴 설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1994년 4월 5일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/222,287호; '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(4-할로-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,552호, '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)비페닐설폰아미드, N-(3-이속사졸릴)비페닐설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,159호(현재 미국 특허 제5,464,853호); '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)벤젠설폰아미드, N-(3-이속사졸릴)벤젠설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,631호(현재 포기됨); '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 7월 30일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/100,565호(현재 포기됨); '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(3-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 7월 30일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/100,125호(현재 포기됨); 및 '엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 5월 20일에 출원된 챤의 미국 특허원 제08/065,202호(현재 포기됨)의 부분 연속 출원이다.
미국 특허원 제08/417,075호는 미국 특허원 제08/222,287호의 부분 연속 출원인 미국 특허원 제08/247,072호의 부분 연속 출원이다. 미국 특허원제08/416,199호, 미국 특허원 제08/247,072호 및 미국 특허원 제08/222,287호는 각각 다음 출원의 부분 연속 출원이다: '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(4-할로-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,552호, '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)비페닐설폰아미드, N-(3-이속사졸릴)비페닐설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,159호; '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)벤젠설폰아미드, N-(3-이속사졸릴)벤젠설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,631호; '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 7월 30일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/100,565호; '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(3-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 7월 30일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/100,125호; 및 '엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 5월 20일에 출원된 챤의 미국 특허원 제08/065,202호.
미국 특허원 제08/416,199호는 '엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1994년 5월 20일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/247,072호; '엔도텔린의 활성을 조절하는 티오페닐-, 푸릴- 및 피롤릴 설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1994년 4월 5일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/222,287호; '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)비페닐설폰아미드, N-(3-이속사졸릴)비페닐설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,159호; '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(4-할로-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,552호, '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 7월 30일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/100,565호(현재 포기됨); '엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(3-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 7월 30일에 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/100,125호(현재 포기됨); 및 '엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체'란 발명의 명칭으로 1993년 5월 20일에 출원된 챤의 미국 특허원 제08/065,202호(현재 포기됨)의 부분 연속 출원이다.
미국 특허원 제08/142,159호, 미국 특허원 제08/142,559호 및 미국 특허원 제08/142,631호는 미국 특허원 제08/100,565호, 미국 특허원 제08/100,125호 및 미국 특허원 제08/065,202호의 부분 연속 출원이고 미국 특허원 제08/100,565호 및 미국 특허원 제08/100,125호는 미국 특허원 제08/065,202호의 부분 연속 출원이다.
미국 특허원 제08/477,223호, 미국 특허원 제08/416,199호, 미국 특허원 제08/247,072호, 미국 특허원 제08/222,287호, 미국 특허원 제08/142,159호, 미국 특허원 제08/142,559호, 미국 특허원 제08/142,631호, 미국 특허원 제08/100,565호, 미국 특허원 제08/100,125호 및 미국 특허원 제08/065,202호 각각의 주제는 본원에 삽입되어 있다.
본 발명은 엔도텔린 계열의 펩티드의 활성을 조절하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 엔도텔린 효능제 및 길항제로서의 설폰아미드 및 설폰아미드 프로-드럭(pro-drug)의 용도에 관한 것이다.
혈관성 내피는 내피-유도된 혈관수축 신경 펩티드인 엔도텔린(ET)을 포함하는 각종 혈관활성 물질을 방출시킨다[참조: Vanhoutte et al. (1986) Annual Rev. Physiol. 48: 307-320; Furchgott and Zawadski (1980) Nature 288: 373-376]. 돼지의 대동맥 내피 세포의 배양 상등액에서 최초로 동정된 엔도텔린[참조: Yanagisawa et al. (1988) Nature 332: 411-415]은 강력한 21개의 아미노산 펩티드 혈관 수축 물질이며 공지된 가장 효능있는 혈관승압인자이고 내피, 기관, 신장 및 뇌의 세포를 포함하는 수 많은 세포 유형에 의해 생성된다. 엔도텔린은 내인성 프로테아제에 의해 절단되어 38개(사람) 또는 39개(돼지) 아미노산 펩티드를 생성시키는 시그날 서열을 함유하는 203개 아미노산 전구체 프리프로엔도텔린으로서 합성된다. 빅(big) 엔도텔린으로서 지칭되는 이러한 중간체는 금속-의존적인 중성 프로테아제인 것으로 여겨지는 추정상의 엔도텔린-전환 효소(ECE)에 의해 성숙한 생물학적 활성 형태로 생체내에서 프로세싱된다[참조: Kashiwabara et al. (1989) FEBS Lttrs. 247: 337-340]. 절단시키기 위해서는 생리학적 반응의 유도를 필요로 한다[참조: von Geldern et al. (1991) Peptide Res. 4: 32-35]. 돼지의 대동맥 내피 세포에서는, 39개 아미노산 중간체, 즉 빅 엔도텔린이 Trp21-Val22결합에서 가수분해되어 엔도텔린-1과 C-말단 단편을 생성시킨다. 유사한 절단이 38개 아미노산 중간체로부터의 사람 세포에서 발생된다. 강력한 혈관수축 신경 활성을 나타내는 3가지 별개의 엔도텔린 이소펩티드, 즉 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3이 동정되었다.
3가지 이소펩티드인 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3 계열은 3가지 유전자 계열에 의해 암호화된다[참조: Inoue et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 2863-2867; Saida et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 14613-14616]. 3가지 사람 유전자의 뉴클레오티드 서열은 성숙한 21개 아미노산 펩티드를 암호화하는 영역 내에 고도로 보존되고 이러한 펩티드의 C-말단 부분은 동일하다. 엔도텔린-2는 (Trp6, Leu7) 엔도텔린-1이고 엔도텔린-3은 (Thr2, Phe4, Thr5, Tyr6, Lys7, Tyr14) 엔도텔린-1이다. 따라서, 이들 펩티드는 C-말단에서 고도로 보존된다.
배양된 내피 세포로부터의 엔도텔린의 방출은 각종 화학적 및 물리적 자극에 의해 조절되며 전사 및/또는 해독 수준에 따라 조절되는 것으로 여겨진다. 엔도텔린-1을 암호화하는 유전자의 발현은 아드레날린, 트롬빈 및 Ca2+이온영동체를 포함하는 화학적 자극에 의해 증가된다. 내피로부터의 엔도텔린의 생산 및 방출은 안지오텐신 Ⅱ, 바소프레신, 내독소, 사이클로스포린 및 기타 인자에 의해 자극되며[참조: Brooks et al. (1991) Eur. J. Pharm. 194: 115-117], 산화질소에 의해 억제된다. 내피 세포는 아세틸콜린 및 브라디키닌과 같은 혈관활성제에 의해 자극되는 경우에는 산화질소 또는 이와 관련된 물질을 포함하는 수명이 짧은 내피 유도된 이완 인자(EDRF)[참조: Palmer et al. (1987) Nature 327: 524-526]를 분비시키는 것으로 여겨진다. 엔도텔린 유도된 혈관수축은 또한 심방의 나트륨이뇨성펩티드(ANP)에 의해 감쇠된다.
엔도텔린 펩티드는 시험관내 및 생체내에서 수 많은 생물학적 활성을 나타낸다. 엔도텔린은 랫트 및 분리된 혈관성 평활근 제제에서 생체내에서의 강력하고도 지속적인 혈관수축을 유발시키고; 또한 관류된 혈관 상으로부터 에이코사노이드 및 내피-유도된 이완 인자(EDRF)의 방출을 유발시킨다. 엔도텔린-1을 정맥내 투여하고 혈관조직 및 기타 평활근 조직에 시험관내에서 첨가하는 것은 장시간 지속되는 승압인자 효과 및 수축을 각각 유발시킨다[참조: Bolger et al. (1991) Can. J. Physical. Pharmacol. 69: 406-413]. 분리된 혈관 스트립에서는, 예를 들면, 엔도텔린-1은 강력하고(EC50=4 x 10-10M), 서서히 작용하지만, 지속적인 수축제이다. 생체내에서, 단일 용량은 약 20분 내지 30분 내에 혈압을 상승시킨다. 엔도텔린-유도된 혈관수축 효과는 공지된 신경 전달인자 또는 호르몬 인자에 대한 길항제에 의해서는 영향을 받지 않지만, 칼슘 채널 길항제에 의해서는 소멸된다. 그러나, 이러한 칼슘 채널 길항제의 효과는 대개 칼슘 유입의 억제 결과인 것으로 여겨지는데, 이는 칼슘 유입이 엔도텔린에 대한 장시간 지속되는 수축성 반응에 요구되는 것으로 간주되기 때문이다.
엔도텔린은 또한 기니아 피그 심방에 있어서 레닌 방출을 매개하고, ANP 방출을 자극하며 근변력 작용 양성을 유도시킨다. 폐에서, 엔도텔린-1은 효능있는 기관지수축인자로서 작용한다[참조: Maggi et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 160: 179-182]. 엔도텔린은 신장 혈관의 저항을 증가시키고, 신장 혈류를 감속시키며사구체 여과속도를 감속시킨다. 이는 사구체 맥관막 세포에 대한 강력한 유사분열물질이고 이러한 세포에서 포스포이노사이드 케스케이드를 야기시킨다[참조: Simonson et al. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797].
혈관계 및 기타 조직(내장, 심장, 폐, 신장, 비장, 부신 및 뇌 포함)에는 엔도텔린에 대한 특이적 고 친화성 결합 부위(2 내지 6 x 10-10M 범위의 해리 상수)가 있다. 결합이 카테콜아민, 혈관활성 펩티드, 신경독소 또는 칼슘 채널 길항제에 의해서 억제되지는 않는다. 엔도텔린은 기타 자율성 수용체 및 전압 의존적인 칼슘 채널과는 별개의 수용체 부위와 결합하여 이와 상호작용한다. 경쟁적 결합 연구 결과는 엔도텔린 이소펩티드에 대해서 상이한 친화도를 갖는 수 많은 부류의 수용체가 존재하고 있음을 나타내고 있다. 뱀에 물린 대상체에서 심각한 관상동맥성 혈관 경련을 유발시키는 뱀 아트락타스피스 에인가덴시스(Atractaspis eingadensis)의 사독으로부터의 펩티드 독소의 한 그룹인 사라포톡신은 엔도텔린-1과 구조적 및 작용적으로 유사하며 동일한 심장막 수용체에 경쟁적으로 결합된다[참조: Kloog et al. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10: 212-214].
ETA및 ETB'으로 명명된 2가지 별개의 엔도텔린 수용체가 동정되었으며 각 수용체를 암호화하는 DNA 클론이 분리되었다[참조: Arai et al. (1990) Nature 348: 730-732; Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732-735]. 이러한 클로닝된 DNA에 의해 암호화된 단백질의 아미노산 서열을 근거로 해보면, 각 수용체는 7개의 막 통과 영역을 함유하며 G-단백질-커플링된 막 단백질과 구조적으로 유사한 것으로 여겨진다. 양 수용체를 암호화하는 메신저 RNA는 심장, 폐, 신장 및 뇌를 포함하는 각종 조직에서 검출되었다. 수용체 아유형의 분포는 조직 특이적이다[참조: Martin et al. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130-137]. ETA수용체는 엔도텔린-1에 대해 선택적인 것으로 여겨지며 대부분이 심장혈관성 조직 내에 존재한다. ETB수용체는 대부분이 중추신경계 및 신장을 포함하는 심장혈관성이 아닌 조직 내에 존재하고 3가지 엔도텔린 이소펩티드와 상호작용한다[참조: Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732-734]. 또한, ETA수용체는 혈관성 평활근 상에 존재하며, 혈관수축과 관련되고 심장혈관성, 신장 및 중추 신경계 질환과 연관되어 있는 반면; ETB수용체는 혈관성 내피에 위치하고, 혈관확장과 관련되며[참조: Takayanagi et al. (1991) FEBS Lttrs. 282: 103-106] 기관지협착 장애와 연관되어 있다.
수용체 유형의 분포 및 각 수용체 유형에 대한 각 이소펩티드의 상이한 친화도를 근거로 하여, 엔도텔린 이소펩티드의 활성은 상이한 조직에서 다양하다. 예를 들면, 엔도텔린-1은 심장혈관성 조직 내에서 엔도텔린-3 보다 40 내지 700배 더 강력하게125I-표지된 엔도텔린-1 결합을 억제한다. 신장, 부신 및 소뇌와 같은 비-심장혈관성 조직에서의125I-표지된 엔도텔린-1 결합은 엔도텔린-1과 엔도텔린-3에 의해서 동일한 수준으로 억제되는데, 이는 ETA수용체가 심장혈관성 조직에 우세하고 ETB수용체는 비-심장혈관성 조직에 우세하다는 것을 나타내고 있다.
엔도텔린 혈장 농도는 특정의 질환 상태에 의해 증가된다[참조: PCT 국제공개공보 WO 94/27979 및 미국 특허 제5,382,569호; 이의 명세서는 본원에 참조문헌으로 삽입되어 있다]. 방사선면역검정(RIA)으로 측정한 바와 같은 건강한 개개인에서의 엔도텔린-1 혈장 농도는 약 0.26 내지 5pg/ml이다. 혈중 엔도텔린-1 및 이의 전구체인 빅 엔도텔린의 농도는 쇽, 심근경색, 혈관경련성앙기나, 신장 부전증 및 각종 연결 조직 장애에서 상승된다. 혈관투석이나 신장 이식이 진행되고 있거나 심장발생적 쇽, 심근 경색 또는 폐동맥 고혈압으로 고생하고 있는 환자에 있어서, 35pg/ml 만큼 높은 농도가 관찰되었다[참조: Stewart et al. (1991) Annals Internal Med. 114: 464-469]. 엔도텔린은 전신계 조절인자라기 보다는 국부적 조절인자인 것으로 여겨지기 때문에, 아마도 내피/평활근 경계면에서의 엔도텔린의 농도가 순환되는 농도보다 훨씬 더 높은 것으로 여겨진다.
상승된 엔도텔린 농도는 또한 허혈성 심장 질환 환자에서도 측정되었다[참조: Yasuda et al. (1990) Amer. Heart J. 119: 801-806, Ray et al. (1992) Br. Heart J. 67: 383-386]. 순환성 및 조직 엔도텔린 면역반응성은 진행된 아테롬성동맥경화증 환자에서 2배 이상 더 증가된다[참조: Lerman et al. (1991) New Engl. J. Med. 325: 997-1001]. 증가된 엔도텔린 면역반응성은 또한 뷰르거병[참조: Kanno et al. (1990) J. Amer. Med. Assoc. 264: 2868]과 레이노 현상[참조: Zamora et al. (1990) Lancet 336: 1144-1147]과 연관이 있어 왔다. 증가된 순환성 엔도텔린 농도가 경피 경구경 관상 혈관형성물(PTCA)이 진행되고 있는 환자[참조: Tahara et al. (1991) Metab. Clin. Exp. 40: 1235-1237; Sanjay et al.(1991) Circulation 84(Suppl. 4): 726], 및 폐동맥 고혈압이 있는 개개인[참조; Miyauchi et al. (1992) Jpn. J. Pharmacol. 58: 279P; Stewart et al. (1991) Ann. Internal Medicine 114: 464-469]에서 관찰되었다. 따라서, 증가된 엔도텔린 농도와 수 많은 질병 상태간의 상관관계를 지지해 주는 사람을 대상으로 한 임상학적 데이터가 있다.
엔도텔린 효능제 및 길항제
엔도텔린은 특정의 질병 상태와 연관이 있고 수 많은 생리학적 효과와 관련이 있기 때문에, 엔도텔린-수용체 상호작용 및 혈관수축신경 활성과 같은 엔도텔린 관련된 활성을 방해하거나 효능화시킬 수 있는 화합물이 관심을 끌고 있다. 엔도텔린 길항 활성을 나타내는 화합물이 동정되었다. 예를 들면, BE-18257B로 명명된 스트렙토마이세스 미사키엔시스(Streptomyces misakiensis)의 발효 생성물이 ETA수용체 길항제로서 동정되었다. BE-18257B는 농도 의존적인 방식으로 심장혈관성 조직에서125I-표지된 엔도텔린-1 결합을 억제(IC50: 대동맥 평활근에서는 1.4μM, 심실 막에서는 0.8μM 및 배양된 대동맥 평활근 세포에서는 0.5μM임)하지만, ETB수용체가 100μM 이하의 농도에서 우세한 조직에서는 수용체에 대한 결합은 억제하지 못하는 사이클릭 펜타펩티드인 사이클로(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-D-Trp)이다. 사이클로(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)과 같은 BE-18257B 관련 사이클릭 펜타펩티드가 합성되었으며 ETA수용체 길항제로서 활성을 지니는 것으로 나타났다[참조: 이시카와 등의 미국 특허 제5,114,918호; 및 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD의 EP A1 0 436 189(1991. 10. 7.)]. 이들 사이클릭 펩티드에 의한 엔도텔린 특이적 수용체에 대한 엔도텔린-1 결합의 억제를 측정하는 연구 결과는 이들 사이클릭 펩티드가 ETA수용체와 우선적으로 결합한다는 것을 나타낸다. 기타 펩티드 및 비-펩티드성 ETA길항제가 동정되었다[참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,352,800호, 제5,334,598호, 제352,659호, 제5,248,807호, 제5,240,910호, 제5,198,548호, 제5,187,195호, 제5,082,838호]. 이들로는 기타 사이클릭 펜타펩티드, 아실트리펩티드, 헥사펩티드 동족체, 특정의 안트라퀴논 유도체, 인단카복실산, 특정의 N-피리미닐벤젠설폰아미드, 특정의 벤젠설폰아미드 및 특정의 나프탈렌설폰아미드가 있다[참조: Nakajima et al.(1991) J. Antibiot. 44: 1348-1356; Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45: 74-8; Ishikawa et al. (1992) J. Med. Chem. 35: 2139-2142; 이시카와 등의 미국 특허 제5,114,918호; EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD의 EP A1 0 436 189(1991. 10. 7.); 캐나다 특허공개공보 제2,067,288호 및 제2,071,193호; 미국 특허 제5,208,243호; 제5,270,313호; 챤 등의 미국 특허 제5,464,853호; Cody et al. (1993) Med. Chem. Res. 3: 154-162; Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45: 1041-1046; Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45: 1029-1040; Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett. 305: 41-44; Oshashi et al. (1002) J. Antibiotic 45: 1684-1685; EP A1 0 496 452;Clozel et al. (1993) Nature 365: 759-761; 국제공개공보 WO 93/08799; Nishikibe et al. (1993) Life Sci. 52: 717-724; and Benigni et al. (1993) Kidney Int. 44: 440-444]. 일반적으로, 상기와 같이 동정된 화합물은 시험관내 분석에서 약 50 내지 100μM 이하 차수의 농도에서 ETA길항제로서 활성을 지닌다. 상기와 같은 수 많은 화합물이 생체내 동물 모델에서 활성을 지니는 것으로 나타났다. 선택적인 ETB길항제는 거의 동정된 바가 없다.
치료제로서의 엔도텔린 길항제 및 효능제
엔도텔린 길항제 또는 효능제 활성을 평가해주는 시험관내 표준 분석에서 10-4이하 차수의 IC50또는 EC50농도에서 활성을 나타내는 화합물이 약리학적 유용성을 지니는 것으로 인식되어 왔다[참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,352,800호, 제5,334,598호, 제5,352,659호, 제5,248,807호, 제5,240,910호, 제5,198,548호, 제5,187,195호, 제5,082,838호]. 이러한 활성을 근거로 하면, 상기 화합물은 말초 순환 부전증과 같은 고혈압, 협심증과 같은 심장 질환, 심근병, 아테롬성동맥경화증, 심근 경색, 폐동맥 고혈압, 혈관경련, 혈관성 레스테노시스, 레이노병, 뇌동맥 경련과 같은 뇌졸중 , 뇌허혈증, 지망막 출혈 후에 후기 뇌 경련, 천식, 기관지협착, 신부전증, 특히 후-허혈성 신부전증, 급성 신부전증과 같은 사이클로스포린 신독성, 대장염, 및 기타 염증성 질환, 엔도텔린에 의해서 또는 이와 연관되어 야기된 내독성 쇽 및 엔도텔린에 관련된 기타 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
엔도텔린의 수 많은 생리학적 효과 및 이의 특정 질병과의 연관성 측면에서 보면, 엔도텔린은 이들 병리생리학적 조건에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다[참조: Saito et al. (1990) Hypertension 15: 734-738; Tomita et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321: 1127; Kurihara et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5): S13-S17; Doherty (1992) J. Med. Chem. 35: 1493-1508; Morel et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427-428]. 엔도텔린 펩티드 계열의 기능 및 구조에 대한 보다 상세한 지식이 상기와 같은 질환의 진행과 치료에 있어서 통찰을 제공해야만 한다.
엔도텔린 매개되거나 이와 관련된 장애에 관한 추가의 이해를 획득하는데 도움을 주고 이에 대한 치료제를 개발하기 위해서는, 엔도텔린 활성을 조절하거나 변형시키는 화합물을 동정할 필요가 있다. 특이적 길항제 또는 효능제로서 작용하는 화합물과 같은, 엔도텔린 활성을 조절하는 화합물의 동정은 엔도텔린의 기능을 밝히는데 도움을 줄 뿐만 아니라 치료학적으로 유용한 화합물을 생성시킬 수 있다. 특히, 엔도텔린 펩티드와 EPA또는 ETB수용체와의 상호작용을 특이적으로 방해하는 화합물이 엔도텔린 펩티드의 본질적인 특징을 확인하는데 유용해야 하고, 치료제의 고안에 도움을 주어야 하며 질병 특이적 치료제로서 유용할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 하나 이상의 엔도텔린 이소펩티드의 생물학적 활성을 조절하는 능력을 지닌 화합물을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 특이적 엔도텔린 길항제로서의 용도를 지닌 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명이 목적은 엔도텔린 펩티드와 EPA또는 ETB수용체와의 상호작용을 특이적으로 방해하거나 억제하는 화합물을 사용하는 것이다. 이러한 화합물은 엔도텔린 매개된 질병 및 장애를 치료하고 또한 엔도텔린 수용체 아유형을 동정하기 위한 치료학적 제제로서 유용해야만 한다.
설폰아미드, 및 엔도텔린 펩티드와 EPA및/또는 ETB수용체와의 상호작용을 조절하는 방법이 제공된다. 특히, 설폰아미드, 및 EPA또는 ETB수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 상기 수용체를 엔도텔린 펩티드와 접촉시키기에 앞서, 이와 동시에 또는 이에 후속적으로 상기 수용체를 하나 이상의 설폰아미드와 접촉시킴으로써 수행된다. 당해 설폰아미드는 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 설폰아미드, 예를 들면, 벤젠 설폰아미드, 나프탈렌 설폰아미드 및 티오펜 설폰아미드이다. 특히 바람직한 설폰아미드는 N-이속사졸릴 설폰아미드이다. 이러한 설폰아미드 중에서 더욱 특히 바람직한 것은 Ar2이 하나의 환, 다중 환 또는 융합된 환, 전형적으로 2개 또는 3개의 환과 이러한 환(들) 내에 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클인 화합물이다.
당해 설폰아미드는 다음 화학식 1의 화합물이다:
상기식에서,
Ar1은 알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 할라이드를 포함하는 치환체를 하나 이상 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹이거나, 또는 알킬 그룹이다. 특히 Ar1은 알킬이거나, 티아졸릴(2-티아졸릴 포함), 피리미디닐(2-피리미디닐 포함) 또는 치환된 벤젠 그룹(아릴옥시 치환된 벤젠 그룹 포함)을 포함하는 5원 또는 6원의 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로방향족 환, 특히 3- 또는 5-이속사졸릴 및 피리다지닐이거나, 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 또는 헤테로사이클릭 환이다.
특정 양태에서, Ar1은 다음 그룹 중에서 선택된다:
상기식에서,
R은 H, NH2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 할로알킬, 할로아릴 및 카보닐(여기서, 아릴 및 알킬 부분은 앞서 기재된 그룹 중의 어떠한 그룹에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며 약 1 내지 약 10-12개 이하의 탄소, 바람직하게는 약 1 내지 5 또는 6개의 탄소 직쇄 또는 측쇄를 갖는다) 중에서 선택된다. R은 바람직하게는 H, NH2, 할라이드, CH3, CH3O 또는 또 다른 방향족 그룹이다. Ar2은 생성되는 설폰아미드가 약 100μM 미만의 농도에서 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을, 설폰아미드의 부재하에서의 결합과 비교하여 50% 억제시키도록 하는 어떠한 그룹일 수 있으나, 단 이속사졸이 4-할로-이속사졸, 4-고급 알킬(C8내지 C15)-이속사졸이 아니거나 또는 화합물이 설폰아미드 결합된 페닐 그룹 상의 2 또는 6 위치에서 치환되지 않은 4-비페닐이 아니라면 Ar1이 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)인 경우에는 Ar2은 페닐 또는 나프틸이 아니다.
본 발명에서 보다 상세히 기술된 양태에서는, Ar1이 이속사졸릴이고 화합물이 다음 화학식 2로 나타낸다:
상기식에서, R1및 R2는 하기의 (i), (ii) 또는 (iii)이다:
(ⅰ) R1및 R2은 각각 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포르밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기는 1 내지 약 14개의 탄소원자를 함유하고 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이며 아릴 잔기는 약 4 내지 16개의 탄소 원자를 함유한다) 중에서 독립적으로 선택되지만, 단 R2는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나;
(ⅱ) R1및 R2은 함께, -(CH2)n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나; 또는
(ⅲ) R1및 R2은 함께, 1,3-부타디에닐을 형성하며, 상기 단서 조항을 갖는데, 즉 이속사졸이 4-할로-이속사졸, 4-고급 알킬(C8내지 C15)-이속사졸이 아니거나 또는 화합물이 설폰아미드 결합된 페닐 그룹 상의 2 또는 6 위치에서 치환되지 않은 4-비페닐설폰아미드가 아니라면 Ar1이 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)인 경우에는 Ar2은 페닐 또는 나프틸이 아니다.
바람직한 양태에서는, R1및 R2이 각각 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 또는 H 중에서 독립적으로 선택되지만, 단 R2은 할라이드가 아니며;
Ar2은 생성되는 설폰아미드가 약 100μM 미만의 농도에서 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을, 설폰아미드의 부재하에서의 결합과 비교하여 50% 억제시키도록 하는 어떠한 그룹이며, 상기 단서 조항을 갖는다. 특히, Ar2은 나프틸, 페닐, 비페닐, 퀴놀릴, 스티릴, 티에닐, 푸릴, 이소퀴놀릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 피리디닐, 티오나프탈릴, 인돌릴, 알킬 및 알케닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 그룹 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹이다. 설폰아미드 그룹을 포함하는 치환체에 대해 지시된 위치는 다양할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 예를 들면, 본 발명에서의 화합물은 티오펜-3-설폰아미드 및 티오펜-2-설폰아미드를 포함하는 그룹을 포괄한다.
본원에 상세히 기술된 특정 양태에 있어서, Ar2은 4-비페닐이거나, 단일 환헤테로사이클, 특히 5원 환이거나, 또는 환 내에 S, O 및 NR42중에서 선택된 헤테로 원자를 1개 이상, 특히 1개 함유하는 융합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클[여기서, R42은 약 30개 이하, 바람직하게는 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R15및 S(O)nR15(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되고; R15은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R42및 R15은 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16인 Z 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며; R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R42및 Z 중에서 독립적으로 선택된 R12은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되고; R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R42, R12, R15및 R16각각은 Z에 대해 기술된 그룹 중의 어떠한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다]이다.
바람직한 양태에 있어서, R42은 페닐과 같은 아릴이거나, 또는 알킬 페닐, 수소 또는 저급 알킬이다.
따라서, 본원에서 제공된 화합물에서, Ar2은 티에닐, 푸릴 및 피롤릴, 벤조푸릴, 벤조피롤릴, 벤조티에닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐 및 인돌릴(벤조[b]피롤릴) 및 4-비페닐을 포함하고, Ar1은 바람직하게는 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)이다. 당해 설폰아미드는 N-이속사졸릴 설폰아미드이고 화합물은 다음 화학식 3의 화합물이거나, 또는 Ar1이 바람직하게는 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)인 4-비페닐설폰아미드이다:
상기식에서,
X는 S, O 또는 NR11[여기서, R11은 약 30개 이하, 바람직하게는 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R15및 S(O)nR15(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되고; R15은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R11및 R15은 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16인 Z 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며; R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R11및 Z 중에서 독립적으로 선택된 R12은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되고; R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R11, R12, R15및 R16각각은 Z에 대해 기술된 그룹 중의 어떠한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며; R11은 바람직하게는 수소, 페닐과 같은 아릴, 또는 알킬 페닐 또는 저급 알킬이다]이다.
본원에 상세히 기술된 양태 중에서, Ar2은 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴이거나, 또는 벤조[b]티에닐과 같은 벤조[b] 유도체를 포함하는 다음에 기술되는 바와 같은, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴 그룹의 유도체 또는 동족체인 그룹이고 Ar1은 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)이다. Ar2은 모든 위치 또는 이중 어떠한 위치에서도 치환될 수 있는 다음 화학식 4를 갖거나, 또는 치환체가 융합된 방향족, 지방족 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화학식 4의 그룹의 동족체 또는 유도체이다:
상기식에서,
X는 S, O 또는 NR11[여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다]이고,
R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 중에서 선택되는데, 즉
(ⅰ) 각각 수소 또는 약 50개 이하, 일반적으로는 약 30개 이하, 더욱 일반적으로는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 R8, R9및 R10은 각각 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R18, (OAC)CH=CHR18-, CO2R18, SH, (CH2)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18,(CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, S(O)mR18(여기서, m은 0 내지 2이고, s, n 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이다), NHOH, NR18R19, NO2, N3, OR18, R19NCOR18및 CONR19R18중에서 독립적으로 선택되고 여기서, R19은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R20및 S(O)nR20(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되고; R18및 R20은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 중에서 독립적으로 선택되며, R8, R9및 R10에 대해 기술된 그룹 중의 어떠한 그룹도 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R21, CO2R21, SH, S(O)nR21(여기서, n은 0 내지 2이다),NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21및 CONR22R21인 Z에 대해 기술된 어떠한 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며; R22은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 알콕시, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R23및 S(O)nR23(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되고; R21및 R23은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴,알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 R8이 NR18R19, OR18, R19NCOR18및 CONR19R18, CO2R18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18또는 (CH2)rR18이고 R18이 5 또는 6원의 아릴 그룹인 경우에는, 아릴 그룹이 2개 이상의 치환체, 바람직하게는 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴에 대한 결합에 대해 2 위치에 1개의 치환체를 갖거나; 또는
(ⅱ) R8, R9및 R10중의 둘은 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께, 하나 이상의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 Z 중에서 독립적으로 선택된다)에 의해 치환된, 약 3 내지 약 16원, 바람직하게는 3 내지 약 10원, 더욱 바람직하게는 5 내지 7원의 포화 또는 불포화된, 아릴, 방향족 환, 헤테로방향족 환, 카보사이클릭또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 다른 R8, R9및 R10은 (ⅰ)에서와 같이 선택되며 헤테로 원자는 NR11, O 또는 S이며, 단 Ar2은 5-할로-3-저급 알킬 벤조[b]티에닐, 5-할로-3-저급 알킬 벤조[b]푸릴 및 5-할로-3-저급 알킬 벤조[b]피롤릴이 아니다.
본원에 제공된 양태에 있어서, 열거된 각각의 치환체의 알킬, 알키닐 및 알키닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄, 아사이클릭 또는 사이클릭이고 바람직하게는 약 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유하고, 더욱 바람직한 양태에서는 상기 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴, 지환족, 방향족 환 및 헤테로사이클릭 그룹은 환 내에 3 내지 16개, 일반적으로 3 내지 7개, 더욱 종종 5 내지 7개의 구성원을 가질 수 있으며, 단일 또는 융합환일 수 있다. 환 크기 및 탄소쇄 길이는 생성되는 분자가 결합되어 엔도텔린 길항제 또는 효능제로서의 활성을 보유하는 양 이하로 선택하여, 생성되는 화합물이 약 100μM 미만의 농도에서 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을, 설폰아미드의 부재하에서의 결합과 비교하여 50% 억제시키도록 한다.
본 발명에서 관심있는 바람직한 양태에 있어서, R9및 R10은 수소, 할라이드 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 수소 또는 할라이드이고 R8은 CO2R18, (CH2)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18,(CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)NH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, 및 (CH2)rR18중에서 선택되고, 단 R8이 CO2R18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18또는 (CH2)rR18이고 R18이 페닐인 경우에는, 이러한 페닐 그룹이 2개 이상의 위치에서 치환되고 바람직하게는 이들 위치의 하나 이상이 오르토 위치이다.
바람직한 화합물에 있어서, R18은 바람직하게는 환 내에 5 또는 6개의 구성원을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 피리미디닐, 가장 바람직하게는 페닐이다.
본 발명에서 가장 바람직한 화합물에 있어서, R18은 하나 이상의 위치에서 치환되고 가장 바람직하게는 적어도 하나의 위치가 오르토 위치인 페닐이고, R9및 R10이 각각 수소, 할라이드 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이고, R8이 C(O)NHR18, C(O)CH2R18, (CH2)R18이나, 단 R8이 C(O)NHR18인 경우에는, 페닐 그룹은 둘 이상의 치환체를 가져야만 하고, 바람직하게는 이러한 치환체 중의 하나는 오르토 위치여야 한다.
기타 바람직한 양태에 있어서, Ar2은 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴 또는 인돌릴(벤조[b]피롤릴)인데, 단 벤젠 환은 치환되고 치환체는 5-할로-3-저급 알킬이 아니다. 벤젠 환 상의 바람직한 치환체로는 알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시, 바람직하게는 3,4-메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아릴, 특히 페닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질, 알콕시, 특히 저급 알콕시, 예를 들면, 메톡시 및 에톡시, 할라이드, 및 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물에 있어서, R2은 바람직하게는 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬 또는 H이고; R1은 할라이드 또는 저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 R1은 브로마이드 또는 클로라이드, 메틸 또는 에틸이다. 본 발명에서 제공된 가장 활성있는 화합물은 시험관내 결합 분석에서 입증된 바와 같이, R1이 브로마이드 또는 클로라이드인 화합물이다. 생체내에서 사용하기 위해서는, R1은 바람직하게는 클로라이드이다.
본원에 기술된 화합물 중에서, 약 100μM 미만의 농도에서 엔도텔린 매개된 활성을 약 50% 억제하거나 증진시키는 화합물이 바람직하다. 약 1μM 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1μM 미만, 더 더욱 바람직하게는 약 0.01μM 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001μM 미만의 농도에서 엔도텔린 매개된 활성을 약 50% 억제시키거나 증진시키는 화합물이 더욱 바람직하다. 다음에 기술될 바와 같이 시험관내 분석에서 결정된 IC50농도는 배양 온도의 비-선형 함수라는 것을 인식해야 한다. 본원에서 언급된 바람직한 값은 4℃에서 수행된 분석을 지칭한다. 이러한 분석을 24℃에서 수행하는 경우에는, 다소 높은(표 1 참조) IC50농도가 관찰된다. 따라서, 바람직한 IC50농도는 약 10배 정도 높다.
또한, 본 발명에 제공된 방법에 사용하기에 가장 바람직한 화합물은 ETA선택적인 화합물, 즉 ETB수용체와 상호작용하는 것 보다 실질적으로 더 낮은 농도(약 10배 이상 낮은, 바람직하게는 100배 낮은 IC50)에서 ETA수용체와 상호작용하는 화합물이다. 특히, 약 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC50에서 ETA와 상호작용하지만, ETB와는 약 10μM 이상의 IC50에서 상호작용하는 화합물, 또는 약 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC50에서 ETB와 상호작용하지만, ETA와는 약 10μM 이상의 IC50에서 상호작용하는 화합물이 바람직하다.
바람직한 화합물은 또한, ETB수용체 선택적인 화합물 또는 약 1μM 미만의 IC50에서 ETB수용체와 결합하는 화합물을 포함한다. ETB선택적인 화합물은 ETA수용체와 상호작용하는 농도 보다 약 10배 이상 낮은 IC50농도에서 ETB수용체와 상호작용한다. 이들 화합물에 있어서, R2은 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드 또는 H 중에서 선택되고 R1은 할라이드 또는 저급 알킬이고, 바람직한 양태에서는, R1이 브로마이드 또는 클로라이드, 바람직하게는 클로라이드이며; R9및 R10은 수소, 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 또는 할라이드중에서 독립적으로 선택되고 5 위치에서의 치환체(화학식 3 및 4참조)인 R8은 Z(이는 바람직하게는 저급 알킬 또는 할라이드이다)에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 아릴 또는 헤테로사이클, 특히 페닐 및 이속사졸릴이다.
고혈압, 발작, 천식, 쇽, 안내압 상승, 녹내장, 신부전증, 부적절한 신장 관류, 및 몇몇 방식으로 엔도텔린 펩티드에 의해 매개되거나 혈관수축을 수반하거나, 또는 엔도텔린 길항제 또는 효능제 투여에 의해 완화될 수 있는 증상을 나타내는 기타 질환의 치료에 유효한 양을 운반해주는, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 산을 유효 농도를 함유하고 적절한 경로 및 수단으로 투여되도록 제형화시킨 약제학적 조성물이 또한 본 발명에 제공된다. 특히 바람직한 조성물은 고혈압 또는 신부전증을 치료하는데 유효한 양을 운반해주는 조성물이다. 유효량 및 유효 농도는 상기와 같은 장애의 어떠한 증상을 완화시키는데 유효하다.
엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 상기 수용체를 엔도텔린 펩티드와 접촉시키기에 앞서, 이와 동시에 또는 이에 후속적으로 상기 수용체를 본원에 제공된 하나 이상의 화합물과 접촉시킴으로써 실시된다.
고혈압, 천식, 쇽, 안내압 상승, 녹내장, 부적절한 신장 관류, 및 몇몇 방식으로 엔도텔린 펩티드에 의해 매개되는 기타 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 엔도텔린-매개된 장애의 치료방법, 또는 혈관수축을 수반하거나 엔도텔린 길항제 또는 효능제 투여에 의해 완화될 수 있는 장애의 치료방법이 제공된다.
특히, 설폰아미드, 이의 프로드럭 또는 기타 적합한 유도체의 유효량을 투여함으로써 엔도텔린-매개된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특히, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 본 발명에 제공된 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여함으로써, 고혈압, 심장혈관성 질환, 심근 경색을 포함하는 심장 질환, 폐동맥 고혈압, 에리트로포이에틴 매개된 고혈압, 천식 및 기관지협착을 포함하는 호흡기 질환 및 염증 질환, 안과 질환, 위장 질환, 신부전증, 내독소 쇽, 월경장애, 산과 질환, 외상, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽, 및 엔도텔린 매개된 생리학적 반응이 관여하는 기타 질환을 포함하는 엔도텔린 매개된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 바람직한 치료 방법은 고혈압 및 신부전증의 치료방법이다.
보다 바람직한 치료 방법은 조성물이 약 10μM 미만, 바람직하게는 약 5μM 미만, 더욱 바람직하게는 약 1μM 미만, 더 더욱 바람직하게는 0.01μM 미만, 가장 바람직하게는 0.05μM 미만의 IC50에서 엔도텔린-1과 ETA수용체와의 상호작용을 억제하는 화합물을 함유하는 방법이다. 기타 바람직한 방법은 조성물이 ETA선택적인 하나 이상의 화합물 또는 ETB선택적인 하나 이상의 화합물을 함유하는 방법이다.화합물이 ETA선택적인 방법은 고혈압과 같은 장애를 치료하는 방법이고; 화합물이 ETB선택적인 방법은 기관지확장을 요구하는 천식과 같은 장애를 치료하는 방법이다.
