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KR100334858B1 - 핵산공중합체를함유하는의약조성물 - Google Patents

핵산공중합체를함유하는의약조성물 Download PDF

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KR100334858B1
KR100334858B1 KR1019950703470A KR19950703470A KR100334858B1 KR 100334858 B1 KR100334858 B1 KR 100334858B1 KR 1019950703470 A KR1019950703470 A KR 1019950703470A KR 19950703470 A KR19950703470 A KR 19950703470A KR 100334858 B1 KR100334858 B1 KR 100334858B1
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dioleylglycerol
ethyl
dioleoylglycerol
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야노준이치
오기다다아키
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니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 단일쇄 핵산 공중합체, 특히 폴리(아데닐산-우리딜산)의 유효 이용을 도모하는 것과 항종양 작용을 갖는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명으로서는, 예컨대 리포헥틴(등록 상표)나 3-0-(4-디메틸아미노부타노일)-1,2-0-디올레일글리세롤, 3-0-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디올레일글리세롤, 3-0-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디올레일글리세롤, 또는 2-0-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤 등의 지질 디바이스와 폴리(아데닐산-우리딜산)를 함유하는 의약 조성물을 들 수 있다.

Description

핵산 공중합체를 함유하는 의약 조성물
기술분야
본 발명은 지질 디바이스(device)와 1본쇄 핵산 공중합체를 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 지질 디바이스란, 천연의 또는 인공의 지질을 구성 성분으로 하고, 생리 활성을 갖는 물질의 세포내로의 이행을 촉진하는 기능을 가진 지질로 된 디바이스를 말한다.
배경기술
폴리이노신산·폴리시티딜산과 같은 핵산 중합체·핵산 중합체 복합체와 달리, 폴리(아데닐산-우리딜산)과 같은 1본쇄 핵산 공중합체는 그 자체만을 투여하더라도 인터페론 유도제(inducer) 기능을 발휘하지 않고, 항암 작용을 갖지 않는 것으로 알려져 있다.
한편, 특정한 종류의 양(+)으로 하전된 지질 디바이스(예를 들어, 양이온성·리포솜)는 세포내로의 유전자 이입에 유익한 것으로 알려져 있다(예를 들면, 일본 특허 공개 공보 평성 제4-108391호, W091/17424호 등). 또한, 2본쇄 RNA 등의 핵산을 양이온성·리포솜과 같은 지질 디바이스와 함께 투여하면 인터페론 유도제 기능이 증가하는 것도 알려져 있다(미국 특허 제5,049,386호). 유전자 등의 핵산은 음(-)으로 하전되어 있기 때문에, 양이온성·리포솜과 복합체를 형성하며, 그것이 세포막과 융합하는 동시에 유전자 등의 핵산도 세포내에 진입하는 것으로 추측되고 있다.
그러나, 1본쇄 핵산 공중합체에 지질 디바이스를 적용할 경우 인터페론 유도제 기능이 발휘되는지 여부, 또는 항암 작용이 발휘되는지 여부에 관해서는 전혀 알려져 있지 않다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 1본쇄 핵산 공중합체의 유효 이용을 도모하는 것과 항종양 작용을 가지는 의약 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 예의 연구를 계속하는 과정에서, 폴리(아데닐산-우리딜산)과 같은 1본쇄 핵산 공중합체에 지질 디바이스를 적용하면 우수한 인터페론 유도제 기능 등을 발휘하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
지질 디바이스로서는 공지의 리포펙틴(기본 필수성분으로서 N-[1-2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA)와 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE)을 1:1의 중량비로 함유하고, 여과 멸균수 중에서 양이온성 리포솜을 형성하는 조성물의 등록 상표명: 베테스다 연구소사 제품, Bethesda Research Laboratories Life Technologies Inc.), 진트랜스퍼(genetransfer, 등록 상표, 와코 쥰야쿠 공업사 제품), 하기 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 화합물과 인지질과의 혼합물 등을 들 수 있다:
식중, R1과 R2는 다르며, OY, 또는, -A-(CH2)n-E를 나타낸다. n은 0∼4의 정수를 나타낸다. E는 피롤리디노, 피페리디노, 치환 또는 무치환의 피페라지노, 모르폴리노, 치환 또는 무치환의 구아니디노, 또는
{여기서, R3과 R4는 동일하거나 다르며, 수소, 탄소수 1∼4의 저급 알킬, 탄소수 1∼4의 히드록시저급알킬, 또는 모노 저급알킬아미노알킬이나 디저급알킬아미노알킬(탄소수 2∼8)임}을 나타낸다. A는 하기의 ①, ②, ③, ④, ⑤, ⑥ 또는 ⑦을 나타낸다.
R과 Y는 동일하거나 다르며, 탄소수 10∼30의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, 또는 탄소수 10∼30의 포화 또는 불포화 지방산 잔기를 나타낸다.
E에 관한 치환 피페라지노로서는, 4-메틸피페라지노, 4-에틸피페라지노, 4-n-프로필피페라지노, 4-이소프로필피페라지노, 4-n-부틸피페라치노, 4-이소 부틸피페라지노, 4-(2-히드록시에틸)피페라지노, 4-(2-히드록시프로필)피페라지노, 4-(3-히드록시프로필)피페라지노 등을 들 수 있다.
E에 관한 치환 구아니디노로서는, 메틸구아니디노, 에틸구아니디노, n-프로필구아니디노, N,N-디메틸구아니디노, N,N-디에틸구아니디노, N,N-디-n-프로필구아니디노, N,N'-디메틸구아니디노, N,N'-디에틸구아니디노, N,N'-디-n-프로필구아니디노, N,N,N'-트리메틸구아니디노, N,N,N'-트리에틸구아니디노, N,N,N'-트리-n-프로필구아니디노, N,N,N',N'-테트라메틸구아니디노, N,N,N',N'-테트라에틸구아니디노, N,N,N',N'-테트라-n-프로필구아니디노 등을 들 수 있다.
R3와 R4에 관한 저급 알킬로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있다.
R3와 R4에 관한 히드록시저급알킬로서는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필 등을 들 수 있다.
R3와 R4에 관한 모노저급알킬아미노알킬 또는 디저급알킬아미노알킬로서는 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-(메틸아미노) 프로필, 3-디메틸아미노프로필, 에틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-(에틸아미노)에틸, 2-디에틸아미노에틸, 3-(에틸아미노)프로필, 3-디에틸아미노프로필, n-프로필아미노메틸, 디-n-프로필아미노메틸, 2-(n-프로필아미노)에틸, 2-(디-n-프로필아미노)에틸, 3-(n-프로필아미노) 프로필, 3-(디-n-프로필아미노) 프로필 등을 들 수 있다.
일반식 [1] 중, R과 Y는 동일하거나 다르며, 탄소수 10∼30의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, 또는 탄소수 10∼30의 포화 또는 불포화 지방산 잔기이지만, R과 Y가 동일하고, 또한 탄소수 12∼20 정도인 불포화 지방족 탄화수소 및 불포화 지방산 잔기인 것이 바람직하며, 예를 들어, R과 Y가 올레일기, 올레오일기 등인 경우 더욱 바람직하다.
A로서는 카르바메이트 결합, 에스테르 결합이 바람직하다.
구체적으로는 이하의 화합물을 들 수 있다.
3-0-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디라우릴글리세롤,
3-0-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디미리스틸글리세롤,
3-0-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디팔미틸글리세롤,
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3-0-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디리놀레일글리세롤,
3-0-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일-2-0-라우릴-1-0-미리스틸글리세롤,
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N-(2,3-디올레오일옥시)프로필-4-디메틸아미노부틸아미드,
N-(2,3-디올레오일옥시)프로필-4-디에틸아미노부틸아미드,
N-(2,3-디올레오일옥시)프로필-4-[N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노]부틸아미드,
N-(2,3-디올레오일옥시)프로필-4-피롤리디노부틸아미드.
일반식 [Ⅰ]로 표시되는 화합물중, 예를 들어, 3-0-(4-디메틸아미노부타노일)-1.2-0-디올레일글리세롤, 3-0-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디올레일글리세롤, 3-0-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디올레일글리세롤, 2-0-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤 등이 바람직하다. 특히, 3-0-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디올레일글리세롤이 바람직하다.
화합물 [Ⅰ]은 예컨대 이하의 방법에 의해 얻을 수 있다.
