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KR100238366B1 - 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents

설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제 Download PDF

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KR100238366B1
KR100238366B1 KR1019920007084A KR920007084A KR100238366B1 KR 100238366 B1 KR100238366 B1 KR 100238366B1 KR 1019920007084 A KR1019920007084 A KR 1019920007084A KR 920007084 A KR920007084 A KR 920007084A KR 100238366 B1 KR100238366 B1 KR 100238366B1
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chlorophenyl
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끌로젤 마르띤느
피쉴 발터
이르트 조르쥬
미카엘 뢰플러 베른트
라무츠 헨리
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프리돌린 클라우스너
에프. 호프만-라 로슈 아게
롤란드 비. 보레르
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Abstract

라디칼 R1내지 R6, X, Y 및 n이 명세서에서 정의한 바와 같으며 부분적으로 신규한 화합물인 일반식(Ⅰ)의 설픈아미드 및 이의 염은 순환계 질환, 특히 고혈압, 허혈증, 혈관경련 및 협심증 치료용 약제의 제조를 위한 활성성분으로서 사용될 수 있다.

Description

설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제
본 발명은 약제로서의 설폰아미드의 용도 및 신규한 설폰아미드에 관한 것이다. 특히, 발명은 순환계 질환, 특히 고혈압, 허혈증, 혈관 경련 및 협심증 치료용 약제를 제조하기 위한 활성 성분으로서의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R2는 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 하이드록시-저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며, R3은 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬티오, 사이클로알킬, 하이드록시-저급알킬, 하이드록시-저급 알콕시, 하이드록시이미노-저급 알킬, 저급 알케닐, 옥소-저급 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시 또는 아릴-저급 알콕시이거나, R2와 R3은 함께 부타디에닐이며, R4는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테오아릴이고, R5는 수소, 저급 알카노일, 벤조일, 헤테로사이클릴-카보닐 또는 테트라하이드로피란-2-일이며, R6은 일반식,(a)또는(b)의 잔기[여기서, R6은 수소, 저급 알콕시 또는 니트로이며, R8은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 니트로, 하이드록시, 아미노 또는 트리플루오로메틸이거나, R7과 R8은 함께 부타디에닐이고, R9는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 트리플루오로메틸이며, R10은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오이다]이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH이며, n은 2, 3 또는 4이다.
본 명세서에서 사용된 용어 “저급”은 탄소수가 1내지 7, 바람직하게는 1 내지 4인 그룹을 나타낸다. 알킬, 알콕시, 알킬티오 및 알케닐 그룹 뿐만 아니라 알카노일 그룹의 성분으로서의 알킬 그룹도 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸이 이러한 알킬 그룹의 예이다. 비닐 및 알릴은 알케닐 그룹의 예이다. 아릴-저급 알콜시의 예는 벤질옥시이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이며 염소가 바람직하다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 치환된 페닐 잔기이며, 특히 할로겐, 알킬 및 알콕시를 치환제로서 고려할 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 특히 헤테로 원자로서 질소 또는 황을 포함하는 모노사이클릭 5원 및 6원 헤테로방향족 잔기(예: 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 티에닐)이다. 헤테로사이클릴-카보닐 잔기의 예는 2-, 3- 또는 4-피리다지닐 및 티에닐, 3-메틸이속사졸-5-일-카보닐, 2- 또는 3-푸로일 및 2- 또는 3-테노일이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 설폰아미드는 독일연방공화국 특허공보 제1 545 944호에 공지되어 있다. 이들 공지된 설폰아미드는 혈압 저하 활성을 갖는다. 놀랍게도 본 발명에 이르러, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 엔도텔린(endothelin) 수용체의 억제제임이 밝혀졌다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 엔도텔린 활성과 관련된 질환, 특히 고혈압, 허혈증, 혈관 경련 및 협심증과 같은 순환계 질환의 치료시 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 그룹은 R6이 일반식(c)의 잔기이고 R1내지 R5, X, Y 및 n이 위에서 정의한 바와 동일한 화합물을 포함한다.
상기 식에서, R11은 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 트리플루오로메틸이고, R12는 수소 또는 저급 알콕시이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 또 다른 바람직한 그룹은 R6이 일반식 (d)의 잔기이고 , R1내지 R5X, Y 및 n이 위에서 정의한 바와 동일한 화합물을 포함한다.
상기식에서, R13은 수소, 저급 알콕시 또는 니트로이고, R14는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급알콕시, 저급 니트로이거나, R13과 R14는 함께 부타디에닐이다.
일반적으로(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킨 다음, 경우에 따라, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 치환체를 변형시키고/시키거나 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y 및 n 은 위에서 정의한 바와 동일하며, Hal은 할로겐이고, M은 알칼리 금속이다.
본 발명의 방법의 바람직한 양태에서, R6이 위에서 정의한 잔기(c) 또는 (d)인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로서 사용한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응은 편의상 일반식(Ⅲ)의 화합물이 유도되는 글리콜(예: n이 2인 에틸렌 글리콜)을 사용하여 수행한다. 알칼리 금속 M은 나트륨이 바람직하다. 반응은 편의상 예를 들어, 70 내지 120℃로 가열하면서 수행한다. 바람직한 양태에 있어서, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜의 일나트륨 염이 일반식(Ⅲ)의 화합물로서 사용된다.