당해 치료방법을 실시하는데 있어서, 고혈압, 심장혈관성 질환, 심근 경색을 포함하는 심장 질환, 천식을 포함하는 호흡기 질환, 염증 질환, 안과 질환, 위장 질환, 신부전증, 면역억제제 매개된 신장 혈관수축, 에리트로포이에틴 매개된 혈관수축, 내독소 쇽, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽, 폐동맥 고혈압, 및 엔도텔린 매개된 생리학적 반응이 관여하는 기타 질환을 치료하기 위해 경구, 정맥내, 국소 및 국부 투여용으로 제형화된 화합물의 치료학적 유효 농도를 함유하는 유효량의 조성물을 상기와 같은 장애 증상을 나타내는 개개인에게 투여한다. 이러한 양은 상기 장애 증상을 완화시키거나 없애는데 유효하다.
엔도텔린 수용체 서브타입을 동정 및 분리하는 방법이 또한 제공된다. 특히, 기술된 화합물을 사용하여 엔도텔린 수용체를 검출하고, 구별하며 분리하는 방법이 제공된다. 특히, 본 발명에 제공된 화합물을 사용하여 엔도텔린 수용체를 검출하고, 구별하며 분리하는 방법이 제공된다.
또한, 특정 엔도텔린 수용체에 대한 우선적인 친화도를 근거로 하여 특정 질환을 치료하는데 사용하기 적합한 화합물을 동정하는 방법이 제공된다.
팩키징 재료; 이러한 팩키징 재료 내의 엔도텔린 매개된 장애 증상을 완화시키거나, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 또는 약 10μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을 억제하는데 유효한 본원에 제공된 화합물; 및 상기 화합물 또는 이의 염이 엔도텔린의 효과를 길항시키는데 사용되는지, 엔도텔린 매개된 장애를 치료하는데 사용되는지, 또는 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을 억제하는데 사용되는지를 지시해주는 라벨을 포함하는 제품이 제공된다.
또한, 본원에서는 ETB활성을 갖는 치환된 비페닐 설폰아미드가 제공된다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적이고도 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련인에게 통상적으로 인지되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 참조된 모든 특허 및 공보는 참조문헌으로 삽입되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린(ET) 펩티드는 실질적으로 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 또는 엔도텔린-3의 아미노산 서열을 가지며 강력한 내인성 혈관수축 펩티드로서 작용하는 펩티드를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린 매개된 질환은 비정상적인 엔도텔린 활성에 의해 야기된 질환 또는 엔도텔린 활성을 억제하는 화합물이 치료학적 용도를 지니는 질환이다. 이러한 질환으로는 고혈압, 심장혈관성 질환, 천식, 염증 질환, 안과 질환, 월경장애, 산과 질환, 위장 질환, 신부전증, 폐동맥 고혈압, 내독소 쇽, 아나필락시성 쇽 또는 출혈성 쇽이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 엔도텔린 매개된 질환으로는 또한 엔도텔린 수준을 상승시키는 에리트로포이에틴 및 면역억제제와 같은 제제를 사용하는 치료로부터 야기된 질환이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 특정 질환을 치료하는데 유효한 화합물의 양은 상기 질환과 연관된 증상을 완화시키거나 몇몇 방식으로 감소시키는데 충분한 양이다. 이러한 양은 단일 용량으로 투여하거나 효과적인 투약 계획에 따라서 투여할 수 있다. 이러한 양으로 상기 질환을 완치시킬 수도 있지만, 전형적으로 상기 질환의 증상을 완화시키기 위해 투여된다. 전형적으로, 목적하는 증상 완화를 달성하기 위해서는 반복된 투여가 필요하다.
본원에서 사용된 바와 같은, 엔도텔린 효능제는 엔도텔린 펩티드와 연관되거나 엔도텔린 펩티드가 가지고 있는 생물학적 활성을 증진시키거나 이를 나타내는 화합물이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 엔도텔린 길항제는 엔도텔린 자극된 혈관수축 및 축소, 및 기타 엔도텔린 매개된 생리학적 반응을 억제시키는 화합물, 예를 들면, 약물 또는 항체이다. 이러한 길항제는 엔도텔린과 엔도텔린 특이적 수용체와의 상호작용을 방해함으로써 또는 혈관수축과 같은 엔도텔린 이소펩티드의 생리학적 반응 또는 생활성을 방해함으로써 작용할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같은, 엔도텔린 길항제는 당해 분야의 숙련인에게 공지된 분석에 의해 평가된 바와 같이 엔도텔린 자극된 혈관수축 또는 기타 반응을 방해하거나 엔도텔린과 엔도텔린 특이적 수용체(예: ETA수용체)와의 상호작용을 방해한다.
효능있는 효능제 및 길항제의 유효성은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들면, 엔도텔린 효능제 활성은 분리된 랫트 흉곽 대동맥 또는 문맥 환 단편의 혈관수축을 자극하는 능력으로써 확인될 수 있다[참조: Borges et al. (1989) 'Tissue selectivity of endothelin' Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230]. 엔도텔린 길항제 활성은 엔도텔린 유도된 혈관수축을 방해하는 능력으로써 평가할 수 있다. 분석의 예가 본 실시예에 제시되어 있다. 앞서 인지된 바와 같이, 바람직한 IC50농도 범위는 시험 화합물을 4℃에서 ET 수용체 보유 세포와 함께 배양하는 분석을 참조로 하여 제시되어 있다. 배양 단계를 덜 바람직한 24℃에서 수행한 분석에 대해 제시된 데이터를 확인한다. 비교해 보면, 이들 농도는 4℃에서 측정된 농도 보다 다소 높다는 것을 인지해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 엔도텔린의 생물학적 활성 또는 생활성은 생체내에서 엔도텔린에 의해 유도되거나, 증진되거나, 또는 영향을 받은 모든 활성을 포함한다. 이는 또한, 특정 수용체와 결합하고 혈관수축과 같은 작용성 반응을 유도하는 능력을 포함한다. 이는 본원에 예시된 바와 같은 생체내 분석 또는 시험관내 분석으로 평가할 수 있다. 관련 활성으로는 혈관수축, 혈관이완 및 기관지협착이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, ETB수용체는 혈관성 내피 세포에서 발현되는 것으로 여겨지며 혈관확장 및 기타 상기 반응을 매개할 수 있는 반면; 엔도텔린-1 특이적인 ETA수용체는 평활근 상에서 발생되고 혈관수축과 연계되어 있다. 이러한 활성을 측정하거나 분석하기 위해 당해 분야의 숙련인에게 공지된 어떠한 분석도 상기 활성을 평가하는데 사용할 수 있다[참조: Spokes et al. (1989) J. Cardiovasac. Pharmacol. 13(Suppl. 5): S191-S192; Spinella et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7443-7446; Cardell et al. (1991) Neurochem.Int. 18: 571-574; 및 본원에서의 실시예].
본원에서 사용된 바와 같은, IC50은 조직 수용체에 대한 엔도텔린의 결합과 같은 반응을 측정하는 분석에서 상기 반응의 최대 반응의 50%를 억제시키기 위한 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, EC50은 특정의 시험 화합물에 의해 유도되거나, 야기되거나, 또는 증진되는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량-의존적인 반응을 야기시키기 위한 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, ETA선택적인 설폰아미드는 ETB수용체 보다 ETA수용체에 대해 약 10배 이상 낮은 IC50을 나타내는 설폰아미드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, ETB선택적인 설폰아미드는 ETA수용체 보다 ETB수용체에 대해 약 10배 이상 낮은 IC50을 나타내는 설폰아미드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 기타 유도체는 상기와 같이 유도체화하기 위해 공지된 방법을 사용하여 당해 분야의 숙련인에 의해 용이하게 제조할 수 있고 실질적인 독성 효과를 나타내지 않으면서 동물 또는 사람에게 투여될 수 있고 약제학적으로 활성이거나 프로드럭인 화합물을 생성시키는 어떠한 염, 에스테르 또는 유도체도 포함한다. 예를 들면, 하이드록시 그룹을 에스테르화하거나 에테르화할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 치료란 질환, 장애 또는 질병의 증상이 완화되거나 유리하게 변화되는 모든 방식을 의미한다. 치료는 또한, 본원에서의 당해 조성물의 어떠한 약제학적 용도, 예를 들면, 피임제로서의 용도도 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 특정의 약제학적 조성물을 투여함으로써 특정 장애의 증상을 완화시킨다는 것은 상기 조성물의 투여로 인한 또는 이와 연관될 수 있는, 그것이 영구적이든 일시적이든지 간에 모든 감쇠를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 실질적으로 순수한이란 순도를 평가하기 위해 당해 분야의 숙련인에 의해 사용되었던, 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 표준 분석 방법으로 측정된 바와 같은 용이하게 검출 가능한 불순물이 없는 것으로 여겨지기에 충분히 균일한 것을 의미하거나, 추가의 정제 공정이 해당 물질의 물리적 및 화학적 성질, 예를 들면, 효소적 및 생물학적 활성을 분석 가능한 정도로 변화시키지 않을 정도로 충분하게 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위해 상기 화합물을 정제하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성체의 혼합물일 수도 있다. 이러한 경우, 추가의 정제가 상기 화합물의 특이적 활성을 증진시킬 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 생물학적 활성은 화합물의 생체내 활성, 또는 화합물, 조성물 또는 기타 혼합물의 생체내 투여시 일어나는 생리학적 반응을 지칭한다. 따라서, 생물학적 활성은 이러한 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료학적 효과 및 약제학적 활성을 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 프로드럭은 생체내 투여시 대사작용되거나 특정화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태로 전환되는 상기 화합물을 지칭한다. 프로드럭을 제조하기 위해서는, 약제학적 활성 화합물이 대사성 공정에 의해 재생될 수 있도록 상기 활성 화합물을 변형시킨다. 이러한 프로드럭은 약물의 대사적 안정성 또는 수송 특징을 변형시키거나, 부작용 또는 독성을 은폐시켜 주거나, 약물의 향을 증진시켜 주거나 또는 약물의 기타 특징 또는 성질을 변형시켜 주도록 고안될 수 있다. 생체내 약력학적 공정 및 약물 대사에 관한 지식을 근거로 하여, 당해 분야의 숙련인은 공지된 약제학적 활성 화합물의 프로드럭을 고안할 수 있다[참조: Nogrady (1985) Medical Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, p 388-392]. 예를 들면, 석신일-설파티아졸은 변형된 수송 특징을 나타내는 4-아미노-N-(2-티아조일)벤젠설폰아미드(설파티아졸)의 프로드럭이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 산 이소스테르(acid isostere)는 생리학적 pH에서 상당하게 이온화되는 그룹을 의미한다. 적합한 산 이소스테르의 예로는 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일 또는 헤테로아릴설포닐카바모일이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 할로 또는 할라이드는 할로겐 원자 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 슈도할라이드는 할라이드와 실질적으로 유사한 행위를 하는 화합물이다. 이러한 화합물은 할라이드(X-, 여기서 X는 Cl 또는 Br과 같은 할로겐이다)와 동일한 방식으로 사용되고 동일한 방식으로 처리될 수 있다.슈도할라이드로는 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트 및 아지드가 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은, 할로알킬이란 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 저급 알킬 라디칼을 지칭하는데, 예를 들면, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은, 알킬이란 쇄 내에 약 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄인 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 바람직한 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 약 6의 저급 알킬 그룹이다. 측쇄란 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 지칭한다. 이러한 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 카복시, 포르밀, 설포, 설피노, 카바모일, 아미노 및 이미노 중의 하나 이상의 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있지만, 상기 치환체로 제한되지는 않는다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 메탄산, 에탄산, 프로탄산, 에탄설핀산 및 에탄 설폰산이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 저급이란 약 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 지칭한다. 또한, 환 내에 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 기술하는데 사용하기도 한다. 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 그룹은 약 6개 미만의 탄소쇄를 지칭한다. 본원에 제공된 화합물의 바람직한 양태에서는 상기 화합물에 포함된 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 잔기이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 알케닐이란 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 쇄내에 약 2 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄 내에 2 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는다. 측쇄란 하나 이상의 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹이 선형 알케닐 쇄에 부착된 것을 지칭한다. 이러한 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 카복시, 포르밀, 설포, 설피노, 카바모일, 아미노 및 이미노 중의 하나 이상의 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있지만, 상기 치환체로 제한되지는 않는다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐, 카복시에테닐, 카복시프로페닐, 설피노에테닐 및 설포노에테닐이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 알키닐이란 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 쇄 내에 약 2 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 측쇄란 하나 이상의 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 선형 알키닐 쇄에 부착된 것을 지칭한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 아릴이란 탄소수 3 내지 15 또는 16, 바람직하게는 5 내지 10의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템을 지칭한다. 아릴 그룹으로는 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 또는 치환된 나프틸(여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이다)이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 아릴 그룹은 환 구조 내에 7개 미만의 탄소를 갖는 저급 아릴 그룹이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 알킬, 알콕시, 카보닐 등의 명명법은 당해 분야의 숙련인에게 일반적으로 인식된 바와 같이 사용한다. 예를 들면, 본원에서 사용된 바와 같은, 알킬은 하나 이상의 탄소를 함유하는 포화 탄소쇄를 지칭하고; 이러한 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있거나 사이클릭 잔기를 포함하거나 또는 사이클릭일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은, 지환족이란 사이클릭인 아릴 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 사이클로알킬은 포화된 사이클릭 탄소쇄를 지칭하고; 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐은 하나 이상의 불포화된 이중 또는 삼중 결합을 각각 포함하는 사이클릭 탄소쇄를 지칭한다. 이러한 탄소쇄의 사이클릭 잔기는 하나의 환 또는 둘 이상의 융합 환을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 사이클로알케닐은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 환 시스템의 예로는 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이 있으며 사이클로헥세닐이 바람직하다. 멀티사이클릭 사이클로알케닐 환의 예는 노르보르닐레닐이다. 사이클로알케닐 그룹은 할로 또는 알킬 하나 이상에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, '할로알킬'이란 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 저급 알킬 라디칼을 지칭하는데, 예를 들면, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은, '할로알콕시'란 RO-(여기서, R은 할로알킬 그룹이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, '카복스아미드'란 화학식 RpCONH2의 그룹(여기서, R은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 아릴 중에서 선택되고 p는 0 또는 1이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, '알킬아미노카보닐'이란 -C(O)NHR(여기서, R은 수소, 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, '디알킬아미노카보닐'이란 -C(O)NR'R(여기서, R' 및 R은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 아릴 중에서 독립적으로 선택된다)을 지칭하고; '카복스아미드'는 NR'COR의 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, '알콕시카보닐'이란 -C(O)OR(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, '알콕시' 및 '티오알콕시'란 RO- 및 RS-(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, '할로알콕시'란 RO-(여기서, R은 할로알킬 그룹이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, '아미노카보닐'이란 -C(O)NH2을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, '알킬아미노카보닐'이란 -C(O)NHR(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, '알콕시카보닐'이란 -C(O)OR(여기서, R은 알킬,바람직하게는 저급 알킬이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 사이클로알킬이란 포화된 사이클릭 탄소쇄를 지칭하고; 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐은 하나 이상의 불포화된 삼중 결합을 포함하는 사이클릭 탄소쇄를 지칭한다. 이러한 탄소쇄의 사이클릭 잔기는 하나의 환 또는 둘 이상의 융합 환을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 알킬렌디옥시란 -O-알킬-O-그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 기술된 바와 같다)을 지칭한다. 알킬렌디옥시의 대체 동족체는 산소 원자 중의 하나 또는 둘다가 S, N, NH, Se과 같이 유사하게 작용하는 원자 또는 원자 그룹으로 대체되는 알킬렌디옥시를 의미한다. 대체 알킬렌디옥시 그룹의 예는 에틸렌비스(설판디일)이다. 알킬렌티옥시옥시는 -S-알킬-O-, -O-알킬-S-이고 알킬렌디티옥시는 -S-알킬-S-이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 헤테로아릴은 환 시스템 내의 하나 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황으로 대체되는 방향족 모노사이클릭 또는 융합된 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 융합 환을 함유하고 각 환 내에 약 3개 내지 약 7개의 구성원을 갖는다. '아릴 그룹'과 유사하게, 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 피라지닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, (2- 또는 3-)티에닐, (2-, 3- 또는 4-) 피리딜, 이마다졸릴, 피리미디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴이 있다. 바람직한 헤테로아릴 그룹으로는 5 내지 6원질소- 함유 환, 예를 들면, 피리미디닐이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 알콕시카보닐은 알킬-O-CO-그룹을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시- 및 에톡시카보닐이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 카바모일은 -CONH2을 의미한다. 본원에 기술된 모든 그룹에서와 같이, 이들 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 치환된 카바모일으로는, -CONY2Y3[여기서, Y2및 Y3은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노(저급 알킬), 아릴알킬, 헤테로아르알킬, 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬), 카복시(카복시 치환된 저급 알킬), 카복시(하이드록시 치환된 저급 알킬), 카복시(헤테로아릴 치환된 저급 알킬), 카바모일(저급 알킬), 알콕시카보닐(저급 알킬) 또는 알콕시카보닐(아릴 치환된 저급 알킬)이며, 단 Y2및 Y3중의 하나만이 수소일 수 있으며, Y2및 Y3중의 하나가 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬), 카바모일(저급 알킬), 알콕시카보닐(저급 알킬) 또는 알콕시카보닐(아릴 치환된 저급 알킬)이면, Y2및 Y3중의 다른 하나는 수소 또는 알킬이다]과 같은 그룹이 있다. 바람직한 Y2및 Y3은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노(저급 알킬), 아르알킬, 헤테로아르알킬, 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬) 및 카바모일(저급 알킬)이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 이의 상응하는 N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴),N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴) 유도체는 Ar2이 구체적으로 열거된 화합물에서와 동일하지만, Ar1이 N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), 또는 N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)(여기서, 할로는 임의의 할라이드, 바람직하게는 Cl 또는 Br이다)인 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 보호 그룹, 아미노산 및 기타 화합물에 대한 약어는 달리 언급되지 않는 한, 이들의 통상의 사용법, 인지된 약어, 또는 생화학적 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회에 따른다[참조: (1972) Biochem. 11: 942-944].
A. 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물
화학식 1 및 2의 화합물을 사용하여 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는 방법 및 화합물이 제공된다. 특히, 본원에 제공된 화합물에 있어서, Ar2는 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴이거나, 또는 다음에 기술된 바와 같은 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴 그룹의 유도체 또는 동족체인 벤조푸릴, 티오나프틸 또는 인돌릴과 같은 그룹, 또는 4-비페닐 그룹이고, Ar1은 바람직하게는 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)이다.
1. Ar2이 티오펜, 피롤, 푸란, 벤조[b]티오펜, 인돌릴(벤조[b]피롤) 또는 벤조[b]푸란이다
본원에 제공된 화합물은 다음 화학식 5의 화합물이다:
상기식에서, R1및 R2는 다음과 같은 (i), (ii) 또는 (iii)이다:
(ⅰ) R1및 R2은 각각 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 포르밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기는 1 내지 약 10개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄이며, 아릴 잔기는 약 4 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다) 중에서 독립적으로 선택되지만, 단 R2는 할라이드, 슈도할라이드 또는 고급 알킬이 아니거나;
(ⅱ) R1및 R2은 함께, -(CH2)n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나; 또는
(ⅲ) R1및 R2은 함께, 1,3-부타디에닐을 형성하고,
X는 S, O 또는 NR11[여기서, R11은 약 30개 이하, 바람직하게는 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R15및 S(O)nR15(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되고; R15은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R11및 R15은 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16인 Z 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며; R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R11및 Z 중에서 독립적으로 선택된 R12은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되고; R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R11, R12, R15및 R16각각은 Z에 대해 기술된 그룹 중의 어떠한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며; R11은 바람직하게는 수소, 페닐과 같은 아릴, 또는 알킬 페닐 또는 저급 알킬이다]이고,
각각 수소 또는 약 50개 이하, 일반적으로는 약 30개 이하, 더욱 일반적으로는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 상기 언급된 바와 같이 선택되고 좀더 바람직하게는 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 중에서 선택되는데, 즉
(ⅰ) R9및 R10은 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R18, (OAC)CH=CHR18, CO2R18, SH, (CH2)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, S(O)mR18(여기서, m은 0 내지 2이고, s, n 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이다), HNOH, NR18R19, NO2, N3, OR18, R19NCOR18및 CONR19R18중에서 독립적으로 선택되고 {여기서, R19은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R20및 S(O)nR20(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되고; R18및 R20은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 알킬아릴, 헤테로사이클, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 중에서 독립적으로 선택되며},
R8은 C(O)R18, (OAC)CH=CHR18, CO2R18, (CH2)rC(O)(CH2)nR18,(CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, 및 (CH2)rR18(여기서, n은 0 내지 2이고, s, n 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이다)중에서 선택되고 {여기서, R18이 아릴, 바람직하게는 페닐인데, 단 R8이 (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18또는 (CH2)rR18인 경우, 특히 r이 0이고/이거나 n이 0이고 R18이 아릴, 특히 페닐인 경우, R18은 2개 이상의 치환체를 가져야만 하고, 바람직하게는 하나 이상이 오르토 치환체이고},
R8, R9및 R10에 대해 기술된 그룹 중의 어떠한 그룹은 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R21, CO2R21, SH, S(O)nR21(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21및 CONR22R21인 Z에 대해 기술된 어떠한 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며; R22은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 알콕시, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R23및 S(O)nR23(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되고; R21및 R23은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 중에서 독립적으로 선택되거나,
(ⅱ) R8, R9및 R10중의 둘은 하나 이상의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 Z 중에서 독립적으로 선택된다)에 의해 치환된, 약 3 내지 약 16원, 바람직하게는 3 내지 약 10원, 더욱 바람직하게는 5 내지 7원의 포화 또는 불포화된, 아릴, 방향족 환, 헤테로방향족 환, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R8, R9및 R10중의 나머지는 (ⅰ)에서 R9및 R10에 대해 언급한 그룹 중에서 선택되며; 헤테로 원자는 NR11, O 또는 S이며, 단 Ar2은 5-할로-3-저급알킬벤조[b]티에닐, 5-할로-3-저급알킬벤조[b]푸릴 및 5-할로-3-저급알킬벤조[b]피롤릴이 아니다.
이런 양태에 있어서, Ar2은 따라서 모든 위치 또는 이중 어떠한 위치에서도 치환될 수 있는 다음 화학식 4의 화합물이거나, 또는 치환체가 융합된 방향족, 지방족 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화학식 4의 화합물의 동족체이다:
화학식 4a
화학식 4b
상기식에서,
X는 NR11, O 또는 S[여기서, R11은 수소이거나, 또는 약 30개 이하, 바람직하게는 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 상기 정의된 바와 같이 선택된다]이고,
R8, R9및 R10은 상기에서와 같이 선택된다.
본원에서 제공된 양태에 있어서, R8, R9및 R10이 상기 (ⅰ)에서와 같이 선택되는 경우에는, R8은 바람직하게는 (CH2)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18,(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)NH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, 및 (CH2)rR18중에서 선택되고, 단 R8이 (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18또는 (CH2)rR18이고 R18이 페닐인 경우에는, 이러한 페닐 그룹이 2개 이상의 위치에서 치환되고 바람직하게는 이들 위치의 하나 이상이 오르토 위치이다.
바람직한 화합물에 있어서, R18은 바람직하게는 환 내에 5 또는 6개의 구성원을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 피리미디닐, 가장 바람직하게는 페닐이다. R9및 R10은 바람직하게는 수소, 할라이드, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬이다.
본원에 제공된 더욱 바람직한 화합물은 알킬, 알키닐 및 알케닐 잔기가 직쇄, 측쇄, 아사이클릭 또는 사이클릭이고 약 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유하고, 더욱 바람직한 특정 양태에서는 상기 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 6개 미만의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 아릴, 호모사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹은 환 내에 3 내지 16개, 일반적으로 3 내지 7개, 더욱 종종 5 내지 7개의 구성원을 가질 수 있으며 단일 또는 융합 환일 수 있다. 환 크기 및 탄소쇄 길이는 생성되는 분자가 시험관내 및 생체내 시험, 특히 본원에서 예시된 시험에 의해 입증된 바와 같이 엔도텔린 길항제 또는 효능제로서의 활성을 나타내도록 선택된다.
상기 바람직한 양태 중의 어느 것에 있어서, R1및 R2은 바람직하게는 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 및 H 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 R2는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니고 바람직한 양태에서는 또한 고급 알킬이 아니다.
바람직한 양태에 있어서, X는 S, O, NR11[여기서, R11은 아릴, 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 특히 페닐, 바람직하게는 저급 알킬 또는 할로겐 수소에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다]이고; R1은 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬, 가장 바람직하게는 할라이드이며; R2은 수소, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
아릴 그룹은 치환되지 않거나 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로겐, 알킬렌디옥시, 특히 메틸렌 디옥시, 아미노, 니트로 및 기타 그룹에 의해 치환된다. 알킬 치환체는 바람직하게는 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬이다.
보다 바람직한 양태에 있어서, R9및 R10중의 둘은 수소, 할라이드 또는 저급 알킬이고 R8은 C(O)NHR18또는 C(O)CH2R18(여기서, R18은 둘 이상의 위치에서 치환되고 가장 바람직하게는 오르토 위치에서 하나 이상의 치환체, 및 3,4 또는 4,5-알킬렌디옥시 치환체에 의해 치환된 페닐그룹이다)이다. 더욱 바람직한 이들 양태에 있어서, X는 S이다.
모든 양태에 있어서, R1은 바람직하게는 할라이드, H, CH3또는 C2H5이고, R2은 H, CH3, C2H5, C2F5또는 CF3이다. 더욱 바람직한 양태에 있어서, R1은 바람직하게는 Br, Cl 또는 CH3이고; R2은 H, CH3, C2H5또는 CF3이다.
기타 양태에 있어서, R8, R9및 R10중의 둘은 Ar2이 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴 또는 인돌릴이 되도록 환을 형성하는데, 단 하나 이상의 치환체가 존재하고 이들은 5-할로 및 3-저급 알킬이 아니며, R8, R9및 R10중의 나머지는 아릴, (CH2)rR18, C(O)R18, CO2R18, NR18R19, SH, S(O)nR18(여기서, n은 0 내지 2이다), HNOH, NO2, N3, OR18, R19NCOR18및 CONR19R18중에서 선택된다. Ar2은 R8, R9및 R10에 대해 제시된 어떠한 그룹에 의해서 추가로 치환될 수도 있으며, 바람직하게는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 아릴아미노, 아릴-치환된 아미노 및 NR11중에서 선택된다.
ETB길항제를 목적하는 양태에서는, R8및 R10이 H 또는 저급 알킬이고 R9가 환 내의 구성원이 바람직하게는 3 내지 14개, 더욱 바람직하게는 5 내지 7개인 헤테로사이클릭 또는 방향족 환을 포함하는 것이 바람직하다. 특히, X가 S이면, R8및 R10이 H 또는 저급 알킬이고, R9가 아릴 그룹, 특히 치환된 페닐, 예를 들면, 2-저급 알킬 치환체를 포함한다. 아릴 잔기는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로겐, 알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시, 아미노, 니트로 및 기타 그룹에 의해 치환된다. 알킬 치환체는 바람직하게는 저급 알킬, 좀더 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬이다.
X가 NR11이면, R11은 아릴, 특히 치환되지 않은 페닐 또는 치환된 페닐, 예를 들면, 이소프로필페닐이다.
ETB활성인 기타 바람직한 화합물은 Ar2가 화학식 4B(여기서, R9은 아릴 또는 Z-치환된 아릴, 특히 페닐이고 Z는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다)인 화합물이다.
본원에서의 모든 화합물의 모든 양태에 있어서, R1은 바람직하게는 할라이드 또는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 Br이고, 상기 화합물은 화학식 4에 관하여 2- 또는 3-설폰아미드, 특히 티오펜 설폰아미드이다. 본원에 제시된 특정 양태에 있어서, Ar2은 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴 또는 인돌릴(벤조[b]피롤릴)그룹이고 본원에서 제공된 화합물은 바람직하게는 벤조[b]티에닐-, 벤조[b]푸릴- 또는 인돌릴설폰아미드이다. 본원에서의 바람직한 화합물 중에는 벤조[b]티오펜, 벤조[b]푸릴및 인돌릴 2- 또는 3-설폰아미드가 있다. 본원에 제공된 벤조[b]티오펜, 벤조[b]푸릴 및 인돌릴 2- 또는 3-설폰아미드는 단 벤젠 그룹이 하나 이상의 치환체를 갖고 이 치환체가 5-할로 및 3-저급 알킬이 아니도록 선택된다.
특히 관심있는 화합물로는 Ar2가 페닐-, 벤조티에닐, 벤조푸릴 또는 인돌릴[벤조피롤릴] 그룹이거나, Ar2가 치환된 페닐아미노카보닐티에닐, 치환된 페닐아미노카보닐푸릴 또는 치환된 아미노카보닐피롤릴 그룹(여기서는 둘 이상의 치환체가 존재한다)이거나, Ar2가 페닐아세틸티오펜, 페닐아세틸푸란 또는 페닐아세틸피롤, 또는 아세톡시스티릴티오펜, 아세톡시스티릴푸란 또는 아세톡시스티릴피롤인 화학식 3의 화합물이 있다.
본원에서 제공된 가장 바람직한 화합물은 본원에서 예시된 분석에서 본 실시예에서 기술된 바와 같이, 4℃에서 측정될 때, ETA수용체에 대한 IC50이 0.1μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.01μM 미만, 더 더욱 바람직하게는 0.001μM 미만이다[대표적인 실험 결과에 대한 표 1 참조]. 24℃에서 측정될 때, IC50농도는 다소 높다(2 내지 10배, 몇몇 비교값에 대한 표 1 참조).
본 발명에서 관심있는 바람직한 화합물은 Ar2가 다음 화학식 6을 갖는 화합물이다:
상기식에서,
M은 (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, C(O)O(여기서, m, s 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이다)이고, 더욱 바람직하게 M은 (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, C(O)O이고,
R31, R32, R33, R34및 R35은 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 중에서 각각 독립적으로 선택되는데, 즉
(ⅰ) R31, R32, R33, R34및 R35은 H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, 시아노, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알케닐티오, 알케닐아미노, 알케닐옥시, 알케닐 설피닐, 알케닐설피닐, 알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, (알킬아미노카보닐)알킬, 카복실, 카복시알킬, 카복시알케닐, 알킬설포닐아미노알킬, 시아노알킬, 아세틸, 아세톡시알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알콕시, 하이드록시알킬, (아세톡시)알콕시, (하이드록시)알콕시 및 포르밀 중에서 각각 독립적으로 선택되거나,
(ⅱ) 환 상의 인접한 탄소를 치환하는 R31, R32, R33, R34및 R35중의 둘 이상은 함께, 하나 이상의 수소가 할라이드, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬로 대체됨으로써 치환되거나 치환되지 않는, 알킬렌디옥시, 알킬렌티옥시옥시 또는 알킬렌디티옥시[즉, -O-(CH2)n-O, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-(여기서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2이다)]를 형성하고, R31, R32, R33, R34및 R35중의 나머지는 (ⅰ)에서와 같이 선택되며,
R38및 R39은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 M이 (CH2)mC(O)NH(CH2)r이면, R31, R32, R33, R34및 R35중의 둘 이상은 수소가 아니다.
M은 가장 바람직하게는이다.
그러나, 일반적으로, Ar2이 화학식 5 또는 6의 화합물이거나, R8이 아릴 그룹인 화합물 모두에 있어서, M의 선택에 상관없이, 아릴 치환체는 하나 이상의 치환체를 갖거나 오르토 위치에 하나 이상의 치환체를 갖는 것이 바람직하다. 아릴은 바람직하게는 오르토 위치, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 부가의 위치, 특히 4 및 6 위치에서 치환되거나, 또는 치환체가 연결되어 알킬렌디옥시(또는 산소 중의 하나 또는 둘다가 S로 대체된 이의 동족체)를 형성하는 경우에 인접한 위치, 예를 들면, 3,4 또는 4,5 위치에서 치환되는 페닐이 바람직하다.
모든 화합물에 있어서, R31및 R35중의 하나 이상은 수소가 아니다.
보다 바람직한 화합물에 있어서, M은 C(O)CH2, C(O)NH, -CH=CH-, CH2CH2C(O)(CH)2, CH2CHC(O)CH2이고, 가장 바람직하게는 다음 화학식 7이다:
상기식에서,
W는 CH2또는 NH이다.
M은 더욱 바람직하게는 다음 구조 중에서 선택된다:
상기식에서,
R40은 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알킬, 더욱 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로 저급 알킬이고, 더 더욱 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 수소이다.
M은 가장 바람직하게는 다음과 같다:
바람직한 화합물에 있어서, R31, R32, R33, R34및 R35은 다음 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 중에서 선택된다:
(ⅰ) R31, R32, R33, R34및 R35은 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 페닐, 알콕시, 저급알킬설포닐아미노저급알킬, 시아노저급알킬, 아세틸, 저급 알콕시카보닐, 시아노, OH, 아세톡시저급알킬, 하이드록시 저급알킬, 아세톡시 저급알콕시 또는 저급알콕시카보닐 중에서 각각 독립적으로 선택되거나,
(ⅱ) R32와 R33또는 R33과 R34는 알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시를 형성하고 R31, R32, R33, R34및 R35중의 나머지는 (ⅰ)에서와 같이 선택된다.
바람직한 양태에 있어서, R31, R33, 및 R35은 수소가 아니며 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R31또는 R35은 수소가 아니며 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R32과 R33또는 R33과 R34는 메틸렌디옥시를 형성한다.
모든 양태에 있어서, 바람직한 치환체는 또한 예시적 화합물을 제시한 다음 표 1a 내지 표 1n을 참조로 하여 결정될 수 있다. 바람직한 화합물은 가장 활성이 높은 표 1a 내지 표 1n의 화합물이고 바람직한 치환체는 가장 최고의 활성을 지니는 화합물 상의 치환체이다.
4-브로모 또는 4-클로로 그룹이 다른 4-할로 치환체 또는 R1에 대한 기타 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬로 대체될 수 있다는 것을 인지해야 한다.
2. Ar2은 치환된 4-비페닐 그룹이다
Ar1이 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)이고 Ar2이 비페닐 유도체 중에서 선택되는 화학식 1의 화합물. 이들 화합물은 다음 화학식 8로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
R26및 R13은 각각 H, OH, OHNH, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포르밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기는 1 내지 약 14개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이며, 아릴 잔기는 약 4 내지 약16개, 바람직하게는 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다) 중에서 독립적으로 선택된다. R26및 R13은 바람직하게는 H, 저급 알킬, 할로알킬 및 할라이드 중에서 각각 선택된다. 다시, Ar2이 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 인지해야 하며, 이들 각각이 R26및 R13에 대해 제시된 선택으로부터 독립적으로 선택되고,
R2및 R1은 앞서 정의된 바와 같다.
본원의 양태에 있어서, 비페닐설폰아미드는 치환된 4-비페닐설폰아미드이고, R13은 바람직하게는 파라 위치에 존재하고, R26은 수소가 아닌 경우에는 2 위치를 제외한 어떠한 위치에도 존재할 수 있다.
보다 바람직한 양태에 있어서, R1은 할라이드, 메틸 또는 고급 (C9-C13) 알킬이다. R1은 할라이드, CH3, C2H5, CF3, C2F5, n-C3H7및 사이클로-C3H7중에서 선택되고, 바람직하게는 할라이드 또는 CH3이고, R2은 H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, n-C3H7및 사이클로-C3H7중에서 선택되고, 보다 바람직하게 R1은 할라이드 또는 CH3이고, R2은H, CH3, C2H5또는 CF3중에서 선택된다.
보다 바람직한 양태에서는, R1은 Cl 또는 Br이거나, 보다 큰 ETB활성이 바람직한 경우에는 고급 알킬(C9H19내지 C13H27)이고, R2은 H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, n-C3H7, 사이클로-C3H7, n-C13H27, 및 n-C9H19중에서 선택된다. 또한 더욱 바람직한 양태에서 있어서, R1은 Cl, Br 또는 C9H19내지 C13H27이고, R2은 H, CH3, C2H5또는 CF3이다.
본원에 제공된 비페닐 화합물은 일반적으로 ETB활성이거나 ETB선택적인데[표 2a 내지 표 2b 참조], 즉 본원에 제공된 상기 화합물은 이들이 ETA수용체에 대한 엔도텔린의 결합을 억제하는 것보다 약 10배 내지 약 30배 정도 덜한 농도에서 ETB수용체에 대한 엔도텔린의 결합을 억제시킨다. 특히, 4-비페닐설폰아미드가 ETB선택적이다.
일반적으로, 본원에서의 모든 양태에 있어서, 4-할로이속사졸릴 설폰아미드는, 이속사졸릴 내의 4 위치에서의 치환체가 할로가 아닌, 예를 들면, 알킬인 상응하는 설폰아미드와 비교해서, ETA및/또는 ETB수용체에 대한 결합을 측정하는 본원에 제공된 바와 같은 분석에 의해 평가된 바와 같이, 하나 이상의 ET 수용체에 대하여 실질적으로 증진된 활성(약 2 내지 20배 더 큰 활성)을 나타낸다. 예를 들면, ETA수용체에 대한 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드의 IC50은 약 0.008μM인 반면, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드의 IC50은 약 0.0016μM(다음 표 2a 내지 2b 참조)이고; ETB수용체에 대한 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드의 IC50은 약 3.48μM인 반면, ETB수용체에 대한 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드의 IC50은 약 0.76μM이고 ETB수용체에 대한 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드의 IC50은 약 0.793μM(다음 표 2a 내지 2b 참조)이다.
비페닐 설폰아미드의 예로는 표 2a 내지 표 2b에 제시된 화합물 및 다음에 제시된 화합물이 있지만, 이에 제한되지는 않는다:
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메틸페닐-4-비페닐설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메틸페닐-4-비페닐설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메틸페닐-4-비페닐설폰아미드, (3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-트리플루오로페닐-4-비페닐설폰아미드, (4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-트리플루오로페닐-4-비페닐설폰아미드, (3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메톡시페닐-4-비페닐설폰아미드, (4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메톡시페닐-4-비페닐설폰아미드, (4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3'-메톡시페닐-4-비페닐설폰아미드, (4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2'-메톡시페닐-4-비페닐설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3',4'-메틸렌디옥시페닐-4-비페닐설폰아미드 및 (4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3'-메틸페닐-4-비페닐설폰아미드. 상응하는 4-클로로 및 4-플루오로 이속사졸릴 화합물이 또한 본 발명에 포괄된다.
예시되는 비페닐 화합물을 예시된 분석을 이용하여 시험하고(실시예 참조) 본원에 제공된 화합물을 예시하거나 이와 비교하고자 하지만 이에 제한되지는 않는 결과를 다음 표 2a 내지 표 2b에 제시한다.
바람직한 화합물은 Ar2이 화학식 8을 참조로 하여 4-비페닐이고 하나 이상의 치환체 R13가 파라 위치에 존재하는 화합물이다. 바람직한 치환체는 저급 알킬, 할로 저급 알킬 및 저급 알콕시이다. 이러한 화합물은 ETB활성이다.
필요한 활성을 보유하는 상기 화합물 및 기타 화합물의 제조는 본 실시예에 제시된다.
B. 화합물의 제조
필요한 활성을 보유하는 상기 화합물 및 기타 화합물 중의 몇몇 화합물의 제조가 본 실시예에 제시되어 있다. 합성 방법이 구체적으로 명시되지 않은 화합물은 용이하게 입수가능한 적당한 시약으로 대체함으로써 본 실시예에 보다 상세히 기술된 하나 이상의 방법의 통상적인 변형법으로 합성할 수 있다.