(1) R1이 0Y이고, A가 -0-C(=0)-NH-인 경우
(식중, B는 예컨대, 이미다졸릴, 할로겐, 페녹시 등을 들 수 있다. 할로겐으로서는 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다. R, Y, E, n은 앞에 기재된 바와 같다.)
화합물 [Ⅰ]은 상기 식과 같이 [Ⅱ]와 [Ⅲ]을 반응시켜 합성할 수 있다.
이러한 [Ⅱ]와 [Ⅲ]과의 반응은 [Ⅱ] 1 당량에 대하여 [Ⅲ]을 1∼3 당량 이용하여 용매의 존재하에 0℃∼150℃에서 1∼20 시간 수행할 수 있다. 반응 용매로서는 디메틸포름아미드, 피리딘, 톨루엔, 벤젠, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 클로로포름 등을 들 수 있다. 또한, 반응을 촉진시키기 위해서 트리에틸아민 등의 염기를 첨가해도 좋다. 또한, [Ⅲ]을 상기 용매 중에서, 수소화나트륨이나 n-부틸리튬 등에 의해 금속염으로 변환시킨 후에 [Ⅱ]와 반응시켜도 좋다.
(2) R1이 OY이고, A가 -NH-C(=0)-0-인 경우
(식중, B, R, Y, E, n은 앞에 기재된 바와 같다.)
화합물 [I]는 상기 (1)의 반응 조건에 준하여 상기 식과 같이 [Ⅳ]와 [Ⅴ]를 반응시켜서 합성할 수 있다.
(3) R1이 OY이고, A가 -NH-C(=0)-0-인 경우
(식중, D, R, Y, E, n은 앞에 기재된 바와 같다.)
화합물 [I]는 상기 (1)의 반응 조건에 준하여 상기 식과 같이 [Ⅵ]과 [Ⅲ']를 반응시켜서 합성할 수 있다.
(4) R1이 OY이고, A가 -0-C(=0)-NH-인 경우
(식중, R, Y, E, n은 앞에 기재된 바와 같다.)
화합물 [I]은 상기 (1)의 반응 조건에 준하여 상기 식과 같이 [Ⅳ']과 [Ⅶ]을 반응시켜서 합성할 수 있다.
(5) R1이 OY이고, R2가 -A-(CH2)n-E인 경우
(식중, A, E, n은 앞에 기재된 바와 같다.)
로 표시되는 화합물의 수산기를 통상의 방법에 의해 R, Y로 표시되는 치환기에 치환시킴으로써, 화합물 [I]을 합성할 수 있다. 이 합성법은 R, Y가 지방산 잔기인 경우에 바람직하다.
〈원료 [Ⅳ], [Ⅳ'], [Ⅴ], [Ⅵ], [Ⅶ], [Ⅷ]의 합성〉
(1) 원료 [Ⅳ']의 합성
원료 [Ⅳ']은 예를 들어 이하의 반응식에 따라서 합성할 수 있다.
(식중, Tr은 트리틸기를, Ts는 토실기를 각각 나타내고, R, Y는 앞에 기재된 바와 같다.)
(2) 원료 [Ⅳ]의 합성
원료 [Ⅳ]는 예를 들어 다음의 방법에 의해 합성할 수 있다.
화합물 [Ⅳ']로부터, 예를 들면, 아지드화한 후에 환원시키는 등의 통상의 방법에 의해 합성할 수 있다.
(3) 원료 [Ⅴ]의 합성
예를 들어, B가 이미다졸릴인 원료 [Ⅴ]은 화합물 [Ⅲ']을 피리딘 중에서, 실온하에 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
(4) 원료 [Ⅵ]의 합성
원료 [Ⅵ]는 화합물 [Ⅳ]에 디포스겐을 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
(5) 원료 [Ⅶ]의 합성
원료 [Ⅶ]는, 예를 들어 화합물 [Ⅲ]에 디포스겐을 반응시킴으로써, 또는 H00C-(CH2)n-E(식중, n, E는 앞에 기재된 바와 같다.)로 표시되는 화합물에 DPPA(디페닐포스포릴아지드)를 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에 0∼150℃에서 반응시킨후, 다시 피리딘과 같은 3급 아민의 존재하에 0∼150℃에서 반응시킴으로써 용이하게 합성할 수 있다.
(6) 원료 [Ⅷ]의 합성
① A가 -0-C(=0)-NH-인 것은, 예컨대 다음에 나타내는 반응식에 따라서 합성할 수 있다.
(식중, Im은 이미다졸릴기를 나타낸다.)
② A가 -NH-C(=0)-0-인 것은, 예컨대 다음에 나타내는 반응식에 따라서 합성할 수 있다.
(식중, Im은 이미다졸릴기를 나타내고, E, n은 앞에 기재된 바와 같다.)
③ A가 -0-C(=0)-인 것은, 예컨대 다음에 나타내는 반응식에 따라서 합성할 수 있다.
(식중, DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를, DMAP는 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 나타낸다. E, n은 앞에 기재된 바와 같다.)
④ A가 -0-C(=S)-NH-인 것은, 예컨대 다음에 나타내는 반응식에 따라서 합성할 수 있다.
(식중, Im은 이미다졸릴기를 나타낸다.)
⑤ A가 -NH-C(=0)-인 것은, 예컨대 다음에 나타내는 반응식에 따라서 합성할 수 있다.
(식중, DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를 나타낸다. E, n은 앞에 기재된 바와 같다.)
⑥ A가 -0SO2NH-인 것은, 예컨대 다음에 나타내는 반응식에 따라서 합성할 수 있다.
(식중, E, n은 앞에 기재된 바와 같다.)
⑦ A가 -0-P(=0)(-CH3)-0-인 것은, 예컨대 다음에 나타내는 반응식에 따라서 합성할 수 있다.
(식중, BT는 1-벤조트리아졸릴기를 나타낸다.)
화합물 [Ⅰ]과 병용하는 인지질로서는 예컨대, 포스파티딜 에탄올아민(phosphatidyl ethanolamine), 포스파티딜 콜린(Phosphatidyl choline)등을 들 수 있다.
화합물 [Ⅰ]과 인지질과의 구성 비율은 0.1:9.9∼9.9:0.1(화합물 [Ⅰ]:인지질(몰비))가 적당하고, 1:9∼9:1(화합물 [Ⅰ]:인지질(몰비))가 바람직하며, 1:3∼3:1(화합물 [Ⅰ]:인지질(몰비))가 보다 바람직하다.
본 발명에 관한 의약 조성물(이하, 「본 발명 조성물」이라 함)에 있어서, 지질 디바이스는 지질 현탁액, 리포솜, 그 외의 형태중 어떠한 형태라도 좋다.
화합물 [Ⅰ]과 인지질과의 지질 디바이스는 예컨대, 화합물 [Ⅰ]과 인지질을 단지 물을 첨가하여 혼합하기만 해도 조제할 수 있다. 또한, 화합물 [Ⅰ]과 인지질을 클로로포름에 용해시키고, 이어서 질소 가스를 불어 넣으면서 충분히 클로로포름을 제거한 후, 물을 첨가하여 충분히 교반하고, 수분간 초음파 처리를 행하여 조제할 수 있다.
1본쇄 핵산 공중합체로서는 폴리(아데닐산-우리딜산), 폴리(이노신산-우리딜산) 등을 들 수 있다. 2개의 구성 염기의 배열은 규칙적이라도 좋고, 불규칙적이라도 좋다. 규칙적이란 것은 2개의 구성 염기의 배열이 1개씩 교대로 되어 있는 것, 또는 각 염기가 일정한 수의 블록을 형성하여 2개의 염기의 각 블록이 교대로 되어있는 것을 말한다. 이 중, 2개의 구성 염기의 배열이 교대로 되어 있는 1본쇄 핵산 공중합체가 바람직하다. 또한, 폴리(아데닐산-우리딜산)의 상호 변환 핵산 공중합체가 바람직하다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 1본쇄 핵산 공중합체의 염기수에 관해서는 특별히 제한은 없지만, 10∼5,000이 적당하다.
본 발명에 관한 1본쇄 핵산 공중합체는 본 발명 조성물 중에서 그 자체가 스스로 회합하여 외관상 이중쇄를 형성할 수도 있다. 또한, 1본쇄 핵산 공중합체의 일부분이 회합하여 외관상의 이중쇄를 형성할 수도 있다.