이렇게 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 치환체를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 하이드록시 그룹 R5를 에스테르화하거나 에테르화할 수 있다. 니트로 그룹은 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있다. 저급 알케닐 그룹 R3은 예를 들어, OsO₄또는 NaIO₄를 사용하여 카보닐 그룹 또는 알칸은 그룹으로 산화시킬 수 있고, 이렇게 형성된 카보닐 그룹은 예를 들어 수소화붕소나트륨을 사용하여 하이드록시그룹으로 환원시키거나, 알킬 그리나드(Grignard) 화합물을 사용하여 상응하는 3차 알콜로 전환시키거나, 하이드록실아민을 사용하여 옥심으로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환 반응은 자체가 공지된 방법으로 수행할 수 있으며, 이로 인해 하이드록시 그룹 R5는 먼저 에테르 그룹(예: 테트라하이드로피라닐 에테르) 또는 에스테르 그룹(예: 아세테이트)으로 전환된다. 경우에 따라, 이들 그룹은 다시 자체가 공지된 방법으로 분해되며, 분자내에 존재하는 다른 반응성 그룹의 후속적인 전환 없이 에스테르화 또는 에테르화에 의해 하이드록시 그룹 R5가 전환될 수도 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 자체가 공지된 방법으로 염, 예를 들어 알칼리 염(예: Na 및 K 염)으로 전환될 수 있다.
공지되어 있지 않거나 제조 방법이 이후에 기술되어 있지 않은 경우, 출발 물질로서 사용되는 일반식(Ⅱ)및 (Ⅲ)의 화합물은 공지된 방법 또는 이후에 기술되는 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기의 반응도식에 따라 제조할 수 있다:
화합물(Ⅳ)를 포름아미딘 아세테이트 또는 동족체 화합물(예: 아세트아미딘 아세테이트 또는 아세트아미딘 하이드로클로라이드)로 축합하여 피리미딘디온(Ⅴ)을 수득한다. 옥시염화인을 사용하여 이로부터 디클로로 화합물(Ⅵ)을 수득하고, 화합물(Ⅶ)과 반응시켜 화합물(Ⅱ)를 수득한다. 이들 반응 모두는 표준 공정이며 이러한 조건에 대해 통상적이며 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 조건하에 수행할 수 있다. R6이 잔기(a)인 화합물(Ⅳ)는 나트륨 에틸레이트의 존재하에 디에틸 카보네이트와 반응시킴으로써 일반식 R6CH₂COOEt의 상응하는 페닐아세트산 에스테르로부터 수득할 수 있다. R6이 잔기(b)인 화합물(Ⅳ)는 디에틸 말로네이트를 상응하는 알데하이드 R6CHO로 크노에베나겔(Knoevenagel) 축합반응 및 이어서 축합 반응 생성물을 수소화함으로써 제조할 수 있다.
엔도텔린 수용체에 대한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 억제 활성은 이하 기술되는 시험방법을 사용하여 설명할 수 있다:
Ⅰ. 사람의 태반막에 대한 엔도텔린 결합의 억제(참조: Life Sci 44:1429 (1989))
사람의 태반을 1mM MgCl2와 250mM 수크로즈를 함유하고 pH가 7.4인 5mM 트리스 완충액 속에서 균질화한다. 균질물 3000g을 4℃에서 15분 동안 원심분리하고, 혈장막 분획을 함유하는 상등액 72000g을 30분 동안 원심분리하고, 각 경우, 원래의 조직 10g으로부터 수득한 침전물을 25mM MgCl2와 250mM 수크로즈를 함유하고 pH가 7.4인 75mM 트리스 완충액 1ml에 현탁시키고 1ml 분취액을 -20℃에서 동결 건조시킨다.
결합 검정을 위해, 동결 건조된 막 체제를 녹이고 25000g을 20℃에서 10분동안 원심분리한 후, 검정 완충액(25mM MnCl₂,1mM EDTA 및 0.5% 송아지 혈청 알부민을 함유하고 pH가 7.4인 50mM 트리스 완충액)에 재현탁시킨다. 단백질을 70㎍함유하는 상기 막 현탁액 100㎕를 검정 완충액(25000cpm, 최종 농도 20pM) 중의125I-엔도텔린(특이 활성 2200Ci/mMol) 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 검정 완충액 100㎕ 와 함께 배양한다. 20℃에서 2시간 동안 배양하거나 4℃에서 24시간 동안 배양한다. 유리 섬유 필터상에서 여과함으로써 유리 방사성 리간드와 막 결합된 방사성 리간드를 분리하다.
상기 시험 방법으로 측정된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 억제 활성은125I-엔도텔린의 특이 결합을 50% 억제하는데 필요한 농도[LM], 즉 IC50으로서 표 1에 기재되어 있다.