상기 화합물의 제조는 본 실시예에 보다 상세히 기술되어 있다. 이러한 화합물 또는 유사한 화합물은 예시된 바와 같은 적당한 출발 물질을 선택함으로써 본 실시예에 제시되고 다음에 일반적으로 논의된 방법에 따라서 합성할 수 있다.
일반적으로, 이러한 합성의 대부분은 설포닐 클로라이드를 무수 피리딘 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 수소화나트륨 중에서 아미노이속사졸을 이용하여 축합시키는 단계를 수반한다. 설포닐 클로라이드와 아미노이속사졸은 시판되거나 본 실시예에 기술된 방법에 따라서 합성하거나 당해 분야의 숙련인에게 공지된 기타 방법을 사용하여 합성할 수 있다[참조: 미국 특허 제4,659,369호, 제4,861,366호 및 제4,753,672호].
N-(알킬이속사졸릴)설폰아미드는 아미노이속사졸을 무수 피리딘 중에서 촉매인 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재하 또는 부재하에서 설포닐 클로라이드와 축합시킴으로써 제조할 수 있다. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)설폰아미드 및 N-(4,5-디메틸-5-이속사졸릴)설폰아미드는 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸과 같은 상응하는 아미노디메틸이속사졸로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드는 무수 피리딘 중에서 2-메톡시카보닐티오펜-3-설포닐 클로라이드 및 5-아미노-3,4-디메틸-이속사졸로부터 제조한다.
N-(4-할로이속사졸릴)설폰아미드는 아미노-4-할로이속사졸을 염기로서의 수소화나트륨의 존재하에 THF 중에서 설포닐 클로라이드로 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드는 THF 및 수소화나트륨 중에서 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸)-5-(3-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드는 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 5-(3-이속사졸릴)티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 제조한다.
또 다른 방법으로는, Ar2이 티에닐, 푸릴 및 피롤릴인 화합물은 적당한 설포닐 클로라이드를 수소화나트륨과 같은 염기를 함유하는 테트라하이드로푸란(THF) 용액 중에서 3 및 4 위치에서 치환된 5-아미노이속사졸(예: 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응을 수행한 후, THF를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 용해시키며, 산성화한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시키며, 잔사를 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 재결정화함으로써 정제하여 순수한 생성물을 수득한다.
이들 설폰아미드는 또한, 촉매적 양의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하 또는 부재하에 피리딘 중에서 상응하는 설포닐 클로라이드 및 아미노이속사졸로부터 제조할 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 비스-설포닐 화합물이 주 생성물 또는 유일한 생성물로서 수득된다. 비스-설폰화 생성물을 수성 수산화나트륨 및 적합한조용매, 예를 들면, 메탄올 또는 테트라하이드로푸란을 사용하여 일반적으로 실온에서 용이하게 가수분해시켜 설폰아미드를 수득할 수 있다. 예를 들면,
(a) N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-페닐-아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드는 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복시티오펜-3-설폰아미드, 아닐린 및 1-에틸-3'-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드(EDCI)로부터 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드는 4-메톡시아닐린, N,N'-디이소프로필에틸아민 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복시티오펜-3-설폰아미드로부터 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(벤질아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드는 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복시티오펜-3-설폰아미드 및 벤질아민으로부터 상기와 같이 제조한다.
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복시티오펜-3-설폰아미드는, 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 2-(카보메톡시)티오펜-3-설포닐 클로라이드의 축합으로부터 제조된 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드로부터 제조한다.
(b) N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설폰아미드는 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설포닐 클로라이드와 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설포닐 클로라이드의 혼합물로부터 제조한다. 이들 설포닐 클로라이드는 옥시염화인 및 오염화인 중에서 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰산으로부터 제조한다. 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰산은 1-(4'-이소프로필페닐)피롤과 클로로설폰산으로부터 제조한다. 1-(4'-이소프로필페닐)피롤은 4-이소프로필아닐린과 2,5-디메톡시-테트라하이드로푸란으로부터 제조한다.
사람에게 투여하기에 적합한 화합물의 프로드럭 및 기타 유도체를 또한 고안할 수 있으며 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다[참조: Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, p 388-392].
본원에 기술된 화합물을 합성하였고 시험관내 분석 및 몇몇 경우에 있어서는 생체내 동물 모델에서 활성에 대해 시험하였다. 핵자기 공명 분광계(NMR), 질량 분광계, 적외선 분광계 및 고성능 액체 크로마토그래피 분석은 이와 같이 합성된 화합물이 예상된 화합물의 구조와 일치하는 구조를 지니고 일반적으로 약 98% 이상 순수하다는 것을 나타내고 있다. 본원에 예시되거나 기술된 화합물은 모두 엔도텔린 길항제로서의 활성을 나타내었다.
C. 화합물의 생활성에 관한 평가
엔도텔린 펩티드의 생물학적 활성을 보유하고 있는지를 확인하거나 엔도텔린 펩티드를 방해하거나 억제하는 능력을 확인하기 위해 당해 화합물을 시험하기 위해서 표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 과정이 이용 가능하다. 엔도텔린 수용체와 결합하는 능력 또는 엔도텔린 수용체와 결합하기 위해 하나 이상의 엔도텔린 펩티드와 경쟁하는 능력과 같은 시험관내 활성을 나타내는 화합물을 엔도텔린 수용체의 분리 방법 및 엔도텔린 수용체의 특이성을 구별하는 방법에 사용할 수 있으며 이는 엔도텔린 매개된 장애를 치료하는 방법에 사용할 수도 있을 것이다.
따라서, 본원에서 구체적으로 동정된 화합물 이외에도, 엔도텔린 길항제 또는 효능제인 화학식 1 및 2의 기타 바람직한 화합물을 상기 스크리닝 분석을 이용하여 동정할 수 있다.
1. 엔도텔린 펩티드의 활성을 조절하는 화합물의 동정
엔도텔린-1의 활성을 조절하는 능력을 알아보기 위해 당해 화합물을 시험한다. 엔도텔린의 활성을 조절하는 화합물의 능력을 평가하기 위한 수 많은 분석법이 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다[참조: 이시카와 등의 미국 특허 제5,114,918호; BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.의 EP A1 0 436 189(1991. 10. 7.); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176]. 시험관내 연구는 생체내 연구로 확실해지고[참조: 이시카와 등의 미국 특허 제5,114,918호; BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.의 EP A1 0 436 189(1991. 10. 7.)] 이로써 약제학적 활성을 평가한다. 이러한 분석은 본 실시예에 기술되어 있고 세포 표면상에 ETA또는 ETB수용체를 발현하도록 유전공학적으로 처리된 세포주로부터 분리된 막 위에 존재하는 ETA및 ETB수용체와 결합하기 위해 경쟁하는 능력을 포함한다.
효능있는 길항제의 특성은 랫트 문맥 및 대동맥 뿐만 아니라 랫트 자궁, 기관 및 수정관과 같은 특정 조직을 사용하여 시험관내에서 엔도텔린 유도된 활성을 억제하는 능력의 함유로서 평가할 수 있다[참조: Borges, R., Von Grafenstein, H. and Knight, D. E., 'Tissue selectivity of endothelin', Eur. J. Pharmacol 165: 223-230, (1989)]. 생체내에서 엔도텔린 길항제로서 작용하는 능력은 고혈압성 랫트, ddy 마우스 또는 기타 인식된 동물 모델에서 시험할 수 있다[참조: Kaltenbronn et al. (1990) J. Med. Chem. 33: 838-845; 이시카와 등의 미국 특허 제5,114,918호; BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.의 EP A1 0 436 189(1991. 10. 7.); Bolger et al. (1983) J. Pharm. Exp. Ther. 225: 291-309]. 이러한 동물 연구 결과를 사용하여, 약제학적 유효성을 평가할 수 있고 약제학적으로 유효한 투여량을 결정한다. 효능있는 효능제는 또한 당해 분야의 숙련인에게 공지된 시험관내 및 생체내 분석을 이용하여 평가할 수도 있다.
엔도텔린 활성은 분리된 랫트 흉곽 대동맥의 수축을 자극하는 시험 화합물의 능력으로써 확인할 수 있다[참조: Borges et al. (1989) 'Tissue selectivity of endothelin', Eur. J. Pharmacol 165: 223-230]. 이러한 분석을 수행하기 위하여, 내피를 벗겨내고 조직 욕 속에서 장력하에 환상 절편을 만들고 시험 화합물의 존재하에서 엔도텔린으로 처리한다. 엔도텔린 유도된 장력의 변화를 기록한다. 용량 반응 곡선을 만들고 이를 사용하여 시험 화합물의 상대적 억제 효능에 관한 정보를 제공할 수 있다. 심장, 골격근, 신장, 자궁, 기관 및 수정관을 포함하는 기타 조직을 조직 수축에 대한 특정 시험 화합물의 효과를 평가하는데 사용할 수 있다.
상이한 엔도텔린 수용체 아유형을 발현하는 상이한 조직 또는 세포에 대한엔도텔린 결합을 방해하거나 또는 엔도텔린 또는 엔도텔린 이소타입의 생물학적 효과를 방해하는 시험 화합물의 능력으로써 엔도텔린 이소타입(isotype) 특이적 길항제를 동정할 수 있다[참조: Takauanagi et al (1991) Reg. Pep. 32: 23-37, Panek et al. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 566-571]. 예를 들면, ETB수용체는 아마도 프로스타사이클린과 내피 유도된 이완 인자의 방출을 조절하면서 혈관성 내피 세포 내에서 발현된다[참조: De Nucci et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 9797]. ETA수용체는 ETB수용체를 발현하는 배양된 내피 세포에서 검출되지 않는다.
ETB수용체에 대한 화합물의 결합 또는 엔도텔린의 결합 억제는 배양된 소 대동맥 내피 세포로부터의 주요 안정한 대사산물인 6-케토 PGF1α에 의해 측정된 바와 같이, 프로스타사이클린의 엔도텔린-1 매개된 방출의 억제를 측정함으로써 평가할 수 있다[참조예: Filep et al.(1991) Biochem. and Biophys Res. Commun. 177:171-176]. 따라서, 상이한 엔도텔린 수용체에 대한 당해 화합물의 상대적 친화도는 수용체 아유형에서 상이한 조직을 사용하여 억제 용량 반응 곡선을 결정함으로써 평가할 수 있다.
이러한 분석을 이용하여, ETA수용체 및 ETB수용체에 대한 화합물의 상대적 친화도를 평가하였고 평가할 수 있다. 목적하는 특성, 예를 들면, 엔도텔린-1의 결합의 특이적 억제를 보유하는 화합물을 선택한다. 목적하는 활성을 나타내는 상기와 같이 선택된 화합물은 치료학적으로 유용하고 생체내 유효성을 평가할 수 있는 상기 기술된 분석을 사용하여 상기 용도에 대해 시험한다[참조: 미국 특허 제5,248,807호; 제5,240,910호; 제5,198,548호; 제5,187,195호; 제5,082,838호; 제5,230,999호; 캐나다 특허공개공보 제2,067,288호 및 제2,071,193호; 영국 특허공개공보 제2,259,450호; PCT 국제공개공보 WO 93/08799; Benigi et al. (1993) Kidney International 44: 440-444; and Nirei et al. (1993) Life Sience 52: 1869-1874]. 생체내 활성과 상관있는 시험관내 활성을 나타내는 화합물을 적합한 약제학적 조성물로 제형화하여 치료제로서 사용할 것이다.
상기 화합물을 또한, 엔도텔린 특이적 수용체를 동정 및 분리하는 방법에 사용할 수 있고 보다 강력한 엔도텔린 길항제 또는 효능제이거나 특정 엔도텔린 수용체에 대해 보다 특이적인 화합물을 고안하는데 이용할 수 있다.
2. 엔도텔린 수용체의 분리
엔도텔린 수용체를 동정하는 방법이 제공된다. 이러한 방법을 실시하는데 있어서, 하나 이상의 당해 화합물을 지지체에 연결하고 수용체의 친화 정제 방법에 사용한다. 특정의 특이성을 지닌 화합물을 선택함으로써, ET 수용체의 별개의 아부류를 동정할 수 있다.
하나 이상의 화합물을, 당해 분야의 숙련인에게 엔도텔린을 수지에 결합시키는 것으로 공지된 방법을 사용하여, 적당한 수지(예: Affi-gel)에 공유적으로 또는 기타 결합을 통해 결합시킬 수 있다[참조: Schvartz et al.(1990) Endocrinology 126: 3218-3222]. 이와 같이 결합된 화합물은 ETA또는 ETB수용체 또는 기타 수용체 아부류에 대해 특이적인 화합물일 수 있다.
상기 수지를 일반적으로 생리학적 pH(7 내지 8)에서 적합한 완충액으로 예비 평형시킨다. 선택된 조직으로부터의 가용화된 수용체를 함유하는 조성물을 화합물이 결합된 수지와 혼합하고 수용체를 선택적으로 용출시킨다. 이 수용체를 대상으로 하여 이들이 엔도텔린 이소펩티드 또는 이의 동족체와 결합하는 지를 시험함으로써 또는 단백질을 동정하고 이의 성상을 확인하는 기타 방법에 의해 상기 수용체를 동정할 수 있다. 수용체의 제조, 수지 및 용출 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 표준 프로토콜의 변형에 의해 수행할 수 있다[참조: Schvartz et al.(1990) Endocrinology 126: 3218-3222].
본 발명에 따르는 화합물 중의 어느 화합물에 대한 친화도 차이를 근거로 하여 수용체 유형을 구별하는 기타 방법이 제공된다. 엔도텔린 수용체에 대해 선택된 화합물의 친화도를 측정하기 위한 본원에 기술된 어떠한 분석을 사용해서도 본원에 제공된 특정 화합물에 대한 친화도를 근거로 하여 수용체 아유형을 구별할 수 있다. 특히, 다른 수용체에 비해 하나의 수용체에 대해 공지된 친화성을 지닌 본원에서 제공된 화합물에 대한 공지되지 않은 수용체의 결합 친화도를 측정함으로써 공지되지 않은 수용체를 ETA또는 ETB수용체로서 동정할 수 있다. 이러한 우선적인 상호작용이, 본원에 기술된 바와 같이 제조된 화합물로 치료할 수 있는 특정 질환을 결정하는데 유용하다. 예를 들면, ETA수용체에 대해 고 친화도를 지니고 ETB수용체에 대해서는 거의 또는 전혀 친화도를 지니지 않는 화합물이 혈압상승제로서사용될 수 있는 반면; ETB수용체와 우선적으로 상호작용하는 화합물은 천식 치료제로서 사용할 수 있다.
D. 당해 화합물의 제형화 및 투여
화학식 1 또는 2의 하나 이상의 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효 농도를 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합한다. 화합물의 용해도가 불충분한 경우에는, 상기 화합물을 가용화하는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있고, 예를 들면, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 조용매를 사용하는 방법, 트윈과 같은 계면활성제를 사용하는 방법 또는 수성 중탄산나트륨에서 해리시키는 방법이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 화합물의 유도체, 예를 들면, 화합물의 염 또는 프로드럭을 또한 유효한 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용할 수도 있다.
농축물 또는 당해 화합물은 투여시, 엔도텔린 매개된 질환의 증상을 완화시키는 양의 운반에 유효하다. 전형적으로 당해 조성물은 단일 투여 용량으로 제형화된다.
설폰아미드 화합물(들)을 혼합하거나 첨가하는 경우, 이로써 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 유액 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도한 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중에서의 화합물의 용해도를 포함하는 수 많은 요소에 따라 결정된다. 유효 농도는 치료받고자 하는 질환, 장애 또는 질병 증상을 완화시키는데 충분한 양이며 실험적으로 결정할 수 있다.
본원에 제공된 화합물의 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당해 분야에 공지된 어떠한 담체도 포함한다. 또한, 상기 화합물을 조성물 내의 단독의 약제학적 활성 성분으로서 제형화할 수 있거나 기타 활성 성분과 배합할 수도 있다.
이러한 활성 화합물을 적합한 경로, 예를 들면, 경구, 비경구, 정맥내, 피내, 피하, 국부, 액체형, 반액체형 또는 고체 형태로 투여할 수 있고 각각의 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화한다. 바람직한 투여 방식은 경구 및 비경구 투여 방식이다.
활성 화합물은 치료받는 환자에 대해 바람직하지 못한 부작용을 나타내지 않으면서 치료학적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양으로 약제학적으로 적합한 담체 내에 포함된다. 치료학적으로 유효한 농도는 당해 화합물을 공지된 시험관내 및 생체내 시스템에서 시험함으로써 실험적으로 결정한 다음[참조: 이시카와 등의 미국 특허 제5,114,918호; BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.의 EP A1 0 436 189(1991. 10. 7.); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176] 이로부터 사람에 대한 투여량을 추정할 수 있다.
약제 조성물 중에서의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수율, 불활성화 및 배출 속도, 투여량 스케줄 및 투여된 양 뿐만 아니라 당해 분야의 숙련인에게 공지된 기타 요소에 의존할 것이다. 예를 들면, 운반되는 양은 고혈압 증상을 치료하는데 충분한 양이다. 엔도텔린 매개된 장애를 치료하는데 유효한 양은 세균성 감염을 치료하기 위해 투여되는 설폰아미드 화합물의 양 보다 높은 것으로 예상된다.
전형적으로, 치료학적으로 유효한 투여량은 약 0.1ng/ml 내지 약 50-100㎍/ml의 활성 성분의 혈청 농도를 생성시켜야 한다. 당해 약제학적 조성물은 전형적으로 1일 체중 kg당 화합물 약 0.01mg 내지 약 2000mg의 용량을 제공해야만 한다. 활성 성분을 1회 투여하거나, 투여될 용량을 수회분의 소용량으로 나누어 일정 간격으로 투여할 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료받는 질환의 함수이고 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 추정함으로써 실험적으로 결정할 수 있음을 인식해야 한다. 유효 농도 및 투여량 수치는 완화시키고자 하는 질환의 중증도에 따라서 다양할 수도 있음을 인지해야 한다. 또한, 특정의 대상체에 대해서, 개개인의 필요성 및 조성물을 투여하거나 이러한 투여를 관장하는 담당의의 전문적인 판단에 따라서 시간에 따라 특정의 투여량 투약 계획을 조정해야만 하고 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예시적이고 이로써 본원에 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하는 것은 아니라는 것을 인식해야 한다.
경구 투여를 목적하는 경우에는, 화합물이 위의 산성 환경으로부터 보호해주는 조성물에 제공되어야만 한다. 예를 들면, 당해 조성물은 이의 본래 형태가 위에서는 유지되고 활성 화합물을 장에서 방출시켜 주는 장내 피복제로 제형화할 수 있다. 당해 조성물은 또한 항산제 또는 기타 성분과 함께 제형화할 수 있다.
경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체를 포함할것이며 정제로 압착되거나 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있다. 경구적으로 투여하기 위해서는, 활성 화합물(들)을 부형제와 함께 혼입하고 정제, 캅셀제 또는 트로키제의 형태로 사용할 수 있다. 약제학적으로 혼화성인 결합제 및 보조 재료가 당해 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 다음 성분 또는 이와 성질이 유사한 어떠한 화합물도 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸드 검 및 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 전분 및 락토즈, 붕해제, 예를 들면, 알긴산 및 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이드; 활탁제, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들면, 슈크로즈 또는 삭카린; 및 향미제, 예를 들면, 박하, 메틸 살리실레이트 및 과일향이 있지만 이에 제한되지는 않는다.
단위 투여 형태가 캅셀제인 경우에는, 상기 유형의 물질 이외에도, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 단위 투여형의 물리적 형태를 변화시키는 각종의 기타 물질, 예를 들면, 당의정 및 기타 장내용 제제를 함유할 수 있다. 당해 화합물을 엘릭서제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 성분으로서 투여할 수도 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에도 감미제로서의 슈크로즈, 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다.
활성 물질을 목적하는 작용에 손상을 끼치지 않는 기타 활성 물질 또는 목적하는 작용을 보충해주는 물질, 예를 들면, 항산제, H2 차단제 및 이뇨제와 혼합할 수도 있다. 예를 들면, 화합물을 천식 또는 고혈압을 치료하는데 사용하는 경우에는, 기타 기관지확장제 및 고혈압치료제와 각각 함께 사용할 수 있다.
비경구, 피내, 피하 또는 국부적 투여에 사용된 용제 또는 현탁제는 다음 성분 중의 어떠한 것을 포함할 수도 있다: 멸균 희석제, 예를 들면, 주사용수, 식염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세핀, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항미생물제, 예를 들면, 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산 및 아황화나트륨; 킬레이트제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 등장성 조절제, 예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로즈. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 기타 적합한 물질로 만들어진 앰풀, 1회용 주사기 또는 수회분 바이알에 봉입시킬 수 있다.
정맥내 투여되는 경우에는, 적합한 담체로는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예를 들면, 글루코즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 및 이의 혼합물을 함유하는 용액이 있다. 조직-표적화된 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액이 약제학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수도 있다. 이들은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제형은 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
활성 화합물은 시간 방출 제형 또는 피복제와 같이 신체로부터 신속하게 제거되는 것을 막아주는 담체와 함께 제조할 수 있다. 이러한 담체는 서방출 제형, 예를 들면, 이식체 및 미소캡슐화 운반 시스템, 및 생분해 가능하고 생혼화성인 중합체, 예를 들면, 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다.
당해 화합물은 겔, 크림 및 로션의 형태로 국부 또는 국소용, 예를 들면, 피부 및 안구에서와 같은 점막에 대한 국소용 및 안구에 대한 국소용으로 제형화할 수 있고 안구 투여용 또는 조내 또는 척수내 투여용으로 제형화할 수 있다. 이러한 용제, 특히 안구용으로 사용하도록 고안된 용제는 적당한 염과 함께 pH 약 5 내지 7의 0.01 내지 10% 등장성 용액으로서 제형화할 수 있다. 당해 화합물은 흡입에 의해서와 같은 국부 투여용 에어로졸로서 제형화할 수 있다[참조: 염증성 질환, 특히 천식을 치료하는데 유용한 스테로이드를 운반하기 위한 에어로졸을 기술하고 있는 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호].
최종적으로, 당해 화합물을 팩키징 재료, 이러한 팩키징 재료 내의 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 장애 증상을 완화시키거나, 또는 약 10μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을 억제하는데 유효한 본원에 제공된 화합물, 및 상기 화합물 또는 이의 염이 엔도텔린의 효과를 길항시키는데 사용되거나, 엔도텔린 매개된 장애를 치료하는데 사용되거나, 또는 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을 억제하는데 사용되는지를 지시해주는 라벨을 포함하는 제품으로서 팩키징될 수 있다.
다음 화합물은 본 발명을 예시하고자 한 것이며 이로써 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다.
실시예 1
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드
무수 테트라하이드로푸란(THF, 2ml) 중의 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸릴의 용액(177mg, 1.0mmol)을 0 내지 5℃에서 무수 THF(1ml) 중의 수소화나트륨의 현탁액(광유중 60% 분산액, 90mg, 2.2mmol)에 가한다. 0 내지 5℃에서 5분 동안 교반시킨 후, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반시켜 반응을 완료시킨다. 이 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고 무수 THF(2ml)에 용해시킨 티오펜-2-설포닐 클로라이드(200mg, 1.1mmol)를 적가한다. 1시간 동안 교반을 지속시키면, 이 동안에 반응 혼합물이 서서히 주위 온도에 도달된다. THF를 감압하에 제거한다. 잔사를 물(10ml)에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 용액을 가함으로써 pH를 10 내지 11로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(3 X 10ml)로 추출하여 중성 불순물을 제거한다. 수성 층을 농축된 HCl로 산성화시키고(pH 2-3) 메틸렌 클로라이드(3 X 10ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드를 수득한다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화함으로써 순수한 물질을 수득한다(110mg, 34% 수율). 융점 125-127℃.
실시예 2
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드
무수 THF(2ml) 중의 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸릴의 용액(177mg,1.0mmol)을 0 내지 5℃에서 무수 THF(1ml) 중의 수소화나트륨의 현탁액(광유중 60% 분산액, 90mg, 2.2mmol)에 가한다. 0 내지 5℃에서 5분 동안 교반시킨 후, 반응물을 10분 동안 실온으로 가온시켜 반응을 완료시킨다. 이 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고 무수 THF(2ml)에 용해시킨 5-(3-이속사졸릴)티오펜-2-설포닐 클로라이드(273mg, 1.1mmol)를 서서히 가한다. 1시간 동안 교반을 지속시키면, 이 동안에 반응 혼합물이 서서히 주위 온도에 도달된다. THF를 감압하에 제거한다. 잔사를 물(10ml)에 용해시키고, 농축된 HCl을 가함으로써 pH를 2 내지 3으로 조정한 다음, 메틸렌 클로라이드(3 X 10ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드를 수득한다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화함으로써 순수한 물질을 수득한다(160mg, 41% 수율). 융점 120-123℃.
실시예 3
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-피리딜)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 5-(2-피리딜)티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-피리딜)티오펜-2-설폰아미드를 40%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 186-188℃.
실시예 4
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4,5-디브로모티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 4,5-디브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4,5-디브로모티오펜-2-설폰아미드를 45%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 153-155℃.
실시예 5
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-설폰아미드를 18%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 153-155℃.
실시예 6
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-클로로벤즈아미도메틸)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 5-(4-클로로벤즈아미도메틸)티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-클로로벤즈아미도메틸)티오펜-2-설폰아미드를 27%의 수율로 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 내로 통과시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 210℃(분해).
실시예 7
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(벤젠설포닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 4-벤젠설포닐티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(벤젠설포닐)티오펜-2-설폰아미드를 26%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 181-184℃.
실시예 8
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 4-브로모-5-클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰아미드를 25%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를수득한다. 융점 143-145℃.
실시예 9
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디클로로티오펜-3-설폰아미드
실시예 2에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 2,5-디클로로티오펜-3-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디클로로티오펜-3-설폰아미드를 47%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 135-138℃.
실시예 10
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸티오펜-3-설폰아미드
실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 2,5-디메틸티오펜-3-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸티오펜-3-설폰아미드를 55%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 77-80℃.
실시예 11
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4,5-디클로로티오펜-2-설폰아미드
실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 4,5-디클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4,5-디클로로티오펜-2-설폰아미드를 42%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 135-138℃.
실시예 12
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디클로로-4-브로모티오펜-3-설폰아미드
실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 4-브로모-2,5-디클로로티오펜-3-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디클로로-4-브로모티오펜-3-설폰아미드를 58%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 146-149℃.
실시예 13
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸릴}티오펜-5-설폰아미드
실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 2-{3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸릴}티오펜-5-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸릴}티오펜-5-설폰아미드를 30%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 121-123℃.
실시예 14
N-(4-브로모-5-메틸-3-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드
티오펜-2-설포닐 클로라이드(183mg, 1mmol)을 무수 피리딘(0.5ml) 중의 3-아미노-4-브로모-5-메틸이속사졸릴의 용액(177mg, 1mmol)에 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 피리딘을 감압하에 제거하고 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분별시킨다. 유기 층을 1N HCl(3 X 10ml)로 세척한 다음 염수(10ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키면 오일상 잔사가 잔류하게 되며, 이를 -20℃에서 고형화시킨 다음 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제시켜 갈색 고체로서의 순수한 생성물(51% 수율)을 수득한다. 융점 156-158℃.
실시예 15
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤젠설포닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 5-벤젠설포닐티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤젠설포닐)티오펜-2-설폰아미드를 59%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다.융점 139-142℃.
실시예 16
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드
실시예 2에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 2-(카보메톡시)티오펜-3-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드를 73%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 198-200℃.
실시예 17
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드(실시예 16)(1.5g, 3.95mmol)를 메탄올(10ml)에 용해시킨다. 이어서, 수산화나트륨 펠렛(1g, 25mmol)과 물 몇방울을 가한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 메탄올을 감압하에 제거한다. 잔사를 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 X 10ml)로 추출한다. 수성 층을 농축된 염산으로 산성화(pH 2)하고, 에틸 아세테이트(2 X 10ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨다. 용매를 제거하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드(1.2g, 82% 수율)를 수득하고, 이를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 융점 188-194℃.
실시예 18
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
아닐린(0.093g, 1mmol) 및 1-에틸-3'[3-디메틸아미노프로필]-카보디이미드(EDCI)(0.191g, 1mmol)을 메틸렌 클로라이드(5ml)에 현탁시킨 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드(0.368g, 1mmol)에 가하여 청정한 용액을 제조한다. 교반을 주위 온도에서 1시간 동안 지속시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)로 희석시키고 3N 염산 용액(3 X 50ml)로 세척한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 수득한다. 이로써 수득된 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물(0.32g, 72% 수율)을 수득한다. 융점 168-170℃.
실시예 19
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴) 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴) 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설폰아미드
A. 1-(4'-이소프로필페닐)피롤
빙초산(100ml)을 4-이소프로필아닐린(10ml, 72.4mmol)과 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(9.6ml, 72.4mmol)의 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 아세트산을 감압하에 제거한다. 생성된 갈색 시럽을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시키고 물(2 X 200ml)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨다. 용매를 제거하여 1-(4'-이소프로필페닐)피롤(13.28g, 99% 수율)을 갈색 시럽으로서 수득한다.
B. 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰산
클로로설폰산(1.82ml, 27.08mmol)을 0℃에서 클로로포름(100ml) 중의 1-(4'-이소프로필페닐)피롤(5.01g, 27.08mmol)의 용액에 서서히 가한다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 실온에서 1시간 더 교반시킨다. 클로로포름을 감압하에 제거한다. 생성된 갈색 고체를 에틸 아세테이트(200ml)로 희석시키고 1N 수산화나트륨으로 세척한다. 수성 층을 농축된 염산으로 산성화(pH〈1)한 다음, 클로로포름(2 X 150ml)으로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨다. 용매를 제거하여 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰산(3g, 42% 수율)을 갈색 시럽으로서 수득한다.
C. 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설포닐 클로라이드 및 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설포닐 클로라이드
오염화인(4.7g, 22.64mmol)를 옥시염화인(8.4ml, 90.57mmol) 중의 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰산(3g, 11.32mmol)의 용액에 서서히 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 분쇄된 얼음(500g)에 조심스럽게 따라 붓고 클로로포름(200ml)으로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이를 여과시키고 용매를 제거하여 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설포닐 클로라이드와 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설포닐 클로라이드의 4:1 혼합물(2.5g, 78%)을 갈색 오일로서 수득한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴) 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴) 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설폰아미드
실시예 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설포닐 클로라이드와 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설포닐 클로라이드의 혼합물로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴) 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴) 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설폰아미드를 65% 혼합 수율로 제조한다. 이 혼합물을 제조용 HPLC하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴) 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-2-설폰아미드(보유 시간 22.85분, 30분 간에 걸친 0.1% TFA를 사용한 수중 5 내지 95% 아세토니트릴, C18분석용 칼럼) 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴) 1-(4'-이소프로필페닐)피롤-3-설폰아미드(보유 시간 24.56분, 30분 간에 걸친 0.1% TFA를 사용한 수중 5 내지 95% 아세토니트릴, C18분석용 칼럼)를 오일로서 수득한다.
실시예 20
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에서 기술된 바와 동일한 방식으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드를 30%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 240℃(분해).
실시예 21
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
4-메톡시아닐린(0.246g, 2mmol), 브로모-트리-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(0.466g, 1mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민(0.15ml)을 메틸렌 클로라이드(3ml)에 현탁시킨 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드(0.368g, 1mmol)에 가하여 청정한 용액을 제조한다. 교반을 주위 온도에서 24시간 동안 지속시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)로 희석시키고 3N 염산 용액(3 X 50ml)으로 세척한 다음, 5% 탄산나트륨 용액(2 X 50ml)으로 세척한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 수득한다. 이로써 수득된 조 생성물을용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 결정성 고체(0.08g, 17% 수율)을 수득한다. 융점 202-205℃.
실시예 22
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(3-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
실시예 21에 기재된 바와 동일한 방식으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드 및 3-메톡시아닐린으로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(3-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 23% 수율로 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 200-202℃.
실시예 23
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(2-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
실시예 21에 기재된 바와 동일한 방식으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드 및 2-메톡시아닐린으로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(2-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 26% 수율로 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 74-80℃.
실시예 24
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-벤질아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
벤질아민(0.214g, 2mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Bop)(0.442g, 1mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민(0.15ml)을 메틸렌 클로라이드(3ml)에 현탁시킨 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드(0.368g, 1mmol)에 가한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 14시간 동안 교반시킨다. 이를 메틸렌 클로라이드(50ml)로 희석시키고 3N 염산 용액(3 X 50ml)으로 세척한 다음, 5% 탄산나트륨 용액(2 X 50ml)으로 세척한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-벤질아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 수득한다. 이로써 수득된 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 결정성 고체(0.14g, 30% 수율)를 수득한다. 융점 186-190℃.
실시예 25
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-에틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
실시예 24에 기재된 바와 동일한 방식으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드 및 4-에틸아닐린으로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-에틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 31% 수율로 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 187-190℃.
실시예 26
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-비페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
실시예 24에 기재된 바와 동일한 방식으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드 및 4-페닐아닐린으로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-비페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 26% 수율로 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 205-212℃(분해).
실시예 27
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드
2-메톡시카보닐티오펜-3-설포닐 클로라이드(2.50g, 10.05mmol)를 무수 피리딘(5.0ml) 중의 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸릴의 용액(0.98g, 8.75mmol)에 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 피리딘을 감압하에 제거하고 잔사를 물과 디클로로메탄으로 분별시킨다. 유기 층을 1N HCl(2 X 50ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키면 오일상 잔사가 잔류하게 되며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용출제로서 1:1의 헥산/에틸 아세테이트를 사용함)하여 정제시켜 갈색 고체를 2.20mg(65%) 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 추가의 정제를 수행하여 순수한 생성물을 백색 고체로서 수득한다. 융점 113-116℃.
실시예 28
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드
실시예 17에서 기술된 바와 동일한 방식으로 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드로부터 염기성 가수분해에 의해 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드를 94%의 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 202-203℃.
실시예 29
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
실시예 18에서 기술된 바와 동일한 방식으로 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드로부터 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 40%의 수율로 제조한다. 에틸 메탄올/물로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 176-178℃.
실시예 30
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드
A. 5-브로모-2,2'-비티오펜
N-브로모석신이미드(NBS, 1.12g, 6.3mmol)을 빙초산 10ml 및 클로로포름 10ml 중의 2,2'-비티오펜 1.0g(6.01mmol)의 교반된 용액에 소 분획씩 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 빙수에 따라 붓고, 클로로포름(75ml)으로 추출한다. 유기 층을 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 밝은 녹색 고체를 1.3g(88%) 수득한다. 융점 55-56℃.
B. 5-클로로설포닐-2,2'-비티오펜
무수 에테르 10ml 중의 5-브로모-2,2'-비티오펜(1.5g, 6.1mmol)의 교반된 용액을 아르곤 대기하에 놓아두고, -78℃로 냉각시킨 다음, 3급-부틸리튬의 1.7M 용액 4.3ml를 20분에 걸쳐 가한다. 이 온도에서 20분 더 교반을 지속시킨다. 이어서, 황색 침전물이 형성될 때까지 이산화황을 -78℃에서 버블링시킨다. 이산화황기체 버블링을 3분 더 지속시킨 다음 즉시 THF에 용해시킨 N-클로로석신이미드(NCS, 902mg, 6.76mmol)를 적가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 1.5시간 동안 더 교반을 지속시킨다. 이어서, 이 혼합물을 농축시키고 잔사를 에테르에 용해시킨다. 유기 층을 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키면 담황색 고체가 잔류하는데, 이를 헥산으로부터 재결정화하여 황색 고체를 700mg(44%) 수득한다. 융점 63-64℃.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방식으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 2-클로로설포닐-5,2'-비티오펜(300mg, 1.14mmol)을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(183mg, 1.03mmol)과 반응시키고, 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 담갈색 고체를 430mg(94%) 수득한다. 융점 210℃.
실시예 31
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-3-설폰아미드
A. 티오펜-3-설포닐 클로라이드
무수 에테르 10ml 중의 3-브로모티오펜(1.5g, 9.2mmol)의 교반된 용액을 아르곤 대기하에 놓아두고, -78℃로 냉각시킨다. 3급-부틸리튬 용액(1.7M, 5.6ml)를 20분에 걸쳐 가하고 이 온도에서 20분 더 교반을 지속시킨다. 이어서, 이산화황 기체를 -78℃에서 버블링시키고 이 용액을 0℃로 가온시키고, 이때 THF 8ml 중의 NCS(1.47g, 12mmol)를 적가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 더 교반을 지속시킨 후, 용매를 증발시키면 갈색 오일 1.55g이 잔류하게 된다. 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 황색 오일을 1.24g(74%) 생성시키고 이를 정치시켜 고형화하여 황색의 결정성 고체를 수득한다. 융점 38-39℃.
B. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-3-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방식으로 티오펜-3-설포닐 클로라이드 및 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-3-설폰아미드를 22% 수율로 제조한다. 용출제로서 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 담갈색 오일을 수득한다.
실시예 32
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐티오펜-2-설폰아미드
A. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드
촉매적 양의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 10mg)을 함유하는 피리딘 중의 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드(2.75g, 10mmol) 및 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸(1.07g, 9.57mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 50℃에서 1.5시간 더 가열하여 TLC로 판단해서 반응을 완료시킨다. 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N HCl(2 X 25ml), 물(1 X 25ml) 및 염수 용액(1 X 25ml)으로 연속적으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키면 점성의 갈색 검이 생성되며, 이를 섬광 크로마토그래피한다. 3% 메탄올/헥산으로 용출시켜 순수한 설폰아미드를 246mg(10%) 수득한다.
B. N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드
무수 THF(2ml) 중의 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드(680mg, 2mmol)를 무수 THF(1ml) 중의 수소화나트륨(60% 오일 분산액 121mg, 3mmol)에 가한다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 메톡시에톡시메틸 클로라이드(334mg, 2.68mmol)를 주사기를 통하여 적가한다. 이 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반을 지속시킨다. 용매를 증발시키면 오일이 잔류하며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하며 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시킨다. 10 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 섬광크로마토그래피하여 무색 오일을 480mg(56%) 수득한다.
C. N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐티오펜-2-설폰아미드
아르곤하에 무수 벤젠(4ml) 중의 N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드(200mg, 0.47mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(23mg, 0.02mmol)의 용액에 95% 에탄올 2ml 중의 탄산나트륨(2M 수용액 2ml)을 가한 다음 페닐 보론산(86mg, 0.71mmol)을 가한다. 이 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 물 5ml로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 X 25ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(1 X 25ml)로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 무색 검으로서의 설폰아미드를 123mg(62%) 수득한다.
D. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐티오펜-2-설폰아미드
HCl(3N 수용액 3ml)를 95% 에탄올 3ml 중의 N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐티오펜-2-설폰아미드(100mg, 0.24mmol)의 용액에 가하고 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 이어서, 이 혼합물을 농축시키고, 물 5ml로 희석시키며, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 다음, 빙초산을 사용하여 pH 4가 되게 산성화한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 X 25ml)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(1 X 5ml)로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 2% MeOH/CHCl3를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광크로마토그래피하고 역상 HPLC하여 추가로 정제하여 백색 분말로서의 순수한 설폰아미드를 33.4mg(42%) 수득한다. 융점 176-178℃.
실시예 33
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤
수소화나트륨(60% 오일 분산액, 191mg, 4.78mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(2ml)에 현탁시키고 이로써 생성된 탁한 현탁액을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 무수 테트라하이드로푸란(2ml) 중의 피롤(385mg, 5.75mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 빙욕을 제거하고 기체 방출이 정지될 때까지(15분) 상기 용액을 실온에서 교반시키며, 이때 앞서 테트라하이드로푸란(4.0ml)에 용해시킨 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드(1.0g, 3.82mmol)를 강철 캐뉼라를 통하여 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 셀라이트 내로 여과시킨다. 여과 패드를 테트라하이드로푸란으로 세정하고, 여액을 증발시키면 담갈색 고체가 잔류하며, 이를 메탄올로부터 재결정화하여 백색 분말로서의 설폰아미드(821mg, 74%)를 수득한다.
