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KR100302216B1 - 새로운니코틴산에스테르화합물및그제조방법 - Google Patents

새로운니코틴산에스테르화합물및그제조방법 Download PDF

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KR100302216B1
KR100302216B1 KR1019940704643A KR19940704643A KR100302216B1 KR 100302216 B1 KR100302216 B1 KR 100302216B1 KR 1019940704643 A KR1019940704643 A KR 1019940704643A KR 19940704643 A KR19940704643 A KR 19940704643A KR 100302216 B1 KR100302216 B1 KR 100302216B1
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리스베트 아브라모
안데르스 브외르크
괴란 페테르손
군나르 안데르손
쿠르트 노르드비
진 장우
카타리나 루트비크
엘리자베트 사이페르트
아르네 닐손
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욘헤덴스트룀
파마시아 아베
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Abstract

본 발명은 신규한 일반식(II)의 화합물 및 약리학적으로 활성인 그의 염에 관한 것이다.
위 식에서, R은 포화 알킬 또는 불포화 알킬, 포화 시클로알킬 또는 불포화 시클로알킬, 헤테로고리 화합물 또는 상기 화합물(a) 또는 (b) 가운데 선택한 것이고, G는 탄소 또는 질소이고;
m은 0 - 10 이며; R1, R2및 R3은 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 1 - 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 - 5 개의 탄소.

Description

[발명의 명칭]
새로운 니코틴산 에스테르 화합물 및 그 제조방법
[기술분야]
본 발명은 새로운 비스페닐피페라진-니코틴산 에스테르 화합물과 약리학적으로 용인가능한 그의 염 및 이들 하합물의 제조방법과 또한 이들 화합물의 제조에 유용한 새로운 중간물질의 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 제약학적 조성물 및 정신장애 치료를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 치료학적 용도를 위한 화합물, 특히 중추신경계(CNS)를 통해서 치료 효과를 가지는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 인체를 포함한 포유동물내의 5-히드록시트립타민(5-HT) 수용체에 영향을 미치는 화합물을 제공하는 것이다.
[선행기술]
중추신경내에서 약리학적으로 활성인 여러 가지 피리딜- 및 피리미딜 유도체는 본 분야에 이미 공지되어 있다. 몇가지 대표적인 물질의 실례를 언급하면 다음과 같다. 부티로페논 계열의 신경이완제인 아자페론은 돼지에 사용하는 진정제이다. 부스파이론은 불안 완화제이며, 그것의 불안완화적 효과는 5-히드록시트립타민 수용체를 통해 전달되는 것으로 여겨진다.
미국특허 제 4,937,245 호에 기술된 일반식(I)의 화합물은 다음과 같으며 정신이상, 우울증 및 불안과 같은 정신장애를 치료하는데 유용하다:
위 식에서 A는 다음 피리딜- 또는 피리미딜기 가운데 선택하되,
위 식에서, R6는 수소, R7은 시아노, 아미드, 메톡시 또는 피리딜고리의 3번 위치의 수소 치환기가 바람직하다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 3-피리딘카르복실산(2-(4-(4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸)-1-피페라진일)의 에스테르가 본 분야에 공지된 다른 화합물 보다 월등한 약리학적 특성을 나타냄을 우연찮게 발견하였다.
본 발명은 다음과 같은 일반식(II)의 새로운 화합물 및 약리학적으로 활성인 그의 염을 제공한다.
위 식에서, R은 포화 알킬 또는 불포화 알킬, 포화 시클로알킬 또는 불포화 시클로알킬, 헤테로시클로 화합물 또는 하기 도시한 화합물 중에서 선택한 것이고 ;
위 식에서, G는 탄소 또는 질소이고;
m은 0 - 10 이며;
R1, R2및 R3는 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 1 - 5 개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1 - 5 개의 탄소원자를 갖는 알콕시나 히드록시 같은 전자공여체기, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬 또는 아미드 중에서 선택한 전자 수용체기 중에서 선택하고;
상기에 사용한 알킬이란 용어는 곧은 또는 가지난 탄화수소기를 포함함을 의미하고;
알콕시라는 용어는 곧은 또는 가지난 알콕시기를 포함함을 의미하며
할로겐이라는 용어는 불소, 염소 또는 브롬을 포함함을 의미한다.