[표 1]
Ⅱ. 랫트의 분리된 대동맥륜에서 엔도텔린 유발된 수축의 억제
두께가 5mm인 윤(ring)을 성장한 위스타-쿄토(Wistar-Kyoto) 랫트의 흉부 동맥으로부터 절개한다. 내피 세포층은 내부 표면을 가볍게 벗김으로써 제거된다. 각각의 윤을 95% O₂와 5% CO₂가스를 공급하면서, 37℃에서 분리된 욕 속의 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액 10ml에서 침지시킨다. 윤의 등장성 장력을 측정한다. 윤은 초기 장력의 3g까지 신장되었다. 시험 화합물 또는 비히클과 함께 10분 동안 배양한 후, 누적 투여량의 엔도텔린-1을 가한다. 시험 화합물의 활성을 투여 비를 계산함으로써, 즉 시험 화합물 100m에 의해 유발된 엔도텔린의 EC50(이는 최대 수축의 1/2만큼 수축하는데 필요한 엔도텔린의 농도를 나타낸다)의 변화(더 높은 수치로 변화)를 보정함으로써 측정한다. 이러한 투여 비가 크면 클수록, 시험 화합물이 엔도텔린-1의 생물학적 활성을 억제하는 효능은 더욱 강력하다. 시험 화합물의 부재시 엔도텔린의 EC50은0.3nM이다.
화합물(Ⅰ)을 사용하여 수득한 엔도텔린의 EC50의 변화 보정치를 표 2에 기재한다.
[표 2]
Ⅲ. 혈관수축에 대한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 억제 활성은 이하 기술되는 시험 방법으로 랫트의 생체 내에서 관찰할 수 있다:
Na 티오부타바르비탈(100mg/kg, 복강내 주사)을 사용하여 랫트를 마취시킨다. 카테터를 대퇴 동맥을 통해 삽입시켜 전신 동맥 혈압을 측정하고 시험 화합물을 주사하기 위해서 카테터를 대퇴 정맥을 경유하여 하부 대정맥에 삽입한다. 도플러(Doppler) 탐침을 좌측 신장 동맥 부근에 삽입하고 도플러 측정 장치에 부착한다. 신장 허혈은 좌측 신장 동맥의 돌출 부위를 45분 동안 핀으로 죔으로써 발생된다. 허혈 개시 10분 전에 시험 화합물을 5mg/kg의 투여량으로 동맥내(i.a)또는 10mg/kg의 투여량으로 정맥내(i.v.)에 투여한다. 대조 실험에서 신장 혈류는 초기 허혈치와 비교하여 43 ±4% 감소한다.
2개의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하여 수득된 결과를 표 3에 기재한다.
[표 3]
엔도텔린 결합을 억제하는 이의 능력에 대해, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 혈관 수축을 증가시키는 과정과 연관된 질환의 치료제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예는 고혈압, 관상동맥 질환, 심장 기능 부전, 신장 허혈 및 심근 허혈, 신장 기능 부전, 투석, 뇌 허혈, 심장 경색, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증후군 및 폐 고혈압이다. 이들은 또한 아테롬성 동맥 경화증, 기구 유발된 혈관 확장 후, 재협착의 예방, 염증, 위궤양 및 십이지장궤양, 하지무통궤양, 그람 네가티브 패혈증, 쇼크, 사구체신증, 신장 콜릭, 녹내장, 천식, 당뇨병 합볍증 및 사이클로스포린 투여와 관련된 합병증 뿐만 아니라 엔도텔린 활성과 관련된 다른 질환의 치료 및 예방시 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 경구, 직장, 비경구, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 포막내 또는 경피직으로 투여할 수 있거나 설하내 또는 안구제제로서 또는 에어로졸로서 투여할 수 있다. 캅셀제, 정제, 현탁제 또는 경구 투여용 액체, 좌제, 주사 용액, 점안제, 슬레이브(slaves) 또는 분무 용액이 투여 형태의 예이다.
정맥내, 근육내 또는 경구 투여가 바람직한 투여 형태이다. 유효량으로 투여된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 투여량은 특히 활성 성분의 성질, 환자의 연령과 요구 사항 및 투여 방식에 좌우된다. 일반적으로 약 0.1 내지 100mg/체중 kg/일의 투여량이 고려된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 제제는 불활성일 뿐만 아니라 약리역학적으로 활성인 부가제를 함유할 수 있다. 정제 또는 입제는 예를 들어, 일련의 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 액체 제제는 예를 들어, 멸균 수 혼화성 용액의 형태로 존재할 수 있다. 캅셀제는 활성성분 외에 충전제 또는 농후화제를 함유할 수 있다. 방부제, 안정화제, 보습제 및 유화제로서 통상적으로 사용되는 물질 뿐만 아니라 방향 개선 부가제 및 삼투압 조절용 염, 완충액 및 다른 부가제도 존재할 수 있다.
위에서 언급한 담체 및 희석제는 유기 또는 무기물, 예를 들어, 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무, 폴리알킬렌 글리콜등을 포함할 수 있다. 제제의 제조시 사용되는 모든 보조제는 무독성이어야 한다.
[실시예 1]
무수 에틸렌 글리콜 1.5ml 중의 Na 0.046g의 용액을 수분을 제거하면서 N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드 0.216g으로 처리하고 100℃에서 3시간 동안 가열한 수, 실온으로 냉각하며, 1N HCl 2.3ml으로 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 추출물을 물로 세척하며, 건조시킨 후, 감압하에 증발시킨다. 잔류하는 침전물을 CH2Cl2, 이소프로필 에테르 및 n-헥산으로부터 재결정화하여 융점이 160 내지 162℃인 N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
무수 DMF 6ml 중의 α,α,α-트리플루오로벤젠설폰아미드 칼륨 1.052g과 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘[참조: Chem. Abstr. 63, 18078-HO4]의 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열한 수, 실온으로 냉각시키고, 1N HCl 5ml로 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 추울물을 물로 세척하며, 건조 시키고, 감압하에 증발시킨다. 융점이 275℃인 백색 물질로서 N[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-α, α, α-트리플루오로-p-톨루엔설아미드를 수득한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 2]
실시예 1과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-p-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 152℃인 N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
융점이 240 내지 242℃인 출발 물질은 4, 6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 p-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 칼륨으로부터 수득한다.