지질 디바이스와 1본쇄 핵산 공중합체와의 비율은 중량비로 1:0.1∼1:10(지질 디바이스:1본쇄 핵산 공중합체)인 것이 바람직하다.
본 발명 조성물은 지질 디바이스에 1본쇄 핵산 공중합체를 첨가하여 적당히 교반함으로써 조제할 수 있다. 또한, 지질 디바이스의 제조 과정에 있어서, 1본쇄 핵산 공중합체를 첨가함으로써 조제할 수도 있다.
본 발명 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하고, 사람을 포함한 동물에 대하여 정맥내 투여, 동맥내 투여, 경구 투여, 조직내 투여, 국소 투여(경피 투여 등) 또는 직장 경유 투여할 수 있다. 특히 정맥내 투여, 동맥내 투여, 국소 투여가 바람직하다. 이들 투여 방법에 알맞은 제형, 예컨대 각종 주사제, 경구제, 흡입제, 점안제, 연고제, 좌제 등으로 투여되는 것은 물론이다.
본 발명 조성물의 용량은 약물, 제형, 연령이나 체중 등의 환자의 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도 등을 고려한 후에 조제하는 것이 바람직하지만, 통상은 성인에 대하여 본 발명의 유효 성분량으로서 1일당 0.1 mg∼10 g/일/인의 범위가, 바람직하게는 1 mg∼500 mg/일/인의 범위가 일반적이다. 경우에 따라서는 이 이하라도 충분하고, 또한 반대로 이 이상의 용량을 필요로 할 때도 있다. 또한 1일 1회∼수회 투여 또는 1일∼수일의 간격으로 투여할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하에 실시예 등을 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
참고예 1 1.2-0-디올레일글리세롤의 합성
(1) 글리세롤 4.6 g(50 mmol)을 피리딘 50 ml에 용해시키고, 염화트리틸 13.9 g(50 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하여 에테르로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔/클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 1-0-트리틸글리세롤 9.5 g(59%)을 얻었다.
(2) 1-0-트리틸글리세롤 3.22 g(10 mmol)을 크실렌 120 ml에 용해시키고 아르곤 분위기하에 t-부톡시칼륨 3.36 g(30 mmol)을 첨가하고, 5분간 교반한 후, 올레일-p-톨루엔설포네이트 12.8 g(30 mmol)의 크실렌 용액 30 ml을 적하하고, 감압하에(20∼30 mmHg) 실온에서 30분간, 50℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하고 수세하여 건조시킨 후, 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/n-헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 1,2-0-디올레일-3-0-트리틸글리세롤 6.10 g(73%)을 얻었다.
(3) 1,2-0-디올레일-3-0-트리틸글리세롤 6.10 g(7.3 mmol)을 5% 트리클로로아세트산/ 염화메틸렌(w/v) 용액 50 ml와 함께 실온하에 1 시간 반응시키고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정한후, 건조, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/클로로포름)에 의해 정제하여, 표기 화합물 3.75 g(87%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz, CH3×2), 1.14-1.44(44H,m, CH2×22), 1.48-1.68(4H,m,OCH2CH2×2), 1.90-2.10 (8H,m,CH=CHCH2×4), 3.38-3.78 (9H,m,OCH2×4 및 OCH), 5.26-5.45(4H,m,CH=CH×2)
MS(FAB) : 593(M+H)+
참고예 2 2,3-디올레일옥시프로필아민의 합성
(1) 1,2-0-디올레일글리세롤 1.00 g(1.7 mmol), 리튬아지드 0.83 g(17 mmol), 트리페닐포스핀 0.89 g(3.4 mmol), 사브롬화탄소 1.13 g(3.4 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 10 ml를 한번에 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하고 잔류물에 물을 첨가하여 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 수세하고, 건조, 농축시킨후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/n-헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 2,3-디올레일옥시 프로필아지드를 유상물로서 1.03 g(100%) 얻었다.
IR(니트, cm-1) : 2920, 2850, 2100
(2) 리튬알루미늄하이드라이드 75 mg(2 mmol)을 테트라히드로푸란 30 ml에 현탁시키고, 이것에 빙냉하에 2,3-디올레일옥시프로필아지드 1.03 g(1,7 mmol)을 적하하여 30분간 교반한후, 다시 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하고, 수세하여 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 무색 유상물인 표기 화합물 0.98 g(98%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz, CH3×2), 1.17-1.45(44H, m, CH2×22), 1.48-1.70(4H,m,OCH2CH2×2), 1.90-2.14(8H,m,CH=CHCH2×4), 2.64-2.91 (2H,m,NCH2), 3.30-3.78(9H,m,OCH2×3 및 OCH), 5.25-5.46(4H,m,CH=CH×2) MS(FAB) : 592(M+H)+
참고예 3 1,3-0-디올레일글리세롤의 합성
(1) 글리세롤 1.00 g(11 mmol)과 이미다졸 2.96 g(43 mmol)을 피리딘에 용해시키고, 공비 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 15 ml에 용해시켰다. 이 용액에 빙냉하에서 t-부틸디메틸실릴클로라이드 3.60 g(24 mmol)을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하여 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 이어서 세정물을 건조시키고 농축시켜 1,3-0-디-(t-부틸디메틸실릴)글리세롤 3.45 g(99%)을 얻었다.
(2) 1,3-0-디-(t-부틸디메틸실릴)글리세롤 3.45 g(11 mmol)을 디옥산에 용해시킨후, 피리듐 p-톨루엔설포네이트 3.03 g(12 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액에 빙냉하에서 디히드로푸란 16.5 ml(22 mmol)을 서서히 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 실온으로 되돌려서 밤새 반응시켰다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 염화메틸렌과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 염화메틸렌 층을 수세하여 건조시키고, 농축시켜 1,3-0-디-(t-부틸디메틸실릴)-2-0-테트라히드로푸라닐글리세롤 4.25 g(100%)을 얻었다.
(3) 1,3-0-디-(t-부틸디메틸실릴)-2-0-테트라히드로푸라닐글리세롤 4.25 g(11 mmol)을 테트라히드로푸란 30 ml에 용해시킨 용액에 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 (THF중 1mol/l) 30 ml를 적하하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료후, 농축시켜 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/ 염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 2-0-테트라히드로푸라닐글리세롤 1.70 g(96%)을 얻었다.
(4) 2-0-테트라히드로푸라닐글리세롤 854 mg(5.3 mmol)을 크실렌 30 ml에 용해시키고 아르곤 분위기하에서 t-부톡시칼륨 1.78 g(15.9 mmol)을 첨가하고, 5분간 교반한후, 올레일-p-톨루엔설포네이트 6.71 g(15.9 mmol)의 크실렌 용액 10 ml을 적하하고 감압하에(20∼30 mmHg), 실온에서 30분간, 50℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하고, 수세하여 건조시킨 후 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/클로로포름)에 의해 정제하여 1,3-0-디올레일-2-0-테트라히드로푸라닐글리세롤 628 mg(18%)을 황색 유상물로서 얻었다.
(5) 1,3-0-디올레일-2-0-테트라히드로푸라닐글리세롤 628 mg(0.95 mmol)을 테트라히드로푸란 30 ml에 용해시키고 10% 묽은 염산 5 ml을 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 종료후, 반응액에 물을 첨가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여 에테르로 추출하였다. 이어서 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/n-헥산-아세트산에틸)로 처리하여, 무색 유상물인 표기 화합물 321 mg(57%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz, CH3×2), 1.14-1.26(44H,m, CH2×22), 1.49-1.68(4H,m,OCH2CH2×2), 1.98-2.13(8H,m,CH=CHCH2×4), 3.37-3.56 (8H,m,OCH2×4), 3.95(1H, brs, OC H), 5.27-5,46(4H,m,CH=CH×2)
MS(FAB) : 593(M+H)+
참고예 4 1,3-디올레일옥시-2-프로필아민의 합성
(1) 1,3-0-디올레일글리세롤 150 mg(0.25 mmol)을 피리딘 5 ml에 용해시키고 염화p-톨루엔설포닐 77 mg(0.40mmol)을 첨가하여 60℃로 가열하고, 2 일간 교반하였다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하여 에테르로 추출하였다. 그 후 건조시키고, 농축하여 1,3-0-디올레일-2-0-(p-톨루엔설포닐)글리세롤 150 mg(80%)을 황색 유상물로서 얻었다.