B. 4-에틸페닐보론산(4-ethylphenylboronic acid)
무수 에테르(5ml) 중의 1-브로모-4-에틸 벤젠(2.0g, 11mmol)의 용액을 무수 에테르 중에 현탁시킨 마그네슘 터닝(311mg, 13mmol)에 적가한다. 이러한 첨가를 완료한 후, 현탁액을 15분 동안 환류시키고, 이로써 거의 모든 마그네슘이 반응되었다. 이어서, 상기 용액을 앞서 에테르(5ml)에 용해시킨 트리메틸 보레이트(1.12g, 11mmol)에 가하고, 실온으로 가온시킨 다음 90분 동안 교반시킨다. 10% 수성 HCl(2ml)를 가함으로써 반응을 정지시키고 용액을 에테르로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 1M NaOH(2 X 20ml)로 추출하고 수성 추출물을 묽은 HCl로 pH 2가 되게 산성화한 다음 에테르(2 X 25ml)로 추출한다. 이로써 생성된 합한 추출물을 물(10ml)로 1회 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 백색 고체(676mg, 38% 수율)를 수득한다. 융점 138-140℃.
C. N-[5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방식으로 4-에틸페닐보론산 및 N-(5-브로모티오펜설포닐)피롤로부터 N-[5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 제조한다. 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 갈색 고체로서의 순수한 설폰아미드를 81%의 수율로 수득한다.
D. 5-클로로설포닐-2-(4-에틸페닐)티오펜
메탄올(1.5ml) 중의 N-[5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤(100mg, 0.32mmol) 및 6N 수산화나트륨(1ml)의 용액을 약 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고 진공하에 건조시키면 오일이 생성된다. 옥시염화인(258ml, 2.52mmol) 및 오염화인(131mg, 0.63mmol)을 상기 오일에 가하고 생성된 갈색 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 가열한다. 생성된 청정한 갈색 용액을 분쇄된 얼음 약 20ml에 조심스럽게 가한 다음 에틸 아세테이트(3 x 25ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(2 x 5ml)로 세척하고, 건조시키며(MgSO4) 증발시켜 오일상 잔사를 잔존시킨다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 담황색오일로서의 순수한 설포닐 클로라이드(53mg, 59%)를 수득한다.
E. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방식으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-에틸페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-클로로설포닐-2-(4-에틸페닐)티오펜(47.1mg, 11.16mmol)을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(29mg, 0.16mmol)과 반응시키고, 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 담갈색 고체를 46mg(66% 수율) 수득한다. 융점 172-175℃.
실시예 34
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)벤조[b]티오펜-2-설폰아미드
A. 벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드
벤조[b]티오펜(1.50g, 11.2mmol)을 0℃에서 THF 20ml 중에서 교반시킨다. 3급-부틸리튬(1.7M, 16.8mmol, 9.9ml)을 5분 간에 걸쳐 서서히 가한다. 15분 후, SO2를 반응 플라스크 내로 플러싱시키면 두꺼운 백색 침전물이 형성된다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, NCS(1.64g, 12.3mmol)을 가한다. 반응물을 25℃로 가온시키고 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(150ml)에 따라붓고 염수(3 x 100ml)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켜 갈색 오일을 2.29g 수집한다. 이 갈색 오일을 섬광 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황갈색 고체(1.39g, 53% 수율)를 수득한다.
B. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)벤조[b]티오펜-2-설폰아미드
3,4-디메틸-5-아미노이속사졸(0.224mg, 2.0mmol) 및 DMAP 50mg을 25℃에서 피리딘 5ml에서 교반시킨다. 벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.16g, 2.6mmol)를 가하고 짙은 황갈색 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시키며, 에틸 아세테이트 100ml에 따라 붓고 2% HCl(3 x 50ml)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키며 농축시켜 갈색 오일/고체를 0.61g 수집한다. 갈색 오일/고체를 섬광 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트)하여 밝은 갈색 고체를 0.37g 수득한다. 이를 메탄올 10ml 및 NaOH 0.5g중에서 교반시킨다. 이러한 메탄올성 용액을 1시간 동안 환류 가열한 다음, 25℃로 냉각하고 메탄올을 진공하에 제거한다. 생성된 잔사를 2% HCl(100ml)로 pH 1이 되게 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출한다. 유기 상을 건조시키며(MgSO4) 여과시킨 다음 농축시켜 황색-오렌지색 고체를 0.225g 수집한다. 이를 CHCl3/헥산으로부터 재결정화하여 밝은 갈색-황색 고체(0.194g, 31% 수율)를 수득한다. 융점 157-160℃.
실시예 35
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)벤조[b]푸란-2-설폰아미드
A. 벤조[b]푸란-2-설포닐 클로라이드
실시예 34A에서와 같이 벤조[b]푸란(1.61g, 13.6mmol), t-BuLi(1.7M, 17.7mmol, 10.4ml) 및 NCS(2.0g, 15.0mmol)로부터 벤조[b]푸란-2-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 갈색 고체(1.84g, 62% 수율)를 수득한다.
B. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)벤조[b]푸란-2-설폰아미드
실시예 34B에 기술된 바와 동일한 방식으로 3,4-디메틸-5-아미노 이속사졸(78mg, 0.70mmol) 및 벤조[b]푸란-2-설포닐 클로라이드(0.46g, 2.1mmol)로부터 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)벤조[b]푸란-2-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 밝은 황색 고체를 0.186g 수득하고, 이를 25℃에서 메탄올 10ml 중의 NaOH 31mg으로 30분 동안 처리한다. CHCl3/헥산으로부터 재결정화하여 밝은 갈색 고체(90mg, 44% 수율)를 수득한다. 융점 160.5-163℃.
실시예 36
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)푸란-2-설폰아미드
A. 푸란-2-설포닐 클로라이드
실시예 34A에서와 같이 푸란(0.96g, 14.2mmol), t-BuLi(1.7M, 17mmol, 10ml)및 NCS(2.27g, 17mmol)로부터 용매로서 에테르(30ml)를 사용하여 푸란-2-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 액체(1.22g, 52% 수율)를 수득한다.
B. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)푸란-2-설폰아미드
실시예 34B에 기술된 바와 동일한 방식으로 3,4-디메틸-5-아미노 이속사졸(0.122g, 1.0mmol), 푸란-2-설포닐 클로라이드(0.50g, 3.0mmol) 및 NaOH(64mg)로부터 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)푸란-2-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 70mg 수득한다. 이를 CHCl3/헥산으로부터 재결정화하여 회색 고체(46mg, 29% 수율)를 수득한다. 융점 107-110℃.
실시예 37
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-3-메톡시-2-티오펜 설폰아미드
A. 3-메톡시-2-티오펜설포닐 클로라이드
클로로설폰산(ClSO3H, 2.31g, 19.62mmol)을 0℃에서 CHCl3(80ml) 중의 3-메톡시티오펜(2.29g, 19.62mmol)의 용액에 서서히 가한다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 용매를 실온에서 감압하에 증발시키고, 잔사를 POCl3(15ml, 156.96mmol)에 현탁시키고 PCl5(8.2g, 39.24mmol)을 서서히 가한다. 이 반응물을60℃에서 18시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 냉각시키고 분쇄된 얼음(200g)에 따라붓는다. 수성 혼합물을 CHCl3(2 X 150ml)으로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4으로 건조킨다. 고체를 여과시켜 제거하고 여액을 농축시켜 갈색 오일로서의 3-메톡시-2-티오펜설포닐 클로라이드(1.81g, 43% 수율)를 수득한다.
B. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-3-메톡시-2-티오펜 설폰아미드
수소화나트륨(광유중 60% 분산액, 1.02g, 25.56mmol)를 THF(20ml) 중의 3-메톡시-2-티오펜설포닐 클로라이드(1.18g, 8.52mmol) 및 3,4-디메틸-5-아미노이속사졸(1.05g, 9.37mmol)의 용액에 실온에서 천천히 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. THF를 감압하에 제거한다. 잔사를 물(10ml)에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 용액을 가함으로써 pH를 10 내지 11로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(3 X 10ml)로 추출하여 중성 불순물을 제거한다. 수성 층을 농축된 HCl로 산성화시키고(pH 2-3) 메틸렌 클로라이드(3 X 10ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 조 오일을 생성시킨다. 역상 HPLC하여 추가로 정제시켜 황색 오일(보유 시간 14.94분, 30분 간에 걸친 0.1% TFA를 사용한 수중 5 내지 95% 아세토니트릴, C18분석용 칼럼)을 수득한다.
실시예 38
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-페닐-2-티오펜-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-페닐-2-티오펜-설폰아미드
A. 3-페닐-2-티오펜설포닐 클로라이드 및 4-페닐-2-티오펜설포닐 클로라이드
n-부틸리튬(2.38M, 17.2ml, 41.03mmol)을 0℃에서 Et2O(25ml) 중의 3-페닐티오펜(5.47g, 34.2mmol)의 용액에 가한다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키며, -30℃로 냉각시키고(CO2/아세톤) SO2기체를 20분 동안 반응 혼합물을 통하여 버블링시킨다. THF(20ml) 중의 NCS(6.06g, 44.5mmol)의 용액을 가한다. 반응물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반시킨다. 조 혼합물을 여과시키고 고체를 Et2O로 세척한다. 합한 유기 층을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(헥산/CHCl3)하여 3-페닐-2-티오펜설포닐 클로라이드 및 4-페닐-2-티오펜설포닐 클로라이드를 1:1 혼합물(1.46g, 16.5%, 백색 고체)로서 수득한다.
B. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-페닐-2-티오펜-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-페닐-2-티오펜-설폰아미드
실시예 1에 기술된 바와 같이 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-페닐-2-티오펜-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-페닐-2-티오펜-설폰아미드를 제조한다. 생성물의 조 혼합물 분획을 HPLC하여 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-페닐-2-티오펜 설폰아미드(밝은 갈색 고체, 보유 시간 20.48분, 30분 간에 걸친 0.1% TFA를 사용한 수중 5 내지 95% 아세토니트릴, C18분석용 칼럼, 융점 105-107℃) 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-페닐-2-티오펜-설폰아미드(흐린 황색 고체, 융점 108-110℃, 보유 시간 21.35분, 동일한 조건)를 수득한다.
실시예 39
4-3급-부틸-N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)벤젠설폰아미드
무수 THF(1ml) 중의 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸의 용액(354mg, 2.0mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 무수 THF(1ml) 중의 수소화나트륨의 현탁액(광유중 60% 분산액, 188mg, 4.4mmol)에 가한다. 0 내지 5℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 반응물을 10분 동안 실온으로 가온시켜 반응을 완료시킨다. 이 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고 4-3급-부틸벤젠설포닐 클로라이드(512mg, 2.2mmol)를 서서히 가한다. 0 내지 5℃에서 20분 동안 교반을 지속시킨다. 메탄올(0.4ml)을 가한 다음 물(0.5ml)을 가함으로써 과량의 수소화나트륨을 분해시킨다. 혼합물을 염산을 사용하여 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 백색 고체를 21% 수율로 수득한다. 융점 170℃(분해).
실시예 40
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. 2-메틸벤조[b]티오펜
벤조[b]티오펜(2.3g, 17mmol) 및 THF(30ml)의 교반된 용액에 -50℃에서 t-BuLi(1.7M, 26mmol, 15ml)을 가한다. 생성된 밝은 황색 반응 혼합물을 -30℃로 가온시키고, 요오도메탄(26mmol, 1.6ml)을 가한다. -30℃에서 10분 후, 용액을 주위 온도로 가온시키고 30분 더 교반시킨 다음 에테르(100ml)로 희석시키고 염수(2x 100ml)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켜 밝은 황색 고체로서의 2-메틸벤조[b]티오펜을 2.48g(98% 수율) 수득한다.
B. 2-메틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
설푸릴 클로라이드(9.5mmol, 0.76ml)를 0℃에서 교반된 디메틸포름아미드(DMF; 11.2mmol, 0.87ml)의 용액에 가하고 생성된 흐린 황색 용액을 0℃에서 20분 동안 교반시킨다. 이어서, 2-메틸벤조[b]티오펜(5.6mmol, 0.83g)을 가하고, 반응 혼합물을 DMF 2ml로 희석시키고, 85℃로 가열한다. 85℃에서 2시간 후, 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 얼음(약 100ml)에 가한다. 수성 상을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켜 오렌지-갈색 고체를 수득한다. 섬광 크로마토그래피(4% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체로서의 2-메틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 0.89g(64% 수율) 수득한다.
C. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
2-메틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.41g, 1.7mmol)를 주위 온도에서 3,4-디메틸-5-아미노이속사졸(84mg, 0.75mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP; 50mg) 및 피리딘(5ml)의 용액에 가한다. 24시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50ml)로 희석시키고 2% HCl(3 x 50ml)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키며 농축시켜 갈색-오렌지색 고체를 수집하고 이를 메탄올(10ml) 및 NaOH(60mg)의 용액에 용해시킨다. 이 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 메탄올을 증발시키고, 생성된 잔사를 2% HCl(50ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트(75ml)로 추출한다. 유기 상을 건조시키며(MgSO4) 여과시킨 다음 농축시켜 갈색 고체를 수집한다. 이를 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 밝은 황색 결정으로서의 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 93mg(38% 수율) 수득한다. 융점 174-176℃.
실시예 41
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
NaH(60% 오일 현탁액, 2.5mmol, 100mg)을 4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(1.0mmol, 0.177g)의 용액에 가한다. 0℃에서 THF(5ml)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨다. 2-메틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.28g, 1.2mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시킨 다음 1시간 동안 주위 온도로 가온한 다음 물 2ml를 가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고 2% HCl(2 x 50ml)로 세척한 다음 염수(50ml)로 세척한다. 유기 상을 건조시키며(MgSO4) 여과시킨 다음 농축시킨다. 조 반응 혼합물을 재결정화하여 회색 고체로서의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 0.24g(63% 수율) 수득한다. 융점 131-133℃.
실시예 42
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. 2-에틸벤조[b]티오펜
벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 8.9mmol, 5.3ml), 요오도메탄(8.9mmol, 0.72ml) 및 THF(20ml)을 사용하여 실시예 40A의 방법에 의해 2-에틸벤조[b]티오펜을 제조한다. 황색 액체 1.2g(99%)을 분리한다.
B. 2-에틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
디메틸설폰아미드(DMF; 13.6mmol, 1.1ml), 설포닐 클로라이드(11.5mmol, 0.93ml)를 사용하여 실시예 40B의 방법에 의해 2-에틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드 화합물을 제조한다. 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 밝은 황색 고체를 1.34g(76%) 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(1.0mmol, 0.177g), NaH(2.5mmol, 100mg), 2-에틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.31g, 1.2mmol) 및 THF(7ml)를 사용하여 실시예 41의 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 갈색 결정성 고체를 0.24g(60%) 수득한다. 융점 118.5-120℃.
실시예 43
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-벤질벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. 2-벤질벤조[b]티오펜
벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 11.2mmol, 6.6ml), 벤질 브로마이드(10.2mmol, 1.3ml) 및 THF(20ml)을 사용하여 실시예 40A의 방법에 의해 2-벤질벤조[b]티오펜을 제조한다. 섬광 크로마토그래피하여 황색 고체를 0.66g(39%) 수득한다.
B. 2-벤질벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
DMF(5.4mmol, 0.41ml), 설푸릴 클로라이드(4.6mmol, 0.37ml) 및 2-벤질벤조[b]티오펜을 사용하여 실시예 40B의 방법에 의해 2-벤질벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드 화합물을 제조한다. 섬광 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 0.55g(64%) 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-벤질벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(1.0mmol, 0.177g), NaH(2.5mmol, 100mg), 2-벤질벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.39g, 1.2mmol) 및 THF(7ml)를 사용하여 실시예 41의 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-벤질벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(5% 메탄올/클로로포름)한 다음 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 갈색 결정성 고체를 0.11g(24%) 수득한다. 융점 120-123℃.
실시예 44
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-부틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. 2-부틸벤조[b]티오펜
벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 9.7mmol, 5.7ml), 1-브로모부탄(9.7mmol, 1.0ml) 및 THF(20ml)을 사용하여 실시예 40A의 방법에 의해 2-n-부틸벤조[b]티오펜을 제조한다. 황색 액체 0.65g(46%)을 분리한다.
B. 2-n-부틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
DMF(6.6mmol, 0.51ml), 설푸릴 클로라이드(5.6mmol, 0.45ml) 및 2-n-부틸벤조[b]티오펜(3.3mmol, 0.63g)을 사용하여 실시예 40B의 방법에 의해 2-n-부틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드 화합물을 제조한다. 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 오렌지색 고체를 0.68g(71%) 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-n-부틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(1.0mmol, 0.177g), NaH(2.5mmol, 100mg), 2-n-부틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.35g, 1.2mmol) 및 THF(6ml)를 사용하여 실시예 41의 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-n-부틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 황색 고체를 0.24g(56%) 수득한다. 융점 124.5-126℃.
실시예 45
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-n-프로필벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. 2-n-프로필벤조[b]티오펜
벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 9.7mmol, 5.7ml), n-브로모프로판(9.7mmol, 0.88ml) 및 THF(20ml)을 사용하여 실시예 40A의 방법에 의해 2-n-프로필벤조[b]티오펜을 제조한다. 밝은 황색 액체 1.11g(85%)을 분리한다.
B. 2-프로필벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
DMF(3.6mmol, 0.28ml), 설푸릴 클로라이드(3.1mmol, 0.25ml) 및 2-프로필벤조[b]티오펜(1.8mmol, 0.32g)을 사용하여 실시예 40B의 방법에 의해 2-n-프로필벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(3% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 0.28g(56%) 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-n-프로필벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(0.68mmol, 0.12g), NaH(1.7mmol, 6.8mg), 2-n-프로필벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.23g, 0.82mmol) 및 THF(3ml)를 사용하여 실시예 41의 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-n-프로필벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 황색 결정성 고체를 0.19g(67%) 수득한다. 융점 136-138℃.
실시예 46
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-i-프로필벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. 2-i-프로필벤조[b]티오펜
벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 11.2mmol, 6.6ml), 2-요오도프로판(11.2mmol, 1.12ml) 및 THF(20ml)을 사용하여 주위 온도에서 24시간 동안 교반시키면서 실시예 40A의 방법에 의해 2-i-프로필벤조[b]티오펜을 제조한다. 황색 오일 1.11g(85%)을 분리한다.
B. 2-i-프로필벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
DMF(5.2mmol, 0.40ml), 설푸릴 클로라이드(4.2mmol, 0.34ml) 및 2-i-프로필벤조[b]티오펜(2.1mmol, 0.37g)을 사용하여 실시예 40B의 방법에 의해 2-i-프로필벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(1% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 0.17g(29%) 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-i-프로필벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(0.55mmol, 9.7mg), NaH(1.4mmol, 5.5mg), 2-i-프로필벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.17g, 0.60mmol) 및 THF(2ml)를 사용하여 실시예 41의 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-i-프로필벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 갈색 결정성 고체를 89mg(39%) 수득한다. 융점 157.5-159℃.
실시예 47
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-에틸벤질)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. α-(2-벤조[b]티오펜)-4-에틸벤질 알콜
벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 9.7mmol, 5.7ml), 4-에틸벤즈알데히드(8.9mmol, 1.22ml) 및 THF(20ml)을 사용하여 실시예 40A의 방법에 의해 α-(2-벤조[b]티오펜)-4-에틸벤질 알콜을 제조한다. 섬광 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 1.79g(89%) 수득한다.
B. 2-(4-에틸벤질)벤조[b]티오펜
α-(2-벤조[b]티오펜)-4-에틸벤질 알콜(4.0mmol, 1.1g)의 용액, 트리에틸실란(4.4mmol, 0.11ml) 및 CH2Cl2(20ml)에 TFA(8.1mmol, 0.63ml)를 0℃에서 가한다. 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 에테르(100ml)로 희석시키고, 포화NaHCO3(100ml)로 세척한다. 유기 상을 건조시키며(MgSO4) 여과시킨 다음 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체를 0.69g(68%) 수득한다.
C. 2-(4-에틸벤질)벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
DMF(5.4mmol, 0.42ml), 설푸릴 클로라이드(4.6mmol, 0.37ml) 및 2-(4-에틸벤질)벤조[b]티오펜(2.7mmol, 0.69g)을 사용하여 실시예 40B의 방법에 의해 2-(4-에틸벤질)벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 오렌지색 고체를 0.43g(45%) 수득한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-에틸벤질)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(1.0mmol, 0.177g), NaH(2.5mmol, 100mg), 2-(4-에틸벤질)벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.42g, 1.2mmol) 및 THF(6ml)를 사용하여 실시예 41의 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-에틸벤질)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 갈색 고체를 0.21g(43%) 수득한다. 융점 128-130℃.
실시예 48
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. α-(2-벤조[b]티에닐)-3,4-(메틸렌디옥시)벤질 알콜
벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 9.7mmol, 5.7ml), 피페로날(8.9mmol, 1.0g) 및 THF(20ml)을 사용하여 실시예 40A의 방법에 의해 α-(2-벤조[b]티에닐)-3,4-(메틸렌디옥시)벤질 알콜을 제조한다. 섬광 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 1.6g(74%) 수득한다.
B. 2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜
α-(2-벤조[b]티에닐)-3,4-(메틸렌디옥시)벤질 알콜(6.2mmol, 1.8g), 트리에틸실란(6.8mmol, 1.1ml), CH2Cl2(50ml) 및 TFA(12.4mmol, 0.95ml)를 사용하여 실시예 47B의 방법에 의해 2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜을 제조한다. 헥산으로부터 재결정화하여 밝은 오렌지색 고체를 1.2g(73%) 수득한다.
C. 2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
DMF(9.1mmol, 0.70ml), 설푸릴 클로라이드(7.7mmol, 0.62ml) 및 2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜(4.6mmol, 1.2g)을 사용하여 실시예 40B의 방법에 의해 2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 밝은 황색 고체를 0.71g(42%) 수득한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(1.0mmol, 0.177g), NaH(2.5mmol, 100mg), 2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.40g, 1.1mmol) 및 THF(7ml)를 사용하여 실시예 41의 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 갈색 결정성 고체를 0.23g(45%) 수득한다. 융점 164-165℃.
실시예 49
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)벤조-2,1,3-티아디아졸-4-설폰아미드
실시예 39에 기재된 과정에 따라서 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 2,1,3-티아디아졸-4-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)벤조-2,1,3-티아디아졸-4-설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 177-179℃, 수율 34%.
실시예 50
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-메틸인돌-2-설폰아미드
A. 2-메틸인돌-2-설포닐 클로라이드
1-메틸인돌(7.8mmol, 1.0ml), t-BuLi(1.7M, 9.4mmol, 5.5ml), 이산화황, NCS(8.6mmol, 1.2g) 및 THF(15ml)를 사용하여 실시예 34의 방법에 의해 2-메틸인돌-2-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 0.66g(36%) 수득한다.
B. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-메틸인돌-2-설폰아미드
4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(1.0mmol, 0.18g), NaH(2.5mmol, 60mg), 1-메틸인돌-2-설포닐 클로라이드(0.26g, 1.2mmol) 및 THF(7ml)를 사용하여 실시예 41의 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-메틸인돌-2-설폰아미드를 제조한다. 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 갈색 고체를 0.28g(77%) 수득한다. 융점 132-134℃.
실시예 51
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-디벤조푸란설폰아미드
A. 2-디벤조푸란설포닐 클로라이드
2-디벤조푸란설폰산(12.8mmol)을 옥시염화인(1.30ml, 14.0mol)과 함께 2시간 동안 70℃에서 가열한다. 과량의 옥시염화인을 감압하에 제거한다. 잔사를 빙수로 분해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시켜 조 2-디벤조푸란설포닐 클로라이드를 2.9g 수득한다.
B. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-디벤조푸란설폰아미드
단계(A)로부터의 2-벤조푸란설포닐 클로라이드를 무수 피리딘(2.0ml) 중의 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸(250mg, 2.2mmol) 및 4-(디메틸)아미노피리딘(5mg)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 피리딘을 감압하에 제거하고 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분별시킨다. 유기 층을 1N HCl(2 X 25ml)로 세척한 다음 염수(25ml)로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키면 오일상 잔사가 잔류하게 되며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용출제로서 클로로포름 중의 1% 메탄올을 사용함)하여 정제시켜 백색 고체를 수득한다(32% 수율). 클로로포름/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 백색의 '면과 같은' 고체를 수득한다. 융점 173-175℃(분해).
실시예 52
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐]에톡시카보닐-3-설폰아미드
세사몰 대신 2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 97에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐]에톡시카보닐-3-설폰아미드를 제조한다. HPLC 정제시켜 황색 오일로서의 최종 생성물을 수득한다(500mg, 25% 수율).
실시예 53
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-페닐티오펜-3-설폰아미드
A. 3-브로모-2-페닐티오펜
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(400mg), Na2CO3(4M, 80ml, 320mmol) 및 페닐붕산(3.81g, 30.3mmol)을 에탄올(80ml) 중의 용액으로서 벤젠(100ml) 중의 2,3-디브로모티오펜(7.33g, 30.3mmol)의 용액에 순차적으로 가한다. 이 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열한다. 조 혼합물의 수성 층을 제거하고 유기 층을 Et2O(200ml)로 희석시키고, 1N NaOH(2 x 150ml)로 세척한 다음 건조시키며(MgSO4) 여과시킨 다음 용매를 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 청정한 오일로서의 3-브로모-2-페닐티오펜을 수득한다(3.31g, 47% 수율).
B. 2-페닐티오펜-3-설포닐 클로라이드
n-부틸리튬(2.38M, 11.5ml, 27.28mmol)을 0℃에서 에테르(50ml) 중의 3-브로모-2-페닐티오펜(22.73mmol)의 용액에 천천히 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. SO2기체를 15분 동안 0℃에서 상기 혼합물을 통하여 버블링시킨 다음 THF(20ml) 중의 현탁액으로서 NCS(3.95g, 29.55mmol)를 가한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산)하여 정제하여 백색 고체로서의 2-페닐티오펜-3-설포닐 클로라이드를 수득한다(1.23g, 34% 수율).
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-페닐티오펜-3-설폰아미드
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 2-페닐-3-티오펜 설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-페닐티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 생성물을 HPLC함으로써 정제하여 적색 고체를 수득한다(77% 수율). 융점 86-89℃.
실시예 54
3-페녹시-N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드
A. 3-페녹시티오펜
염화제일구리(3.08g, 31.1mmol) 및 페놀(8.78g, 93.3mmol)을 피리딘(150ml) 중의 3-브로모티오펜(5.06g, 31.1mmol)의 용액에 순차적으로 가한다. 수소화나트륨(3.73g, 93.3mmol, 광유 중의 60% 분산액)을 서서히 가한다. 이 반응물을 아르곤 하에 20시간 동안 환류 가열한다. 피리딘을 감압하에 제거한다. 잔사를 Et2O(200ml)로 희석시키고, 1N NaOH(3 x 100ml), 1N HCl(2 x 150ml) 및 1N NaOH(150ml)로 세척한다. 유기 층을 건조시키며(MgSO4) 여과시킨 다음 용매를 증발시킨다. 잔사를 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 청정한 오일로서의 3-페녹시-티오펜을 수득한다(4.0g, 74% 수율).
B. 3-페녹시티오펜-2-설포닐 클로라이드
부틸리튬(2.38M, 11.5ml, 27.28mmol)을 0℃에서 에테르(50ml) 중의 3-페녹시티오펜(4.0g, 22.73mmol)의 용액에 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. SO2기체를 15분 동안 0℃에서 상기 혼합물을 통하여 버블링시킨 다음 THF(20ml) 중의 현탁액으로서 NCS(3.95g, 29.55mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 25℃까지 가온시키고 2시간 더 교반시킨다. 침전물을 여과시키고, 여액을 농축시키며 칼럼 크로마토그래피(헥산)하여 황색 고체로서의 3-페녹시티오펜-2-설포닐 클로라이드를 수득한다(1.03g, 17% 수율).
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-페녹시티오펜-2-설폰아미드
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 3-페녹시티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-페녹시티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 이 생성물을 아세토니트릴/H2O로부터 재결정화하여 고체를 수득한다(61% 수율). 융점 121-123℃.
실시예 55
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-이소프로필페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
실시예 24에 기재된 바와 동일한 방식으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드 및 4-이소프로필아닐린으로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-이소프로필페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 19% 수율로 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 내로 통과시킨다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 추가로 정제하여 고체를 수득한다.
실시예 56
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-2급-부틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
실시예 24에 기재된 바와 동일한 방식으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드 및 4-2급-부틸아닐린으로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-2급-부틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 25% 수율로 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 내로 통과시킨다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 추가로 정제하여 고체를 수득한다. 융점 205-208℃
실시예 57
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-3급-부틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
실시예 24에 기재된 바와 동일한 방식으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드 및 4-3급-부틸아닐린으로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-3급-부틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 28% 수율로 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 내로 통과시킨다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 추가로 정제하여 고체를 수득한다. 융점 76-86℃.
실시예 58
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-부틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
실시예 24에 기재된 바와 동일한 방식으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드 및 4-부틸아닐린으로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(4-부틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 18% 수율로 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 내로 통과시킨다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 추가로 정제하여 고체를 수득한다.
실시예 59
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티아졸-2-설폰아미드
A. 티아졸-2-설포닐 클로라이드
티아졸(0.51g, 6mmol)을 THF(5ml)에 용해시키고 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 2.4ml, 6mmol)을 지속적인 교반하에 적가한다. 이로써 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반시킨다. 이산화황을 -78℃에서 15분 동안 반응 혼합물 내로 버블링시킨다. 이 반응 혼합물을 서서히 주위 온도가 되게 하고 30분 동안 교반시킨다. NCS를 가하고 30분 동안 교반을 지속시킨다. 반응 혼합물을 물(50ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하며, 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 용출제로서 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 액체로서의 티아졸-2-설포닐 클로라이드를 수득한다(0.6g, 54% 수율).
B. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티아졸-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 티아졸-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티아졸-2-설폰아미드를 57% 수율로 제조한다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 정제하여 고체를 수득한다. 융점 175-177℃.
실시예 60
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)티아졸-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸및 티아졸-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)티아졸-2-설폰아미드를 33% 수율로 제조한다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 정제하여 고체를 수득한다. 융점 171-173℃.
실시예 61
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티아졸-2-설폰아미드
실시예 14에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸 및 티아졸-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티아졸-2-설폰아미드를 37% 수율로 제조한다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 정제하여 고체를 수득한다. 융점 118-120℃.
실시예 62
5-벤질-N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드
A. 1-(2-티에닐)벤질 알콜
수소화붕소 나트륨(0.37g, 10mmol)을 메탄올/THF 혼합물(1:10비, 11ml)에 용해시킨 2-벤질티오펜(1.88g, 10mmol)에 가한다. 이를 실온에서 10시간 동안 교반시킨다. 포화 염화암모늄 용액(50ml)을 가함으로써 반응 혼합물을 분해시키고 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 1-(2-티에닐)벤질 알콜을 고체로서 수득한다(1.75g, 92% 수율).
B. 2-벤질티오펜
아세트산 무수물(5ml)을 피리딘 중의 1-(2-티에닐)벤질 알콜의 용액에 가한다. 이로써 생성된 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 물(50ml)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이를 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하고 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 조생성물을 수득하고 이를 3:1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 내로 통과시킴으로써 정제하여 1-(2-티에닐)벤질 아세테이트를 수득한다.
THF(5ml) 중의 1-(2-티에닐)벤질 아세테이트의 용액을 무수 액체 암모니아(100ml)에 조심스럽게 가한다. 청색으로 지속될때까지 리튬 금속을 소 분획으로 가한다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 고체 염화암모늄을 가함으로써 반응을 정지시킨다. 액체 암모니아를 완전히 증발시킨 후 잔사를 물(50ml)에 용해시키고 메틸렌 클로라이드(2 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 용매를 제거하여 조생성물을 수득하고 이를 용출제로서 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 2-벤질티오펜(1.2g, 68% 수율)을 수득한다.
C. 5-벤질티오펜-2-설포닐 클로라이드
클로로포름(2ml) 중의 2-벤질티오펜(0.875g, 5mmol)의 용액에 클로로설폰산을 적가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 분쇄된얼음(20g)에 따라부음으로써 분해시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 5-벤질티오펜-2-설폰산을 수득한다.
오염화인(2.08g, 40mmol)을 0℃에서 옥시염화인(6.0g, 40mmol) 중의 5-벤질티오펜-2-설폰산의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 유지시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 분쇄된 얼음(50g)에 따라 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 30ml)로 추출한다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 헥산 중의 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 2-벤질티오펜-5-설포닐 클로라이드(0.6g, 39% 수율)를 수득한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-벤질티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 5-벤질-2-티오펜설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-벤질티오펜-2-설폰아미드를 22% 수율로 제조한다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 정제하여 고체를 수득한다. 융점 49-50℃.
실시예 63
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-펜에틸티오펜-2-설폰아미드
A. 1-(3-티에닐)펜에틸 알콜
벤질 브로마이드(25.65g, 150mmol)를 에테르(75ml) 중의 마그네슘(3.6g, 150mmol)의 현탁액에 8시간 동안 적가하고 에테르(30ml)에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 이어서, 에테르(45ml) 중의 3-티오펜카복스알데히드를 30분에 걸쳐 가하고 이로써 생성된 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 이를 0℃로 냉각시키고 0.1N HCl을 가함으로써 반응 혼합물을 분해시킨다. 에테르 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음 여과시킨다. 용매를 제거하여 1-(3-티에닐)펜에틸 알콜을 수득한다(16g, 78% 수율).
B. 1-(3-티에닐)펜에틸 아세테이트
1-(3-티에닐)펜에틸 알콜(10g, 49mmol)을 2:1의 피리딘과 아세트산 무수물의 혼합물(50ml)에 용해시킨다. 이를 80℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 과량의 피리딘과 아세트산 무수물의 혼합물을 감압하에 제거하고 잔사를 물(100ml)에 용해시킨다. 이를 메틸렌 클로라이드(3 x 75ml)로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음 여과시킨다. 용매를 제거하여 1-(3-티에닐)펜에틸 아세테이트를 수득한다(10.2g, 84% 수율).
C. 3-펜에틸티오펜
THF(20ml) 중에 용해시킨 1-(3-티에닐)펜에틸 아세테이트를 무수 액체 암모니아(300ml)에 조심스럽게 가한다. 청색으로 지속될때까지 리튬 금속을 소 분획으로 가한다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 고체 염화암모늄을 가함으로써 반응을 정지시킨다. 액체 암모니아를 완전히 증발시킨 후 잔사를 물(100ml)에 용해시키고 메틸렌 클로라이드(4 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 용출제로서 헥산을 사용한 다음 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 3-펜에틸티오펜(3.2g, 34% 수율) 및 1-(3-티에닐)펜에틸 아세테이트(출발 물질, 7g)를 수득한다.
D. 3-펜에틸티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 4-펜에틸티오펜-2-설포닐 클로라이드
3-펜에틸티오펜(0.94g, 5mmol)을 THF(12ml)에 용해시키고 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 4.4ml, 5.5mmol)을 아르곤 대기하에 지속적으로 교반시키면서 적가한다. 이로써 생성된 반응 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 3시간 동안 교반시키고 -78℃으로 냉각시킨 다음, 이산화황을 15분 동안 반응 혼합물 내로 버블링시킨다. 이 반응 혼합물을 서서히 주위 온도가 되게 하고 30분 동안 교반시킨다. NCS(1g)를 가하고 1시간 동안 교반을 지속시킨다. 반응 혼합물을 물(50ml)로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드(2 x 50ml)로 추출하며, 합한 유기 층을 건조시킨다(무수 MgSO4). 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 용출제로서 헥산 중의 0.2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 3-펜에틸-2-티오펜설포닐 클로라이드(0.06g, 4% 수율) 및 4-펜에틸-2-티오펜설포닐 클로라이드(0.72g, 45% 수율)을 수득한다.
E. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-펜에틸티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 3-펜에틸-2-티오펜설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-펜에틸티오펜-2-설폰아미드를 48% 수율로 제조한다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 정제하여 고체를 수득한다.
실시예 64
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-펜에틸티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 4-펜에틸-2-티오펜설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-펜에틸티오펜-2-설폰아미드를 32% 수율로 제조한다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 정제하여 검(gum)을 수득한다.
실시예 65
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드
클로로설폰산을 메틸렌 클로라이드(50ml) 중의 2-브로모티오펜(16.3g, 100mmol)의 찬 용액(-78℃)에 20분에 걸쳐 적가한다. 클로로설폰산의 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거한다. 반응 혼합물을 서서히(2시간) 실온으로 되게 하고 분쇄된 얼음(1000g)에 적가하며, 메틸렌 클로라이드(4 x 100ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이를 용출제로서 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드(22g, 75% 수율)을 수득한다.
B. N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤
실시예 33A에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 피롤로부터 N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤을 88% 수율로 제조한다. 이를 용매로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화함으로써 정제한다.
C. 3-메톡시페닐보론산
실시예 33B에 기술된 바와 동일한 방법으로 3-브로모아니졸 및 트리이소프로필 보레이트로부터 3-메톡시페닐보론산(3-methoxyphenylboronic acid)을 82% 수율로 제조한다. 이를 추가의 정제 공정없이 다음 단계에 사용한다.
D. N-[5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐]피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 3-메톡시페닐보론산 및 N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤로부터 N-[5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 93% 수율로 제조한다. 이를 용매로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화함으로써 정제한다.
E. 5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐 클로라이드
에탄올(15ml) 중의 N-[5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐]피롤(1.4g, 4.5mmol)의 현탁액에 6N 수산화나트륨 용액(15ml)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 14시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 에탄올을 감압하에 제거하고 생성된 침전물을 여과시키고 진공하에 건조시킨다(1.1g, 91% 수율).
오염화인(2.08g, 10mmol)을 옥시염화인(0.93ml, 10mmol) 중의 설폰산의 나트륨 염의 현탁액(0.62g, 2.5mmol)(상기 단계로부터 수득됨)에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이를 분쇄된 얼음에 가함으로써 분해시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드(2 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.51g, 75% 수율)를 수득한다.
F. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드를 48% 수율로 제조한다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 정제하여 고체를 수득한다.
실시예 66
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메틸푸라닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-(피롤)-5-(2-메틸푸라닐)티오펜-2-설폰아미드
t-BuLi(헥산 중의 1.7M 용액, 7.9ml, 14.6mmol)을 지속적으로 교반시키면서 질소 대기하에 -78℃에서 THF(20ml) 중의 2-메틸 푸란(1.0g, 12mmol)의 용액에 적가한다. 이어서, 이 용액을 -10℃로 가온시키고 45분 동안 교반을 지속시킨다. 이어서, 이 용액을 -30℃에서 염화아연 용액(THF 중의 0.5M 용액 27ml)에 가한 다음 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반을 지속시켜 청정한 담황색 용액을 생성시킨다. 이어서, 이 용액을 질소하에 강철 캐뉼라를 통하여 -78℃에서 THF(15ml) 중의 N-(피롤)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드(실시예 33A, 3.5g, 12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(693mg, 0.6mmol)의 용액에 가한다. 이어서, 이 용액을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨다. 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(피롤)-5-(2-메틸푸라닐)티오펜-2-설폰아미드 680mg을 담황색 분말로서 수득한다(19% 수율).