[실시예 3]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-[6-클로로-5-(m-클로로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 178 내지 180℃인 p-클로로-N-[5-(m-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세톤-이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다.
a) 포름아미딘 아세테이트 5.97g을 Na 3.96g과 메탄을 100ml의 용액에 가한다. 용액을 10℃로 냉각시킨 후, 디에틸(m-클로로페닐)말로네이트 15.51g을 적가한다. 2.5시간 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 빙초산을 사용하여 pH 5.0으로 조절한다. 생성된 침전물을 흡인 여과하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척한 후, 70℃에서 감압하에 건조시킨다. 5-(m-클로로페닐)-4,6(1H,5H)-피리미디온을 수득하며 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
b) 5-(m-클로로페닐)-4,6(1H,5H)-피리미디온 10.6g, POCl336ml 및 N, N-디메틸아닐린 5.8ml의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 비등시킨다. 감압하에 용매를 증발시킨 수, 잔사를 얼음으로 처리하고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기 용매를 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 유성 잔사를 n-헥산에 용해시킴으로써 4,6-디클로로-5-(m-클로로페닐)-피리미딘을 결정으로 수득한다. 융점 93 내지 94℃.
c) 4,6-디클로로-5-(m-클로로페닐)-피리미딘과 p-클로로벤젠설폰아미드 K로 부터 융점이 226 내지 228℃인 p-클로로-N-[6-클로로-5-(m-클로로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.(CH3CN으로부터).
[실시예 4]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-[6-클로로-5-(p-플루오로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드로부터 융점이 208 내지 212℃인 수득한다 p-클로로-N-[5-(p-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를(CH3CN으로부터).
출발 물질은 하기와 같이 제조된다:
a) 실시예 3의 a)와 유사하게, 디에틸 (p-플루오로페닐)말로네이트와 포름아미딘 아세테이트로부터 고체로서 5-(p-플루오로페닐)-4,6(1H,5H)-피리미딘디온을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
b) 실시예 3의 b)와 유사하게 5-(p-플루오로페닐)-4,6(1H,5H)-피리미딘디온과 POCl3로부터 융점이 98 내지 99℃인 4,6-디클로로-5-(p-플루오로페닐)피리미딘을 수득한다(n-헥산으로부터).
c) 실시예 3의 c)와 유사하게, 4,6-디클로로-5-(p-플루오로페닐)피리미딘과 p-클로로페닐설폰아미드 K로부터 융점이 251 내지 254℃인 p-클로로-N-[6-클로로-5-(p-플루오로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(메틸렌 클로라이드-이소프로필 에테르로부터).
[실시예 5]
실시예 1과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-p-플루오로벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 181 내지 183℃인 N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-플루오로벤젠설폰아미드를 수득한다(메틸렌 클로라이드-이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 p-플루오로페닐설폰아미드로부터 제조한다. 융점 224 내지 246℃(메틸렌 클로라이드-이소프로필 에테르로부터).
[실시예 6]
실시예 1과 유사하게, o-클로로-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 183 내지 185℃인 o-클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를수득한다(아세톤과 이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 o-클로로페닐설폰아미드로부터 수득한다. 융점 230 내지 234℃(CH3CN으로부터).
[실시예 7]
실시예 1과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-p-사이클로펜틸벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 145 내지 146℃인 p-사이클로펜틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-에틸페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세톤 및 이소프로필 에테르로부터).
출발물질은 4,6-디클로로-5-(p-에틸페닐)피리미딘과 p-사이클로펜틸벤젠설폰아미드로부터 제조한다. 융점 178 내지 180℃(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 8]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-[6-클로로-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 232 내지 234℃인 p-클로로-N-[5-(3,4-디메톡시페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(CH3CN으로부터).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다;
실시예 3의 b)와 유사하게, 5-(3,4-디메톡시페닐)-4,6(1H,5H)-피리미딘디온과 POCl3로 부터 융점이 151 내지 152℃인 4,6-디클로로-5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘을 제조(사이클로헥산-에테르로부터)하고, p-클로로페닐설폰아미드와 이로부터 융점이 201 내지 203℃인 p-클로로-N-[6-클로로-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-피리미디닐 벤젤설폰아미드를 수득한다(CH3CN으로부터).
[실시예 9]
실시예 1과 유사하게, 3,4-디클로로-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 181℃인 3,4-디클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(CH3CN 및 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 10]
실시예 1과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-α,α,α,α′,α′,α′-헥사플루오로-3,5-크실렌설폰아미드를 수득한다(메틸렌 클로라이드/n-헥산으로부터).
출발물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐-설폰아미드로부터 제조한다. 융점 132 내지 135℃(이소프로필 에테르로부터); 순도 92%(HPLC 분석)
[실시예 11]
실시예 1과 유사하게, 3-클로로-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-4-플루오로벤젠설폰아미드와 과량의 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 138 내지 140℃인 3-클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-4-(2-하이드록시에톡시)벤젠설폰아미드를 수득한다(아세톨-이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 3-클로로-4-플루오로페닐-설폰아미드로부터 제조한다. 융점 239℃(메틸렌 클로라이드-아세토니트릴로부터).