일반식(II)의 화합물은 염기성을 나타내므로, 이들을 적합한 산; 예들들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 프로판산, 글리콜산, 락트산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산 및 파모산과 같은 유기산으로 처리함으로써 치료학적으로 활성인 산 첨가염으로 전환시킬 수 있다.
역으로 이 염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
일반식(II)의 화합물과 제약학적으로 용인가능한 그 염은 정신이상, 우울증, 불안, 노인성치매, 알쯔하이머병, 식욕부진 및 물질남용장애와 같은 정신장애를 치료하는데 유용한, 중요한 약리학적 특성을 가지고 있다. 동물의 스트레스와 불안 또한 치료할 수 있다.
정신이상, 우울증, 불안 및 물질남용장애와 같은 정신장애의 병인론으로서 5 - 히드록시트립타민(5 - HT)이 중요하다는 것은 임상 연구로 뒷받침되고 있다. 상당한 전류 활성도로 5 -HT1A작용제(예, 부스파이론, 입사파이론), 5 - HT2길항제(예, 암페로지드, 리탄세린), 5 - HT 흡수억제제(예, 플루옥세틴, 파록세틴)와 같은 새로운 향정신성 약물을 직접 발견하였다.
5 - HT1A와 5 - HT2수용체가 기능적으로 상호작용한다는 것이 밝혀진이래, 5 - HT1A작용활성과 5 - HT2길항활성이 결합된 화합물이 정신장애로 고통받는 환자의 치료에 매우 유용한 약물임이 입증되었다.
본 발명의 화합물은 5 - HT1A와 5 - HT2수용체에 대해 높은 친화력을 나타내며, 유효한 재흡수 억제제로도 밝혀졌다.
일반식(I) 및 일반식(II)의 화합물이 세로토닌 5 - HT1A와 5 - HT2수용체 아형에 대해 높은 친화력을 가지고 있으며, 놀랍게도 본 발명의 화합물은 안전도 면에서 월등하고, 중추신경계, 특히 뇌의 세로토닌성계내의 치료에 유용하다고 밝혀졌다.
상기 약리학적으로 활성인 일반식(II)의 화합물의 유효량을 제약학적으로 용인가능한 담체내의 용액, 유탁액, 정제, 캡슐, 및 반창고와 같은 일반형 및 멸균용액을 비경구 형태로 투여하는 등의 일반적인 투여 경로를 따라 치료 목적으로 사람이나 동물에게 투여할 수 있다. 비경구 투여용 제제형은 수성 또는 비수성 등장 멸균 주입 용액이나 현탁액의 형태로 제조할 수 있다.
부차적 치료가 포함될 때나 비교적 저체중의 환자에게 투여하는 경우에 본 발명의 활성물질의 극소량이 효과적일지라도, 단위 투여량은 환자의 연령, 체중 및 치료할 증상 뿐만아니라 약물에 따른 반응에 따라 좌우되며 일반적으로 약 0.5mg 이상이다.
단위 투여량은 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 10mg 이다. 1일 투여량은 1 내지 50mg 이 바람직하다. 물론 정확한 개인 투여량과 1일 투여량은 의사나 수의사의 지시하에서 표준 의료 지침서에 따라 결정된다.
(제조방법)
일반식(II)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
(방법 1)
일반식(III)의 화합물(여기서, Y는 할로겐, 알킬 또는 아릴술폰산염과 같은 적당한 이탈기임)을 일반식(IV)의 화합물(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)과 반응시킨다. 이 반응은 표준 N-알킬화 과정을 이용하여 진행시킬 수 있다.
(방법 2)
일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시킨다. 위식에서, R은 상기 정의한 바와 같고, Y는 할로겐과 같은 이탈기이다.
(방법 2b)
중간물질(VI)의 제조방법.
일반식(VI)의 화합물은 새로운 원 포트 방법으로 제조하는데, 여기서 일반식(VII)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물(여기서 R은 상기 정의한 바와 같음)과 디옥산내의 루이스산의 촉매작용 하에서 반응시킨다.