B. 2-(2-메틸푸라닐)티오펜-5-설포닐 클로라이드
실시예 33D에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(피롤)-5-(2-메틸푸라닐)티오펜-2-설폰아미드(300mg, 1.02mmol)로부터 2-(2-메틸푸라닐)티오펜-5-설포닐 클로라이드를 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 설포닐 클로라이드를 담황색 고체로서 145mg(53%) 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메틸푸라닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메틸푸라닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 2-(2-메틸푸라닐)티오펜-5-설포닐 클로라이드(55mg, 0.21mmol)를 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(41mg, 0.21mmol)과 반응시키고 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드를 갈색 반고체로서 45mg(54% 수율) 수득한다. 융점 123-124℃.
실시예 67
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-[5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐]피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 4-메톡시페닐보론산 및 N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤로부터 N-[5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 제조한다. 이를 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화함으로써 고체를 정량적 수율로 수득한다.
B. 5-클로로설포닐-2-(4-메톡시페닐)티오펜
N-[5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐]피롤(1.4g, 4.5mmol)의 용액을 에탄올(15ml) 중에 현탁시킨다. 6N 수산화나트륨 용액을 가하고 생성된 현탁액을 14시간 동안 환류시켜 청정한 용액을 수득한다. 이를 실온으로 냉각시킨다. 에탄올을 감압하에 제거한다. 실온에서 정치시 침전물이 형성되고 생성된 침전물을 여과시키고 메틸렌 클로라이드로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 고체를 수득한다(1.2g, 91% 수율).
상기 고체(0.67g, 2.5mmol)를 옥시염화인(0.92ml, 10mmol)에서 현탁시키고 오염화인(2.08g, 10mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이를 분쇄된 얼음(50g)에 따라부움으로써 분해시키고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로(2 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 용매로서 헥산 중의 2% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 5-클로로설포닐-2-(4-메톡시페닐)티오펜(530mg, 86% 수율)를 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-클로로설포닐-2-(4-메톡시페닐)티오펜을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 반응시켜 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드를 50% 수율로 수득한다. 융점 128-130℃.
실시예 68
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-티에닐)티오펜-2-설폰아미드
A. 3-티오펜붕산(3-thiopheneboric acid)
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 20ml, 50mmol)을 아르곤 대기하에 -78℃에서 THF(20ml) 중의 3-브로모티오펜(8.15g, 50mmol)의 용액에 적가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반시킨 다음 강철 캐뉼라를 통하여 30분에 걸쳐 -78℃에서 THF 중의 트리이소프로필 보레이트(9.4g, 50mmol)의 용액에 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 1N HCl 100ml를 가함으로써 분해시킨다. 수성 층을 에테르(2 x 100ml)로 추출하고 합한 유기 층을 1M NaOH(3 x 30ml)로 추출하고 수성 추출물을 농축된 HCl로 산성화시켜 pH가 2가 되게 하고 에테르(3 x 50ml)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 물로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 여과시킨다. 용매를 제거하여 3-티에닐보론산을 고체로서 수득한다(5.2g, 80% 수율).
B. N-[5-(3-티에닐)티오펜-2-설포닐]피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 3-티에닐보론산 및 N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤로부터 N-[5-(3-티에닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 정량적 수율로 제조한다. 이를 용매로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화함으로써정제한다.
C. 5-(3-티에닐)티오펜-2-설포닐 클로라이드
실시예 64E에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-[5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐]피롤로부터 5-(3-티에닐)티오펜-2-설포닐 클로라이드를 74% 수율로 제조한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-티에닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 5-(3-티에닐)티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-티에닐)티오펜-2-설폰아미드를 40% 수율로 제조한다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 정제하여 고체를 수득한다.
실시예 69
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)푸란-2-설폰아미드
5-아미노-4-브로모-3-메틸-이속사졸(0.266g, 1.5mmol), NaH(60% 오일 분산액)(3.8mmol, 0.15g) 및 푸란-2-설포닐 클로라이드(실시예 36A)(0.30mg, 1.8mmol)를 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-푸란-2-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음 CHCl3및 헥산으로부터 재결정화하여 밝은 황색 결정을 90mg(20% 수율) 수득한다.융점 117-119℃.
실시예 70
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(페닐티오)푸란-2-설폰아미드
A. 2-(페닐티오)푸란
t-BuLi(1.7M, 1.7mmol, 10ml)을 -60℃에서 THF 20ml 중의 푸란(1.24ml, 17mmol)의 용액에 가한다. 30분 후에 디페닐디설파이드(3.7g, 17mmol)를 캐뉼라를 통하여 THF 8ml 중에 가한다. 반응물을 30분 동안 주위 온도로 가온시킨 다음, 에테르 150ml로 희석시키며 3% NaOH(3 x 100ml)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음 농축시켜 밝은 황색 액체를 2.92g(97% 수율) 수득한다.
B. 5-페닐티오푸란-2-설포닐 클로라이드
실시예 34A에서와 같이 5-페닐티오푸란(1.5g, 8.5mmol), t-BuLi(1.2M, 8.9mmol, 5.3ml) 및 NCS(1.14g, 8.5mmol)를 사용하여 5-페닐티오푸란-2-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색-오렌지색 액체(1.61g, 69% 수율)를 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(페닐티오)푸란-2-설폰아미드
4-브로모-3-메틸-2-아미노이속사졸(0.354g, 2.0mmol), NaH(60% 오일 분산액)(5.0mmol, 0.20g) 및 5-페닐티오푸란-2-설포닐 클로라이드(0.66g, 2.4mmol)를 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(페닐티오)푸란-2-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음 CHCl3/헥산으로부터 재결정화하여 갈색 고체를 82mg(10% 수율) 수득한다. 융점 90-91.5℃.
실시예 71
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐푸란-2-설폰아미드
A. 2-페닐푸란
실시예 32C의 방법에 의해 2-브로모푸란(0.93g, 6.3mmol), 탄산나트륨(2M 수용액 18ml), 페닐 붕산(0.93g, 7.6mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.36g, 0.32mmol)로부터 2-페닐푸란을 제조한다. 헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 무색 액체를 0.79g(87% 수율) 수득한다.
B. 5-페닐푸란-2-설포닐 클로라이드
실시예 34A에서와 같이 2-페닐푸란(0.79g, 5.5mmol), t-BuLi(1.7M, 6.0mmol, 3.6ml) 및 NCS(0.73g, 5.5mmol)를 사용하여 5-페닐푸란-2-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 밝은 적색 고체(0.84g, 63% 수율)를 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐푸란-2-설폰아미드
4-브로모-3-메틸-2-아미노이속사졸(0.354g, 2.0mmol), NaH(60% 오일 분산액)(5.0mmol, 0.20g) 및 5-페닐푸란-2-설포닐 클로라이드(0.58g, 2.4mmol)를 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-페닐푸란-2-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음 CHCl3/헥산으로부터 재결정화하여 밝은 황색 결정을 0.23g(29% 수율) 수득한다. 융점 124-126℃.
실시예 72
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. 4-이소프로필페닐 보론산
실시예 33B에 기술된 바와 동일한 방법으로 1-브로모-4-에틸 벤젠으로부터 4-이소프로필페닐 보론산을 제조한다. 이를 백색 분말로서 63% 수율로 분리한다. 융점 133-135℃.
B. N-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-설포닐]피롤
실시예 33C에 기술된 바와 동일한 방법으로 4-이소프로필페닐 보론산 및 N-(5-브로모티오펜 설포닐)피롤로부터 N-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 제조한다. 이를 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드를 회색 고체로서 84% 수율로 수득한다. 융점112-114℃.
C. 5-클로로설포닐-2-(4-에틸페닐)티오펜
실시예 33D에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-클로로설포닐-2-(4-에틸페닐)티오펜을 제조한다. N-[5-(4-이소프로필티오펜)-2-설포닐]피롤 526mg(1.59mmol)을 6N 수산화나트륨을 사용하여 가수분해한 다음, 옥시염화인 및 오염화인을 사용하여 염소화하여 조 설포닐 클로라이드를 짙은 오일로서 수득한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 순수한 설포닐 클로라이드 262mg(55%)를 밝은 갈색 오일로서 수득한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-클로로설포닐-2-(4-이소프로필)티오펜(260mg, 0.87mmol)을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(161mg, 0.91mmol)과 반응시키고, 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 담갈색 고체(265mg)를 수득하고, 제조용 HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 순수한 설폰아미드를 밝은 갈색 고체로서 수득한다. 융점 114-116℃.
실시예 73
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. 1-브로모-4-프로필벤젠
1-브로모프로판(1.32g, 0.6mmol) 용액을 실온에서 온화한 환류가 유지되는 속도로 무수 테트라하이드로푸란 중의 마그네슘(258mg, 12mmol) 현탁액에 적가한다. 탁한 현탁액을 실온에서 30분 더 저장하여 회색 용액을 생성시킨 다음, 15분에 걸쳐 실온에서 무수 벤젠 50ml 중의 1-요오도-4-브로모벤젠(3.0g, 10.6mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)의 혼합물에 적가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 물 50ml로 희석시키며, 유기 층을 분리하고 수성 층을 에테르(2 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 밝은 갈색 오일을 1.69g(80%) 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
B. 4-프로필페닐 보론산
무수 테트라하이드로푸란 3ml 중의 마그네슘 세이빙(217mg, 8.9mmol) 현탁액에 아르곤하에서, 테트라하이드로푸란 6ml에 용해시킨 4-브로모프로필벤젠(1.69g, 8.5mmol)의 용액과 함께 요오드 결정을 온화한 환류가 유지되는 속도로 가한다. 상기 용액을 0.5시간 더 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, -78℃에서 무수 에테르 4ml에 앞서 용해시킨 트리메틸보레이트(924mg, 8.9mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 수 분획으로 나누어 가한다. 30분 후, 이 용액을 실온으로 가온시키고, 90분 동안 교반을 지속시킨다. 이어서 10% 염산 용액 2ml를 가함으로써 반응을 정지시킨다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하고 남아있는 잔사를 디에틸 에테르(3x 25ml)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 1M NaOH(3 x 25ml)로 추출하고 생성된 수성 층을 6N HCl을 사용하여 pH 2.0이 되게 산성화한다음, 디에틸 에테르(3 x 25ml)로 다시 추출한다. 합한 유기 층을 물(1 x 25ml)로 세척한 다음, 염수(1 x 25ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키면 갈색 고체가 잔류하게 되는데, 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 실리카 겔의 작은 플러그를 통하여 여과시킨다. 증발시켜 갈색 고체를 448mg(32%) 수득한다. 융점 90-93℃.
C. N-[5-(4-프로필페닐)티오펜-2-설포닐]피롤
실시예 33C에 기술된 바와 동일한 방법으로 4-프로필페닐보론산 및 N-(5-브로모티오펜설포닐)피롤로부터 N-[5-(4-프로필페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 제조한다. 이를 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드를 백색 고체로서 55% 수율로 수득한다. 융점 106-108℃.
D. 5-클로로설포닐-2-(4-프로필페닐)티오펜
실시예 33D에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-클로로설포닐-2-(4-프로필페닐)티오펜을 제조한다. N-[5-(4-프로필페닐티오펜)-2-설포닐]피롤 240mg(0.73mmol)을 6N 수산화나트륨을 사용하여 가수분해한 다음, 옥시염화인 및 오염화인을 사용하여 염소화하여 조 설포닐 클로라이드를 녹색을 띤 갈색 오일로서 수득한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 순수한 설포닐 클로라이드 83mg(81%)를 담황색 오일로서 수득한다.
E. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-클로로설포닐-2-(4-이소프로필)티오펜(260mg, 0.87mmol)을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(161mg, 0.91mmol)과 반응시키고, 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 갈색 고체(76.1mg)를 수득하고, 제조용 HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 순수한 설폰아미드를 갈색 오일로서 수득한다.
실시예 74
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4,5-트리메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. α-(2-벤조[b]티에닐)-3,4,5-트리메톡시벤질 알콜
실시예 40A에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 α-(2-벤조[b]티에닐)-3,4,5-트리메톡시벤질 알콜을 제조한다. 벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 9.7mmol, 5.7ml) 및 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(8.9mmol, 1.8g)를 THF(20ml)중에서 반응시키고, 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색-백색 고체를 2.4g(97%) 수득한다.
B. 2-(3,4,5-트리메톡시벤질)-벤조[b]티오펜
실시예 47B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 2-(3,4,5-트리메톡시벤질)-벤조[b]티오펜을 제조한다. α-(2-벤조[b]티에닐)-3,4,5-트리메톡시벤질 알콜(4.5mmol, 1.5g), 트리에틸실란(5.0mmol, 0.80ml), CH2Cl2(50ml) 및 TFA(9.1mmol, 0.70ml)를 반응시켜 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 백색 고체를 0.77g(54%) 수득한다.
C. 2-(3,4,5-트리메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
실시예 40B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 2-(3,4,5-트리메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. 디메틸포름아미드(DMF; 4.8mmol, 0.40ml), 설푸릴 클로라이드(4.1mmol, 0.33ml) 및 2-(3,4,5-트리메톡시벤질)-벤조[b]티오펜(2.4mmol, 0.75g)을 반응시키고, 섬광 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색-오렌지색 오일을 0.29g(30%) 수득한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4,5-트리메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4,5-트리메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(0.55mmol, 97mg), NaH(1.4mmol, 55mg) 및 2-(3,4,5-트리메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.27g, 0.66mmol)를 THF(2ml)중에서 반응시키고 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 갈색 고체를 94mg 수득한다. 융점 154-156℃.
실시예 75
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸-5-메틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. 2-에틸-5-메틸벤조[b]티오펜
실시예 40A에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 2-에틸-5-메틸벤조[b]티오펜을 제조한다. 5-메틸벤조[b]티오펜(0.50g, 3.4mmol), t-BuLi(1.7M, 5.1mmol, 3.0ml) 및 에틸 요오다이드(6.8mmol, 0.54ml)를 THF(10ml)중에서 반응시켜 밝은 황색 액체를 0.58g(97%) 수득한다.
B. 2-에틸-5-메틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
실시예 40B에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-에틸-5-메틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. DMF(6.5mmol, 0.50ml), 설푸릴 클로라이드(5.5mmol, 0.44ml) 및 2-에틸-5-메틸벤조[b]티오펜(3.2mmol, 0.57g)을 반응시키고, 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 오렌지색 고체를 0.58g(66%) 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸-5-메틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸-5-메틸벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(1.0mmol, 0.18g), NaH(2.5mmol, 0.10g) 및 2-에틸-5-메틸벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.36g, 1.3mmol)를 THF(6ml)중에서 반응시키고 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 밝은 갈색 결정성 고체를 0.25g(60%) 수득한다. 융점 176-178℃.
실시예 76
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 4-클로로-3-메틸-5-아미노이속사졸(0.61mmol, 81mg), NaH(1.5mmol, 61mg) 및 2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.27g, 0.74mmol)를 THF(4ml)중에서 반응시키고 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 밝은 갈색 고체를 0.23g(81%) 수득한다. 융점 178-181℃.
실시예 77
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-디메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. α-(2-벤조[b]티에닐)-3,4-디메틸벤질 알콜
실시예 40A에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 α-(2-벤조[b]티에닐)-3,4-디메틸벤질 알콜을 제조한다. 벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 9.7mmol, 5.7ml) 및 3,4-디메톡시벤즈알데히드(8.9mmol, 1.5g)를 THF(20ml)중에서 반응시키고, 섬광 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색의 고무상 고체를 2.25g(약 100%) 수득한다.
B. 2-(3,4-디메톡시벤질)벤조[b]티오펜
실시예 47B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 2-(3,4-디메톡시벤질)벤조[b]티오펜을 제조한다. α-(2-벤조[b]티에닐)-3,4-디메톡시벤질 알콜(7.5mmol, 2.25g), 트리에틸실란(8.2mmol, 1.3ml) 및 CH2Cl2(20ml)를 TFA(15mmol, 1.2ml)중에서 반응시키고 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 무색 오일을 1.77g(84%) 수득한다.
C. 2-(3,4-디메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
실시예 40B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 2-(3,4-디메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. DMF(90mmol, 7ml) 및 2-(3,4-디메톡시벤질)-벤조[b]티오펜(6.0mmol, 1.7g)을 반응시키고, 섬광 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/헥산)하여 녹색 오일을1.24g(54%) 수득한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-디메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-디메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(1.0mmol, 0.18g), NaH(2.5mmol, 60mg) 및 2-(3,4-디메톡시벤질)벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.44g, 1.2mmol)를 THF(6ml)중에서 반응시키고 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 갈색 고체를 0.42g(80%) 수득한다. 융점 151-153℃.
실시예 78
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-메틸렌디옥시)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-메틸렌디옥시)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 3,4-디메틸-5-아미노이속사졸(1.0mmol, 0.11g), NaH(2.5mmol, 60mg) 및 2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.40g, 1.1mmol)를 THF(6ml)중에서 반응시키고 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피한 다음 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 갈색 고체를 0.35g(79%) 수득한다. 융점 135-137℃.
실시예 79
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메톡시벤질)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. α-(2-벤조[b]티에닐)-4-메톡시벤질 알콜
실시예 40A에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 10.4mmol, 6.1ml), 4-메톡시벤즈알데히드(8.9mmol, 1.1ml) 및 THF(20ml)을 사용하여 α-(2-벤조[b]티에닐)-4-메톡시벤질 알콜을 제조한다. 섬광 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 1.75g(87%) 수득한다.
B. 2-(4-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜
실시예 47B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 α-(2-벤조[b]티에닐)-4-메톡시벤질 알콜(1.9mmol, 0.50g), 트리에틸실란(2.0mmol, 0.32ml), CH2Cl2(20ml) 및 TFA(3.7mmol, 0.30ml)를 사용하여 2-(4-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜을 제조한다. 헥산 및 클로로포름을 사용하여 재결정화하여 핑크색 고체를 0.40g(85%) 수득한다.
C. 2-(4-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
실시예 40B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 DMF(3.2mmol, 0.24ml), 설푸릴클로라이드(2.7mmole, 0.22ml) 및 2-(4-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜(1.6mmol, 0.4g)을 사용하여 2-(4-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 담황색 고체를0.19g(33%) 수득한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(0.48mmol, 85mg), NaH(1.2mmol, 48mg), 2-(4-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.19g, 0.53mmol) 및 THF(3ml)를 사용하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음 메탄올 및 물로부터 재결정화하여 백색 결정성 고체를 46mg(20%) 수득한다. 융점 120-122℃.
실시예 80
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. α-(2-벤조[b]티오펜)-2-메톡시벤질 알콜
실시예 47A에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 9.7mmol, 5.7ml), 2-메톡시벤즈알데히드(8.9mmol, 1.1ml) 및 THF(20ml)를 사용하여 α-(2-벤조[b]티오펜)-2-메톡시벤질 알콜을 제조한다. 섬광 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 오일을 1.9g(96%) 수득한다.
B. 2-(2-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜
실시예 47B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 2-(2-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜을 제조한다. α-(2-벤조[b]티오펜)-2-메톡시벤질 알콜(7.1mmol, 1.9g), 트리에틸실란(7.9mmol, 1.3ml) 및 CH2Cl2(30ml)를 0℃에서 TFA(14.3mmol, 1.1ml)에 가한다. 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 1.31g(72%) 수득한다.
C. 2-(2-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
실시예 40B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 설푸릴 클로라이드(8.4mmol, 0.7ml), DMF(9.8mmol, 0.8ml) 및 2-(2-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜(4.9mmol, 1.25g)을 사용하여 2-(2-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 0.94g(54%) 수득한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(1.0mmol, 0.18g), NaH(2.5mmol, 100mg), 2-(2-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.49g, 1.4mmol) 및 THF(7ml)를 사용하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-메톡시벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 섬광크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 갈색 고체를 0.30g(61%) 수득한다. 융점 80-84℃.
실시예 81
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-클로로벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. α-(2-벤조[b]티에닐)-4-클로로벤질 알콜
실시예 40A에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 9.7mmol, 5.7ml), 4-클로로벤즈알데히드(9.7mmol, 1.4g) 및 THF(20ml)을 사용하여 α-(2-벤조[b]티에닐)-4-클로로벤질 알콜을 제조한다. 조 물질(2.45g)을 추가의 정제없이 앞서 취한다.
B. 2-(4-클로로벤질)벤조[b]티오펜
실시예 47B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 α-(2-벤조[b]티오펜)-4-클로로벤질 알콜(8.9mmol, 2.45g), 트리에틸실란(9.8mmol, 1.6ml), CH2Cl2(40ml) 및 TFA(13.4mmol, 1.0ml)를 사용하여 2-(4-클로로벤질)벤조[b]티오펜을 제조한다. 섬광 크로마토그래피(1% 에틸 아세테이트/헥산)하여 회색 고체를 1.3g(67%-2 단계) 수득한다.
C. 2-(4-클로로벤질)벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
실시예 40B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 DMF(70mmol, 5.4ml), 설푸릴클로라이드(2.3mmol, 1.9ml) 및 2-(4-클로로벤질)-벤조[b]티오펜(4.6mmol, 1.2g)을 사용하여 2-(4-클로로벤질)벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 오렌지-황색 오일을 0.51g(31%) 수득한다.
D. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-클로로벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 3,4-디메틸-5-아미노이속사졸(1.2mmol, 1.4g), NaH(3.0mmol, 73mg), 2-(4-클로로벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.50g, 1.4mmol) 및 THF(8ml)를 사용하여 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-클로로벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음 메탄올 및 물로부터 재결정화하여 황색 고체를 1.04g(27%) 수득한다. 융점 100-102℃.
실시예 82
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-디메틸아미노벤질)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
A. α-(2-벤조[b]티에닐)-4-디메틸아미노벤질 알콜
실시예 40A에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 벤조[b]티오펜(1.0g, 7.5mmol), t-BuLi(1.7M, 8.9mmol, 5.3ml), 4-디메틸아미노벤즈알데히드(8.9mmol, 1.3g) 및 THF(20ml)을 사용하여 α-(2-벤조[b]티에닐)-4-디메틸아미노벤질 알콜을제조한다. 조 생성물(2.4g)을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
B. 2-(4-디메틸아미노벤질)벤조[b]티오펜
실시예 47B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 α-(2-벤조[b]티에닐)-4-디메틸아미노벤질 알콜(7.5mmol, 2.1g), 트리에틸실란(2.8mmol, 1.3ml), CH2Cl2(50ml) 및 TFA(11.2mmol, 0.9ml)를 사용하여 2-(4-디메틸아미노벤질)벤조[b]티오펜을 제조한다. 섬광 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체를 1.5g(73%-2 단계) 수득한다.
C. 2-(4-디메틸아미노벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드
클로로설폰산(9.4mmol, 0.6ml)을 -78℃에서 CH2Cl2(100ml) 중의 2-(4-디메틸아미노벤질)-벤조[b]티오펜(3.7mmol, 1.0g)에 가한다. 이 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반시킨다. 옥시염화인(11.2mmol, 1.0ml) 및 오염화인(11.2mmol, 2.3g)을 반응 혼합물에 가한다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1.5시간 동안 교반을 지속시킨 다음, 얼음(약 200ml)으로 희석시키고 에틸 아세테이트(200ml)로 추출한다. 유기 층을 포화 NaHCO3(3 x 100ml)으로 조심스럽게 세척한 다음 건조시키며(MgSO4) 여과시킨 다음 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 0.61g(45%) 수득한다.
D. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-디메틸아미노벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 4-클로로-3-메틸-5-아미노이속사졸(0.52mmol, 69mg), NaH(1.3mmol, 31mg), 2-(4-디메틸아미노벤질)-벤조[b]티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.21g, 0.58mmol) 및 THF(4ml)를 사용하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-디메틸아미노벤질)-벤조[b]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(5% 메탄올/클로로포름)하여 황색 고무상 고체를 0.16g(66%) 수득한다. 융점 105-110℃.
실시예 83
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸푸란-3-설폰아미드
A. 2,5-디메틸-푸란-3-설포닐 클로라이드
실시예 40B에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 DMF(28mmol, 2.2ml), 설푸릴 클로라이드(24mmol, 1.9ml) 및 2,5-디메틸-푸란(14mmol, 1.5ml)을 사용하여 2,5-디메틸-푸란-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 액체를 0.61g(22%) 수득한다.
B. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸-푸란-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(2.0mmol, 0.35g), NaH(5.0mmol, 200mg), 2,5-디메틸-푸란-3-설포닐 클로라이드(0.47g, 2.4mmol) 및 THF(9ml)를 사용하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸-푸란-3-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(5% 메탄올/클로로포름)한 다음 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 밝은 갈색 고체를 0.21g(31%) 수득한다. 융점 85.5-87℃.
실시예 84
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸-4-페닐티오펜-3-설폰아미드
A. 2,5-디메틸-3,4-디브로모티오펜
NBS(13.2mmol, 2.4g)을 CHCl3(30ml) 중의 2,5-디메틸티오펜(5.3mmol, 0.59g)에 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 에테르(50ml)로 희석시키고 물(3 x 50ml)로 세척한다. 유기 층을 건조시키며(MgSO4) 여과시킨 다음 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(헥산)하여 백색 고체를 1.2g(84%) 수득한다.
B. 2,5-디메틸-3-브로모-4-페닐티오펜
페닐 보론산(5.0mmol, 0.61g)을 벤젠(20ml) 중의 2,5-디메틸-3,4-브로모티오펜(4.5mmol, 1.2g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.23mmol, 0.26g) 및 Na2CO3(2M, 26mmol, 13ml)에 가한다. 2상 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 가열한 다음 주위 온도로 냉각시키고 에테르(100ml)로 희석시키고 물(100ml)로 세척한다.유기 층을 건조시키며(MgSO4) 여과시킨 다음 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(헥산)하여 황색 고체를 0.60g(49%) 수득한다.
C. 2,5-디메틸-4-페닐-3-설포닐 클로라이드 티오펜
t-부틸리튬(1.7M, 2.7mmol, 1.6ml)을 -30℃에서 THF(8ml) 중의 2,5-디메틸-3-브로모-4-페닐 티오펜(2.2mmol, 0.59g)에 가한다. 이 용액을 -30℃에서 20분 동안 교반시키고 플라스크를 이산화황으로 탈기시키며, -20℃로 가온시키며, 이때 NCS(2.2mmol, 0.30g)을 가한다. 이 반응 혼합물을 주위 온도가 되게 30분 동안 가온시킨 다음, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고 물(2x 50ml)로 세척한다. 유기 층을 건조시키며(MgSO4) 여과시킨 다음 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 밝은 황색 고체를 0.26g(41%) 수득한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸-4-페닐티오펜-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 4-브로모-3-메틸-5-아미노이속사졸(0.79mmol, 0.14g), NaH(2.0mmol, 80mg), 2,5-디메틸-4-페닐티오펜-3-설포닐 클로라이드(0.26g, 0.91mmol) 및 THF(3ml)를 사용하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸-4-페닐티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 클로로포름 및 헥산으로부터 2회 재결정화하여 백색 결정성 고체를 0.15g(45%) 수득한다. 융점 166-168℃.
실시예 85
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(하이드록시메틸)티오펜-3-설폰아미드
BH3THF(3.62ml, THF 중의 1M)을 실온에서 무수 THF(15ml) 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드(1.0g, 2.72mmol) 용액에 가한다. 주위 온도에서 10분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응물을 빙욕으로 냉각시키고 1N HCl(10ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 농축시킨다. 이어서, 수성 잔사를 1N HCl과 EtOAc 사이에 분별시킨다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO4). 고체를 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 MeOH로 처리한 다음 다시 농축시킨다. 이러한 공정을 3회 더 반복하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(하이드록시메틸)티오펜-3-설폰아미드(680mg, 71% 수율)를 황색 오일로서 수득한다.
실시예 86
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메톡시페닐)아미노메틸]티오펜-3-설폰아미드
BH3THF(15ml, THF 중의 1M)을 무수 THF(15ml) 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(3-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(실시예 22) (1.0g, 2.12mmol) 용액에 가한다. 혼합물을 8시간 동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. THF를 로타뱁(rotavap) 상에서 증발시키고 MeOH를 잔사에 가한다. 생성된 용액을 농축시킨다. 최종 잔사를 HPLC하여 정제함으로써 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메톡시페닐)아미노메틸]티오펜-3-설폰아미드(113mg, 12% 수율)를 회색 분말로서 수득한다. 융점 70-73℃.
실시예 87
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(3-카복실페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
Et3N(2.27ml, 16mmol), 에틸-3-아미노벤조에이트(836ml, 5.44mmol) 및 포스포니트릴성 클로라이드 삼량체(1.89g, 5.44mmol)를 무수 THF(20ml) 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보닐)티오펜-3-설폰아미드(실시예 17)(1g, 2.27mmol) 용액에 순차적으로 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 냉각시킨다. 물(5ml)을 가하여 반응을 정지시킨다. 생성된 용액을 로타뱁 상에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 2N HCl(2 x 150ml)로 세척한다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO4). 고체를 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH(200ml)로 처리한 다음 0℃에서 15분 동안 교반시킨다. 이어서, 이 혼합물을 농축된 HCl로 산성화하여 pH 약 1이 되게 한다. 생성된 황색 침전물을 여과시키고 CH3CN/H2O로부터 재결정화하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(3-카복시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(153mg, 11.6% 수율)를 황색 분말로서 수득한다. 융점 183-185℃.
실시예 88
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(2-카복실페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
에틸-3-아미노벤조에이트 대신 에틸-2-아미노벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 87에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-(2-카복실페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다.
실시예 89
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
카보닐디이미다졸(485mg, 2.99mmol)을 실온에서 THF(10ml) 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드(1g, 2.72mmol) 용액에 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 수성 NH3(5ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 1N HCl과 EtOAc 사이에 분별시킨다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO4). 고체를 여과시키고 여액을 농축시킨다. 오일성 잔사를 EtOAc로부터 재결정화하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드(946mg, 95% 수율)를 백색 고체로서 수득한다. 융점 168-170℃.
실시예 90
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(5-디메틸아미노-1-나프틸)설포닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
단실클로라이드(90.2mg, 0.328mmol)를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드(실시예 89)(100mg, 0.273mmol) 및 NaH(43.7mg, 광유 중 60% 분산액, 1.10mmol)의 용액에 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 물을 가하여 반응을 정지시키고, THF를 로타뱁 상에서 제거시킨다. 수성 잔사를 1N HCl과 EtOAc 사이에 분별시킨다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO4). 고체를 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로부터 재결정화하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(5-디메틸아미노-1-나프틸)설포닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(55mg, 34% 수율)를 백색 분말로서 수득한다. 융점 184-186℃.
실시예 91
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
수산화암모늄 대신 3,4-메틸렌디옥시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 89에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 HPLC함으로써 정제하여 목적하는 생성물을 짙은 회색 분말로서 15% 수율로 수득한다. 융점 138-140℃.
실시예 92
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시카보닐]티오펜-3-설폰아미드
카보닐디이미다졸(530mg, 3.26mmol)을 무수 THF(10ml) 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드(실시예 17)(1.0g, 2.72mmol) 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 세사몰(sesamol, 767mg, 5.44mmol) 및 이미다졸(185mg, 2.72mmol)을 동시에 가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 1N HCl과 EtOAc 사이에 분별시킨다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO4). 고체를 여과시키고 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득하고 이를 EtOAc/Et2O/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시카보닐]티오펜-3-설폰아미드(494mg, 37% 수율)를 백색 분말로서 수득한다. 융점 174-176℃.
실시예 93
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤조일]티오펜-3-설폰아미드
A. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(N-메톡시-N-메틸)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
수산화암모늄 대신 N,O-디메틸하이드록실아민을 사용하는 것을 제외하고는실시예 89에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(N-메톡시-N-메틸)티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 수율은 90%이다.
B. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤조일]티오펜-3-설폰아미드
신선하게 제조된 (3,4-메틸렌디옥시)페닐 마그네슘 브로마이드((3,4-메틸렌디옥시)브로모벤젠 1.28g 및 Mg 터닝 172mg)를 실온에서 THF(10ml) 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(N-메톡시-N-메틸)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(A)(652mg, 1.59mmol)에 가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 후처리하기 위하여, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl(10ml)로 반응정지시킨다. THF를 증발시킨다. 수성 잔사를 1N HCl과 EtOAc 사이에 분별시킨다. 유기 층을 농축시키고 잔사를 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤조일]티오펜-3-설폰아미드(90mg, 12% 수율)를 짙은 황색 분말로서 수득한다. 융점 47-49℃.
실시예 94
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-하이드록시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
수산화암모늄 대신 3-아미노페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 89에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-하이드록시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 이 생성물을 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-하이드록시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(50mg, 18% 수율)를 흐린 황색 고체로서 수득한다. 융점 42-44℃.
실시예 95
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시카보닐]티오펜-3-설폰아미드
N-(3-브로모-4-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드 대신 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 92에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 HPLC함으로써 정제하여 오렌지색 오일(200mg, 15% 수율)로서 수득한다.
실시예 96
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[(3,4-메틸렌디옥시)벤조일]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드
카보닐디이미다졸(213mg, 1.31mmol)을 무수 THF(10ml) 중의 피페로닐산(181.5mg, 1.09mmol) 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-아미노카보닐티오펜-3-설폰아미드(실시예 89)(400mg, 1.09mmol) 및 NaH(175mg, 광유중 60%, 4.37mmol)을 연속적으로 가한다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시킨다. 물을 가하여 과량의 NaH를 파쇄시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 1N HCl과 EtOAc 사이에 분별시킨다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO4). 고체를 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 EtOAc으로부터 재결정화하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[(3,4-메틸렌디옥시)벤조일]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드(20mg, 3.6% 수율)를 황색 분말로서 수득한다. 융점 90-93℃.
실시예 97
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시카보닐]티오펜-3-설폰아미드
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드 대신 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 93에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 EtOAc으로부터 재결정화하여 백색 고체(49mg, 20% 수율)로서 수득한다. 융점 189-191℃.
실시예 98
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드
(3,4-메틸렌디옥시)페닐 마그네슘 브로마이드 대신 피페로닐 마그네슘 클로라이드를 사용하고 반응 혼합물을 30분 동안 환류시키는 것 대신 실온에서 밤새 교반시키는 것을 제외하고는 실시예 93에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 조 혼합물을 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드(20mg, 40% 수율)를 황색 오일로서 수득한다.
실시예 99
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시카보닐아미노]티오펜-3-설폰아미드
트리에틸아민(2.28ml, 16.35mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(773mg, 2.72mmol)을 무수 THF(40ml) 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드(실시예 17)(1g, 2.72mmol) 용액에 가한다. 혼합물을 8시간 동안 교반시킨다. 세사몰(1.54g, 10.9mmol)을 가하고 이 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 용매를 로타뱁 상에서 증발시킨다. 잔사를 1N HCl과 EtOAc 사이에 분별시킨다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO4). 고체를 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시카보닐아미노]티오펜-3-설폰아미드(400mg, 29% 수율)를 베이지색 분말로서 수득한다. 융점 39-43℃.
실시예 100
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐우레이도]티오펜-3-설폰아미드
세사몰 대신 3,4-메틸렌디옥시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 99에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐우레이도]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. HPLC 정제를 통하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐우레이도]티오펜-3-설폰아미드(157mg, 12% 수율)를 갈색-회색 분말로서 수득한다. 융점 62-65℃.
실시예 101
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질옥시카보닐]티오펜-3-설폰아미드
세사몰 대신 피페로닐 알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 97에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질옥시카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. HPLC 정제를 통하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질옥시카보닐]티오펜-3-설폰아미드(210mg, 15% 수율)를 황색 분말로서 수득한다. 융점 35-38℃.
실시예 102
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드 대신 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 98에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. HPLC 정제를 통하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드를 황색 고체(3g, 50% 수율)로서 수득한다. 융점 35-38℃.
실시예 103
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)펜에틸옥시카보닐]티오펜-3-설폰아미드
세사몰 대신 (3,4-메틸렌디옥시)펜에틸 알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 97에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)펜에틸옥시카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. HPLC 정제를 통하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)펜에틸옥시카보닐]티오펜-3-설폰아미드(500mg, 34% 수율)를 황색 오일로서 수득한다.
실시예 104
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피페라진-1-일]카보닐}티오펜-3-설폰아미드
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드 대신 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드를 사용하고 수산화암모늄 대신 1-피페로닐피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 89에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피페라진-1-일]카보닐}티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. HPLC 정제를 통하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피페라진-1-일]카보닐}티오펜-3-설폰아미드를 백색 분말(872mg, 54% 수율)로서 수득한다. 융점 221-223℃.
실시예 105
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-아미노티오펜-3-설폰아미드
혼합물을 세사몰을 첨가하지 않고서 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 99에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-아미노티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. HPLC를 통하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-아미노티오펜-3-설폰아미드(298mg, 31% 수율)를 황색 고체로서 수득한다. 융점 39-42℃.
실시예 106
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-시아노-1-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드
카보닐디이미다졸(603mg, 3.72mmol)을 무수 THF(40ml) 중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드(실시예 17)(1g, 3.1mmol) 용액에 가한다. 혼합물(Ⅰ)을 실온에서 15분 동안 교반시킨다.
NaH(868mg, 광유중 60%, 21.7mmol)을 THF(100ml) 중의 (3,4-메틸렌디옥시)페닐아세토니트릴의 용액에 가한다. 혼합물(Ⅱ)을 30분 동안 환류시킨 다음 실온으로 가온시킨다.
이어서, 혼합물(Ⅰ)을 빙욕으로 냉각시키면서 혼합물(Ⅱ) 내로 주입시키고 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 물을 가하여 과량의 NaH를 억제시킨다. 이어서, THF를 로타뱁 상에서 제거한다. 잔사를 1N NaOH과 Et2O 사이에 분별시킨다. 수성 층을 냉각시키면서 농축된 HCl로 산성화하여 pH 약 1이 되게하고 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO4). 고체를 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-시아노-1-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드(277mg, 19% 수율)를 황색 분말로서 수득한다. 융점 142-142℃.
실시예 107
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(디메틸아미노)페녹시카보닐]티오펜-3-설폰아미드
세사몰 대신 3-디메틸아미노페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 97에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(디메틸아미노)페녹시카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. HPLC 정제를 통하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(디메틸아미노)페녹시카보닐]티오펜-3-설폰아미드(50mg, 7.3% 수율)를 짙은 갈색 오일로서 수득한다.
실시예 108
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(사이클로헥실옥시카보닐)티오펜-3-설폰아미드
세사몰 대신 사이클로헥산올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 97에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(사이클로헥실옥시카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. HPLC 정제를 통하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(사이클로헥실옥시카보닐)티오펜-3-설폰아미드(29mg, 5% 수율)를 회색 고체로서 수득한다. 융점 134-137℃.
실시예 109
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[β-하이드록시(3,4-메틸렌디옥시)페닐에틸]티오펜-3-설폰아미드
LiBH4(36.6mg, 1.68mmol)를 THF(10ml) 중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드(실시예 102)(74mg, 0.168mmol) 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 교반시킨다. 포화 NH4Cl(수성)을 가하여 과량의 LiBH4를 억제시킨다. 생성된 혼합물을 로타뱁 상에서 농축시킨다. 잔사를 1N HCl과 EtOAc 사이에 분별시킨다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO4). 고체를 여과시킨다.
실시예 110
N,N'-비스{3-[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노설포닐]티엔-2-일}우레아
트리에틸아민(1.4ml, 9.93mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(9.39mg, 3.31mmol)를 THF(50ml) 중의 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드(실시예 17)(1g, 3.31mmol) 용액에 연속적으로 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. THF를 로타뱁을 사용하여 제거시킨다. 잔사를 1N HCl과 EtOAc 사이에 분별시킨다. 유기 층을 건조시킨다(MgSO4). 고체를 여과시키고 여액을 농축시킨다. HPLC를 통하여 N,N'-비스{3-[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노설포닐]티엔-2-일}우레 아(140mg, 14% 수율)를 연한 분말로서 수득한다. 융점 112-114℃.