[실시예 12]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-(6-클로로-5-(p-니트로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 223 내지 225℃인 p-클로로-N-(6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-니트로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를수득한다(메틸렌 클로라이드-이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4-클로로-5-(p-니트로페닐)피리미딘과 p-클로로페닐설폰아미드로부터 제조한다: 융점 282 내지 285℃(CH3CN으로부터).
[실시예 13]
실시예 1과 유사하게, p-부톡시-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 300℃를 초과하고, HPLC 분석시 순도가 97.7%인 p-부톡시-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 4-n-부톡시페닐설폰아미드로부터 제조된다. 융점 234℃(CH3CN으로부터).
[실시예 14]
실시예 1과 유사하게, N-6-클로로-[5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-3,4-디메톡시벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 130 내지 132℃인 N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-3,4-디메톡시벤젠설폰아미드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
출발물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 3,4-디메톡시벤젠설폰아미드로부터 제조한다. 융점 226℃(CH3CN으로부터).
[실시예 15]
실시예 1과 유사하게,
o-클로로-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 131℃인 2-클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 2-클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드로부터 제조한다: 융점 234℃(메틸렌 클로라이드-아세토니트릴로부터).
[실시예 16]
실시예 1과 유사하게, 6-클로로-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-m-톨루엔설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 185 내지 186℃인 6-클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-m-톨루엔설폰아미드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 α,α,α-트리플루오로-3-메틸-6-클로로페닐설폰아미드로부터 제조한다: 융점 232℃(이소프로필 에테르로부터).
[실시예 17]
실시예 1과 유사하게, 2,3,4-트리클로로-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 209 내지 211℃인 2,3,4-트리클로로-N-[(5-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(메틸렌 클로라이드-이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘 및 2,3,4-트리클로로페닐설폰아미드로부터 제조한다: 융점 278 내지 280℃(CH3CN으로부터).
[실시예 18]
실시예 1과 유사하게, m-클로로-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 179 내지 181℃인 m-클로로-N-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴-이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 3-클로로페닐설폰아미드로부터 제조한다: 융점 219 내지 221℃(CH3CN으로부터).
[실시예 19]
실시예 1과 유사하게, 2,4-디클로로-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 165 내지 167℃인 2,4-디클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(CH3CN으로부터).
[실시예 20]
실시예 1과 유사하게, N-6-클로로-5-(p-클로로페닐)-α,α,α-트리플루오로-m-톨루엔설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 148 내지 150℃인 N-5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-α,α,α-트리플루오로-m-톨루엔설폰아미드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 α,α,α-트리플루오로-m-톨루엔설폰아미드로부터 제조한다: 융점 197 내지 198℃
[실시예 21]
실시예 1과 유사하게, N-6-클로로-5-(p-클로로페닐)-α,α,α-트리플루오로-o-톨루엔설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 182 내지 184℃인 N-5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-o-톨루엔설폰아미드를 수득한다(CH3CN-이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 α,α,α-트리플루오로-o-톨루엔설폰아미드로부터 제조한다: 융점 191 내지 193℃(CH3CN으로부터).
[실시예 22]
실시예 1과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-에틸페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 137 내지 138℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-에틸페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
디에틸 (p-에틸페닐)말로네이트와 포름아미딘 아세테이트로부터 융점이 270℃를 초과하는 5-(p-에틸)-4,6(1H,5H)-피리미딘디온을 수득하며 POCl3와 이로부터 융점 48 내지 49℃인 4,6-디클로로-5-(p-에틸페닐)피리미딘을 수득한다(n-헥산으로부터).
상기 화합물과 p-이소프로필벤젠설폰아미드를 반응시켜 융점이 187 내지 188℃인 N-[6-클로로-5-(p-에틸페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 23]
실시예 1과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-2-나프탈렌설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 196 내지 198℃인 N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-2-나프탈렌설폰아미드를 수득한다(CH3CN과 이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 2-나프탈렌설폰아미드로부터 제조한다; 융점 265 내지 269℃(CH3CN으로부터).
[실시예 24]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-[6-클로로-5-(m-니트로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 186 내지 187℃인 p-클로로-N-[6-(2-항이드록시에톡시)-5-(m-니트로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(CH3CN과 이소프로필 에테르로부터).
출발물질은 4,6-디클로로-5-(m-니트로페닐)피리미딘과 p-클로로페닐설폰아미드로부터 제조한다; 융점 261 내지 263℃(CH3CN으로부터).
[실시예 25]
실시예 1과 유사하게, N-6-클로로-5-(m-니트로-페닐)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 194 내지 195℃인 α,α,α-트리플루오로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-니트로페닐)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 수득한다(에틸 아세테이트/n-헥산으로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(m-니트로페닐)피리미딘과 α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드로부터 제조한다: 융점 246 내지 250℃(CH3CN으로부터).
[실시예 26]
실시예 1과 유사하게, p-(벤질옥시)-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 162 내지 163℃인 p-(벤질옥시)-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세톤과 이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 p-(벤질옥시)벤젠설폰아미드로부터 제조한다; 융점 233 내지 236℃(아세톤과 에틸 아세테이트로부터).