(2) 위에서 얻은 1,3-0-디올레일-2-0-(p-톨루엔설포닐)글리세롤 150 mg(80%), 리튬아지드 30 mg(0.6 mmol), N,N-디메틸포름아미드 5ml의 혼합물을 100℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 냉각후, 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 에테르로 추출하였다. 이어서, 수세하여 건조시키고, 농축시켜 1,3-디올레일옥시-2-프로필아지드 125 mg(99%)를 담갈색 유상물로서 얻었다.
(3) 리튬알루미늄 하이드라이드 8 mg(0.2 mmol)을 테트라히드로푸란 3 ml에 현탁시키고, 이것에 빙냉하에서 1,3-디올레일옥시-2-프로필아지드 125 mg(0.2 mmol)를 적하하여 0℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하여 수세하고, 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 무색 유상물인 표기 화합물 104 mg(89%)을 얻었다.
참고예 5 1,2-0-디올레오일글리세롤의 합성
(1) 글리세린 1 g(0.011mol)을 피리딘에 용해시켜 공비 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 피리딘 30 ml에 용해시키고, 빙냉하에 디메톡시트리틸클로라이드 4.05 g(0.012 mol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료후, 메탄올 5 ml을 첨가하여 30분간 교반하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 그리고, 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한후, 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올, 0.1% 피리딘)로 처리하여, 1-0-디메톡시트리틸글리세롤 2.58 g(60.2%)을 얻었다.
(2) 위에서 얻은 1-0-디메톡시트리틸글리세롤 290 mg(0.735 mmol)을 피리딘에 용해시키고, 공비 증류 제거하여 얻은 잔류물을 피리딘 5 ml에 용해시키고, 빙냉하에 올레오일클로라이드 669 mg(2.223 mmol)을 첨가하여 50℃에서 6 시간 반응시켰다. 반응 종료후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한후, 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔/n-헥산-염화메틸렌)로 처리하여, 1-0-디메톡시트리틸-2,3-0-디올레오일글리세롤 519 mg(76.5%)을 얻었다.
1H-NMR(60 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,m), 1.27(40H, brs.), 1.50-1.70(4H,m), 1.90-2.10(8H,m), 3.10-3.30(2H,m), 3.79(6H,s), 4.20-4.40(2H,m), 5.10-5.50(5H,m), 6.70-7.40(13H,m)
(3) 위에서 얻은 1-0-디메톡시트리틸-2,3-0-디올레오일글리세롤 218 mg(0.236 mmol)을 5% 포름산-염화메틸렌 용액 10 ml에 용해시켜 10분간 반응시켰다. 반응 종료후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 더 세정한후, 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/n-헥산-염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 표기 화합물 100 mg(68.0%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz), 1.28(40H,brs.), 1.50-1.70(4H,m), 1.90-2.10(8H,m), 2.28-2.40(4H,m), 3.72(2H,d,J=6Hz), 4.10-4.40(2H,m), 5.00-5.12(1H,m), 5.30-5.40(4H,m)
MS(FAB) : 621(M+H)+
참고예 6 1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
(1) 2-0-(t-부틸디메틸실릴)글리세롤 2.75 g(0.013 mol)을 피리딘 60 ml에 용해시키고, 빙냉하에 올레오일클로라이드 8.82 g(0.028 mol)을 첨가하여 50℃에서 15 시간 반응시켰다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하여 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한후, 건조 농축시켜 1,3-0-디올레오일-2-0-(t-부틸디메틸실릴)글리세롤을 얻었다.
(2) 위에서 얻은 1,3-0-디올레오일-2-0-(t-부틸디메틸실릴)글리세롤에 0.1M 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드-테트라히드로푸란 용액 266 ml을 첨가하여 실온에서 30분 반응시키고 반응 종료후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하고 물로 세정한 후, 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/아세트산에틸-n-헥산)으로 처리하여, 표기 화합물 3.97 g(48.0% ; 2-0-t-부틸디메틸실릴글리세롤 기준)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz), 1.28(40H,brs.), 1.50-1.70(4H,m), 1.90-2.10(8H,m), 2.34(4H,t,J=8Hz), 4.10-4.22(5H,m), 5.30-5.40(4H,m)
MS(FAB) : 621(M+H)+
참고예 7 1,3-0-디올레오일-2-0-(2-브로모에틸)카르바모일글리세롤의 합성
(1) 1,3-0-디올레오일글리세롤 230 mg(0.37mmol)을 피리딘에 용해시켜 공비 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 피리딘 5 ml에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 120 mg(0.740 mmol)을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌에 용해시켜, 5% 인산이수소나트륨 수용액으로 세정한후, 건조 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml에 용해시키고, 2-아미노에탄올 45 mg(0.737 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 5% 인산이수소나트륨 수용액으로 세정한후, 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 1,3-0-디올레오일-2-0-(2-히드록시에틸)카르바모일글리세롤 204 mg(79.5%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz), 1.28(40H,brs.), 1.50-1.80(4H,m), 1.90-2.10(8H,m), 2.34(4H,t,J=8Hz), 3.28-3.40(2H,m), 3.64-3.80(2H,m), 4.20-4.40(4H,m), 5.06-5.20(2H,m), 5.30-5.50(4H,m)
MS(FAB) : 690(M-OH)+
(2) 위에서 얻은 1,3-0-디올레오일-2-0-(2-히드록시에틸)카르바모일글리세롤 160 mg(0.226 mmol), 사브롬화탄소 150 mg(0.452 mmol), 트리페닐포스핀 120 mg(0.458 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 10 ml를 한번에 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌에 용해시켜 물로 세정한후, 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/아세트산에틸-n-헥산)로 처리하여, 표기 화합물 91 mg(52.2%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.86(6H,t,J=6Hz), 1.28(40H,brs), 1.50-1.70(4H,m), 1.90-2.10(8H,m), 2.31(4H,t,J=8Hz), 3.40-3.52(2H,m), 3.52-3.70(2H,m), 4.20-4.44(4H,m), 5.06-5.20(2H,m), 5.25-5.40(4H,m)
MS(FAB) : 770(M+H)+
합성예 1 3-0-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디올레일글리세롤의 합성
1,2-0-디올레일글리세롤 2.00 g(3.4 mmol)의 피리딘 용액 25 ml에 N,N'-카르보닐디이미다졸 0.66 g(4.1 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 농축하여 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 5% 인산이수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 20m1에 용해시키고, N,N-디메틸에틸렌디아민 595 mg(6.8 mmol)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하고 수세하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/클로로포름-메탄올)로 처리하여, 표기 화합물 2.18 g(91%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=7Hz, CH3×2), 1.16-1.44(44H,m, CH2×22), 1.47-1.68(4H,m, OCH2CH2×2), 1.84-2.12(8H,m, CH=CHCH2×4), 2.20(6H,s,N(CH3)2), 2.39(2H,t,J=6Hz,NCH2), 3.18-3.31(2H,m, CONHC H2), 3.36-3.64(7H,m,OCH2×3 및 OCH), 4.03-4.26(2H,m, CH2OCO), 5.22(1H, brs, NHCO), 5.28-5.43 (4H,m,CH=CH×2)
MS(FAB) : 707(M+H)+
합성예 2 3-0-(2-메틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디올레일글리세롤의 합성
합성예 1에 있어서 N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 N-메틸에틸렌디아민을 이용하여 합성예 1과 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz), 1.28(44H,brs), 1.50-1.60(4H,m), 1.90-2.10(8H,m), 2.43(3H,s), 2.71(2H,t,J=6Hz), 3.28(2H,q, J=6Hz), 3.40-3.70(7H,m), 4.05-4.26(2H,m), 5.14(1H,brs), 5.30-5.44(4H,m)
MS(FAB) : 693(M+H)+
합성예 3 3-0-(2-아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디올레일글리세롤의 합성
합성예 1에 있어서 N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 N-트리틸에틸렌디아민을 이용하여 합성예 1과 동일한 방식으로 표기 화합물을 5% 트리클로로아세트산/염화메틸렌으로 처리한 후, 동일한 정제법에 의해 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz), 1.28(44H,brs), 1.50-1.60(4H,m), 1.90-2.10(8H,m), 3.10-3.20(2H,m), 3.40-3.70(9H,m), 4.04-4.26(2H,m), 5.30-5.45(4H,m), 6.20(1H,brs)
MS(FAB) : 679(M+H)+
합성예 4 3-0-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디올레일글리세롤의 합성
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 N,N-디에틸에틸렌디아민을 이용하여 합성예 1과 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.87(6H,t,J=6Hz), 1.01(6H,t,J=6Hz), 1.27(44H,brs), 1.46-1.62(4H,m), 1.90-2.10(8H,m), 2.48-2.62(6H,m), 3.18-3.30(2H,m), 3.38-3.66(7H,m), 4.04-4.24(2H,m), 5.24-5.44(5H,m)
MS(FAB) : 735(M+H)+
합성예 5 3-0-(4-디메틸아미노부틸)카르바모일-1,2-0-디올레일글리세롤의 합성
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 4-디메틸아미노부틸아민을 이용하여 합성예 1과 동일한 방식으로 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz), 1.28(44H,brs), 1.46-1.70(8H,m), 1.90-2.10(8H,m), 2.39(6H,s), 2.44-2.56(2H,m), 3.10-3.24(2H,m), 3.36-3.70(7H,m), 4.00-4.24(2H,m), 5.18-5.42(5H,m)
MS(FAB) : 736(M+H)+
합성예 6 3-0-(2-디메틸아미노에틸)티오카르바모일-1,2-0-디올레일글리세롤의 합성
합성예 1에 있어서 N,N'-카르보닐디이미다졸 대신에 N,N'-티오카르보닐디이미다졸을 이용하여 합성예 1과 동일한 방식으로 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz), 1.28(44H,brs), 1.50-1.60(4H,m), 1.90-2.10(8H,m), 2.21(6H,d, J=4Hz), 2.36-2.54(2H,m), 3.30-3.80(9H,m), 4.40-4.70(2H,m), 5.26-5.45(4H,m)
MS(FAB) : 723(M+H)+
합성예 7 3-0-(4-디메틸아미노부타노일)-1,2-0-디올레일글리세롤의 합성
1,2-0-디올레일글리세롤 120 mg(0.20 mmol)을 염화메틸렌-N,N-디메틸포름아미드 (1:2) 6 ml에 용해시키고, 4-디메틸아미노부티르산·염산염 168 mg(1 mmol)을 첨가하고, 다시 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 206 mg(1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 25 mg(0.2 mmol)을 첨가하여 실온하에 밤새 반응시켰다. 석출된 우레아를 글라스 필터로 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축 건고하고, 염화메틸렌-포화 탄산수소나트륨액으로 분액 처리한후, 염화메틸렌층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 표기 화합물 123 mg(87%)을 얻었다.