(방법 3)
일반식(IX)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물(여기서 R은 상기 정의한 바와 같음)과 적당한 용매내의 적당한 산의 촉매작용 하에서 반응시킨다.
[실시예]
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니라 상세히 설명하기 위한 것이며, 명명된 화합물은 본 발명이 의도하고자 하는 목적에 특히 적합한 것이다. 이들 화합물은 실시예의 숫자를 나타내는 숫자 코드, a : b 로 명시하였으며, 여기에서 a는 해당 화합물의 제조방법을 기술한 실시예의 번호이고, b는 해당 실시예에 따라 제조한 화합물의 순서를 나타낸다. 따라서 실시예 1 : 2란 실시예 1에 따라 제조한 두 번째 화합물을 의미한다. 화합물의 구조는 IR, NMR, MS 및 원소 분석으로 확인한다. 표기된 녹는점은 보정하지 않은 것이다.
[실시예 1]
4(4,4-비스(P-플루오로페닐)부틸)-1-(2-(에틸-피리딘-3-카르복실레이트)-일)피페라진 하이드로클로라이드
3.3g (0.01 mole)의 1-클로로-4,4-비스(p-플루오로페닐)부탄, 4.42g (0.02 mole)의 1-(2-(에틸-피리딘-3-카르복실레이트)-일)-피페라진 및 0.05g의 KI를 30ml의 톨루엔과 함께 36시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후 45ml의 에테르를 첨가하고 침전된 고형물을 여과시켰다. 물로 여러차례 연속으로 세척한 후에 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 비정제 염기를 수득하였다. 그 다음 이 염기를 에테르에 용해시키고 하이드로클로라이드를 침전시키기위해 에탄올내 HCI 을 첨가하였다. Et0Ac/EtOH로 부터 재결정화 하여 녹는점이 156 - 157℃인 상기 표제 화합물(1:1) 2.1g(42%)을 수득하였다.
[실시예 2]
3-피리딘카르복실산(2-(4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸)-1-피페라진일-)에틸에스테르 하이드로클로라이드
10g (0.03 mole)의 1-(4,4-비스(P-플루오로페닐)부틸)-피페라진과 5.7g (0.033 mole)의 2-클로로-(에틸-피리딘-3-카르복실레이트)를 10ml의 톨루엔과 함께 16시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨후 반응 혼합물을 여러차례 추출하고 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 비정제 염기를 수득하였다. 이 염기를 11.5 ml의 아세톤에 용해시킨후 7ml의 5N HCI을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분동안 교반시킨 다음 28.5 ml의 물을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새도록 방치시킨 후 표제 화합물을 결정화시켰다. 14.9g (99%)의 표제 화합물(2 : 1)을 수득하였으며 녹는점은 156-157℃ 였다.
기본적으로 동일한 방법을 이용하여 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
2:2 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-(3-이소프로폭시카르보닐-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 155 - 156℃
2:3 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(3-플루오로페녹시)카르보닐-2-피리딜]-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 139 - 141℃
2:4 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-(3-메톡시카르보닐-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 167 - 168℃
2:5 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-(3-벤질옥시카르보닐-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 161 - 162℃
2:6 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-(3-시클로헥실옥시카르보닐-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 155 - 156℃
2:7 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-(3-이소아밀옥시카르보닐-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 150 - 151℃
2:8 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-(3-멘톡시카르보닐-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 115 - 116℃
2:9 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(1R,2S,5R)-멘톡시카르보닐-2-피리딜]-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 102 - 103℃
2:10 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(2-피리딘일메톡시카르보닐)-2-피리딜]-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 132 - 133℃
2:11 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-(3-1-3차-아밀옥시카르보닐-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 139 - 140℃
2:12 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-(3-시클로옥틸옥시카르보닐-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 183 - 184℃
2:13 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(4-페닐-2-부틸옥시카르보닐)-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 96 - 98℃
2:14 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(4-클로로-2-메틸페녹시카르보닐)-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 155 - 156℃
2:15 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(4-카르보에톡시페녹시카르보닐)-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 182 - 183℃
2:16 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(2,5-디클로로벤질옥시카르보닐)2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 131℃
2:17 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(4-시아노페녹시카르보닐)-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p.