실시예 111
N,N'-비스{3-[(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노설포닐]티엔-2-일}우레아
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드 대신 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 110에 기술된 바와 동일한 방법으로 N,N'-비스{3-[(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노설포닐]티엔-2-일}우레아를 제조한다. HPLC 정제를 통하여 N,N'-비스{3-[(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노설포닐]티엔-2-일}우레아(80mg, 15.5% 수율)를 회색 고체로서 수득한다. 127-129℃.
실시예 112
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤질옥시메틸)티오펜-2-설폰아미드
A. 2-(벤질옥시메틸)티오펜
수소화나트륨(0.41mg, 20mmol)을 -40℃에서 THF(20ml) 중의 2-티오펜 메탄올(2.0g, 0.18mmol) 용액에 가한다. 반응물을 -40℃에서 25분 동안 교반시킨 다음, 순수한 벤질브로마이드(3.6g, 20mmol)를 주사기로 가한다. 이 용액을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. THF를 증발시키고 잔사를 에테르(약 50ml)에 혼입시킨다. 유기 용액을 물(1 x 10ml)로 세척한 다음, 염수(1 x 10ml)로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키면 오일이 잔류하게 되며 이를 1% 에테르-헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 티오펜 2.6g을 담황색 오일로서 수득한다(78% 수율).
B. 2-클로로설포닐-5-(벤질옥시메틸)티오펜
실시예 132A에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-(벤질옥시메틸)티오펜(1.0g, 5.25mmol)으로부터 2-클로로설포닐-5-(벤질옥시메틸)티오펜을 제조한다. 2.5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 티오펜 520mg을 갈색 오일로서 수득한다(32% 수율).
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤질옥시메틸)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-클로로설포닐-5-(벤질옥시메틸)티오펜(520mg, 1.72mmol) 및 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(319mg, 1.8mmol)로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤질옥시메틸)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 순수한 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤질옥시메틸)티오펜-2-설폰아미드 238mg을 갈색의 반고체로서 수득한다(31% 수율, 융점 92℃).
실시예 113
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸벤조[b]푸란-3-설폰아미드
A. 2-에틸벤조[b]푸란
실시예 40A에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 벤조[b]푸란(0.86g, 7.3mmol), t-BuLi(1.7M, 9.4mmol), 요오도에탄(4mmol, 0.9ml) 및 THF(15ml)를 사용하여 2-에틸벤조[b]푸란을 제조한다. 황색 액체를 1.0g(95%) 분리한다.
B. 2-에틸벤조[b]푸란-3-설포닐 클로라이드
2-에틸벤조[b]푸란(6.9mmol, 1.0g), 클로로설폰산(8.9mmol, 0.6ml), 옥시염화인(21mmol, 1.9ml), 오염화인(6.9mmol, 1.4g) 및 CH2Cl2(10ml)를 사용하여 실시예 82C의 방법에 의해 2-에틸벤조[b]푸란-3-설포닐 클로라이드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 오렌지색 고체를 0.71g(42%) 수득한다.
C. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸벤조[b]푸란-3-설폰아미드
실시예 41에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 4-클로로-3-메틸-5-아미노이속사졸(1.0mmol, 0.13g), NaH(2.5mmol, 60mg), 2-에틸벤조[b]푸란-3-설포닐 클로라이드(0.28g, 1.2mmol) 및 THF(7ml)를 사용하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-에틸벤조[b]푸란-3-설폰아미드를 제조한다. 섬광 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체를 97mg(28%) 수득한다. 융점 132-133.5℃.
실시예 114
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]티오펜-3-설폰아미드
A. N-(2-카보메톡시티오펜-3-설포닐)피롤
실시예 33A에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-카보메톡시-티오펜-3-설포닐클로라이드와 피롤을 반응시킴으로써 N-(2-카보메톡시티오펜-3-설포닐)피롤을 제조한다. 50% 수율.
B. N-[(2-하이드록시메틸)티오펜-3-설포닐]피롤
THF와 메탄올의 혼합물(3:1 혼합물, 40ml) 중의 N-(2-카보메톡시티오펜-3-설포닐)피롤(3.0g, 11.02mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소 나트륨(1.2g)을 지속적으로 교반시키면서 30분 간에 걸쳐 6롯트로 가한다(발열성 반응). 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 포화 염화암모늄 용액(50ml)에 용해시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 조 생성물(2.4g, 90%)을 수득하며, 이를 다음 단계에 직접적으로 사용한다.
C. N-[2-(브로모메틸)티오펜-3-설포닐]피롤
황색이 지속될 때까지 교반시키면서 질소 대기하에 0℃에서 메틸렌 클로라이드(50ml) 중의 트리페닐포스핀(3.1g, 12mmol)의 교반된 혼합물에 브롬을 가한다. 트리페닐포스핀 수개 결정을 가하여 과량의 브롬을 소모시킨 다음 피리딘(1.21ml) 및 메틸렌 클로라이드(10ml)에 용해시킨 N-[(2-하이드록시메틸)-3-설포닐]피롤을 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중의 10% 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-[2-(브로모메틸)티오펜-3-설포닐]피롤 (2.7g, 80% 수율)를 수득한다.
D. N-{2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]티오펜-3-설포닐}피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-[2-(브로모메틸)티오펜-3-설포닐]피롤 및 3,4-메틸렌디옥시페닐보론산으로부터 N-{2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]티오펜-3-설포닐}피롤을 제조한다. 53% 수율.
E. 3-클로로설포닐-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]티오펜
설폰아미드를 설폰산의 나트륨 염으로 염기성 가수분해시키고 이 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 65E에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-{2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]-3-설포닐}피롤로부터 3-클로로설포닐-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]티오펜을 54% 수율로 제조한다.
F. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]티오펜-3-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸을 3-클로로설포닐-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]티오펜과 반응시킴으로써 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)벤질]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 HPLC하여 정제한다. 37% 수율.
실시예 115
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-[5-(2-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐]피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-메톡시페닐보론산 및 N-(5-브로모티오펜설포닐)피롤로부터 N-[5-(2-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 제조한다. 74% 수율.
B. 5-클로로설포닐-2-(2-메톡시페닐)티오펜
설폰아미드를 설폰산의 나트륨 염(83%)으로 가수분해시키고 이 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 65E에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-[5-(2-메톡시페닐)티오펜-2-설포닐]피롤로부터 5-클로로설포닐-2-(2-메톡시페닐)티오펜을 24% 수율로 제조한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 2-클로로설포닐-5-(2-메톡시페닐)티오펜과 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸을 반응시킴으로써 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드를 32% 수율로 제조한다. 융점 114-117℃.
실시예 116
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-톨릴)티오펜-2-설폰아미드
A. 2-(2-톨릴)티오펜
톨루엔(5ml) 및 에탄올(5ml) 중의 2-브로모티오펜(0.542g, 2mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(100mg) 용액에 탄산나트륨(5ml, 2M 수용액)을 질소하에 가한 다음 2-메틸페닐보론산(0.294g, 2.4mmol)을 가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키며 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 무색 검(gum)으로서의 2-(2-톨릴)티오펜을 1.2g 수득한다.
B. 2-클로로설포닐-5-(2-톨릴)티오펜
2-(2-톨릴)티오펜(0.87g, 5mmol)의 찬(-5 내지 0℃) 용액에 클로로설폰산(0.33ml, 5mmol)을 지속적으로 교반시키면서 15분간에 걸쳐 가한다. 10분 후, 옥시염화인(2ml) 및 오염화인을 가한다. 반응 혼합물을 서서히 주위 온도가 되게하고 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이 혼합물을 분쇄된 얼음(50g)에 따라붓고 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔사를 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 2-클로로설포닐-5-(2-톨릴)티오펜(1.1g, 72% 수율)을 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-톨릴)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-톨릴)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-클로로설포닐-2-(2-톨릴)티오펜과 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸을 반응시켜 조 생성물을 수득하고 이를 칼럼 크로마토그래피하여 순수한 생성물(검)을 수득한다. 이러한 검을 NH4OH 5ml에 용해시키고, 농축시킨 다음 고진공하에 건조시켜 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-톨릴)티오펜-2-설폰아미드의 암모늄 염을 67% 수율로 수득한다. 융점 180-184℃(NH3 +염).
실시예 117
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-톨릴)티오펜-2-설폰아미드
A. 2-(3-톨릴)티오펜
2-브로모티오펜 및 3-메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 117A에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-(3-톨릴)티오펜을 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다(수율 86%).
B. 2-클로로설포닐-5-(3-톨릴)티오펜
2-(3-톨릴)티오펜으로부터 실시예 117B에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-클로로설포닐-5-(3-톨릴)티오펜을 22% 수율로 제조한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-톨릴)티오펜-2-설폰아미드
2-클로로설포닐-5-(3-톨릴)티오펜 및 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸을 사용하여 실시예 117C에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-톨릴)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 최종 생성물의 암모늄 염을 수득하기 위하여 수성 NH4OH를 사용한다(31% 수율, 흡습성).
실시예 118
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-벤질티오펜-2-설폰아미드
A. 3-벤질티오펜
3-티에닐보론산 및 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 3-벤질티오펜을 74% 수율로 제조한다.
B. 2-클로로설포닐-3-벤질티오펜
3-벤질티오펜을 사용하여 실시예 117B에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-클로로설포닐-3-벤질티오펜을 78% 수율로 제조한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-벤질티오펜-2-설폰아미드
2-클로로설포닐-3-벤질티오펜을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 반응시킴으로써 실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-벤질티오펜-2-설폰아미드를 24% 수율로 제조한다. 융점 180-183℃.
실시예 119
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메틸푸라닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-[5-(2-메틸-5-푸릴)티오펜-2-설포닐]피롤
t-BuLi(헥산 중의 1.7M 용액, 7.9ml, 14.6mmol)을 지속적으로 교반시키면서 질소 대기하에 -78℃에서 THF(20ml) 중의 2-메틸 푸란(1.0g, 12mmol)의 용액에 적가한다. 이어서, 이 용액을 -10℃로 가온시키고 45분 동안 교반을 지속시킨다. 이어서, 이 용액을 -30℃에서 염화아연 용액(THF 중의 0.5M 용액 27ml)에 가한 다음 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반을 지속시켜 청정한 담황색 용액을 생성시킨다. 이어서, 이 용액을 질소하에 강철 캐뉼라를 통하여 -78℃에서 THF(15ml) 중의 N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤(실시예 33A, 3.5g, 12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(693mg, 0.6mmol)의 용액에 가한다. 이어서, 이 용액을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨다. 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-[5-(2-메틸-5-푸릴)티오펜-2-설포닐]피롤 680mg을 담황색 분말로서 수득한다(19% 수율).
B. 2-(2-메틸-5-푸릴)티오펜-5-설포닐 클로라이드
실시예 33D에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-[5-(2-메틸-5-푸릴)티오펜-2-설포닐]피롤(300mg, 1.02mmol)로부터 2-(2-메틸-5-푸릴)티오펜-5-설포닐 클로라이드를 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 설포닐 클로라이드를 담황색 고체로서 145mg(53%) 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메틸-5-푸릴)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-메틸-5-푸릴)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 2-(2-메틸-5-푸릴)티오펜-5-설포닐 클로라이드(55mg, 0.21mmol)를 5-아미노-4-브로모-3-메틸 이속사졸(41mg, 0.21mmol)과 반응시키고 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드를 갈색 반고체로서 45mg(54% 수율) 수득한다. 융점 123-124℃.
실시예 120
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(펜에틸)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(132.75mg, 0.75mmol) 및 4-(펜에틸)티오펜-2-설포닐 클로라이드(실시예 119D; 225.62mg, 0.75mmol)를 사용하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(펜에틸)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 생성물을 HPLC(30분에 걸쳐 0.1% TFA를 이용한 5 내지 95% 아세토니트릴)함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(펜에틸)티오펜-2-설폰아미드 72.3mg를 32% 수율로 수득한다.
실시예 121
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
THF(5ml) 중에 용해시킨 포스포니트릴 클로라이드 삼량체를 0℃에서 THF(5ml) 및 Et3N 중의 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드(2.0g, 6.6mmol)(실시예 28)의 현탁액에 가한다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물(150ml)로 희석시키고 농축된 염산을 사용하여 pH 2가 되게 산성화시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2 x 100ml)로 추출하고 합한 유기 층을 2N 염산(3 x 100ml)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 이러한 조 생성물을 에테르에 용해시키고 실온에서 정치시켜 침전물을 수득하고, 이를 여과시키고 찬 에테르로 세척하여 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(1.6g, 61% 수율)를 수득한다.
실시예 122
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[(4-톨릴)아미노카보닐]티오펜-2-설폰아미드
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-카복시벤젠)티오펜-2-설폰아미드(110mg, 0.25mmol)(실시예 148) 및 4-메틸아닐린(53mg, 0.49mmol)로부터 실시예 24에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[(4-톨릴)아미노카보닐]티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 메탄올/물로부터 재결정화하여 밝은 갈색 분말로서의 순수한 설폰아미드를 91mg(61% 수율, 융점 188℃) 수득한다.
실시예 123
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-톨릴)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
A. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드(실시예 123)을 사용하여 실시예 17에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드를 78% 수율로 제조한다.
B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-톨릴)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드를 사용하여 실시예 122에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-톨릴)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 소량의 EtOAc(2ml)에 용해시키고 에테르(15ml)를 가한다. 생성된 침전물을 여과시키고 찬 에테르(50ml)로 세척하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-톨릴)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 53% 수율로 수득한다. 융점 177-179℃.
실시예 124
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(N-메틸-N-페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
무수 THF(1ml) 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드(183.6mg, 0.5mmol)의 용액을 THF(0.5ml) 중의 N-메틸-4-메틸아닐린(0.066ml, 0.6mmol)의 용액에 가한다. 트리에틸아민(0.63ml, 4.2mmol)을 상기 혼합물에 가하고 10분 후, 포스포니트릴 클로라이드 삼량체(210.7mg, 0.6mmol)의 용액을 가한다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시키고 냉각시키며, 1N HCl(pH 3) 10ml로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 HPLC(30분에 걸쳐 0.1% TFA을 이용한 5 내지 95% 아세토니트릴)함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(N-메틸-N-페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 백색 고체(92.1mg, 39.4% 수율, 융점 51-55℃)로서 수득한다.
실시예 125
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설폰아미드
A. 3-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드
클로로설폰산(300mmol, 20ml)을 -78℃에서 메틸렌 클로라이드(50ml) 중의 3-브로모티오펜(50mmol, 8.15g) 용액에 20분 동안 가한다. 첨가를 완료한 후, 냉욕을 제거하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반을 지속시킨다. 반응 혼합물을 조심스럽게 분쇄된 얼음(100g)에 적가한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2x 100ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 조 생성물을 용출제로서 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 3-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드(4g, 30% 수율) 및 4-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드(200mg, ≤1%)를 수득한다.
B. N-(3-브로모티오펜-2-설포닐)피롤
실시예 33A에 기술된 바와 동일한 방법으로 3-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드를 피롤과 16시간 동안 반응시킴으로써 N-(3-브로모티오펜-2-설포닐)피롤을 제조한다. N-(3-브로모티오펜-2-설포닐)피롤을 54% 수율로 수득한다.
C. N-{[3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 3,4-메틸렌디옥시페닐보론산 및 N-(3-브로모티오펜-2-설포닐)피롤을 사용하여 N-{[3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤을 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 헥산 중의 2% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-{[3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤을 90% 수율로 수득한다.
D. 2-클로로설포닐-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜
설폰아미드를 나트륨 설포네이트(100% 수율)로 염기성 가수분해시키고 이 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 112B에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-{[3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤로부터 2-클로로설포닐-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜을 34% 수율로 제조한다.
E. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설폰아미드
실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-클로로설포닐-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜과 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸을 반응시킴으로써 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설폰아미드를 60% 수율로 제조한다. 융점 183-186℃.
실시예 126
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설폰아미드
A. N-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설포닐}피롤
수소화나트륨(100mg, 5mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 교반시키면서 무수 DMF(5ml) 중의 3,4-메틸렌디옥시페놀(0.607g, 4.5mmol)의 교반된 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온이 되게하고 1시간 동안 교반을 지속시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 N-[(2-브로모메틸)티오펜-3-설포닐]피롤을 가한다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반을 지속시킨다. 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하고 1N NaOH(2 x 25ml)로 세척하여 페놀 유도체를 제거한다. 이 혼합물을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 N-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 생성시키고, 이를 헥산/EtOAc를 사용하여 재결정화한다(1.0g, 92% 수율).
B. 3-클로로설포닐-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜
이소 프로판올 중의 수산화칼륨을 사용하여 칼륨 설포네이트로 염기성 가수분해한 다음 이 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 64E에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 사용하여 3-클로로설포닐-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜을 50% 수율로 제조한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설폰아미드
실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 3-클로로설포닐-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시페녹시)메틸]티오펜과 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸을 반응시킴으로써 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-클로로-3,4-메틸렌디옥시)페녹시메틸]티오펜-3-설폰아미드를 47% 수율로 제조한다. 융점 152-154℃.
실시예 127
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설폰아미드
A. 디에틸-2-{3-[(N-피롤릴)설포닐]티에닐메틸}포스포네이트
N-[2-(브로모메틸)티오펜-3-설포닐]피롤(0.915g, 3mmol)을 트리에틸포스파이트(5ml)에 현탁시키고 질소 대기하에 교반시키면서 1시간 동안 140℃로 가열한다. 과량의 트리에틸포스페이트를 감압하에 제거하고 잔사를 진공하에 건조시켜 디에틸-2-{3-[(N-피롤릴)설포닐]티에닐메틸}포스포네이트를 0.9g(83%) 수득한다.
B. N-{2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설포닐}피롤
수소화나트륨(200mg, 60% 분산액)을 0℃에서 무수 THF(10ml) 중의 디에틸-2-{3-[(N-피롤릴)설포닐]티에닐메틸}포스포네이트(900mg, 2.48mmol)의 교반된 용액에 2로트(lot)로 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 피페로날(600mg)을 가한다. 12시간 동안 교반을 지속시킨다. 혼합물을 물(100ml)로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드(2 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 증발시키며, 잔사를 헥산 중의 0.5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 N-{2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설포닐}피롤(750mg, 84% 수율)을 수득한다.
C. 3-클로로설포닐-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜
이소 프로판올 및 수산화칼륨을 사용하여 상응하는 칼륨 설포네이트(100%)로 염기성 가수분해한 다음 이 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 64E에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-{2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설포닐}피롤을 사용하여 3-클로로설포닐-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜을 31% 수율로 제조한다.
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설폰아미드
실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 3-클로로설포닐-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜과 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸을 반응시킴으로써 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 HPLC함으로써 정제하여 33% 수율로 생성시킨다. 융점 147-149℃.
실시예 128
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드
A. N-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤
N-{2-[트랜스-3,4-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설포닐}피롤(실시예 127B, 0.6g, 1.67mmol)의 에틸 아세테이트(15ml) 용액을 10% Pd-C(100mg)을 55psi에서 14시간 동안 사용하여 촉매적 수소화한다. 촉매를 여과시키고 여액을 농축시켜 N-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤(0.55g, 91%)을 생성시킨다.
B. 3-클로로설포닐-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜
설폰아미드를 이소 프로판올 및 수산화칼륨을 사용하여 설폰산의 칼륨 염(93%)으로 염기성 가수분해한 다음 이 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 64E에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 사용하여 3-클로로설포닐-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜을 42% 수율로 제조한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드
실시예 2에 기술된 방법과 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 3-클로로설포닐-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜과 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸을 반응시키고 조 생성물을 HPLC로 정제시킴으로써 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드를 30% 수율로 제조한다. 융점 180℃(분해).
실시예 129
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(페닐티오)티오펜-2-설폰아미드
A. 3-페닐티오티오펜-2-설포닐 클로라이드
무수 THF(5ml) 중의 3-(페닐티오)티오펜(1.0g, 5.2mmol)의 교반된 용액을 아르곤 대기하에 놓아두고 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(2.3M 용액 2.78ml)을 20분에 걸쳐 가하고 이 온도에서 20분 더 지속적으로 교반시킨다. 이산화황 기체를 -78℃에서 30분 동안 반응 혼합물 내로 버블링시키면 황색 침전물이 형성된다. 즉시 THF 중에 용해시킨 N-클로로석신이미드(764mg, 5.72mmol)를 적가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간 더 교반을 지속시킨다. 이어서 혼합물을 농축하고 잔사를 에테르에 용해시킨다. 유기 층을 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하고 건조시킨다(무수 MgSO4). 용매를 증발시키면 밝은 갈색 오일이 잔류하게 되고, 이를 섬광 크로마토그래피한다. 2% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 용출시켜 담황색 고체(840mg, 56% 수율)를 수득한다.
B. N-(4-브로모-3-메틸-6-이속사졸릴)-3-(페닐티오)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(192mg, 1.1mmol) 및 3-페닐티오티오펜-2-설포닐 클로라이드(300mg, 1.0mmol)로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(페닐티오)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드 358mg(83%)을 갈색 오일로서 수득한다.
실시예 130
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-3-(페닐아미노카보닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드
실시예 14에 기술된 바와 동일한 방법으로 티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 3,4-디메틸아미노이속사졸을 사용하여 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 이를 3% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드를 48% 수율로 수득한다.
B. N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드 및 메톡시에톡시메틸 클로라이드를 사용하여 실시예 32B에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 후처리한 후 수득된 조 오일을 HPLC 분석하면 상기 오일이 약 96%로 순수하기 때문에 다음 단계에 추가의 정제없이 사용할 수 있음을 나타낸다.
C. N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(트리메틸실릴)티오펜-2-설폰아미드
무수 THF 5.0ml 중의 N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드(300mg, 0.87mmol)의 교반된 용액을 아르곤 대기하에 놓아두고 -78℃로 냉각시킨다. 20분에 걸쳐, 헥산 중의 t-BuLi(2.25M 용액 461ml)용액을 적가하고 이 온도에서 약 25분 동안 교반을 지속시킨다. 이어서, 순수한 트리메틸실릴 클로라이드(135ml, 1mmol)을 적가하고 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨 다음 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. TLC(MeOH 중의 1% CHCl3)는 이때 출발 물질이 완전히 반응되었음을 나타내기 때문에 물 2.0ml를 가함으로써 반응을 종결한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드를 청정한 오일로서 수득한다(52% 수율).
D. N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸이속사졸릴)-3-(페닐아미노카보닐)-5-(트리메틸실릴)티오펜-2-설폰아미드
무수 THF 4ml 중의 N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-트리메틸실릴)티오펜-2-설폰아미드(180mg, 0.43mmol)의 교반된 용액을 아르곤 대기하에 놓아두고 -78℃로 냉각시킨다. 이 온도에서, 헥산 중의 t-BuLi(2.55M 용액 215μl)용액을 적가하고 -78℃에서 0.5시간 동안 교반을 지속시켜 청정한 황색 용액을 생성시킨다. 이어서, 페닐이소시아네이트(77μl, 0.65mmol)을 -78℃에서 적가하고 용액을 실온이 되게 한다. 용액을 C 파트에서와 같이 후처리한다. 최종 생성물을 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 설폰아미드 108mg(54%)를 수득한다.
E. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-3-(페닐아미노카보닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 32D에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(메톡시에톡시메틸)-N-(3,4-디메틸이속사졸릴)-3-(N-페닐카복스아미드-5-트리메틸실릴)티오펜-2-설폰아미드(108mg, 0.23mmol)를 사용하여 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-3-(페닐아미노카보닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 아세토니트릴/물로부터 재결정화함으로써 정제하여 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-3-(페닐아미노카보닐)티오펜-2-설폰아미드 62mg(71% 수율)를 갈색 분말로서 수득한다. 융점 152℃.
실시예 131
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(α-하이드록시벤질)티오펜-3-설폰아미드
A. 티오펜-3-설포닐 클로라이드
n-부틸리튬(2.38M, 17ml)을 -78℃에서 에테르(30ml) 중의 3-브로모티오펜(6.5g, 40mmol)의 용액에 서서히 가한다. 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반시킨다. SO2기체를 15분 동안 -78℃에서 상기 혼합물을 통하여 버블링시킨 다음 THF(40ml) 중의 현탁액으로서 NCS(6.4g, 48mmol)을 가한다. 조 생성물을 5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 담황색 고체로서의 티오펜-3-설포닐 클로라이드를 수득한다(3.92g, 54% 수율).
B. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-3-설폰아미드
티오펜-3-설포닐 클로라이드 및 3,4-디메틸아미노이속사졸을 사용하여 실시예 14에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-3-설폰아미드를 담갈색 고체로서 66% 수율로 제조한다
C. 2-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-3-설폰아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(222μl, 128mmol)을 메틸렌 클로라이드(5ml) 중의 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-3-설폰아미드(300mg, 1.16mmol) 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2-(트리메틸실릴)에톡시 메틸 클로라이드(SEM 클로라이드)(226μl, 1.28mmol)를 주사기로 적가하고 생성된 황색 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키면 오일이 잔류하게 되고 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 잔사를 섬광 크로마토그래피하여 2-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-3-설폰아미드를 정치시 백색 고체로 고형화되는 청정한 무색 오일로서 321mg 수득한다(71% 수율).
D. 2-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(α-하이드록시벤질)티오펜-3-설폰아미드
n-부틸리튬(2.39M, 177μl)을 -78℃에서 질소하에 THF 중의 2-(트리메틸실릴에톡시메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)티오펜-3-설폰아미드(156mg, 0.38mmol)의용액에 서서히 가한다. 이 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반시킨 다음 벤즈알데히드(45μl, 0.42mmol)를 -78℃에서 한번에 가하고, 이 용액을 실온이 되게 한다. 1시간 동안 교반을 지속시킨다. 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 2-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(α-하이드록시벤질)티오펜-3-설폰아미드 179mg을 황색 점성 오일로서 수득한다(90% 수율).
E. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(α-하이드록시벤질)티오펜-3-설폰아미드
DMF(2ml) 중의 2-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(α-하이드록시벤질)티오펜-3-설폰아미드(70mg, 0.14mmol)의 용액에 불화세슘(26mg, 0.17mmol)을 한 분획으로 가한다. 생성된 혼합물을 10시간 동안 100℃로 가열한다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음 건조시킨다(무수 MgSO4). 이어서, 생성물을 50 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(α-하이드록시벤질)티오펜-3-설폰아미드 26.2mg을 담백색 반고체로서 수득한다(51% 수율).
실시예 132
N-(4-브로모-5-메틸-3-이속사졸릴)-5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 4-메틸페닐 보론산 및 N-(5-브로모티오펜설포닐)피롤을 사용하여 N-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 77% 수율로 담황색 고체로서 수득한다.
B. 2-클로로설포닐-5-(4-(메틸페닐)티오펜
실시예 33D에 기술된 방법에 의해 N-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 사용하여 2-클로로설포닐-5-(4-(메틸페닐)티오펜을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 2-클로로설포닐-5-(4-메틸페닐)티오펜을 담황색 분말로서 수득한다(61% 수율).
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(65mg, 0.37mmol)과 2-클로로설포닐-5-(4-메틸페닐)티오펜(100mg, 0.37mmol)을 반응시키고, 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 최종 생성물 96mg(63% 수율)을 담황색 고체로서 수득한다. 융점 175℃.
실시예 133
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-(피롤)-5-(4-페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 페닐 보론산 및 N-(5-브로모티오펜설포닐)피롤을 사용하여 N-(피롤)-5-(4-페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드를 67% 수율로 황색 분말로서 수득한다.
B. 2-클로로설포닐-5-(4-페닐)티오펜
실시예 33D에 기술된 방법과 동일한 방법으로 N-(피롤)-5-(4-페닐)티오펜-2-설폰아미드를 사용하여 2-클로로설포닐-5-(4-페닐)티오펜을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 티오펜을 황색 분말로서 수득한다(77% 수율).
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(64mg, 0.36mmol)과 2-클로로설포닐-5-(4-페닐)티오펜(94mg, 0.36mmol)을 반응시키고, 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-페닐)티오펜-2-설폰아미드 85mg(59% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득한다. 융점 132℃.
실시예 134
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설폰아미드
A. N-{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 4-트리플루오로메틸벤젠 보론산 및 N-(5-브로모티오펜설포닐)피롤을 사용하여 N-{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드를 75% 수율로 백색 분말로서 수득한다.
B. 2-클로로설포닐-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜
실시예 33D에 기술된 방법에 의해 N-{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤을 사용하여 2-클로로설포닐-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 티오펜을 백색 분말로서 수득한다(41% 수율).
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(54mg, 0.31mmol)과 2-클로로설포닐-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜(100mg, 0.31mmol)을 반응시키고, 이를 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설폰아미드 39mg(27% 수율)을 담황색 분말로서 수득한다. 융점 132℃.
실시예 135
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-포밀페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드
실시예 14에 기술된 바와 동일한 방법으로 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 5-아미노-3-메틸 이속사졸로부터 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 조 설폰아미드를 수성 2N NaOH로 추출하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고 농축된 HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화함으로써 정제한다. 에틸 아세테이트로 재추출한 다음, 유기 물질을 물로 세척한 다음 염수로 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔류된 갈색 고체는 다음 단계에 사용될 정도로 충분히 순수하다.
B. N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-포밀페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 2-포밀벤젠보론산(281mg, 1.87mmol) 및 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드(550mg, 1.7mmol)로부터 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-포밀페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 이를 15% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드 163mg(28% 수율)을 갈색 오일로서 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-포밀페닐)티오펜-2-설폰아미드
N-브로모석신아미드(81mg, 0.45mmol)을 CHCl3(5ml)중의 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-포밀페닐)티오펜-2-설폰아미드(155mg, 0.45mmol) 용액에 가한다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거시키고 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척한다. 용매를 증발시켜 생성물을 85mg 수득한다(45% 수율). 이의 일정 분획을 제조용 HPLC에 의해 추가로 정제한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-포밀페닐)티오펜-2-설폰아미드를 담갈색 오일로서 분리한다.
실시예 136
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-아미노페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-아미노페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 3-아미노 벤젠 보론산(256mg, 1.87mmol) 및 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드(55mg, 1.7mmol)로부터 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-아미노페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 이를 15% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 318mg(56% 수율)을 수득한다.
B. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-아미노페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 30A에 기술된 바와 동일한 방법(아세트산을 사용하지 않음)에 의해 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-아미노페닐)티오펜-2-설폰아미드를 사용하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-아미노페닐)티오펜-2-설폰아미드를 33% 수율로 제조한다. 제조용 HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 순수한 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-아미노페닐)티오펜-2-설폰아미드를 청정한 무색 오일로서 수득한다.
실시예 137
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3,3-디메틸부틴-1-일)티오펜-2-설폰아미드
A. N-[5-(3,3-디메틸부틴-1-일)티오펜-2-설포닐]피롤
N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤(600mg, 2.05mmol), 3,3-디메틸-1-부틴(338mg, 4.1mmol), 요오드화제일구리(39mg, 0.21mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐[Pd(PPh3)4](118mg, 0.1mmol) 및 피페리딘(5ml)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 24시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물(10ml)로 희석시키고 에테르(3 x 25ml) 분획으로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-[5-(3,3-디메틸부틴-1-일)티오펜-2-설포닐]피롤 423mg(70% 수율)을 수득한다.
B. 2-클로로설포닐-5-(3,3-디메틸부틴-1-일)티오펜
실시예 33D에 기술된 방법에 의해 N-[5-(3,3-디메틸부틴-1-일)티오펜-2-설폰아미드를 사용하여 2-클로로설포닐-5-(3,3-디메틸부틴-1-일)티오펜을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 티오펜을 수득한다(33% 수율).
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3,3-디메틸부틴-1-일)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3,3-디메틸부틴-1-일)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(85mg, 0.48mmol)과 2-클로로설포닐-5-(3,3-디메틸부틴-1-일)티오펜(120mg, 0.46mmol)을 반응시키고, 이를 10%MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3,3-디메틸부틴-1-일)티오펜-2-설폰아미드 116mg(63% 수율)을 점성의 청정한 오일로서 수득한다.
실시예 138
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설폰아미드
A. N-{5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 보론산(619mg, 2.26mmol) 및 N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤(60mg, 2.05mmol)을 사용하여 N-{5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드를 93% 수율로 백색 고체로서 수득한다.
B. 2-클로로설포닐-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]티오펜
실시예 33D에 기술된 방법에 의해 N-{5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설포닐}피롤을 사용하여 2-클로로설포닐-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]티오펜을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 티오펜을 갈색의 청정한 오일로서 수득한다(73% 수율).
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]티오펜 2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(118mg, 0.67mmol)과 2-클로로설포닐-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]티오펜(250mg, 0.63mmol)을 반응시키고, 이를 5% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-설폰아미드 115.2mg(34% 수율)을 백색 분말로서 수득한다. 이 샘플의 일정 분획을 제조용 HPLC하여 추가로 정제한다. 융점 140℃.
실시예 139
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-메틸-2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드
A. 2-메틸티오펜-5-보론산
n-BuLi(2.38M, 16ml)를 -78℃에서 THF(20ml) 중의 2-메틸 티오펜(3.0g, 31mmol)의 용액에 서서히 가한다. 이 용액을 -78℃에서 10분 동안 유지시킨 다음, 0.5시간 더 0℃로 가온시킨다. 이 용액을 질소하에 강철 캐뉼라를 통하여 -78℃에서 에테르(15ml) 중의 트리이소프로필보레이트(6.3g, 33mmol)을 함유하는 용기에 옮긴다. 생성된 밀크상 백색 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 10% 수성 HCl(5.0ml)을 가함으로써 반응을 중지시키고 용액을 에테르로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 10M NaOH(2 x 30ml)로 추출하고, 수성 추출물을 묽은 HCl로 pH 2가 되게 산성화하고 에테르(3 x 25ml)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 물(10ml)로 1회 세척하고, 염수(10ml)로 1회 세척하며, 건조시킨 다음 증발시켜 2-메틸티오펜-5-보론산을 밝은 갈색 고체로서 3.91g 수득한다. 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용한다.
B. N-[5-(5-메틸-2-티에닐)티오펜-2-설포닐]피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-메틸티오펜-5-보론산 및 N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤을 사용하여 N-[5-(5-메틸-2-티에닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드를 72% 수율로 백색 고체로서 수득한다.
C. 2-클로로설포닐-5-(5-메틸-2-티에닐)티오펜
실시예 33D에 기술된 방법에 의해 N-[5-(5-메틸-2-티에닐)티오펜-2-설포닐]피롤(570mg, 1.84mmol)을 사용하여 2-클로로설포닐-5-(5-메틸-2-티에닐)티오펜을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 설포닐 클로라이드 258mg을 밝은 녹색 고체로서 수득한다(50% 수율).
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-메틸-2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-메틸-2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(127mg, 0.72mmol)과 2-클로로설포닐-5-(5-메틸-2-티에닐)티오펜(200mg, 0.72mmol)을 반응시켜 조 설폰아미드를 273mg(90%) 수득한다. 이를 실리카 겔의 작은 플러그 내로 통과시킨 후, 상기 생성물의 일정 분획을 제조용 HPLC함으로써 추가로 정제하여 순수한 설폰아미드를 백색 분말로서 수득한다. 융점 161-162℃.
실시예 140
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드
A. 2-에틸티오펜-5-보론산
실시예 140A에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-에틸티오펜(2.0g, 18mmol)로부터 2-에틸티오펜-5-보론산을 제조한다. 후처리한 후 용매를 증발시켜 2-에틸티오펜-5-보론산을 백색 고체로서 2.16g(78%) 수득한다. 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용한다.
B. N-[5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜-2-설포닐]피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-에틸티오펜-5-보론산(411mg, 2.64mmol) 및 N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤(700mg, 2.39mmol)을 사용하여 N-[5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 생성물 6.30mg을 90%수율로 암갈색 고체로서 수득한다.
C. 2-클로로설포닐-5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜
실시예 33D에 기술된 방법에 의해 N-(피롤)-5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드(630mg, 2.16mmol)을 사용하여 2-클로로설포닐-5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜을 제조한다. 1% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설포닐 클로라이드 400.3mg을 밝은 황색 고체로서 수득한다(57% 수율).
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(121mg, 0.68mmol)과 2-클로로설포닐-5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜(200mg, 0.68mmol)을 반응시켜 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드를 174mg(59% 수율) 수득한다. 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 용출시키면서 실리카 겔의 작은 플러그 내로 통과시킨 후, 상기 생성물의 소 분획을 제조용 HPLC함으로써 추가로 정제하여 설폰아미드를 밝은 갈색 분말로서 수득한다. 융점 126℃.
실시예 141
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸(91mg, 0.68mmol)과 2-클로로설포닐-5-(5-에틸-2-티에닐)티오펜(실시예 141C, 200mg, 0.68mmol)을 반응시켜 최종 생성물을 188mg(71% 수율) 수득한다. 상기 생성물의 소 분획을 제조용 HPLC함으로써 추가로 정제하여 순수한 설폰아미드를 밝은 갈색 고체로서 수득한다.
실시예 142
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤조[b]티엔-2-일)티오펜-2-설폰아미드
A. 벤조[b]티오펜-2-보론산
염기로서 n-BuLi 대신 t-BuLi을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 140A에 기술된 바와 동일한 방법으로 벤조[b]티오펜으로부터 벤조[b]티오펜-2-보론산을 갈색 고체로서 78% 수율로 제조한다.
B. N-[5-(벤조[b]티엔-2-일)티오펜-2-설포닐]피롤
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법으로 벤조[b]티오펜-2-보론산(426mg, 2.39mmol) 및 N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤(700mg, 2.39mmol)을 사용하여 N-[5-(벤조[b]티엔-2-일)티오펜-2-설포닐]피롤을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드를 68%수율로 갈색을 띤 적색 고체로서 수득한다.
C. 2-클로로설포닐-5-(벤조[b]티엔-2-일)티오펜
실시예 33D에 기술된 방법에 의해 N-[5-(벤조[b]티엔-2-일)티오펜-2-설포닐]피롤(520mg, 1.5mmol)을 사용하여 2-클로로설포닐-5-(벤조[b]티엔-2-일)티오펜을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설포닐 클로라이드 153mg을 백색 고체로서 수득한다(32% 수율).
D. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤조[b]티엔-2-일)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤조[b]티엔-2-일)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(84mg, 0.48mmol)과 2-클로로설포닐-5-(벤조[b]티엔-2-일)티오펜(150mg, 0.48mmol)을 반응시켜 순수한 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(벤조[b]티엔-2-일)티오펜-2-설폰아미드 97mg(45% 수율)을 밝은 갈색 분말로서 수득한다. 융점 164℃.
실시예 143
N-(브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-펜티닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-[5-(1-펜티닐)티오펜-2-설포닐]피롤
N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤(600mg, 2.05mmol) 및 1-펜티넬(280mg,4.1mmol)로부터 실시예 138A에서와 같이 N-[5-(1-펜티닐)티오펜-2-설포닐]피롤을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드 424mg을 갈색 오일로서 수득한다(74% 수율).
B. 2-클로로설포닐-5-(1-펜티닐)티오펜
실시예 33D에 기술된 방법에 의해 N-[5-(1-펜티닐)티오펜-2-설포닐]피롤(420mg, 1.5mmol)을 사용하여 2-클로로설포닐-5-(1-펜티닐)티오펜을 제조한다. 1% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 티오펜 55mg을 갈색 오일로서 수득한다(15% 수율).
C. N-(브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-펜티닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-펜티닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(43mg, 0.22mmol)과 2-클로로설포닐-5-(1-펜티닐)티오펜(55mg, 0.22mmol)을 반응시켜 N-(브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-펜티닐)티오펜-2-설폰아미드 75mg(87% 수율)을 수득한다. 이 생성물의 일정 분획을 제조용 HPLC함으로써 추가로 정제하여 순수한 설폰아미드를 밝은 갈색 오일로서 수득한다.