1H-NHR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz), 1.20-1.40(44H,m), 1.45-1.60(4H,m), 1.70-1.90(2H,m), 1.90-2.10(8H,m), 2.22(6H,s), 2.30(2H,t,J=8Hz), 2.36(2H, t, J=8Hz), 3.38-3.85(7H,m), 4.04-4.30(2H,m), 5.30-5.45(4H,m)
MS(FAB) : 706(M+H)+
합성예 8 3-0-(N,N-디메틸아미노아세틸)-1,2-0-디올레일글리세롤의 합성
N,N-디메틸글리신 572 mg(5.547 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 22 ml와 염화메틸렌 11 ml 혼합 용매에 현탁시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 1736 mg(8.414 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 1,2-0-디올레일글리세롤 327 mg(0.551 mmol)의 피리딘 용액 12 ml에 용해시켜 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 80 mg(0.388 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한후, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔/아세트산에틸-n-헥산)로 처리하여, 표기 화합물 251 mg(67.2%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H,t,J=6Hz), 1.28(44H,brs), 1.50-1.70(4H,m), 1.90-2.10(8H,m), 2.36(6H,s), 3.23(2H,s), 3.40-3.70(7H,m), 4.00-4.20(2H,m), 5.20-5.40(4H,m)
MS(FAB) : 678(M+H)+
합성예 9 3-0-(4-디에틸아미노부타노일)-1,2-0-디올레일글리세롤의 합성
(1) 1,2-0-디올레일글리세롤 300 mg(0.51 mmol)을 무수피리딘 5 ml에 용해시키고, 4-브로모부티릴클로라이드 188 mg(1.01 mmol)을 빙냉하에 첨가하였다. 그리고, 실온까지 승온시킨 후, 50℃에서 1 시간 반응시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 염화메틸렌-포화 탄산수소나트륨액으로 분액시킨 후, 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 증류 제거하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 브로모체 159 mg(42%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.27(44H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.20(10H, m), 2.53(2H, t, J=8Hz), 3.40-3.70(9H, m), 4.05-4.30(2H, m), 5.25-5.45(4H, m)
(2) 상기 브로모체 130 mg(0.18 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드-이소프로필알콜-클로로포름(1:1:1) 6 ml에 용해시키고, 디에틸아민 1 ml, N,N-디이소프로필에틸아민 70 mg(0.54 mmol)을 첨가하여 60℃에서 20 시간 가열 반응시킨 후, 다시 80℃에서 6 시간 반응시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 염화메틸렌-물로 분액시키고, 염화메틸렌 층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 표기 화합물 63 mg(50%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.04(6H, t, J=6Hz), 1.27(44H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.80(2H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.37(2H, t, J=6Hz), 2.44-2.70(6H, m), 3.40-3.70(7H, m), 4.05-4.30(2H, m), 5.30-5.45(4H, m)
MS(FAB) : 734(M+H)+
합성예 10 N-(2,3-디올레일옥시)프로필-4-디메틸아미노부틸아미드의 합성
2,3-디올레일옥시프로필아민 100 mg(0.17 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 3 ml에 용해시키고, 4-디메틸아미노부티르산·염산염 71 mg(0.42 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 105 mg(0.51 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 4.1 mg(0.034 mmol)을 첨가하여 실온하에 밤새 반응시켰다. 반응후, 합성예 6과 같이 후처리하여 표기 화합물 115 mg(96%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.20-1.40(44H, m), 1.50-1.60(4H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.23(6H, s), 2.24(2H, t, J=8Hz), 2.34(2H, t, J=8Hz), 3.20-3.60(9H, m), 5.30-5.42(4H, m)
MS(FAB) : 705(M+H)+
합성예 11 3-0-(2-디메틸아미노에틸)설파모일-1,2-0-디올레일글리세롤의 합성
1,2-0-디올레일글리세롤 150 mg(0.25 mmol)을 염화메틸렌-피리딘(2:1) 4 ml에 용해시키고, (2-디메틸아미노에틸)설파모일클로라이드 150 mg(0.75 mmol)의 염화메틸렌 용액 1 ml을 첨가하여 실온하에 2 시간 반응시켰다. 반응후 용매를 감압 증류 제거하고 염화메틸렌-포화 탄산수소나트륨액을 사용하여 분액시키고 염화메틸렌 층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 표기 화합물 34 mg(18%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.20-1.40(44H, m), 1.45-1.65(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.24(6H, s), 2.48(2H, t, J=6Hz), 3.18(2H, t, J=6Hz), 3.40-3.60(6H, m), 3.60-3.75(1H, m), 4.08-4.30(2H, m), 5.30-5.40(4H, m)
MS(FAB) : 743(M+H)+
합성예 12 2-디메틸아미노에틸 N-(2,3-디올레일옥시프로펼)카르바머이트의 합성
2-디메틸아미노에탄올 45 mg(0.5 mmol)을 피리딘 2 ml에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 97 mg(0.6 mmol)을 첨가하여 4 시간 교반하였다. 이 용액에 2,3-디올레일옥시프로필아민 355 mg(0.6 mmol)을 적하하여 하룻밤동안 교반하였다. 반응 종료후 용매를 증류 제거하여 잔류물를 염화메틸렌에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한후, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)에 의해 정제하여 표기 화합물 383 mg(100%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.87(6H, t, J=6Hz, CH3×2), 1.12-1.44(44H, m, CH2×22), 1.46-1.64(4H, m, OCH2CH2×2), 1.88-2.12(8H, m, CH=CHCH2×4), 2.37(6H, s, N(CH3)2), 2.54(2H, t, J=6Hz, NC H2), 3.32-3.64(9H, m, OCH2×3, OCH 및 NHCH2), 4.16(2H, t, J=6Hz, COOCH2), 5.17(1H, brs, NHCO), 5.26-5.46(4H, m, CH=CH×2)
MS(FAB) : 707(M+H)+
합성예 13 2-0-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일-1,3-0-디올레일글리세롤의 합성
1,3-0-디올레일글리세롤 150 mg(0.253mmol)의 피리딘 용액 2 ml에 N,N'-카르보닐디이미다졸 82 mg(0.51 mmol)을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌에 용해시켜 5% 인산이수소나트륨 수용액으로 세정한후, 건조, 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 1.6 ml에 용해시키고, N,N-디메틸에틸렌디아민 45 mg(0.51 mmol)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하여 잔류물에 물을 첨가하고, 염화메틸렌을 추출하여 수세, 건조후, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/클로로포름-메탄올)로 처리하여, 표기 화합물 179 mg(100%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.28(44H, brs), 1.50-1.65(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.20(6H, s), 2.39(2H, t, J=6Hz), 3.20-3.30(2H, m), 3.34-3.55(4H, m), 3.55-3.70(4H, d, J=4Hz), 4.99(1H, t, J=4Hz), 5.25-5.46(5H, m)
MS(FAB) : 707(M+H)+
합성예 14 2-디메틸아미노에틸 N-(1,3-디올레일옥시프로판-2-일)카르바메이트의 합성
1,3-디올레일옥시-2-프로필아민을 이용하여 합성예 12와 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMS(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.28(44H, brs), 1.50-1.60(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.28(6H, s), 2.54(2H, t, J=6Hz), 3.40-3.55(8H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.15(2H, t, J=6Hz), 5.10-5.20(1H, m), 5.20-5.45(4H, m)
MS(FAB) : 707(M+H)+
합성예 15 3-0-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일-1,2-0-디올레오일글리세롤의 합성