2:18 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(3-니트로페녹시카르보닐)-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p.
2:19 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(2-니트로페녹시카르보닐)-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p.
2:20 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(2-페닐에톡시카르보닐)-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p.
2:21 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(4-브로모-3,5-디메틸옥시카르보닐)-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 107 - 108℃
2:22 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(3-플루오로벤질옥시카르보닐)-2-피리딜]-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p. 160 - 161℃
2:23 1-[4,4-비스(p-플루오로페닐)부틸]-4-[3-(4-카르브아밀페녹시카르보닐)-2-피리딜)-피페라진, 하이드로클로라이드 m.p.
[실시예 2b]
2-클로로-(3-피리딘카르복실산)에틸 에스테르
10g (0.0635 mole)의 2-클로로니코틴산, 4.86ml (0.067 mole)의 티오닐 클로라이드와 30ml의 디옥산을 70℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 20ml의 에탄올을 첨가한 혼합물을 2시간 동안 가열시켰다. 상온으로 냉각시킨후, 10ml 의 트리에틸아민, 10ml의 물과 5ml의 에탄올을 첨가하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 에테르와 물로 추출하였다. 에테르를 증발시킨후 비정제 생성물을 분리하였다. 10.3g(95%)을 수득하였다. 끓는점이 122 - 123℃인 비정제 생성물을 8 mmHg에서 증류시켜 9.4g (90%)의 표제 화합물(2b : 1)을 수득하였다. b.p 122 - 123℃ (8 mmHg).
[실시예 4]
본 실시예는 일반식(II)의 화합물과 치료학적으로 활성인 그의 산첨가염의 정신장애 치료용으로서의 효능에 대해 설명한 것이다.
시험 1. 5HT2- 수용체에 대한 친화력
본 결합 검정은 리간드로서3H-케탄세린을 사용하여 Leysen 등의 문헌(Mol. Pharmcol. 21, 301-314, 1982)에 기술된 방법에 따라 실시하였다.
시험 2. 5HT1A- 수용체에 대한 친화력
본 결합 검정은 Peroutda S.J. 의 문헌 (Brain Res. 344. 167 - 171, 1985)에 기술된 방법에 따라 실시하였다.
[표 1]
[표 2]
[실시예 5]
다음 제제형은 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물 전부를 나타낸 것이다. 적합한 캡슐 제제형의 실례는 다음과 같다:
활성성분의 양이 보다 많을 경우, 락토스의 양을 감소시킬 수 있다.
적합한 정제 제제형의 실례는 다음과 같다:
주사에 의한 비경구 투여용 용액은 활성 물질의 제약학적으로 용인 가능한 수용성 산 첨가염의 수용액으로, 바람직하게 약 0.1 중량% - 5 중량%의 농도로 제조할 수 있다. 이러한 용액은 또한 안정화제/완충제를 포함할 수 있다.

Claims (17)

  1. 다음 일반식(II)을 가지는 새로운 화합물 및 약리학적으로 활성인 그의 염 :
    위 식에서,
    R은 포화 알킬 또는 불포화 알킬, 포화 시클로알킬 또는 불포화 시클로알킬, 헤테로고리 화합물 또는 다음 화합물 중에서 선택한 것이고 ;
    위 식에서,
    G는 탄소 또는 질소이고 ;
    m은 0 - 10 이고 ;
    R1, R2및 R3는 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 1 - 5 개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1 - 5 개의 탄소원자를 갖는 알콕시나 히드록시 같은 전자 공여체기, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬 중에서 선택한 전자 수용체기 중에서 선택한 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R이 알킬 또는 다음 화합물인 새로운 화합물 및 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R이 알킬 또는 다음 화합물인 새로운 화합물 및 그의 염.
  4. 제 1, 2 또는 3 항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 이소프로필, 아밀 또는 다음 화합물인 새로운 화합물 및 그의 염.