[실시예 27]
빙초산 30ml 중의 p-(벤질옥시)-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐벤젠설폰아미드 512mg의 용액을 디옥산 주의 4N HCl 2ml와 10% 팔라듐-탄소 100mg으로 처리힌다. 혼합물을 교반하면서 수소화한 수, 용액을 흡인여과하고, 감압하에 증발시킨 후, 잔사를 이소프로필 에테르와 CH3CN으로부터 재결정화한다. 융점이 231 내지 232℃인 N-[5-(P-클로로페닐)-4-피리미디닐]-p-하이드록시벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예 28]
실시예 1과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-p-(2-메톡시에톡시)벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 151 내지 152℃인 N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-(2-메톡시에톡시)벤젠설폰아미드를 수득한다(CH3CN 및 이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 p-(2-메톡시에톡시)벤젠설폰아미드로부터 제조한다; 융점 212 내지 215℃(CH3CN으로부터).
[실시예 29]
실시예 1과 유사하게, N-[5-(p-브로모페닐)-6-클로로-4-피리미디닐]-p-클로로벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 179 내지 180℃인 N-[5-(p-브로모페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-크롤로벤젠설폰아미드를수득한다(아세톤과이소프로필 에테르로부터).
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
실시예 3의 a)와 유사하게, 디에틸 p-브로모페닐말로네이트와 포름아미딘 아세테이트로부터 융점이 270℃를 초과하는 5-(p-브로모페닐)-4,6(1H,5H)-피리미딘디온을 수득한다. 상기 화합물을 감압하에 80℃에서 밤새 건조시킨 후, 다음 단계에 사용한다. 실시예 3의 b)와 유사하게, 5-(p-브로모페닐)-4,6(1H,5H)-피리미딘디온과 POCl3로 부터 융점이 99내지 100℃인 5-(p-브로모페닐)-4,6-디클로로피리미딘을 제조(헥산으로부터)한 다음, p-클로로페닐설폰아미드와 이로부터 융점이 266 내지 268℃인 N-[5-(p-브로모페닐)-6-클로로-4-피리미디닐]-p-클로로벤젠설폰아미드를 제조한다(CH3CN으로부터).
[실시예 30]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로 부터 융점이 162 내지 165℃인 p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세톤 및 이소프로필 에테르로부터).
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
실시예 3의 a)와 유사하게. 디에틸 p-톨릴말로네이트와 포름아미딘 아세테이트로부터 융점이 270℃를 초과하는 5-p-톨릴-4,6(1H,5H)-피리미딘디온을 제조한다. 상기물질을 감압하에 80℃에서 건조시킨 수 다음 단계에 사용한다.
실시예 3의 b)와 유사하게, 5-p-톨릴-4,6(1H,5H)-피리미딘디온과 POCl3로 부터 융점이 81 내지 82℃인 4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘을 수득(헥산으로부터)한 다음, p-클로로페닐설폰아미드와 이로부터 융점이 229 내지 230℃인 p-클로로-N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)벤젠설폰아미드를 제조한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 31]
메탄올 5ml 중의 N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드237mg의 용액을 나트륨 메틸레이트 27.0mg으로 처리한 후, 이소프로필 에테르 5ml로 처리한다. 백색 침전물을 흡인여과한 다음, 50℃에서 감압하에 건조시킨다. N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드 나트륨 염을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 32]
나트륨 60mg을 70℃에서 에틸렌 글리콜 2ml에 가한다. 이어서, N-[6-클로로-5-(2,6-디메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-비닐-벤젠설폰아미드 223mg을 가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 4,5 시간 동안 가열한다. 에틸렌 글리콜을 감압하에 증류시키고, 잔사를 EtOAc/H2O에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트로 1회 추출한다. 이어서, 수성상을 1N HCl 로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트(1:1)를 사용하여 SiO250g 상에서 크로마토그래피한다. 융점이 138 내지 139℃인 50mg을 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
a) 디에틸 말로네이트 1.52ml, 2,6-디메톡시벤즈알데하이드 1.66g, 피페리딘 0.1ml, 빙초산 0.11ml 및 톨루엔 100ml의 혼합물을 100℃에서 수분리기에서 3.5시간 동안 비등시킨다. 용액을 10% NaHCO3용액으로 추출한 다음, NaCl 포화용액으로 역세척 한다. 유기상을 건조시키고, 흡인 여과한 후, 감압하에 증발시킨다. 디에틸(2,6-디메톡시벤질리덴)말로네이트 2.8g을 암황색 오일로서 수득한다.
b) 디에틸 (2,6-디메톡시벤질리덴)말로네이트 2.8g, 팔라듐-탄소 0.6g, 메탄올 50ml 및 빙초산 50ml의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한다. 용액을 여과하고, 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 20% NaHCO3와 약간의 얼음으로 추출한다. 이어서, 혼합물을 1N HCl로 추출한 다음, NaCl 포화용액으로 역세척 하고, 유기상을 건조시킨 후, 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 170℃/0.6mbar에서 고진공 중에서 증류시킨다. 디에틸 (2,6-디메톡시벤질)말로네이트 2.1g을 수득한다.