1,2-0-디올레일글리세롤을 이용하여 합성예 1과 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.28(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.22(6H, s), 2.24-2.40(4H, m), 2.41(2H, t, J=6Hz), 3.20-3.30(2H, m), 4.10-4.15(4H, m), 5.20-5.30(2H, m), 5.30-5.45(4H, m)
MS(FAB) : 735(M+H)+
합성예 16 2-0-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
1,3-0-디올레오일글리세롤을 이용하여 합성예 13과 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 126(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.22(6H, s), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.42(2H, t, J=6Hz), 3.20-3.30(2H, m), 4.12-4.25(4H, m), 5.15(1H, t, J=6Hz), 5.20-5.45(5H, m)
MS(FAB) : 735(M+H)+
합성예 17 2-디메틸아미노에틸 N-(2,3-디올레오일옥시프로펼)카르바머이트의 합성
2-디메틸아미노에탄올 500 mg(5.61 mmol)을 무수 피리딘 30 ml에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 1.91g(11.8 mmol)을 첨가하여 실온에서 5 시간 반응시켰다. 반응 종료후, 반응액에 3-아미노-1,2-프로판디올을 197 mg(2.16 mmol) 첨가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 그리고 피리딘을 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물인 카르바메이트 화합물을 재차 무수 피리딘에 용해시킨 후, 빙냉하에 올레오일클로라이드 5.22 g(17.4 mmol)을 첨가한 후, 50℃에서 14 시간 반응시켰다. 이어서, 피리딘을 감압 증류 제거한후, 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한후, 황산나트륨으로 염화메틸렌층을 건조시킨후, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 표기 화합물 250 mg(16%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.25(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.28(6H, s), 2.30(4H, t, J=8Hz), 2.57(2H, t, J=6Hz), 3.30-3.50(2H, m), 4.06-4.30(4H, m), 5.04-5.15(2H, m), 5.25-5.40(4H, m)
MS(FAB) : 735(M+H)+
합성예 18 2-디메틸아미노에틸 N-(1,3-디올레오일옥시프로판-2-일)카르바메이트의 합성
합성예 17에 있어서 3-아미노-1,2-프로판디올 대신에 2-아미노-1,3-프로판디올을 이용하여 합성예 17과 동일한 방식으로 표기 화합물 372 mg(2.2 mmol)을 얻었다.
1H-NMS(200 MHz, CDCl3) δ : 0.87(6H, t, J=7Hz), 1.20-1.40(40H, m), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.30(6H, s), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.59(2H, t, J=6Hz), 4.00-4.25(7H, m), 5.10-5.20(1H, m), 5.30-5.45(4H, m).
MS(FAB) : 735(M+H)+
합성예 19 2-0-(2-피페리디노에틸)카르바모일-1,3-0 - 디올레오일글리세롤의 합성
1,3-0-디올레오일글리세롤, 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 이용하여 합성예 13과 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.28(40H, brs), 1.44-1.54(2H, m), 1.54-1.76(8H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.39-2.56(6H, m), 3.20-3.40(2H, m), 4.12-4.40(4H, m), 5.08-5.24(1H, m), 5.24-5.52(5H, m)
MS(FAB) : 773(M+H)+
합성예 20 2-0-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
1,3-0-디올레오일글리세롤, N,N-디에틸에틸렌디아민을 이용하여 합성예 13과 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.02(6H, t, 6Hz), 1.28(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.44-2.66(6H, m), 3.16-3.32(2H, m), 4.22-4.38(4H, m), 5.08-5.22(1H, m), 5.26-5.52(5H, m)
MS(FAB) : 763(M+H)+
합성예 21 2-0-(2-디이소프로필아미노에틸)카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
1,3-0-디올레오일글리세롤, N,N-디이소프로필에틸렌디아민을 이용하여 합성예 13과 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.00(12H, t,6Hz), 1.27(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.30(4H, t, J=8Hz), 2.48-2.64(2H, m), 2.88-3.20(4H, m), 4.10-4.32(4H, m), 5.06-5.28(2H, m), 5.30-5.42(4H, m)
MS(FAB) : 791(M+H)+
합성예 22 2-0-(2-피롤리디노에틸)카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
1,3-0-디올레오일글리세롤, 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 이용하여 합성예 13과 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMS(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.27(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.74-1.88(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.30(4H, t, J=8Hz), 2.44-2.70(6H, m), 3.20-3.40(2H, m), 4.20-4.42(4H, m), 5.08-5.22(1H, m), 5.24-5.46(5H, m)
MS(FAB) : 761(M+H)+
합성예 23 2-0-(2-모르폴리노에틸)카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
1,3-0-디올레오일글리세롤, 4-(2-아미노에틸)모르폴린을 이용하여 합성예 13과 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.27(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.31(4H, t, J=8Hz), 2.40-2.54(6H, m), 3.20-3.40(2H, m), 3.70(4H, t, J=6Hz), 4.12-4.38(4H, m), 5.08-5.20(2H, m), 5.20-5.46(4H, m)
MS(FAB) : 777(M+H)+
합성예 24 2-0-(3-디에틸아미노프로필)카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
1,3-0-디올레오일글리세롤, 3-디에틸아미노프로필아민을 이용하여 합성예 13과 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.03(6H, t, 6Hz), 1.28(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.30(4H, t, J=8Hz), 2.46-2.58(6H, m), 3.20-3.32(2H, m), 4.10-4.34(4H, m), 5.10-5.20(1H, m), 5.30-5.42(4H, m), 6.18-6.30(1H, brs)
MS(FAB) : 777 (M+H)+
합성예 25 2-0-[2-(N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)에틸]카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
1,3-0-디올레오일-2-0-(2-브로모에틸)카르바모일글리세롤 173 mg(0.224 mmol)을 클로로포름 10 ml에 용해시키고, 2-(메틸아미노)에탄올 543 mg(7.228 mmol)과 디이소프로필에틸아민 27 mg(0.209 mmol)을 첨가하여 80℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 종료후, 반응액을 5% 인산 이수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 표기 화합물 128 mg(74.3%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.86(6H, t, J=6Hz), 1.27(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.26-2.38(7H, m), 2.50-2.70(4H, m), 3.20-3.40(2H, m), 3.61(4H, t, J=6Hz), 4.20-4.44(4H, m), 5.06-5.20(2H, m), 5.30-5.45(4H, m)
MS(FAB) : 765(M+H)+
합성예 26 2-0-[2-(N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)에틸]카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
2-(에틸아미노)에탄올을 이용하여 합성예 25와 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMS(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.03(3H, t, 6Hz), 1.28(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.54-2.68(6H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.56(2H, t, J=6Hz), 4.12-4.34(4H, m), 5.06-5.20(2H, m), 5.30-5.44(4H, m)
MS(FAB) : 779(M+H)+