  5. 제 4 항에 있어서, R이 메틸인 새로운 화합물 및 그의 염.
  6. 제 4 항에 있어서, R이 에틸인 새로운 화합물 및 그의 염.
  7. 제 4 항에 있어서, R이 이소프로필인 새로운 화합물 및 그의 염.
  8. 제 4 항에 있어서, R이 4-페닐-2-부틸인 새로운 화합물 및 그의 염.
  9. 제 4 항에 있어서, R이 2-피리딘일메틸인 새로운 화합물 및 그의 염.
  10. 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물을 표준 N-알킬화 과정을 이용하여 반응시켜서 일반식(II)을 가지는 화합물 및 약리학적으로 활성인 그의 염의 제조방법 :
    위 식에서,
    R은 포화 알킬 또는 불포화 알킬, 포화 시클로알킬 또는 불포화 시클로알킬, 헤테로시클로 화합물 또는 다음 화합물 중에서 선택한 것이고;
    위 식에서,
    G는 탄소 또는 질소이고;
    m은 0 - 10 이고;
    R1, R2및 R3는 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 1 - 5 개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1 - 5 개의 탄소원자를 갖는 알콕시나 히드록시 같은 전자 공여체기, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬 중에서 선택한 전자 수용체기 중에서 선택한 것이며;
    위 식에서,
    Y는 할로겐과 같은 적당한 이탈기이고, R은 상기 정의한 바와 같다.
  11. 2-클로로-니코틴산을 적당한 용매내의 적당한 루이스산의 촉매작용하에서 화합물(Ⅷ ; 여기서 R은 상기 정의한 바와 같음)과 반응시키며, 원포트(one-pot)로 실시함을 특징으로 하는 중간물질(VI ; 여기서 R은 상기 정의한 바와 같음)의 원 포트 제조방법.
  12. 활성성분으로서 하나 또는 그 이상의 일반식(II)의 화합물을 포함하는 정신장애를 안정시키기위한 제약학적 조성물.
  13. 중추신경계의 질환으로 고통받는 인체를 제외한 동물에게 일반식(II)를 가지는 화합물을 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 중추신경계 질환 치료방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 조성물은 제약학적으로 용인가능한 담체를 더 포함함을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 조성물은 그외의 약리학적 활성제를 더 포함함을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 일반식(V)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물을 표준 N-알킬화 과정을 이용하여 반응시켜서 다음 일반식(II)를 가지는 화합물 및 약리학적으로 활성인 그의 염의 제조방법:
    위 식에서,
    R은 포화 알킬 또는 불포화 알킬, 포화 시클로알킬 또는 불포화 시클로알킬, 헤테로시클로 화합물 또는 다음 화합물 중에서 선택한 것이고 ;
    위 식에서,
    G는 탄소 또는 질소이고;
    m은 0 - 10 이며;
    R1, R2및 R3는 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 1 - 5 개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1 - 5 개의 탄소원자를 갖는 알콕시나 히드록시 같은 전자 공여체기, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬 중에서 선택한 전자 수용체기 중에서 선택한 것이며 ;
    위 식에서,
    R은 상기 정의한 바와 같고, Y는 할로겐과 같은 이탈기이다.
  17. 일반식(IX)의 화합물과 일반식(Ⅷ)의 화합물을 적당한 용매내의 적당한 산의 촉매작용하에서 반응시켜서 다음 일반식(II)를 가지는 화합물 및 약리학적으로 활성인 그의 염의 제조방법:
    위 식에서,
    R은 포화 알킬 또는 불포화 알킬, 포화 시클로알킬 또는 불포화 시킬로알킬, 헤테로시클로 화합물 또는 다음 화합물 중에서 선택한 것이고 ;
    위 식에서,
    G는 탄소 또는 질소이고;
    m은 0 - 10 이고;
    R1, R2및 R3는 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 1 - 5 개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1 - 5 개의 탄소원자를 갖는 알콕시나 히드록시 같은 전자공여체기, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬 중에서 선택한 전자 수용체기 중에서 선택한 것이며 ;
    위 식에서,
    R은 상기 정의한 바와 같다.
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