실시예 144
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-나프틸)티오펜-2-설폰아미드
A. N-[5-(1-나프틸)티오펜-2-설포닐]피롤
1-나프탈렌보론산(353mg, 2.05mmol) 및 N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)피롤(600mg, 2.05mmol)로부터 실시예 32C에서와 같이 N-[5-(1-나프틸)티오펜-2-설포닐]피롤을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드를 담황색의 청정한 오일로서 수득한다(87% 수율).
B. 2-클로로설포닐-5-(1-나프틸)티오펜
실시예 33D에 기술된 방법에 의해 N-[5-(1-나프틸)티오펜-2-설포닐]피롤(604mg, 1.28mmol)을 사용하여 2-클로로설포닐-5-(1-나프틸)티오펜을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 티오펜 376mg을 수득한다(68% 수율).
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-나프틸)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-나프틸)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(0.65mmol)과 2-클로로설포닐-5-(1-나프틸)티오펜(200mg, 0.65mmol)을 반응시키고 1% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-나프틸)티오펜-2-설폰아미드 65.3mg(22% 수율)을 갈색 고체로서 수득한다. 융점 118℃.
실시예 145
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-니트로페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-니트로페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 32C에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 3-니트로 벤젠 보론산(362mg, 2.17mmol) 및 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-브로모티오펜-2-설폰아미드(700mg, 2.17mmol)으로부터 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-니트로페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. 이를 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 설폰아미드 166mg(21% 수율)을 수득한다.
B. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-니트로페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 136C에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-니트로페닐)티오펜-2-설폰아미드를 제조한다. N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(3-니트로페닐)티오펜-2-설폰아미드(328mg, 0.90mmol)를 N-브로모석신아미드(160mg, 0.90mmol)와 반응시켜 최종 생성물을 수득한다. 이 생성물의 일정 분획을 제조용 HPLC함으로써 추가로 정제하여 순수한 설폰아미드를 갈색 고체로서 수득한다. 융점 132℃.
실시예 146
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜-2-설폰아미드
A. 2-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜
티오펜-2-보론산(1.0g, 7.81mmol) 및 메틸-4-브로모벤조에이트(1.68g, 7.81mmol)로부터 실시예 32C에서와 같이 2-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜을 제조한다. 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 2-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜 1.1g을 백색 고체로서 수득한다(65% 수율).
B. 2-클로로설포닐-5-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜
클로로설폰산(9.16mmol, 1.06g)을 -78℃에서 CH2Cl2(10ml) 중의 2-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜(2.29mmol, 500mg) 용액에 서서히 가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고 이로써, 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 TLC로 판단한 바로 설폰산이 완전하게 형성되었다. 이어서, 옥시염화인(2ml)을 -78℃에서 가한 다음 즉시 오염화인(954mg, 4.58mmol)을 가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 25분 동안 교반시킨다. 이 용액을 조심스럽게 분쇄된 얼음(100g)에 따라붓고 디에틸 에테르(100ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(1x 25ml)로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 여과시킨 후, 용매를 제거하면, 밝은 녹색 고체가 잔류하게 되는데, 이를 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 추가로 정제하여 순수한 2-클로로설포닐-5-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜(620mg, 85% 수율)을 담황색 고체로서 수득한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜-2-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-클로로설포닐-5-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜(646mg, 2.04mmol) 및 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(361mg, 2.04mmol)로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜 2-설폰아미드를 제조한다. 10% MeOH/CHCl3를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜-2-설폰아미드 384mg(41% 수율)을 갈색 오일로서 수득한다.
실시예 147
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-카복시페닐)티오펜-2-설폰아미드
메탄올(2ml) 중의 수산화리튬(13.3mg, 0.32mmol)을 앞서 메탄올(5ml)에 용해시킨 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-메톡시카보닐페닐)티오펜-2-설폰아미드(실시예 147C, 121mg, 0.27mmol)의 용액에 가한다. 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 메탄올을 진공하에 제거하고 잔사를 물에 용해시킨다. pH 2.0에 도달할 때까지 4N HCl를 가한 다음 수용액을 에틸 아세테이트(3x 25ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 물(1x 10ml) 및 염수(1x 10ml)로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 증발시키면 담황색 잔사 50mg(43% 수율)가 잔류하며, 이를 제조용 HPLC함으로써 추가로 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-카복시페닐)티오펜-2-설폰아미드를 백색 고체로서 수득한다. 융점 219-228℃.
실시예 148
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드
카보닐디이미다졸(553mg, 3.41mmol)을 무수 DMF(10ml) 중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드(1g, 3.1mmol) 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켜 혼합물(Ⅰ)을 수득한다.
NaH(521mg, 광유중 60% 분산액, 13.02mmol)을 0℃에서 무수 DMF(10ml) 중의 2'-아미노-4',5'-(메틸렌디옥시)아세토페논의 용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 15동안 교반시켜 혼합물(Ⅱ)를 수득한다. 이어서, 혼합물(Ⅰ)을 0℃에서 혼합물(Ⅱ) 내로 서서히 주입시키고 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 2N HCl(수성, 200ml)에 따라붓고 생성된 침전물을 여과시킨다. 고체를 물(2 x 10ml)로 세척하고 에틸 에테르(2 x 10ml)로 세척하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드(730mg, 49% 수율)를 흐린 황색 분말로서 수득한다. 융점 191-193℃.
실시예 149
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4,5-디메톡시-2-메톡시카보닐페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-디메톡시-2]4,5-디메톡시-2-메톡시카보닐)페닐]페닐아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드
2'-아미노-4',5'-(메틸렌디옥시)아세토페논 대신 메틸-2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드(실시예 148)에 대해 제시된 바와 같은 방법으로 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 HPLC를 통하여 정제하여 황색 분말로서의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4,5-디메톡시-2-메톡시카보닐페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(13% 수율, 융점 167-168℃) 및 흐린 황색 고체로서의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-디메톡시-2,4,5-디메톡시-2-메톡시카보닐)페닐]페닐아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드(1% 수율, 융점 228-230℃)를 수득한다.
실시예 150
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
카보닐디이미다졸(553mg, 3.41mmol)을 무수 DMF(10ml) 중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드(10g, 3.1mmol) 용액에 가한다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반시킨 후, 2-아미노-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(736mg, 6.2mmol) 및 피리딘(10ml)을 연속적으로 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리하기 위하여, 반응 혼합물을 1N HCl(150ml)에 따라붓고 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 고체를 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 HPLC를 통하여 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 백색 분말(15% 수율, 융점 192-194℃)로서 수득한다.
실시예 151
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-카복실-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드
NaOH(1.5N, 250ml)를 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4,5-디메톡시-2-메톡시카보닐페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(실시예 149, 410mg)에 가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켜 청정한 용액을 수득한다. 이 혼합물을 농축된 HCl를 사용하여 냉각시키면서 산성화한다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물(3 x 50ml)로 세척하고 동결건조기로 건조시켜 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-카복시-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드를 황색 분말(87% 수율, 융점 192-195℃)로서 수득한다.
실시예 152
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드 대신 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드(실시예 148)에 대해 제시된 바와 같은 방법으로 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드를 황색 분말(8% 수율, 융점 228-231℃)로서 수득한다.
실시예 153
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
2-아미노-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 대신 4-메톡시-2-메틸아닐린을 사용하고 피리딘을 사용하지 않은 것을 제외하고는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(실시예 150)에 대해 제시된 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 표제 화합물을 HPLC 정제를 통하여 흐린 황색 분말(66% 수율, 융점 58-62℃)로서 수득한다.
실시예 154
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-시아노-4,5-디메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
2'-아미노-4',5'-(메틸렌디옥시)아세토페논 대신 2-아미노-4,5-디메톡시벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드(실시예 148)에 대해 제시된 바와 같은 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-시아노-4,5-디메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-시아노-4,5-디메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 HPLC 정제를 통하여 밝은 갈색 분말(36% 수율, 융점 53-56℃)로서 수득한다.
실시예 155
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
4-메톡시-2-메틸아닐린 대신 2,4-디메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-메톡시-2-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드(실시예 153)에 대해 제시된 바와 같은 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 재결정화(CH3CN/H2O)를 통하여 황색 결정(16% 수율, 융점 162-164℃)으로서 수득한다.
실시예 156
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메틸-6-피리딜)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드
2'-아미노-4',5'-(메틸렌디옥시)아세토페논 대신 2-아미노-5-피콜린을 사용하는 것을 제외하고는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드(실시예 148)에 대해 제시된 바와 같은 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메틸-6-피리딜)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메틸-6-피리딜)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드를 HPLC 정제를 통하여 밝은 황색 분말(17% 수율, 융점 158-160℃)로서 수득한다.
실시예 157
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드
실시예 93B에 기술된 바와 같은 방법으로 4-메틸벤질마그네슘 클로라이드를 -78℃ 내지 실온에서 THF 중의 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-메톡시(메틸아미노카보닐)]티오펜-3-설폰아미드(실시예 93A 참조)과 반응시킴으로써 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드를 78% 수율로 제조한다. 융점 146-150℃.
실시예 158
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)(신나밀)]티오펜-3-설폰아미드
A. N-[2-(4-메틸-트랜스-스티릴)-3-설포닐]피롤
디에틸 {3-[(N-피롤릴설포닐)티엔-2-일]메틸포스포네이트 및 4-메틸벤즈알데히드를 사용하여 실시예 127B에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-[2-(4-메틸-트랜스-스티릴)-3-설포닐]피롤을 30% 수율로 제조한다.
B. 2-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-3-설포닐 클로라이드
에탄올 및 수산화나트륨을 사용하여 상응하는 나트륨 설포네이트로 염기성 가수분해한 다음 이 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 64E에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-[2-(4-메틸-트랜스-스티릴)-3-설포닐]피롤을 사용하여 2-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-3-설포닐 클로라이드를 13% 수율로 제조한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-3-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 2-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-3-설포닐 클로라이드를 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 반응시킴으로써 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 HPLC한 다음 재결정화함으로써 정제하여 34% 수율로 생성시킨다. 융점 101-105℃.
실시예 159
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드
A. N-{2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤
실시예 128A에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-[2-(4-메틸-트랜스-스티릴)-3-설포닐]피롤을 촉매적 수소화함으로써 N-{2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 80% 수율로 제조한다.
B. 2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐 클로라이드
설폰아미드를 이의 칼륨 염으로 염기성 가수분해(KOH/에탄올)한 다음 이 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 64E에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-{2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 사용하여 2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 51% 수율로 제조한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 같이 2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설포닐 클로라이드 및 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸을 사용하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드를 52% 수율로 제조한다.
실시예 160
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드
A. N-{2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설포닐}피롤
실시예 126A에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-[2-브로모메틸)티오펜-3-설포닐]피롤을 4-메틸페놀과 반응시킴으로써 N-{2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 81% 수율로 제조한다.
B. 2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설포닐 클로라이드
염기성 가수분해(NaOH/에탄올)한 다음 이 염을 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시킴으로써 실시예 64E에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-{2-[(4-메틸페녹시메틸]티오펜-3-설포닐}피롤을 사용하여 2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설포닐 클로라이드를 46% 수율로 제조한다.
C. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드
실시예 2에 기술된 바와 같이 3-클로로설포닐-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜을 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸과 반응시킴으로써 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드를 64% 수율로 제조한다. 융점 128-130℃.
실시예 161
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-톨릴아세틸페닐)티오펜-3-설폰아미드
A. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(N-메톡시(메틸아미노카보닐)]티오펜-3-설폰아미드
염기로서의 트리에틸아민 및 카보닐디이미다졸을 사용하여 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카복실)티오펜-3-설폰아미드를 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 실시예 93A에 기술된 바와 같이 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(N-메톡시(메틸아미노카보닐)]티오펜-3-설폰아미드를 23% 수율로 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 1:1 헥산/EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다.
B. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-톨릴아세틸)티오펜-3-설폰아미드
실시예 93B에 기술된 바와 같이 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[(N-메톡시(메틸아미노카보닐)]티오펜-3-설폰아미드를 4-톨릴마그네슘 클로라이드와 반응시킴으로써 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-톨릴아세틸페닐)티오펜-3-설폰아미드를 65% 수율로 제조한다. 융점 95-100℃.
실시예 162
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드
실시예 93B에 기술된 바와 같이 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[N-메톡시(메틸아미노카보닐)]티오펜-3-설폰아미드를 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 마그네슘 클로라이드와 반응시킴으로써 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드를 65% 수율로 제조한다. 융점 95-100℃.
실시예 163
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-시아노-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드
2'-아미노-4',5'-(메틸렌디옥시)아세토페논 대신 2'-아미노-4',5'-(메틸렌디옥시)벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 148에 기술된 바와 같이 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-시아노-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드를 제조한다. HPLC 정제를 통하여 약 40% 수율로 황색 고체로서 수득한다. 융점 167-168℃.
실시예 164
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
A. 메틸 3-아미노-2,4,6-트리메틸벤조에이트
(3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린(다음 실시예 177 참조)에서와 같은 방법으로 메틸 3-아미노-2,4,6-트리메틸벤조에이트를 합성한다.
B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
THF 대신 DMF를 사용하고 반응물을 80℃에서 5시간 동안 가열하는 것을 제외하고는 실시예 94에서와 같이 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 제조용 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 회색 분말(48mg, 1% 수율, 융점 66-70℃)로서 수득한다.
실시예 165
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
2,4,6-트리메틸벤질 클로라이드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 102에 대해서와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 수득한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 1% 메탄올 용출제)하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 고체(31% 수율, 융점 42-46℃)로서 수득한다.
실시예 166
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
실시예 94에서와 같이 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 제조용 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 황갈색 분말(410mg, 35% 수율, 융점 45-48℃)로서 수득한다.
실시예 167
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
2,4-디메틸벤질 클로라이드 및 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 102에 대해서와 동일한 방법으로 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 수득한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 1% 메탄올 용출제)하고 추가로 제조용 HPLC함으로써 정제하여 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 반고체(34% 수율)로서 수득한다.
실시예 168
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
2,4-디메틸벤질 클로라이드 및N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 102에 대해서와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 수득한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 1% 메탄올 용출제)로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 고체(52% 수율, 융점 48-54℃)로서 수득한다.
실시예 169
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
2,4-디메틸벤질 클로라이드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 102에 대해서와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 수득한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 1% 메탄올 용출제)하고 추가로 제조용 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 고체(28% 수율, 융점 58-63℃)로서 수득한다.
실시예 170
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
3,5-디메틸벤질 브로마이드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 102에 대해서와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 수득한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2% 메탄올 용출제)로 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 고체(57% 수율, 융점 45-50℃)로서 수득한다.
실시예 171
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
2,5-디메틸벤질 클로라이드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-메틸-N'-메톡시)아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 사용하여 실시예 102에 대해서와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 수득한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2% 메탄올 용출제)하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,5-디메틸)페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 고체(33% 수율, 융점 72-76℃)로서 수득한다.
실시예 172
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에틸)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
A. 2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-1-에탄올
0℃에서 무수 THF(20ml) 중의 2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세트산(5g, 25.75mmol)의 용액에 BH3THF(40ml, THF 중의 1.0M)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 후처리하기 위하여, THF를 로타뱁 상에서 증발시킨다. 잔사를 물(100ml)로 처리한다. 산성화하고 에테르(2x 100ml)로 추출한다. 용매를 감압하에 제거하여 2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-1-에탄올을 오일(4.7g, 98% 수율)로서 수득한다.
B. 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐]에탄
무수 피리딘 중의 2-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-1-에탄올(1.68g, 10mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물을 가하고 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 따라붓고 에테르(2 x 75ml)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 물(2 x 50ml), 5% HCl(2 x 50ml) 및 NaHCO3(2 x 50ml)의 순으로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐]에탄을 고체(1.7g, 81% 수율)로서 수득한다.
C. 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)-6-니트로페닐]에탄
아세트산(10ml) 중의 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐]에탄(1.7g, 8.09mmol)의 교반된 용액에 농축된 HNO3(4.5ml)를 적가한다. 이를 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(100ml)에 따라붓는다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 세척하며 고 진공하에 건조시켜 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)-6-니트로페닐]에탄(1.8g, 88% 수율)을 수득한다.
D. 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)-6-아미노페닐]에탄
에틸 아세테이트(25ml) 중의 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)-6-니트로페닐]에탄(0.8g, 3.13mmol)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐(100mg)을 사용하여 50psi에서 30분 동안 촉매적 가수분해한다. 촉매를 여과시키고 용매를 감압하에 제거하여 1-아세톡시-2-[(3,4-메틸렌디옥시)-6-아미노페닐]에탄을 고체(0.69g, 98% 수율)로서 수득한다.
E. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에틸)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
실시예 87에서와 같이 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에틸)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 제조용 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에틸)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를흐린 황색 분말(12% 수율, 융점 78-82℃)로서 수득한다.
실시예 173
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-하이드록시에틸)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
메탄올 중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에틸)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드(35mg, 0.066mmol)의 교반된 용액에 NaOH 분말(40mg)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반시킨다. HPLC 분석은 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 pH 2 내지 3으로 산성화한다. 이를 에틸 아세테이트(2x 25ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-하이드록시에틸)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 고체(84% 수율, 융점 47-52℃)로서 수득한다.
실시예 174
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에톡시)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
A. 메틸 2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]아세테이트 및 2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]아세트산
아세톤(200ml) 중의 세사몰(13.8g, 100mmol), 메틸 브로모아세테이트(15.3g,100mmol) 및 탄산칼륨의 혼합물을 교반시키면서 24시간 동안 환류시킨다. 아세톤을 감압하에 제거한다. 잔사를 물(200ml)에 용해시키고 에테르(2 x 100ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 오일로서의 메틸 2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]아세테이트(12g, 57% 수율)를 수득한다. 수성상을 농축된 HCl를 사용하여 pH 2 내지 3으로 중화시키고 침전된 고체를 여과시켜 2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]아세트산을 고체(6g, 31% 수율)로서 수득한다.
B. 2-3,4-(메틸렌디옥시)페녹시-1-에탄올
2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]아세트산 및 BH3·THF 착물을사용하여 실시예 172A에 대해서와 같이 2-(3,4-메틸렌디옥시)페녹시-1-에탄올을 합성한다. 이 반응을 실온에서 12시간 동안 수행한다(98% 수율).
C. 1-아세톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]에탄
아세트산 무수물 및 피리딘을 사용하여 2-(3,4-메틸렌디옥시)페녹시-1-에탄올을 아세틸화함으로써 실시예 172B에서와 같이 1-아세톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]에탄을 합성한다.
D. 1-아세톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-니트로페녹시]에탄
1-아세톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]에탄을 질화시킴으로써 실시예172C에 기술된 바와 동일한 방법으로 1-아세톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-니트로페녹시]에탄을 합성한다. 이 반응을 0 내지 5℃에서 30분 동안 수행한다(78% 수율).
E. 1-아세톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-아미노페녹시]에탄
1-아세톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-니트로페녹시]에탄을 환원시킴으로써 실시예 172D에 기술된 바와 동일한 방법으로 1-아세톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-아미노페녹시]에탄으로 합성한다(100% 수율).
F. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에톡시)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
1-아세톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-아미노페녹시]에탄 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복시티오펜-3-설폰아미드를 사용하여 실시예 87에서와 같이 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에톡시)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 제조용 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에톡시)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 흐린 황색 분말(21% 수율, 융점 117-119℃)로서 수득한다.
실시예 175
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-하이드록시에톡시)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-아세톡시에톡시)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 염기성 가수분해시킴으로써 실시예 173에서와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-하이드록시시에톡시)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드(86% 수율, 융점 158-161℃)를 수득한다.
실시예 176
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메톡시카보닐-2,6-디메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
A. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(메톡시에톡시메틸)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드
에틸 아세테이트(20ml)중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드(3.23g, 100mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(3ml)의 혼합물에 메톡시에톡시메틸 클로라이드를 가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 이를 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고 1N HCl(2 x 50ml)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(메톡시에톡시메틸)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드를 밝은 갈색 오일로서 수득한다.
조 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(메톡시에톡시메틸)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드를 메탄올(50ml)에 용해시키고 수산화칼륨(5g) 및 물(5ml)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출한다. 수성 상을 pH 2 내지 3이 되게 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(메톡시에톡시메틸)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드를 밝은 갈색 고체(3.5g, 85% 수율)로서 수득한다.
B. 4-카보메톡시-2,6-디메틸아닐린
아세트산(30ml) 중의 3,5-디메틸 벤조산(5g, 33.33mmol)의 가온 용액에 훈연 질산(30ml)을 적가한다. 이러한 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 열총으로 가열한다. 이를 2시간 더 교반시키면, 이 동안에 고체가 침전된다. 반응 혼합물을 물(200ml)로 희석한 다음 여과시킨다. 고체를 감압하에 건조시킨다.
상기 고체에 옥살릴 클로라이드 20ml와 촉매량의 DMF(2방울)을 가한다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반시키면, 청정한 용액이 형성된다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하여 황색 고체를 수득한다.
이러한 황색 고체에 무수 메탄올(100ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 과량의 메탄올을 감압하에 제거하고 잔사를 에테르(200ml)에 용해시킨다. 이를 물(100ml)로 세척한 다음 포화 NaHCO3용액(100ml)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거하여 4-카보메톡시-2,6-디메틸니트로벤젠을 황색 고체(5.8g, 83% 수율)로서 수득한다.
4-카보메톡시-2,6-디메틸니트로벤젠(2g, 9.5mmol)을 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고 55psi에서 30분 동안 탄소상 10% 팔라듐(300mg)을 사용하여 촉매적 수소화한다. 촉매를 여과시키고 용매를 제거하여 4-카보메톡시-2,6-디메틸아닐린을 고체(1.7g, 100% 수율)로서 수득한다.
C. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메톡시카보닐-2,6-디메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(메톡시에톡시메틸)-2-카복실티오펜-3-설폰아미드(3.5g, 8.5mmol)(단계 A로부터)를 옥살릴 클로라이드(5ml)에 용해시키고 DMF 1방울을 가한다. 이를 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하고 혼합물을 고 진공하에 건조시킨다.
메틸렌 클로라이드(20ml) 중의 4-카보메톡시-2,6-디메틸아닐린(0.9g)(단계 B) 및 트리에틸 아민(2ml)의 용액에 0℃에서 상기 단계에서 제조된 메틸렌 클로라이드 10ml 중의 산 클로라이드(2.4g, 4.98mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 메틸렌 클로라이드(50ml)로 희석시키고, 1N HCl로 세척한 다음, 포화 NaHCO3용액으로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이를 용출제로서 4:6의 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(메톡시에톡시메틸)-2-(4-메톡시카보닐-2,6-디메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 오일(0.6g, 20% 수율)로서 수득한다.
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-N-(메톡시에톡시메틸)-2-(4-메톡시카보닐-2,6-디메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드(0.6g)를 메탄올(8ml)과 농축된 HCl(1.5ml)의 혼합물에 용해시키고 생성된 반응 혼합물을 교반하에 8시간 동안 환류시킨다. 과량의 메탄올을 감압하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시킨다. 이를 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메톡시카보닐-2,6-디메틸)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 수득하고 이를 메틸렌 클로라이드 및 헥산을 사용하여 결정화한다(0.23g, 47% 수율, 융점 152-154℃).
실시예 177
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
A. (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린
냉욕으로 냉각시킨 아세트산(20ml) 중의 (3,4-메틸렌디옥시)톨루엔(5ml) 용액에 질산(70%, 5ml)을 적가한다. 이 혼합물을 45분 동안 교반시킨다. 후처리하기 위하여, 물(100ml)을 가하고 생성된 황색 침전물을 여과시키고 수성 여액이 무색이 될 때까지 물로 세척한다. 황색 고체를 EtOAc(250ml)에 용해시키고 건조시키고(MgSO4) 고체를 여과한다. 여액을 12시간 동안 촉매적 수소화(10% Pd/C, 1atm)시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고 여액을 로타뱁 상에서농축시켜 (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린을 갈색을 띤 회색 고체(5.49g, 87% 수율)로서 수득한다.
B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
(3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린을 사용하여 실시예 94에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 제조용 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 황색 고체(45% 수율, 융점 60-62℃)로서 수득한다.
실시예 178
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-디메톡시-6-아미노카보닐)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-카복시-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드(실시예 151) 및 수산화암모늄을 사용하여 실시예 94에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-디메톡시-6-아미노카보닐)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 제조용 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-디메톡시-6-아미노카보닐)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 황색 분말(66% 수율, 융점 189-192℃)로서 수득한다.
실시예 179
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
A. (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸벤질 클로라이드
0℃에서 에틸 에테르(100ml)와 농축된 HCl(100ml)의 1:1 혼합물에 (3,4-메틸렌디옥시)톨루엔(10ml)을 가한다. 포름알데히드(20ml, 수중 37%)을 적가한다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 10시간 더 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 에테르(100ml)로 희석시키고 두 층을 분리시킨다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 고체를 여과시킨 다음 여액을 농축시킨다. 이어서, 잔사를 헥산(200ml)과 함께 가열하고 불용성 물질을 뜨거운 용액으로 여과 제거한다. 여액을 농축시켜 (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸벤질 클로라이드(9.4g, 63% 수율)와 비스[(3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐메탄(3.6g)의 혼합물을 백색 고체로서 수득한다. 이러한 혼합물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
(3,4-메틸렌디옥시)벤질 클로라이드 대신 (3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸벤질 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 102에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 제조용 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 황색 분말로서 수득한다(71% 수율, 융점 42-45℃).
실시예 180
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메탄설포닐아미노메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
A. N-(3,4-메틸렌디옥시)벤질-메탄설폰아미드
0℃에서 디클로로메탄(100ml) 중의 피페로닐아민(6.07g, 38.95mmol)과 트리에틸아민(5.37g, 53.12mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(4.14g, 35.41mmol)를 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이 혼합물을 디클로로메탄(100ml)로 희석시키고 1N HCl(2 x 100ml)로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 고체를 여과시킨 다음 여액을 농축시켜 N-(3,4-메틸렌디옥시)벤질-메탄설폰아미드를 회색 고체(8.4g, 92% 수율)로서 수득한다.
B. N-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-아미노]벤질-메탄설폰아미드
(3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린(실시예 177)에 대해서와 같이 N-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-아미노]벤질-메탄설폰아미드를 합성한다.
C. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메탄설포닐아미노메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
실시예 94에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메탄설포닐아미노메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 아세토니트릴 및 물로부터 재결정화하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메탄설포닐아미노메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 회색 고체(13% 수율, 융점 147-150℃)로서 수득한다.
실시예 181
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-시아노메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
A. [3,4-(메틸렌디옥시)-6-아미노]페닐아세토니트릴
(3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린(실시예 177)에 대해서와 같이 [3,4-(메틸렌디옥시)-6-아미노]페닐아세토니트릴을 합성한다.
B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-시아노메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
실시예 94에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-시아노메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를합성한다. 조 생성물을 아세토니트릴 및 물로부터 재결정화하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-시아노메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 적갈색 분말(15% 수율, 융점 190-193℃)로서 수득한다.
실시예 182
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(3-하이드록시프로필)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
A. 3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-1-프로판올
0℃에서 무수 THF(20ml) 중의 3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로판산(5g, 25.75mmol)의 용액에 BH3·THF(51.5ml, THF 중의 1.0M, 51.5mmol)을 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 이어서, THF를 로타뱁 상에서 증발시킨다. 잔사를 메탄올(20ml)로 처리하고 용액을 농축시킨다. 이러한 공정을 6회 반복하여 3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-1-프로판올을 오일(4.7g, 약 100% 수율)로서 수득한다.
B. 3-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-아미노]페닐-1-프로판올
(3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린(실시예 177)에 대해서와 같이 3-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-아미노]페닐-1-프로판올을 합성한다.
C. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(3-하이드록시프로필)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
실시예 94에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(3-하이드록시프로필)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 제조용 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(3-하이드록시프로필)]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 흐린 황색 분말(18% 수율, 융점 66-69℃)로서 수득한다.
실시예 183
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-시아노]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
A. 메틸 (3,4-메틸렌디옥시)페닐아세테이트
공지된 방법[참조: Rachele (1963) Journal of Organic Chemistry 28: 2898]으로 메틸 (3,4-메틸렌디옥시)페닐아세테이트를 제조한다.
B. 메틸 6-브로모-(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세테이트
아세트산(15ml) 중의 메틸 (3,4-메틸렌디옥시)페닐아세테이트(5g, 25.8mmol)의 용액에 브롬을 적갈색이 지속될 때까지 적가한다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물(200ml)과 에테르(200ml)로 분별시킨다. 유기 층을 물(3 x 200ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 고체를 여과시킨 다음 여액을 농축시켜 메틸 6-브로모-(3,4-메틸렌디옥시)페닐아세테이트를 오일(5.9g, 84% 수율)로서 수득한다.
C. 메틸 (3,4-메틸렌디옥시)-6-시아노페닐아세테이트
문헌[참조: L. Friedman and H. Shechter, Journal of Organic Chemistry 26: 2522(1961)]에 기술된 바와 같이 메틸 (3,4-메틸렌디옥시)-6-시아노페닐아세테이트를 제조한다.
D. t-부틸 (3,4-메틸렌디옥시)-6-시아노페닐아세테이트
메탄올(100ml) 중의 메틸 (3,4-메틸렌디옥시)-6-시아노페닐아세테이트(5g, 18.32mmol) 용액에 1N NaOH(50ml)을 가한다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이어서, 메탄올을 로타뱁 상에서 제거시킨다. 수성 잔사를 농축된 HCl를 사용하여 pH 약 1이 되게 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 고체를 여과시킨 다음 여액을 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 티오닐 클로라이드(50ml)로 처리하고 혼합물을 10분 동안 환류시킨 후, 휘발성 물질을 로타뱁 상에서 제거시킨다. 잔사를 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고 이 용액을 0℃에서 디클로로메탄(100ml) 중의 2-메틸-2-프로판올(6.8g, 91.6mmol) 및 트리에틸아민(9.3g, 9l.6mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이 혼합물을 물(3 x 150ml)로 세척하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 고체를 여과시킨 다음 여액을 농축시켜 t-부틸 (3,4-메틸렌디옥시)-6-시아노페닐아세테이트를 고체(335mg, 7% 수율)로서 수득한다.
E. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-시아노]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
무수 DMF(30ml) 중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실-3-티오펜설폰아미드(2.78g, 8.63mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(1.40g, 8.63mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켜 혼합물 Ⅰ을 수득한다.
무수 DMF(15ml) 중의 t-부틸 (3,4-메틸렌디옥시)-6-시아노페닐아세테이트(1.5g, 5.75mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(1.2g, 광유중 60% 현탁액, 29.9mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켜 혼합물 Ⅱ를 수득한다. 혼합물 Ⅰ을 혼합물 Ⅱ에 0℃에서 주사기로 주입하고 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 10시간 동안 교반시킨다. 조 혼합물을 아세토니트릴/물/농축된 HCl의 2:2:1 혼합물에 따라 붓고, 생성된 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 가열한다. 이어서, 아세토니트릴을 로타뱁 상에서 제거하고 수성 잔사를 에틸 아세테이트(200ml)와 1N HCl(150ml)로 분별시킨다. 유기 층을 1N HCl(3 x 150ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 고체를 여과시킨 다음 여액을 농축시킨다. 잔사를 제조용 HPLC함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-시아노]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 밝고 흐린 황색 분말(450mg, 17% 수율, 융점 105-108℃)로서 수득한다.
실시예 184
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-디메틸아미노카보닐메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
A. N,N-디메틸 (3,4-메틸렌디옥시)페닐아세트아미드
실시예 94에 기술된 바와 동일한 방법으로 N,N-디메틸 (3,4-메틸렌디옥시)페닐아세트아미드를 합성한다.
B. N,N-디메틸 (3,4-메틸렌디옥시)-6-아미노페닐아세트아미드
(3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린(실시예 177)에 대해서와 같이 N,N-디메틸 (3,4-메틸렌디옥시)페닐아세트아미드를 합성한다.
C. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-디메틸아미노카보닐메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
실시예 94에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-디메틸아미노카보닐메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 아세토니트릴/물로부터 재결정화하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-디메틸아미노카보닐메틸]페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 회색 분말(400mg, 19% 수율, 융점 190-193℃)로서 수득한다.
실시예 185
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐하이드록시이미노-3-티오펜설폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드(100mg)에 NH2OH·HCl(300mg) 및 물(15ml)을 가한다. 5분 동안 교반시킨 후, NaOH 펠렛(300mg) 및 메탄올(2ml)을 가한다. 가온된 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하고 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 이를 희석된 HCl 용액(약 30ml)에 따라붓는다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐하이드록시이미노-3-티오펜설폰아미드를 백색 고체(72mg, 70% 수율, 융점 154-156℃)로서 수득한다.
실시예 186
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-아세톡시-2-시스-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐}비닐-3-티오펜설폰아미드
무수 DMF(1ml) 중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드(50mg, 0.11mmol)의 용액에 NaH(11mg, 광유중 60% 현탁액, 0.275mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후, 아세트산 무수물(16.8mg, 0.165mmol)을 가한다. 실온에서 10분 더 교반시킨 후, 혼합물을 희석된 HCl 용액에 따라붓고 생성된 침전물을 여과시켜 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-아세톡시-2-시스-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐}비닐-3-티오펜설폰아미드를 황색 분말(40mg, 73%, 융점 55-58℃)로서 수득한다.
실시예 187
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(1,2,3-트리메톡시-6-시아노)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
A. 2-아미노-3,4,5-트리메톡시벤조니트릴
(3,4-메틸렌디옥시)-6-메틸아닐린(실시예 177)에 대해서와 같이 2-아미노-3,4,5-트리메톡시벤조니트릴을 합성하고 이 조 생성물을 메탄올/물로부터 재결정화하여 황색 분말(13% 수율)을 수득한다.
B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(1,2,3-트리메톡시-6-시아노)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드
실시예 148에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(1,2,3-트리메톡시-6-시아노)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 제조용 HPLC를 통하여 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(1,2,3-트리메톡시-6-시아노)페닐아미노카보닐-3-티오펜설폰아미드를 황색 분말(180mg, 10% 수율, 융점 88-90℃)로서 수득한다.
실시예 188
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
실시예 179에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 제조용 HPLC를 통하여 정제하여 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 황색 분말(417mg, 14% 수율, 융점 45-50℃)로서 수득한다.
실시예 189
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드
실시예 179에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 합성한다. 조 생성물을 제조용 HPLC를 통하여 정제하여 N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸]페닐아세틸-3-티오펜설폰아미드를 황색 분말(330mg, 16% 수율, 융점 46-50℃)로서 수득한다.
실시예 190
상기 방법들 또는 이의 통상적인 변형법에 의해 제조된 기타 화합물로는 다음과 같은 것들이 있지만, 이에 제한되지는 않는다:
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메톡시페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)-5-(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸벤질)-5-(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸-트랜스-스티릴)-5-(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(5-메틸-3-이속사졸릴)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-하이드록시-6-피리다지닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-{[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸}티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)(신나밀)]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)-트랜스-스티릴]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)펜에틸)티오펜-3-설폰아미드, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-톨릴아세틸페닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-하이드록시-4-(메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, 및 여기서 구체적으로 예시되지 않은 표 1에 제시된 화합물을 포함하는 기타 화합물.
예를 들면, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[2-(하이드록시메틸)-4,5-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-{2-[(테트라하이드로-4H-피란-2-일옥시)메틸]-4,5-(메틸렌디옥시)신나밀}티오펜-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2,4-디메틸신나밀)티오펜-2-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)-트랜스-스티릴]티오펜-2-설폰아미드에 대해서와 동일한 방법으로 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸펜에틸)티오펜-3-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드(실시예 159 참조)에 대해서와 동일한 방법으로 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-{[2-프로필-4,5-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸}티오펜-2-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-2-설폰아미드 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-{[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸}티오펜-2-설폰아미드에 대해서와 동일한 방법으로 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드를N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드에 대해서와 동일한 방법으로 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(3-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(3-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-메톡시페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-에틸페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소-프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-부틸페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2,4-디메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소-부틸페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소-펜틸페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-메틸-4-프로필페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소-부틸-2-메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-이소-펜틸-2-메틸페닐)티오펜-2-설폰아미드과 같은 화합물을 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(3,4-메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-설폰아미드(실시예 125 참조)에 대해서와 같이 제조한다.
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드(실시예 128 참조)에 대해서와 같이 제조한다. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)신나밀]티오펜-3-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸)(신나밀)]티오펜-3-설폰아미드(실시예 158 참조)에 대해서와 같이 제조한다.
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-(메틸렌디옥시)-2-프로필페녹시]메틸}티오펜-3-설폰아미드를 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드(실시예 160 참조)에 대해서와 동일한 방법으로 제조한다.
본 실시예에서 기술된 화합물 또는 이들 화합물의 어떠한 상응하는 N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴) 유도체도 본 실시예에서 기술된 바와 같이 제조되고 사용될 수 있다.
실시예 191
상기 방법들 또는 이의 통상적인 변형법에 의해 제조된 기타 화합물로는 다음과 같은 것들이 있지만, 이에 제한되지는 않는다:
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-아세틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메톡시카보닐페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-카복시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메탄설포닐페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2,3,4-트리메톡시-6-(시아노메틸)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2,3,4-트리메톡시-6-(2-하이드록시에틸)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-아세틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-메톡시카보닐페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-카복실페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-메탄설포닐페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-시아노페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-시아노메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-(하이드록시에틸)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-아세틸-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시카보닐-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-카복시-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메탄설포닐-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-시아노-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(시아노메틸)-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-하이드록시에틸)-2-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-시아노-6-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-시아노페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-아세틸-6-메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-아세틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-카복실-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-메탄설포닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(2-하이드록시에틸)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(카복실메틸)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-시아노-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-카복실-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(하이드록시메틸)-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(2-하이드록시에틸)-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(시아노메틸)-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(카복실메틸)-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-메탄설포닐-2,6-디메틸페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-아세틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메톡시카보닐페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-카복실페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,3,4-트리메톡시-6-메탄설포닐페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2,3,4-트리메톡시-6-(시아노메틸)페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2,3,4-트리메톡시-6-(2-하이드록시에틸)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-아세틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-메톡시카보닐페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-카복실페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시-2-메톡시-6-메탄설포닐)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-(시아노)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-(시아노메틸)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시-6-(2-하이드록시에틸)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2,6-디메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-아세틸-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시카보닐-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-카복실-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메탄설포닐-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-시아노-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(시아노메틸)-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-(2-하이드록시에틸)-2-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-시아노-6-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-시아노페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-2-아세틸-6-메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시-2-아세틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실-2,4,6-트리메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐-2,4,6-트리메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(시아노메틸)-2,4,6-트리메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(2-하이드록시에틸)-2,4,6-트리메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3-(카복시메틸)-2,4,6-트리메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-시아노-2,6-디메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-카복실-2,6-디메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-하이드록시메틸-2,6-디메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(2-하이드록시에틸)-2,6-(디메틸)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-시아노메틸-2,6-(디메틸)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[4-(카복실메틸)-2,6-디메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드; 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메탄설포닐-2,6-디메틸페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드.