c) 에탄올 15ml 중의 포름아미딘 아세테이트 0.23g을 에탄올 15ml중의 나트륨 0.14g에 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반하고, 에탄올 10ml 중의 디에틸(2,6-디메톡시벤질)말로네이트 0.62g을 적가하여 처리한다. 2일 후, 출발 물질은 더 이상 존재하지 않는다. 잔사를 흡인 여과한 다음, 소량의 물에 용해 시키고 1N HCl로 산성화 한다. 침전된 결정을 흡인 여과하고 90℃에서 고진공 중에서 건조시킨다. 융점이 245℃를 초과하는 5-(2,6-디메톡시벤질)-4,6-피리미딘디올 0.175g을 수득한다.
d) 5-(2,6-디메톡시벤질)-4,6-피리미딘디올 1.04g과 옥시염화인 12ml의 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 환류하에 비등시킨다. 반응 용액을 얼음에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 유기상을 NaCl 포화용액으로 역세척한 다음, 건조 시키고, 흡인여과한 후, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 톨루엔/n-헥산으로부터 재결정화한다. 융점이 152 내지 153℃인 4,6-디클로로-5-(2,6-디메톡시벤질)피리미딘 0.41g을 수득한다.
e) 무수 MeOH와 디메틸포름아미드 10ml 중의 4,6-디클로로-5-(2,6-디메톡시벤질)피리미딘 80mg 및 칼륨 3급-부틸레이트를 사용하여 상응하는 설폰아미드로부터 제조한 p-비닐벤젠설폰아미드 일칼륨 염[참조: J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2169] 170mg의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 밤새 방치하여 25℃로 냉각시킨다. 0.5N HCl 30ml를 교반하면서 반응 용액에 가한다. 침전된 물질을 흡인 여과하고 톨루엔/n-헥산으로부터 재결정화한다. 융점이 197 내지 198℃인 N-(6-클로로-5-(2,6-디메톡시벤질)-4-피리미디닐)-p-비닐벤젠설폰아미드 25mg을 수득한다.
[실시예 33]
나트륨 29mg을 에틸렌 글리콜(Na 상에서 새로이 증류) 10ml에 수분을 제거하면서 적가한다. 이어서, N-[6-클로로-6-[o-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드 123mg을 가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열한다. 이어서, 과량의 에틸렌 글리콜을 감압하에 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성상을 pH가 3.0이 될 때까지 1N 염산으로 조절한 수, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물과 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 SiO230g 상에서 크로마토그래피한다. α,α,α-트리플루오로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-6-[o-트리플루오로메틸)벤질]피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 백색 발포체로서 수득한다. MS:521(M); 456(M-SO2+H).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다;
a) 무수 톨루엔 60ml 중의 삼브롬화인 30ml의 용액을 20 내지 30℃에서 무수톨루엔 80ml 중의 o-트리플루오로메틸벤질 알콜 14g의 용액에 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 톨루엔을 감압하에 증류시킨 다음, 잔사를 메틸렌 콜로라이드에 용해시키고 물로 처리한 수, 탄산수소칼륨을 사용하여 혼합물의 pH를 8.0으로 조절한다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기상을 물로 2회 세척하고, Na2Cl2포화용액으로 1회 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. o-트리플루오로메틸벤질 브로마이드를 잔사로 수득한다.
b) 에틸 알콜 350ml 중의 디에틸 말로네이트 40ml를 실온에서 나트륨 에틸레이트 18.6g을 적가하여 처리한 후, 혼합물을 30분 이내에 o-트리플루오로메틸벤질브로마이드 12g으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 알콜을 감압하에 증류시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물로 2회 세척하고, NaCl 용액으로 1회 세척한 다음, 감압하에 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2/AcOEt(95:5)를 사용하여 SiO2300g 상에서 크로마토그래피하여 디에틸 [o-(트리플루오로메틸)벤질]말로네이트 11g을 무색 오일로서 수득한다.
c) 무수 에틸 알콜 40ml 중의 포름아미딘 아세테이트 0.63g을 실온에서 나트륨 에틸레이트 1.2g으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 무수 에틸 알콜 8ml 중의 디에틸 [o-(트리플루오로메틸)벤질]말로네이트 1.6g의 용액을 적가하여 처리한다. 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 후처리하여 융점 290℃를 초과하는 5-[o-(트리플루오로메틸)-벤질]-4,6(1H,5H)-피리미딘디온을 수득한다.
d) 5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]-4,6(1H,5H)-피리미딘디온과 옥시염화인으로부터 융점이 60 내지 63℃인 5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]-4,6-디클로로피리미딘을 제조한다.
e) 새로이 증류한 디메틸 설폭사이드 10ml 중의 4,6-디클로로-5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]피리미딘 295mg을 α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드 일칼륨 염(KOH와 무수 에틸 알콜을 사용하여 상응하는 설폰아미드로부터 제조함) 342mg으로 처리하고, 150℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 용액을 10% 중탄산칼륨 용액, 0.5N HCl, 몰 및 NaCl 용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 SiO230g 상에서 크로마토그래피하여 N-[6-클로로-6-[o-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드 135mg을 백색 발포체로서 수득한다. MS: 495(M), 431(-SO2), 430(-SO2+H), 362(-CF3+SO2).
[실시예 34]
실시예 33과 유사하게, N-[6-클로로-5-[O-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젤설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 100 내지 107℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
실시예 33의 e)와 유사하게, 4,6-디클로로-5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]피리미딘과 p-메톡시벤젠설폰아미드 K 염으로부터 융점이 68 내지 70℃인 N-[6-클로로-5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드를 백색 발포체로서 수득하다.