합성예 27 2-0-[2-(N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노)에틸]카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
디에탄올아민을 이용하여 합성예 25와 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.28(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.60-2.70(6H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.60(4H, t, J=6Hz), 4.12-4.40(4H, m), 5,08-5.20(1H, m), 5.30-5.42(4H, m), 5.60-5.70(1H, brs)
MS(FAB) : 795(M+H)+
합성예 28 2-0-[2-(N-메틸-N-n-부틸아미노)에틸]카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
N-메틸부틸아민을 이용하여 합성예 25와 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.82-0.96(9H, m), 1.10-1.50(42H, m), 1.50-1.75(6H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.19(3H, s), 2.26-2.40(6H, m), 2.46(2H, m), 3.20-3.30(2H, m), 4.10-4.30(4H, m), 5.08-5.20(1H, m), 5.25-5.40(4H, m)
MS(FAB) : 777(M+H)+
합성예 29 2-0-[2-(4-(2-히드록시에틸)피페라지노)에틸]카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
1-(2-히드록시에틸)피페라진을 이용하여 합성예 25와 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(3H, t, J=6Hz), 1.28(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.40-2.60(12H, m), 3.18-3.32(2H, m), 3.62(2H, t, J=6Hz), 4.12-4.32(4H, m), 5.08-5.24(2H, m), 5.30-5.40(4H, m)
MS(FAB) : 820(M+H)+
합성예 30 2-0-[2-(N,N,N',N'-데트라메틸구아니디노)에틸]카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘을 이용하여 합성예 25와 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDC13) δ : 0.88(3H, t, J=6Hz), 1.27(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.30(4H, t, J=8Hz), 2.96(3H, s), 3.10(3H, s), 3.35-3.40(2H, m), 3.60-3.70(2H, m), 4.04-4.34(4H, m), 4.98-5.08(1H, m), 5.30-5.40(4H, m), 6.30-6.40(1H, m)
MS(FAB) : 805(M+H)+
합성예 31 2-0-[2-(N-(2-디에틸아미노)에틸-N-메틸아미노)에틸]카르바모일-1,3-(0-디올레오일글리세롤의 합성
N,N-디에틸-N'-메틸에틸렌디아민을 이용하여 합성예 25와 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.04(6H, t, J=6Hz), 1.26(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.26-2.36(7H, m), 2.44-2.64(10H, m), 3.15-3.25(2H, m), 4.16-4.26(4H, m), 5.08-5.18(1H, m), 5.30-5.40(4H, m), 6.46-6.60(1H, brs)
MS(FAB) : 820(M+H)+
합성예 32 2-0-[2-(4-에틸피페라지노)에틸]카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
1-에틸피페라진을 이용하여 합성예 25와 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMS(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.10(3H, t, J=6Hz), 1.26(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.38-2.60(12H, m), 3.22-3.34(2H, m), 4.12-4.34(4H, m), 5.10-5.30(2H, m), 5.30-5.42(4H, m)
MS(FAB) : 802(M+H)+
합성예 33 2-0-[2-(N-에틸-N-메틸아미노)에틸]카르바모일-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
1,3-0-디올레오일-2-0-(2-브로모에틸)카르바모일글리세롤 131 mg(0.170 mmol)을 클로로포름 3 ml에 용해시키고, N-에틸메틸아민 470 mg(7.951 mmol)을 첨가하여 80℃에서 밤새 봉관 반응시켰다. 반응 종료후, 반응액을 5% 인산이수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 처리하여, 표기 화합물 104 mg(81.5%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.04(3H, t, 6Hz), 1.26(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.20(3H, s), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.38-2.52(4H, m), 3.20-3.30(2H, m), 4.12-4.32(4H, m), 5.10-5.20(1H, m), 5.25-5.42(5H, m)
MS(FAB) : 749(M+H)+
합성예 34 2-0-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일-1,3-0-디팔미토일글리세롤의 합성
1,3-0-디팔미토일글리세롤, N,N-디에틸에틸렌디아민을 이용하여 합성예 13과 동일한 방식으로 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMS(200 MHz, CDC13) δ : 0.87(6H, t, J=6Hz), 1.00(6H, t, J=6Hz), 1.25(48H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 2.30(4H, t, J=8Hz), 2.46-2.60(6H, m), 3.10-3.30(2H, m), 4.12-4.32(4H, m), 5.10-5.20(1H, m), 5.20-5.35(1H, m).
MS(FAB) : 711(M+H)+
합성예 35 2-디에틸아미노에틸 N-(1,3-디올레오일옥시프로판-2-일)카르바메이트의 합성
2-디에틸아미노에탄올 470 mg(4 mmol)을 염화메틸렌에 용해시키고, 피리딘 633 mg(8 mmol)을 첨가한 후, 빙냉하에 페닐클로로포름산 690 mg(4.4 mmol)을 첨가하여 실온에서 2 시간 반응시켰다. 반응 종료후, 용매를 감압 증류 제거하여 아세트산에틸-1% 탄산수소나트륨액으로 분액하고, 아세트산에틸층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 미정제 카르보네이트체 705 mg(74%)을 얻었다. 이 미정제 카르보네이트체를 무수 피리딘에 용해시키고, 2-아미노-1,3-프로판디올 134 mg(1.47 mmol)을 첨가하여 80℃에서 밤새 반응시켰다. 다시, 올레오일클로라이드 973 mg(3.2 mmol)을 더 첨가하여 실온에서 24 시간 반응시켰다. 반응 종료후, 용매를 감압 농축하여 염화메틸렌-포화 탄산수소나트륨액으로 분액하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서 용매를 감압 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 정제하여, 표기 화합물 250 mg(22%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.87(6H, t, J=6Hz), 1.04(6H, t, 6Hz), 1.28(40H, brs), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.30(4H, t, J=8Hs), 2.50-2.70(6H, m), 4.00-4.30(7H, m), 5.05-5.20(1H, m), 5.25-5.45(4H, m)
MS(FAB) : 763(M+H)+
합성예 36 2-0-(3-디에틸아미노프로퍼오닐)-1,3-0-디올레오일글리세롤의 합성
1,3-디올레오일글리세롤 172 mg(0.277 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 3 ml와 염화메틸렌 6 ml의 혼합 용매에 용해시키고, N,N-디에틸-β-알라닌(염산염) 101 mg(0.556 mmol)과 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 114 mg(0.553 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘 7 mg(0.057 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 여과하여 여과액을 감압하에 농축시킨 후, 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하여 물로 세정하였다. 세정물을 건조 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 정제하여, 표기 화합물 129 mg(62%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 1.20-1.40(46H, m), 1.50-1.70(4H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.76-2.84(6H, m), 3.04-3.14(2H, m), 4.08-4.42(4H, m), 5.18-5.30(1H, m), 5.30-5.44(4H, m)
MS(FAB) : 748(M+H)+
합성예 37 0-(2-디메틸아미노에틸), 0'-(1,3-디올레오일옥시프로펼)메틸 포스포네이트의 합성
1,3-디올레오일글리세롤 310 mg(0.50 mmol)을 피리딘 공비 건조후, 0.11M 메틸-비스-0,0-(1-벤조트리아졸릴)포스포네이트의 디옥산 용액 9.1 ml(1 mmol)을 첨가하여 실온에서 3 시간 반응시켰다. 반응 종료후, 반응액에 2-디메틸아미노에탄올 446 mg(5 mmol) 및 1-메틸이미다졸 411 mg(5 mmol)을 첨가하고, 다시 실온에서 밤새 반응시켰다. 그리고, 염화메틸렌-5% 인산이수소나트륨액으로 분액한후, 염화메틸렌 층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/염화메틸렌-메탄올)로 정제하여, 표기 화합물 272 mg(59%)을 얻었다.