실시예 192
Ar2이 본원에서 관심있는 티에닐-, 푸릴- 및 피롤-설폰아미드와 같은 헤테로사이클릭 환을 함유하는, 일반적으로 10μM 이하의 IC50농도에서 ETA또는 ETB수용체에 대한 활성을 갖는 기타 화합물을 상기 실시예에 제시된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있거나 제조했다[표 1 참조]. 이러한 화합물로는 다음 화합물이 있지만, 이에 제한되지는 않는다:
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-카복실-1-메틸인돌-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-옥사사이클로헥실)옥시카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-페닐벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-톨릴)아미노카보닐]-1-메틸인돌-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]인돌-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-6-메톡시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸-트랜스-스티릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3-메톡시페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-하이드록시-1-3-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]에틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸벤질)-5-(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸-트랜스-스티릴)-5-(4-톨릴)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[β,β-(에틸렌디옥시)-3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[β-(디메틸아미노)-3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{α-하이드록시-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-스티릴티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-스티릴티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(벤조일아미노)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(페닐)메틸아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(페닐티오)푸란-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(하이드록시메틸)푸란-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-(카보메톡시)푸란-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2,5-디메틸푸란-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(디이소프로필아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(디에틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-스티릴푸란-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-5-스티릴티오펜-2-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-5-(디메틸아미노)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-7-메톡시벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-7-페녹시벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-5-메톡시벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-5-이소부틸아미노벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-5-벤질아미노벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]-5-디메틸아미노벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸-5-디메틸아미노벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질카보닐]-N-메틸인돌-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시카보닐]인돌-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시카보닐]-N-메틸인돌-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시카보닐]인돌-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-N-메틸인돌-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]인돌-3-설폰아미드,N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질옥시카보닐]-7-(N,N-디메틸아미노)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-7-(N,N-디메틸아미노)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤조일]-7-(N,N-디메틸아미노)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-7-(N,N-디메틸아미노)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질옥시카보닐]-7-(메톡시카보닐)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-7-(메톡시)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-7-(메톡시)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4-메틸펜에틸)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(트랜스-4-메틸신나밀)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(4-메틸펜에틸)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(3-메틸펜에틸)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(2-메틸펜에틸)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(트랜스-4-메틸신나밀)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(트랜스-3-메틸신나밀)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-(트랜스-2-메틸신나밀)티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[(4-메틸페녹시)메틸]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-[3,4-(메틸렌디옥시)펜에틸]티오펜-2-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{(3,4-(디메톡시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{(3,5-(디메톡시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸]티오펜 -3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질설포닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질설피닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질설페닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-(디메틸아미노)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐}에틸티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-메틸아미노) -2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]에틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-메톡시아미노)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{1-(카복실)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]에틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{2-(카복실)-1-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]비닐}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{3-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}티오펜-3-설폰아미드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{3-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}티오펜-3-설폰아미드.
부가의 화합물로는 다음과 같은 것이 있지만, 이에 제한되지는 않는다: N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-(메탄설포닐)-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-카복실페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-(메틸렌디옥시)-2-(메톡시카보닐)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-시아노-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-(메틸렌디옥시)-2-(하이드록시메틸)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4-메틸페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-(메탄설포닐)-4-메틸페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-카복시-4-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-메톡시카보닐-4-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-시아노-4-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-디메톡시-6-아세틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-(메탄설포닐)-4,5-디메톡시페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4,5-디메톡시-2-카복실페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4,5-디메톡시-2-메톡시카복실페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-시아노-(4,5-디메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(4,5-디메톡시-2-하이드록시메틸)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-(메탄설포닐)-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[카복실-4,5-(메틸렌디옥시)-2-페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[4,5-(메틸렌디옥시)-2-메톡시카보닐페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{2-시아노[4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{2-하이드록시메틸[4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메톡시)페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,3-디메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,5-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,4-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,5-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(3,5-디메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-메톡시-6-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-에틸(4-메톡시)페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-이소프로필-4-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2-프로필-4-메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메틸-2-비페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐)아세틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-에틸페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드.
실시예 193
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
(a) 4-비페닐설포닐 클로라이드
4-비페닐설폰산(3.0g, 12.8mmol)을 70℃에서 2시간 동안 옥시염화인(1.30ml, 14.0mol)과 함께 가열한다. 과량의 옥시염화인을 감압하에 제거한다. 잔사를 빙수로 분해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 조 4-비페닐설포닐 클로라이드를 2.9g 수득한다.
(b) N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
단계 (a)로부터의 4-비페닐설포닐 클로라이드를 무수 피리딘(2.0ml) 중의 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸(250mg, 2.2mmol) 및 4-(디메틸)아미노피리딘(5mg)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 피리딘을 감압하에 제거하고 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분별한다. 유기 층을 1N HCl(2 x 25ml) 및 염수(25ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키면 오일상 잔사가 잔존하는데, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용출제로서 클로로포름 중의 1% 메탄올)함으로써 정제하여 백색 고체를 337mg(45%) 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정을 수득한다. 융점 154-155℃.
실시예 194
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
(a) 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸
5-아미노-3-메틸이속사졸(0.98g, 10mmol)을 클로로포름(15ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. N-브로모석신이미드(1.78g, 10mmol)을 10분간에 걸쳐 소 분획씩 가한다. 0℃에서 10분간 더 교반을 지속시킨다. 반응 혼합물을 클로로포름(50ml)으로 희석시키고, 물(2 x 50ml)로 세척하고 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 용출제로서 9:1의 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(1.55g, 87% 수율)을 수득한다.
(b) N-(4-비페닐설포닐)-N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸(0.179g, 1.0mmol)을 무수 피리딘(2ml)에 용해시킨다. 4-비페닐설포닐 클로라이드(0.509g, 2.2mmol)을 주위온도에서 교반시키면서 가한다. N,N-디메틸-아미노피리딘(5mg)을 가하고 50℃에서 16시간 동안 교반을 지속시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(75ml)으로 희석시키고, 1N HCl(2 x 50ml)로 세척하고 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 용출제로서 8:2의 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(4-비페닐설포닐)-N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드 0.390g(60% 수율)을 수득한다.
(c) N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
N-(4-비페닐설포닐)-N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드(0.150g, 0.233mmol)를 테트라하이드로푸란(THF)에 용해시킨다. 수산화나트륨(0.120g, 3.0mmol)을 가하고 용액을 45℃로 가온하여 수산화나트륨을 용해시킨다. 20분 동안 교반을 지속시킨다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거한다. 잔사를 물에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 농축된 HCl를 사용하여 pH 3-4로 산성화한다. 고체 침전물을 여과시키고 진공하에 건조시켜 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드(94% 수율)를 수득하고, 이를 클로로포름/헥산으로부터 재결정화함으로써 추가로 정제한다. 융점 133-135℃.
실시예 195
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-디벤조푸란설폰아미드
실시예 193b에 기술된 방법을 사용하여 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸 및 2-벤조푸란설포닐 클로라이드로부터 N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-디벤조푸란설폰아미드를 32% 수율로 제조한다. 클로로포름/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 백색 '면과 같은' 고체를 수득한다. 융점 173-175℃(분해).
실시예 196
N-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
실시예 194b에 기술된 방법을 사용하여 5-아미노-4-메틸-3-트리플루오로메틸 -이속사졸 및 4-비페닐설포닐 클로라이드로부터 N-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드를 78% 수율로 제조한다. 메탄올/물로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 백색 고체를 수득한다. 융점 139-140℃.
실시예 197
N-(4-트리데실-3-트리플루오로메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
실시예 194b에 기술된 방법을 사용하여 5-아미노-4-트리데실-3-트리플루오로메틸-이속사졸 및 4-비페닐설포닐 클로라이드로부터 N-(4-트리데실-3-트리플루오로메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드를 81% 수율로 제조한다. 메탄올/물로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 회색 고체를 수득한다. 융점 115-116℃.
실시예 198
N-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
실시예 194에 기술된 방법을 사용하여 5-아미노-4-메틸-3-트리플루오로메틸-이속사졸 및 4-비페닐설포닐 클로라이드로부터 N-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드를 78% 수율로 제조한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제를 수행하여 백색 고체를 수득한다. 융점 139-140℃.
실시예 199
N-(4-브로모-5-메틸-3-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
(a) 3-아미노-4-브로모-5-메틸이속사졸
3-아미노-5-메틸이속사졸(1.96g, 20mmol)을 클로로포름(10ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. N-브로모석신이미드(3.56g, 20mmol)을 10분간에 걸쳐 소 분획씩 가한다. 0℃에서 15분간 더 교반을 지속시킨다. 반응 혼합물을 클로로포름(100ml)으로 희석시키고, 물(2 x 50ml)로 세척하고 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 용출제로서 9:1의 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 3-아미노-4-브로모-5-메틸이속사졸(1.40g, 40% 수율)을 수득한다.
(b) N-(4-브로모-5-메틸-3-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
실시예 193b에 기술된 방법을 사용하여 3-아미노-4-브로모-5-메틸이속사졸 및 4-비페닐설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-5-메틸-3-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드를 5% 수율로 제조한다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한 후, N-(4-브로모-5-메틸-3-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드를 51% 수율로 수득한다. 융점 154-156℃.
실시예 200
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
(a) 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸
실시예 194a의 방법을 사용하여 5-아미노-3-메틸이속사졸 및 N-클로로-석신이미드로부터 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸을 90% 수율로 제조한다.
(b) N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드
수소화나트륨(188mg, 4.4mmol)을 무수 THF(1ml)에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. 무수 THF(1ml) 중의 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸을 교반시키면서 가한다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 10분 동안 실온으로 가온시킨다. 이 용액을 0℃로 재냉각시키고 4-비페닐설포닐 클로라이드(0.283ml, 2.2mmol)를 가한다. 25℃에서 교반을 2시간 동안 지속시킨다. 과량의 수소화나트륨을 메탄올(0.4ml) 및 물(0.5ml)을 가함으로써 분해시킨다. THF를 감압하에 제거하고 잔사를물(20ml)에 용해시키고 수산화나트륨을 첨가함으로써 염기성화한다(pH 9-10). 중성 불순물을 에틸 아세테이트(2 X 10ml)로 추출함으로써 제거한다. 수성 층을 농축된 HCl을 사용하여 pH 2 내지 3이 되게 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 10ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-비페닐설폰아미드을 83% 수율로 수득한다. 이 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 정제한다. 융점 129-132℃.
실시예 201
2,5-디메톡시-N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)벤젠설폰아미드
실시예 200에 기술된 방법에 따라서 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 2,5-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드로부터 2,5-디메톡시-N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)벤젠설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 118-120℃.
실시예 202
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드
A. 2-비페닐설포닐 클로라이드
2-브로모비페닐(2.33g, 10mmol)을 에테르(10ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 4.8ml, 12mmol)을 아르곤 대기하에 지속적으로 교반시키면서 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 -70 내지 -60℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 설푸릴 클로라이드(0.88ml, 11mmol)을 적가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 서서히 주위 온도가 되게하고 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 물로 세척하며 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 용출제로서 헥산을 사용한 다음 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 2-비페닐설포닐 클로라이드를 고체(1.3g, 51% 수율)로서 수득한다.
B. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드
실시예 200b에 기술된 방법에 따라서 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 2-비페닐설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드를 71% 수율로 제조한다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 145-147℃.
실시예 203
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드
실시예 202에 기술된 방법에 따라서 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸 및 2-비페닐설포닐 클로라이드로부터 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-비페닐설폰아미드를 74% 수율로 제조한다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 결정성 고체를 수득한다. 융점 132-134℃.
실시예 204
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드
A. 3-비페닐설포닐 클로라이드
3-브로모비페닐(1.5g, 6.4mmol)을 에테르(15ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 1.7M 용액, 3.8ml, 6.4mmol)을 아르곤 대기하에 지속적으로 교반시키면서 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 설푸릴 클로라이드(0.64ml, 6.4mmol)을 적가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 서서히 주위 온도가 되게하고 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 물로 세척하며 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 용출제로서 헥산을 사용한 다음 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 3-비페닐설포닐 클로라이드를 오일(0.8g, 49% 수율)로서 수득한다.
B. N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드
실시예 200b에 기술된 방법에 따라서 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 3-비페닐설포닐 클로라이드로부터 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드를 22% 수율로 제조한다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 정제하여 고체를 수득한다. 융점 78-82℃.
실시예 205
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드
실시예 204에 기술된 방법에 따라서 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸 및 3-비페닐설포닐 클로라이드로부터 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-비페닐설폰아미드를 63% 수율로 제조한다. 이를 HPLC(5% CH3CN 내지 100% CH3CN, 30분)함으로써 정제하여 고체를 수득한다. 융점 84-86℃.
실시예 206
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메틸페닐)벤젠설폰아미드
(a) N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모벤젠설폰아미드
4-브로모벤젠 설포닐 클로라이드(고체)를 5분획으로 무수 피리딘(30ml) 중의 3-메틸-5-아미노이속사졸(3.82g, 40mmol) 용액에 가한다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반시키고 피리딘을 감압하에 제거한다. 잔사를 THF(300ml)에 용해시키고 5% NaOH 용액(100ml)을 가한다. 교반을 실온에서 1시간 동안 지속시킨다. THF를 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 농축된 염산을 사용하여 pH 2로 중화시킨다. 이를 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모벤젠설폰아미드(9.2g, 72% 수율)를 수득한다.
(b) N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메틸페닐)벤젠설폰아미드
질소를 에탄올(15ml), 톨루엔(15ml) 및 2M 탄산나트륨 용액(15ml)의 2상 혼합물을 통하여 버블링시킨다. N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모벤젠설폰아미드 (0.951g, 3mmol), 4-메틸벤젠보론산(0.56g, 4mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (O)(300mg)을 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 교반시키면서 24시간 동안 N2대기하에 유지시키고, 물(50ml)로 희석시키며 에테르(50ml)로 추출하여 중성 불순물과 과량의 4-메틸벤젠보론산을 제거한다. 수성 상을 농축된 염산을 사용하여 pH 2로 중화시키고 생성된 고체를 여과시킨다. 이를 진공하에 건조시키고 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메틸페닐)벤젠설폰아미드(1.0g, 100% 수율, 융점 194-198℃)를 수득한다.
실시예 207
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메틸페닐)벤젠설폰아미드
N-브로모석신이미드(NBS)(0.178g, 1mmol)를 1로트로 클로로포름(12ml) 중의 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메틸페닐)벤젠설폰아미드(0.327g, 1mmol, 실시예 206b)의 교반된 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음 디클로로메탄(50ml)로 희석시킨다. 이를 물(2 x 50ml)로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메틸페닐)벤젠설폰아미드(350mg, 86% 수율, 융점 153-156℃)를 수득한다.
실시예 208
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메틸페닐)벤젠설폰아미드
N-클로로석신이미드(0.266g, 2mmol)를 1로트로 클로로포름(10ml) 중의 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메틸페닐)벤젠설폰아미드(0.327g, 1mmol, 실시예 206b)의 교반된 현탁액에 가하고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 희석시키고 이를 물(2 x 50ml)로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메틸페닐)벤젠설폰아미드(210mg, 58% 수율, 융점 260℃(분해))를 수득한다.
실시예 209
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-[(4-트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모벤젠설폰아미드 및 4-트리플루오로메틸벤젠보론산을 사용하여 실시예 206b에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-[(4-트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드를 최종 생성물로 78% 수율로 제조한다. 융점 150-153℃. 이 생성물을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하여 재결정화한다.
실시예 210
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-[(4-트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-트리플루오로메틸페닐벤젠설폰아미드(실시예 209) 및 NBS(실온에서 반응 시간 30분)을 사용하여 실시예 207에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-[(4-트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 최종 생성물을 56% 수율로 제조한다. 융점 113-117℃.
실시예 211
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모벤젠설폰아미드(실시예 206a) 및 4-메톡시벤젠보론산을 사용하여 실시예 206b에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드를 최종 생성물로 82% 수율로 수득한다. 융점 194-196℃. 이 생성물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화한다.
실시예 212
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드(실시예 211) 및 NBS(실온에서 반응 시간 30분)을 사용하여 실시예 207에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 최종 생성물을 78% 수율로 제조한다. 융점 208℃(분해). 이 생성물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화한다.
실시예 213
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메톡시페닐)벤젠설폰아미드
(a) N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메톡시페닐)벤젠설폰아미드
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모벤젠설폰아미드(실시예 206a) 및 3-메톡시벤젠보론산을 사용하여 실시예 206b에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메톡시페닐)벤젠설폰아미드를 77% 수율로 수득한다.
(b) N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메톡시페닐)벤젠설폰아미드
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메톡시페닐)벤젠설폰아미드 및 NBS(실온에서 반응 시간 30분)을 사용하여 실시예 207에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메톡시페닐)벤젠설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 최종 생성물을 75% 수율로 제조한다. 융점 140-144℃. 이 생성물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화한다.
실시예 214
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(2-메톡시페닐)벤젠설폰아미드
(a) N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(2-메톡시페닐)벤젠설폰아미드
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모벤젠설폰아미드 및 2-메톡시벤젠보론산을 사용하여 실시예 206에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(2-메톡시페닐)벤젠설폰아미드를 81% 수율로 수득한다.
(b) N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(2-메톡시페닐)벤젠설폰아미드
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(2-메톡시페닐)벤젠설폰아미드 및 NBS(실온에서 반응 시간 30분)을 사용하여 실시예 207에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(2-메톡시페닐)벤젠설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 최종 생성물을 68% 수율로 제조한다. 융점 205-209℃.
실시예 215
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)벤젠설폰아미드
(a) N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)벤젠설폰아미드
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모벤젠설폰아미드 및 3,4-메틸렌디옥시페닐보론산을 사용하여 실시예 206b에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)벤젠설폰아미드를 67% 수율로 수득한다.
(b) N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)벤젠설폰아미드
용매로서 THF 중의 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)벤젠설폰아미드 및 NBS을 사용하여 실시예 207에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)벤젠설폰아미드를 35% 수율로 제조한다. 이 생성물을 HPLC함으로써 정제한다. 융점 172-174℃.
실시예 216
N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메틸페닐)벤젠설폰아미드
(a) N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메틸페닐)벤젠설폰아미드
N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-브로모벤젠설폰아미드(실시예 206a) 및 3-메틸벤젠보론산을 사용하여 실시예 206b에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메틸페닐)벤젠설폰아미드를 82% 수율로 수득한다.
(b) N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메틸페닐)벤젠설폰아미드
용매로서 THF 중의 N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메틸페닐)벤젠설폰아미드및 NBS(실온에서 반응 시간 30분)을 사용하여 실시예 207에 기술된 바와 동일한 방법으로 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4-(3-메틸페닐)벤젠설폰아미드를 제조한다. 조 생성물을 HPLC함으로써 정제하여 최종 생성물을 31% 수율로 제조한다. 융점 186-189℃.
실시예 217
엔도텔린 길항 활성 및/또는 효능 활성을 나타내는 화합물을 동정하기 위한 분석
분리된 세포막 상에 존재하는 사람 ETA또는 ETB수용체와 결합하기 위해125I-표지된 ET-1과 경쟁하는 능력을 시험함으로써 엔도텔린 길항제일 가능성 있는 화합물을 동정한다. 엔도텔린 유도된 분리된 랫트 흉곽 대동맥 환의 수축에 대한 효과를 측정함으로써, 엔도텔린의 생물학적 조직 반응의 길항제 또는 효능제로서의 시험 화합물의 효용성을 평가할 수도 있다. 배양된 소의 대동맥 내피 세포로부터의 엔도텔린-1 유도된 프로스타사이클린 방출을 억제하는 화합물의 능력을 시험함으로써 ETB수용체에 대한 길항제 또는 효능제로서 작용하는 당해 화합물의 능력을 평가할 수 있다.
A. 엔도텔린 결합 억제-결합 시험 #1: ETA수용체에 대한 결합의 억제
TE 671 세포(ATCC 기탁번호 제HTB 139호)는 ETA수용체를 발현시킨다. 이들세포를 T-175 플라스크에서 컨플루언스(confluence)로 성장시킨다. 여러 플라스크로부터의 세포를 스크랩핑하여 수집하고, 모은 다음 190Xg로 10분동안 원심분리시킨다. 이러한 세포를 텐브로엑 균질화기를 사용하여 10mM EDTA를 함유하는 인산염 완충된 식염수(PBS)에 재현탁시킨다. 이 현탁액을 4℃에서 57,800 Xg으로 15분 동안 원심분리시키고, 펠렛을 완충액 A(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH 7.4) 5ml에 재현탁시키고, 동결시킨 다음 해동시킨다. 완충액 B(10mM MnCl2및 0.001% 데옥시리보뉴클레아제 유형 1을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH 7.4) 5ml를 가하고, 현탁액을 전위시켜 혼합한 다음 37℃에서 30분 동안 배양한다. 이 혼합물을 상기에서와 같이 57,800 Xg으로 원심분리시키고, 펠렛을 완충액 A로 2회 세척하고 완충액 C(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 30mM HEPES 완충액, pH 7.4)에 재현탁시켜 2mg/ml의 최종 단백질 농도를 수득하고 사용할 때까지 -70℃에서 저장한다.
막 현탁액을 결합 완충액(150mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.5% 바시트라신을 함유하는 30mM HEPES 완충액, pH 7.4)으로 희석시켜 8㎍/50㎕의 농도가 되게한다.125I-엔도텔린-1(3,000cpm, 50ml)을 (A) 최종 농도 80nM을 제공하기 위한 엔도텔린-1(비특이적 결합용); (B) 결합 완충액(총 결합용); 또는 (C) 시험 화합물(최종 농도 1nM 내지 100μM) 50μL에 가한다. 막 단백질 8μg 이하를 함유하는 막 현탁액(50μL)을 (A), (B) 또는 (C) 각각에 가한다. 혼합물을 진탕시키고 4℃에서 16 내지18시간 동안 배양한 다음 4℃에서 25분 동안 2,500 Xg으로 원심분리시킨다. 또다르게는 배양을 24℃에서 수행한다. 24℃에서 배양한 경우에는, 4℃에서 배양을 수행한 경우보다 IC50농도가 2 내지 10배 더 높다. 이는 본원에 제공된 화합물들을 IC50농도를 비교할 때 명심해야한다.
결합되지 않은 방사능을 함유하는 상등액을 가만히 따라버리고, 펠렛을 제네시스 다중웰 감마 계수기를 사용하여 계수한다. 결합의 억제 정도(D)는 다음 수학식 1로 산정한다:
각 시험은 일반적으로 삼중으로 수행한다.
B. 엔도텔린 결합 억제-결합 시험 #2: ETB수용체에 대한 결합의 억제
ETB수용체를 암호화하는 DNA를 이용하여 COS7 세포를 형질감염시킨다. 이로써 생성된, 사람 ETB수용체를 발현하는 세포를 T-150 플라스크에서 컨플루언스로 성장시킨다. 막을 상기와 같이 제조한다. 1㎍/50㎕의 농도가 되도록 결합 완충액으로 희석시킨 막 제제를 사용하여 상기와 같이 결합 분석을 수행한다.
간략히 언급하면, 앞서 언급한 바와 같이, ETB수용체를 암호화하는 DNA로 형질감염시키고 표면상에 사람 ETB수용체를 발현시키는 COS7 세포를 T-175 플라스크에서 컨플루언스로 성장시킨다. 여러 플라스크로부터의 세포를 스크랩핑하여 수집하고, 모은 다음 190Xg로 10분동안 원심분리시킨다. 이러한 세포를 텐브로엑 균질화기를 사용하여 10mM EDTA를 함유하는 인산염 완충된 식염수(PBS)에 재현탁시킨다. 이 현탁액을 4℃에서 57,800 Xg로 15분 동안 원심분리시키고, 펠렛을 완충액 A(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH 7.4) 5ml에 재현탁시키고, 동결시킨 다음 해동시킨다. 완충액 B(10mM MnCl2및 0.001% 데옥시리보뉴클레아제 유형 1을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH 7.4) 5ml를 가하고, 현탁액을 전위시켜 혼합한 다음 37℃에서 30분 동안 배양한다. 이 혼합물을 상기에서와 같이 57,800 Xg로 원심분리시키고, 펠렛을 완충액 A로 2회 세척하고 완충액 C(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 30mM HEPES 완충액, pH 7.4)에 재현탁시켜 2mg/ml의 최종 단백질 농도를 수득한다.
결합 완충액 1㎍/50㎕를 제공하도록 희석된 막 제제를 사용하여 상기에서와 같이 결합 분석을 수행한다.
C. 엔도텔린 유도된 분리된 랫트 흉곽 대동맥 환의 수축에 대한 활성의 시험
엔도텔린 유도된 분리된 랫트 흉곽 대동맥 환의 수축에 대한 효과를 측정하거나[참조: Borges et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230] 또는 단독으로 가해질 때 조직을 수축시킬 수 있는 능력을 평가함으로써, 엔도텔린의 생물학적 조직 반응의 길항제 또는 효능제로서의 시험 화합물의 효용성을 평가할 수도 있다.
시험될 화합물을 100μM 스톡으로서 준비한다. 용해가 필요한 경우에는, 상기 화합물을 먼저 최소량의 DMSO에 용해시키고 150mM NaCl로 희석시킨다. DMSO는 대동맥 환의 이완을 야기시킬 수 있기 때문에, 다양한 농도의 DMSO를 함유하는 대조군 용액을 시험한다.
다자란 랫트 대동맥의 흉곽 부분을 자르고, 내피를 온화하게 문지름으로써 마모시킨 다음 3mm 환 절편으로 절단한다. 95% O2와 5% CO2의 기체 혼합물로 포화된 크렙스-헨젤라이트 용액(118mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.2mM MgSO4, 1.2mM KH2PO4, 25mM NaHCO3, 2.5mM CaCl2, 10mM D-글루코즈)으로 충전된 10ml 기관 욕에서 2g을 예비부하하면서(preload) 절편들을 현탁시킨다.
엔도텔린 유도된 흉곽 대동맥 환 수축의 길항제로서의 활성과 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린의 결합 억제제로서의 활성 간에는 상관관계가 있다. pA2는 IC50의 선형 로그 함수이다.
D. ETB수용체에 대한 효능제 및/또는 길항제 활성을 갖는 화합물을 동정하는 분석
1. 프로스타사이클린 방출의 자극
엔도텔린-1은 배양된 소의 대동맥 내피 세포로부터의 프로스타사이클린의 방출을 자극하기 때문에, 문헌[참조: Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176]에 기술된 바와 같이 6-케토 PGF1α를 측정함으로써 상기 내피 세포로부터의 엔도텔린-1 유도된 프로스타사이클린 방출을 억제하는 능력을 근거로하여, 효능제 또는 길항제 활성을 지닌 화합물을 동정한다. 콜라게나제 처리된 소의 대동맥으로부터 소의 대동맥 세포를 수득하고, 배양 판에 시딩하고, 열 불활성화된 15% 태아 송아지 혈청, L-글루타민(2mM), 페니실린, 스트렙토마이신 및 펀지존이 보충된 배지 199에서 성장시키고 4회 이상 아배양한다. 이어서, 세포를 동일한 배지에서 6웰 판에 시딩한다. 분석하기 8시간 전에, 세포가 컨플루언스에 도달한 후, 배지를 교체한다. 이어서, 세포를 a) 배지 단독, b) 엔도텔린-1(10nM)을 함유하는 배지, c) 시험 화합물 단독 및 d) 시험 화합물+엔도텔린-1(10nM)과 함께 배양한다.
15분간 배양한 후, 배지를 각 웰로부터 제거하고 6-케토 PGF1α의 농도를 직접적인 면역검정으로 측정한다. 프로스타사이클린 생성은 엔도텔린-1로 챌린지된 세포에 의해 방출된 6-케토 PGF1α의 양에서, 동일하게 처리된 챌린지되지 않은 세포에 의해 방출된 양을 뺀 차이로서 산정한다. 6-케토 PGF1α방출을 자극하는 화합물은 효능제 활성을 보유하며 6-케토 PGF1α방출을 억제하는 화합물은 길항제 활성을 보유한다.
2. 사라포톡신 6c 유도된 수축의 억제
사라포톡신 6c는 랫트 푼달(fundal) 위 스트립을 수축시키는 특이적인 ETB길항제이다. 이와 같은 사라포톡신 6c-유도된 랫트 푼달 위 스트립의 수축을 억제하기 위한 시험 화합물의 효용성을 ETB길항제 활성 측정치로서 사용한다. 2개의 분리된 랫트의 푼달 위 스트립을, 95% O2와 5% CO2의 기체 혼합물로 포화되고 10μM 사이클로(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123; 이시카와 등의 미국 특허 제5,114,918호 참조), 5μM 인도메타신을 함유하는 크렙스-헨젤라이트 용액으로 충전된 10ml 기관 욕에서 1g을 부하하면서 현탁시킨다. 인장(tension) 변화를 등장성으로 측정하고 동력 변환기에 커플링된 그라스 폴리그래프(Grass Polygraph)를 사용하여 기록한다. 누적분의 사라포톡신 6c를 첨가하기에 앞서 제2의 스트립을 시험 화합물과 함께 15분 동안 예비배양하면서 사라포톡신 6c를 하나의 스트립에 누적되게 가한다. 사라포톡신 6c에 대한 농도-반응 곡선에 대한 시험 화합물의 효과를 검사한다.
E. 선택된 화합물의 생체내 활성을 평가하기 위한 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA)-염 고혈압성 랫트 모델
본원에서 기술된 선택된 화합물을 대상으로 하여 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA)-염 고혈압성 랫트 모델에서의 활성에 대해 시험한다. 이러한 시험을 수행하기 위하여, DOCA 47mg을 함유하는 실라스틱 MDX4-4210 탄성중합체 이식체를 문헌[참조: Ornmsbee et al. (1973), J. Pharm. Sci. 62: 255-257]의 방법에 따라서 준비한다. 간략하게 언급하면, DOCA를 지속적인 방출을 위하여 실리콘 고무 이식체에 혼입한다. 이식체를 제조하기 위하여, DOCA를 중합되지 않은 실리콘 고무에 혼입하고, 촉매를 가하며, 혼합물을 반-실린더형으로 주조한다.
스프라그 돌리 랫트(7 내지 8주생)를 케타민으로 마취시키면서 일측성으로 신장절제시키고 DOCA-이식체를 상기 동물의 좌측 복부위에 놓아둔다. 랫트를 3주 동안 회복시킨다. 이 동안 상기 동물이 음료수 대신 0.9% NaCl 음료 용액과 정상의 랫트 음식물에 자유롭게 접근하도록 해준다. 랫트는 3주 이내에 고혈압을 나타낸다. 외과 수술한 후 21일 내지 30일 사이에 모든 동물을 이 시험에 사용한다. 이들 동물에서의 평균 동맥 혈압은 165 내지 200mmHg의 범위내이다.
실험한 날에, 카테터를 브레비탈 마취하에 혈압을 측정하기 위하여 우측 대퇴 동맥에 삽입하고 선택된 화합물을 투여하기 위해서는 우측 대퇴 정맥에 삽입한다. 이 동물을 우리에 넣고 최소 60분 동안 또는 지속적인 평균 혈압이 기록될 때까지 회복시킨다. 이때, 선택된 화합물 또는 대조군 비히클을 60분 주입으로서 정맥내 투여하거나 경구용 영양법으로 경구 투여한다. 혈압을 10시간 더 지속적으로 기록한다.
F. 선택된 화합물의 생체내 활성을 평가하기 위한 모델인 의식이 있는 자율적으로 차된된 랫트에서 ET-1 유도된 수축인자 반응에 대한 정맥내 투여의 효과
스프라그 돌리 숫컷 랫트(250-450g)을 마취시키고(브레비탈 50mg/kg, 복강내) 캐뉼라를 대퇴 동맥에 놓아두어 평균 동맥 혈압(MAP)을 측정하고 정맥내 약물 투여를 위해서 대퇴 정맥에 놓아둔다. 동물을 우리에 가두어 두고 의식을 되찾게 해준다. 30분 후에 자율적인 차단제를 투여한다(아트로핀 메틸 니트레이트 3mg/kg을 정맥내 투여한 다음 프로프라날롤 2mg/kg을 정맥내 투여한다). 1시간 후, 동물에서 비히클(0.5ml)을 주입한 다음 30분 후에 ET-1(대조군, 1μg/kg)을 정맥내 주입한다. 이러한 챌린지로부터 복귀된 후, 시험 화합물을 정맥내 투여(0.5ml)한 다음, 30분 후에 ET-1로 다시 챌린지한다. 대조군 ET-1 챌린지에 의해 유도된 수축인자 반응과 비교해서 시험 화합물의 투여 후의 ET-1 유도된 수축인자 반응의 억제율(%)로서 결과를 나타낸다. 몇몇 경우에 있어서, 제3의 ET-1 챌린지는 시험 화합물을 투여한지 90분 후에 투여한다.
G. 결과
1. 시험관내
ETA및 ETB수용체에 대한 앞서의 실시예의 각각의 화합물에 대한 IC50을 측정한다. 거의 모든 화합물이 ETA및 ETB수용체 중의 하나 또는 둘다에 대해서 10μM 미만의 IC50을 갖는다. 많은 화합물은 약 10μM 미만의 IC50를 가지며 기타는 약 1μM 미만의 IC50를 가지고 몇몇 화합물은 약 0.1μM 미만의 IC50를 갖는다. 수 많은 화합물은, ETA수용체에 대한 IC50가 ETB수용체에 대한 IC50보다 실질적으로 낮기(10 내지 100배 이상) 때문에, ETA수용체에 대해 선택적이다. 당해 화합물 중의 기타 화합물은 ETB선택적이다.
2. 생체내
a. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(N-(4-메틸페닐)아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]벤조[b]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[β-하이드록시(3,4-메틸렌디옥시)페닐에틸]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질카보닐)티오펜-3-설폰아미드과 같은 선택된 화합물을 고혈압성 랫트 모델에서 시험하면 이들은 혈압을 저하시키는데 효과적이다.
b. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]아세틸}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-{[2-아세틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐]아미노카보닐}티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-시아노-4,5-(디메톡시페닐)아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-설폰아미드와 같은 선택된 화합물을 자율적으로 차단된 정압성 랫트 모델에서 시험하면, 30mg/kg과 같이 낮은 투여량에서 30분 내에 혈압을 약 30% 저하시키고 60mg/kg의 투여량에서는 50% 이상 저하시키는 실질적인 활성을 지니는 것으로 나타났다. 시험 화합물의 평균 30 내지 60mg/kg의 투여량에서는 수축인자 반응이 40 내지 60% 억제되었다.
몇몇 변형이 당해 분야의 숙련인에게는 명백하기 때문에, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한된다.
설폰아미드, 및 엔도텔린 펩티드와 EPA및/또는 ETB수용체와의 상호작용을 조절하는 방법이 제공된다. 특히, 설폰아미드, 및 EPA또는 ETB수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 상기 수용체를 엔도텔린 펩티드와 접촉시키기에 앞서, 이와 동시에 또는 이에 후속적으로 상기 수용체를 하나 이상의 설폰아미드와 접촉시킴으로써 수행된다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    Ar1은 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 페닐이고,
    Ar2은 다음에 R26및 R13에 대해 제시된 선택 중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 화학식
    [여기서, R26및 R13은 H, OH, OHNH, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, (C1-C12)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C5-C16)아릴, (C5-C16)아릴(C1-C12)알킬, 헤테로(C5-C16)아릴, (C1-C12)알콕시, (C1-C12)알킬아미노, 디(C1-C12)알킬아미노, (C1-C12)알킬티오, 할로(C1-C12)알콕시, 할로(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C5-C16)아릴옥시, (C5-C16)아릴아미노, (C5-C16)아릴티오, (C5-C16)아릴설피닐, (C5-C16)아릴설포닐, 할로(C5-C16)아릴, (C1-C12)알콕시카보닐, 카보닐, (C1-C12)알킬카보닐, 아미노카보닐, (C5-C16)아릴카보닐, 포르밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, (C1-C12)알킬, (C2-C10)알케닐 및 (C2-C10)알키닐 잔기는 1 내지 약 14개의 탄소원자를 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이며, (C5-C16)아릴 잔기는 약 4 내지 약 16개의 탄소 원자를 함유한다) 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 하나의 R13만이 존재하는 경우에는, 이는 수소가 아니다]이고, 단 화학식 1의 화합물은 설폰아미드-연결된 페닐 그룹상의 2 또는 6위치에서 비치환된 4-비페닐설폰아미드이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    화학식 8
    상기식에서,
    Ar2은 각각 다음 R26및 R13에 대해 제시된 선택 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고, R26및 R13은 각각 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C12)알킬 및 할라이드 중에서 독립적으로 선택되고, 단 두 번째 페닐 환 상에 하나의 치환체만이 존재하는 경우에는 이러한 치환체는 수소가 아니며, R1및 R2는 하기 (i), (ii) 또는 (iii)이다;
    (i) R1및 R2는 각각 독립적으로 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포르밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기는 1 내지 약 14개의 탄소원자를 함유하고, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이며, 아릴 잔기는 약 4 내지 약 16개의 탄소 원자를 함유한다) 중에서 선택되지만, 단 R2는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나;
    (ii) R1및 R2가 함께 -(CH2)n(여기서 n은 3 내지 6이다)을 형성하거나; 또는
    (iii) R1및 R2가 함께 1,3-부타디에닐을 형성하는 데, 단 이속사졸이 4-할로-이속사졸 또는 4-고급 알킬(C8내지 C15)-이속사졸이 아니거나 또는 화합물이 설폰아미드 결합된 페닐 그룹상의 2 또는 6 위치에서 치환되지 않은 4-비페닐설포아미드가 아니라면 Ar1이 N-(5-이속사졸릴) 또는 N-(3-이속사졸릴)인 경우에는 Ar2는 페닐 또는 나프틸이 아니다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 치환체 R13이 파라 위치에 존재하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제2항에 있어서, R1이 할라이드, 메틸 또는 (C9-C13)알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제2항에 있어서, R1이 할라이드, CH3, C2H5, CF3, C2F5, n-C3H7및 사이클로-C3H5중에서 선택되고, R2가 H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, n-C3H7및 사이클로-C3H5중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제2항에 있어서, R1이 할라이드 또는 CH3이고, R2가 H, CH3, C2H5또는 CF3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메틸페닐-4-비페닐설폰아미드, (4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-트리플루오로페닐-4-비페닐설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메톡시페닐-4-비페닐설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3'-메톡시페닐-4-비페닐설폰아미드, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-2'-메톡시페닐-4-비페닐설폰아미드, 및 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-3',4'-메틸렌디옥시페닐-4-비페닐설폰아미드 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-메틸페닐-4-비페닐설폰아미드 또는 N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)-4'-트리플루오로페닐-4-비페닐설폰아미드인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 이속사졸릴이 4-할로-이속사졸릴 또는 4-(C9-C13)알킬-이속사졸릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 엔도텔린 매개된 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 장애가 고혈압, 심장혈관성 질환, 천식, 폐동맥 고혈압, 염증성 질환, 안과 질환, 월경 장애, 산과 질환, 외상, 위장 질환, 신부전증, 면역억제제 매개된 신장 혈관수축, 에리트로포이에틴 매개된 혈관수축, 내독소 쇽, 아나필락시성 쇽 및 출혈성 쇽으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 장애가 고혈압, 심장혈관성 질환, 폐동맥 고혈압, 에리트로포이에틴 매개된 혈관수축, 내독소 쇽, 아나필락시성 쇽 및 출혈성 쇽으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 장애가 천식 및 염증성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  14. 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 엔도텔린A(EPA) 또는 엔도텔린B(ETB) 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드 결합을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 엔도텔린 수용체 매개된 활성을 변화시키기 위한 약제학적 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 엔도텔린 매개된 질환의 증상을 완화시키기에 유효한 양의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 단일 투여형으로 제형화된 약제학적 조성물.
  17. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 엔도텔린의 효과를 길항시키거나 엔도텔린 매개된 장애의 증상을 완화시키거나, 또는 약 10μM 미만의 IC50에서 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을 억제하는데 유효하며, 팩키징 재료는 설폰아미드 또는 이의 염이 엔도텔린의 효과를 길항시키는데 사용되거나 엔도텔린 매개된 장애의 증상을 완화하는데 사용되거나, 또는 약 10μM 미만의 IC50에서 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린 펩티드의 결합을 억제하는데 사용되는가를 나타내는 라벨을 함유하는, 팩키징 재료 및 팩키징 재료 내에 함유된 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함을 특징으로 하는 제품.
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