1H-NMS(200 MHz, CDC13) δ : 0.86(6H, t, J=6Hz), 1.25(40H, brs), 1.54(3H, d, J=20Hz), 1.50-1.70(4H, m), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.35(6H, s), 2.68(2H, t, J=6Hz), 4.05-4.25(4H, m), 4.25-4.35(2H, m), 4.70-4.90(1H, m), 5.25-5.40(4H, m)
MS(FAB) : 770 (M+H)+
합성예 38 0-(2-아미노에틸)-0'-(1,3-디올레오일옥시프로펼)메틸포스포네이트의 합성
2-디메틸아미노에탄올 대신에 t-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트를 이용하여 합성예 37과 동일한 방식으로 얻은 화합물을 트리플루오로아세트산/염화메틸렌(1:2)으로 처리함으로써, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.88(6H, t, J=6Hz), 2.25(40H, brs), 1.50-1.90(7H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.34(4H, t, J=8Hz), 3.30-3.40(2H, s), 4.10-4.50(6H, m), 4.75-4.90(1H, m), 5.30-5.40(4H, m)
MS(FAB) : 742 (M+H)+
합성예 39 0-(2-디에틸아미노에틸)-0'-(1.3-디올레오일옥시프로필) 메틸포스포네이트의 합성
2-디에틸아미노에탄올을 이용하여 합성예 37과 동일한 방식으로 표기 화합물 166 mg(70.7%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDC13) δ : 0.87(6H, t, J=6Hz), 1.01(6H, t, J=6Hz), 1.26(40H, brs), 1.48-1.70(7H, m), 1.90-2.10(8H, m), 2.32(4H, t, J=8Hz), 2.57(4H, q, J=6Hz), 2.80(2H, t, J=6Hz), 3.90-4.40(6H, m), 4.70-4.90(1H, m), 5.30-5.42(4H, m)
MS(FAB) : 798 (M+H)+
제조예 1
합성예 4에 의한 화합물 5 mg 및 난황 포스파티딜에탄올아민 5 mg을 바이알중에서 클로로포름 200 μl에 용해시키고 이것에 질소 가스를 불어 넣어 클로로포름을 제거하고, 바이알의 벽면에 박막을 형성시켰다. 이것을 다시 감압하에 밤새 방치한 후, 무균 증류수 2 ml를 첨가하고 볼텍스 믹서로 교반하여 박막을 벗겼다. 바이알내를 질소 가스로 치환한 후에 밀봉하여 4℃에서 3 시간 방치한 후, 버스형 소니케이터를 이용하여 10분간 초음파 처리를 행하여 지질 디바이스를 조제하였다.
제조예 2
합성예 1에 의한 화합물에 대하여 제조예 1과 동일하게 지질 디바이스를 조제하였다.
제조예 3
합성예 7에 의한 화합물에 대하여 제조예 1과 동일하게 지질 디바이스를 조제하였다.
제조예 4
합성예 20에 의한 화합물 5 mg 및 난황 포스파티딜콜린 5 mg을 바이알중에서 클로로포름 200 μl에 용해시키고, 이것에 질소 가스를 불어 넣어 클로로포름을 제거하고 바이알 벽면에 박막을 형성시켰다. 이것을 다시 감압하에 밤새 방치한 후, 무균 증류수 2 m1를 첨가하고 볼텍스 믹서로 교반하여 박막을 벗겼다. 바이알 내를 질소 가스로 치환한 후 밀봉하여 4℃에서 3 시간 방치한 후, 버스형 소니케이터를 이용하여 10분간 초음파 처리를 행하여 지질 디바이스를 조제하였다.
제조예 5
합성예 1에 의한 화합물에 대하여 제조예 4와 동일하게 지질 디바이스를 조제하였다.
제조예 6
합성예 4에 의한 화합물에 대하여 제조예 4와 동일하게 지질 디바이스를 조제하였다.
제조예 7
합성예 7에 의한 화합물에 대하여 제조예 4와 동일하게 지질 디바이스를 조제하였다.
실시예 1 상호 변환 폴리(아데닐산-우리딜산)함유 주사용 조성물
제조예 4에 의한 지질 디바이스 60 μl에 생리 식염수 0.9 ml를 첨가하고, 이것에 생리 식염수에 용해시킨 상호 변환 폴리(아데닐산-우리딜산) [Poly(rA-rU)·Poly(rA-rU), S20,w=4.70, Pharmacia사 제품, 이하 동일] 100 μg/ml의 용액을 0.1 ml 첨가하고 교반하여 주사용 조성물을 조제하였다. 제조예 1∼3, 5∼7에 관한 지질 디바이스에 대해서도 동일하게 주사용 조성물을 조제하였다.
실시예 2 상호 변환 폴리(아데닐산-우리딜산)함유 주사용 조성물
리포펙틴(등록 상표, 베테스다 연구소사 제품) 300 μl에 생리 식염수 0.9 ml을 첨가하고, 이것에 생리 식염수에 용해시킨 상호 변환 폴리 100 μg/ml의 용액을 0.1 ml 첨가하고, 교반하여 주사용 조성물을 조제하였다.
시험예 1 HeLaS3 세포에 대한 증식 억제 작용(시험관내)
HeLaS3 세포를 104 세포/월(96 개공 플레이트)의 밀도로 접종하고(90 μl), 다음날 각 웰에 여러 가지 농도의 상호 변환 폴리(아데닐산-우리딜산)을 함유하는 30 μg/ml의 지질 디바이스를 10 μl 첨가하였다. 진트랜스퍼(등록 상표, 와코쥰야쿠 공업사 제품) 함유 조성물에 관해서는 진트랜스퍼 1 바이알에 상호 변환 폴리(아데닐산-우리딜산) 20 μg을 용해시킨 10 mM 인산 완충액-(0.9% 염화나트륨 함유) 1 ml를 주입하고, 이것을 상호 변환 폴리(아데닐산-우리딜산)이 소정의 농도가 되도록 희석하여 이용하였다. 첨가후 72 시간 계속 배양한 후, 5 mg/ml의 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드) 용액을 각 웰에 10 μl 첨가하고, 또 2∼4 시간후에 이소프로판올/0.04 N 염산 혼합액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 각 웰을 현탁한 후, 플레이트 리더(코로나사 제품)로 540 nm의 흡광도를 측정하여 HeLaS3 세포의 증식 억제율(%)을 산출하였다. 산출은 다음 식에 의하였다. 지질 디바이스를 첨가하지 않은 경우의 1본쇄 핵산 공중합체의 세포 증식 억제율을 대조군으로 하였다.
결과를 표 1에 나타내었다.
표 1
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 단독으로는 효과가 없는 1본쇄 핵산 공중합체[상호 변환 폴리(아데닐산-우리딜산)]를 지질 디바이스와 같이 적용하면 세포 증식 억제 작용을 나타내었다.
시험예 2 HeLaS3 세포로부터의 β-인터페론 유도
HeLaS3 세포를 104 세포/웰(96 개공 플레이트)의 밀도로 접종하고(90 μl), 다음날 각 웰에 여러가지 농도의 상호 변환 폴리(아데닐산-우리딜산)을 함유하는 30 μg/ml의 지질 디바이스를 10 μl 첨가하였다. 첨가후 24 시간 배양하여 세포 배양중에 포함되는 β-인터페론의 양을 에라이자(ELISA) 키트 (β-인터페론 측정용, 도레이사 제품)으로 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2

Claims (3)

  1. 인지질과 하기 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 화합물의 혼합물을 지질 디바이스로 하고, 이것에 1본쇄 핵산 공중합체를 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제:
    식중, R1과 R2는 다르며, OY, 또는 -A-(CH2)n-E를 나타내는데, 여기서 n은 0∼4의 정수를 나타내고, E는 피롤리디노, 피페리디노, 치환 또는 무치환의 피페라지노, 모르폴리노, 치환 또는 무치환의 구아니디노, 또는
    {여기서, R3과 R4는 동일하거나 다르며, 수소, 탄소수 1∼4의 저급 알킬, 탄소수 1~4 의 히드록시저급알킬, 또는 모노 저급알킬아미노알킬이나 디저급알킬아미노알킬(탄소수 2~8)임}을 나타내며, A는 하기의 ①, ②, ③, ④, ⑤, ⑥ 또는 ⑦을 나타내고,
    R과 Y는 동일하거나 다르며, 탄소수 10∼30의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, 또는 탄소수 10∼30의 포화 또는 불포화 지방산 잔기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 지질 디바이스가 리포펙틴[기본 필수성분으로서 N-[1-2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA)와 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE)을 1:1의 중량비로 함유하고, 여과 멸균수 중에서 양이온성 리포솜을 형성하는 조성물의 등록 상표명]인 항암제.
  3. 제1항에 있어서, 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 화합물이 하기 일반식 [Ⅰ']로 표시되는 화합물인 항암제:
    식중, R11과 R21은 동일하거나 다르며, 올레일 또는 올레오일을 나타내고, D는 -CH2-또는 -NH-를 나타내며, R30과 S40은 동일하거나 다르고, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
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