[실시예 35]
실시예 33과 유사하게, p-클로로-N-[6-클로로-5-[o-(트리플루오로메틸)벤질-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 134 내지 135℃인 p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 4,6-디클로로-5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]피리미딘과 p-클로로 벤젠설폰아미드 K 염으로 부터 실시예 33의 e)와 유사하게 제조한다. 융점 210℃ 초과(분해).
[실시예 36]
실시예 33과 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-비닐벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 93 내지 102℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-비닐벤젠설폰아미드를 수득한다.
출발물질은 4,6-디클로로-5-(o-메톡시벤질)피리미딘과 p-비닐벤젠설폰아미드 K염으로 부터 실시예 33의 e)와 유사하게 제조한다; 융점 125 내지 129℃.
[실시예 37]
실시예 33과 유사하게, N-(클로로-5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피리미디닐]-p-(메틸티오)벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로 부터 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피리미디닐]-p-(메틸티오)벤젠설폰아미드를 황색 수지로서 수득한다.
출발 물질은 4,6-디클로로-5-[o-(트리플루오로메틸)]벤질피리미딘과 p-(메틸티오)벤젠설폰아미드로부터 실시예 33의 e)와 유사하게 제조한다; IR: 3433cm-1(NH); 1313(SO2); 1137 및 1094(F3C).
[실시예 38]
실시예 32와 유사하게, N-[6-클로로-5-(2,4-디메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, 에틸렌 글리콜 및 나트륨으로부터 융점이 97℃인 N-[5-(2,4-디메톡시벤질)-6-(3-하이드록시프로필)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
실시예 32의 a)와 유사하게, 2,4-디메톡시벤즈알데하이드, 디에틸 말로네이트, 빙초산, 피페리딘 및 톨루엔으로부터 디에틸 (2,4-디메톡시벤질리덴)말로네이트를 제조한다. 이로부터, 실시예 32의 b)와 유사하게 비점이 160℃/0.4mbar인 디에틸 (2,4-디메톡시-벤질)말로네이트를 투명한 오일로서 수득한다.
실시예 32의 e)와 유사하게, 디에틸 (2,4-디메톡시벤질)말로네이트, 포름아미딘 아세테이트 및 에탄올의 Na염으로 부터 5-(2,4-디메톡시벤질)-4,6-피리미딘디올을 수득한 다음, 실시예 32의 d)와 유사하게 이로부터 융점이 130 내지 131℃인 4,6-디클로로-5-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘을 제조한다. 실시예 32의 e)와 유사하게, 4,6-디클로로-5-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘, p-이소프로필벤젠설폰아미드 K(무수 MeOH 중의 칼륨 3급-부틸레이트를 사용하여 상응하는 설폰아미드로부터 제조함) 및 DMSO로 부터 최종적으로 융점이 132 내지 134℃인 N-[6-클로로-5-(2,4-디메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 제조한다.
[실시예 39]
무수 테트라하이드로푸란 3ml 중의 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-비닐벤젠설폰아미드 110mg의 용액을 3,4-디하이드로-2H-피란 0.3ml 및 트리플루오로아세트산 4방울로 처리한다. 환류하에 밤새 비등시킨후, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. rac-N-[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-p-비닐벤젠설폰아미드 100mg을 백색 수지로서 수득한다. MS: 460(M-SO2+H); 430(M-S02+OCH3).
[실시예 40]
rac-N-[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-p-비닐벤젠설폰아미드 318mg, 사산화오스뮴 5.3mg 및 나트륨(메타)퍼요오데이트 270mg을 실온에서 물 1.5ml와 디옥산 4ml의 혼합물에 연속해서 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하에 디옥산을 증류시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 에틸 아세테이트를 물로 2회 세척하고, NaCl(포화) 용액으로 1회 세척하고, 건조시킨 후, 감압하에 증류시킨다. 잔사를 CH2Cl2/에틸 아세테이트를 사용하여 SiO230g 상에서 크로마토그래피하여 rac-p-[[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]설파모일]벤즈알데하이드 150mg을 백색 발포체로서 수득한다. MS: 527(M); 443( ); 432(-OCH3+SO2).
[실시예 41]
실온에서 디에틸 에테르 중의 중의 마그네슘 60mg과 메틸 요오다이드 0.15ml로 부터 제조한 그리나드 용액에 rac-p-[[5-(o-메톡녹시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시]에톡시]-4-피리미디닐]설파모일]벤즈알데하이드 170mg을 가하고 30분 후, 무수 테트라하이드로푸란 1ml를 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화용액을 가하여 반응을 중단시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 물과 NaCl포화용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2/에틸 아세테이트(8:2) 및 (1:1)를 사용하여 SiO235g 상에서 크로마토그래피하여 융점이 56℃를 초과하는 (승화) p-[(RS)-1-하이드록시에틸]-N-[5-(메톡시벤질)-6-[2-[(RS)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시]에톡시]-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 135mg을 수득한다.
[실시예 42]
rac-p-[[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시]에톡시]-4-피리미디닐]설파모일]벤즈알데하이드 53mg을 메틸 알콜 31ml에 용해시키고 실온에서 수소화붕소나트륨 37mg으로 처리한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 메탄올을 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 물과 NaCl(포화)용액으로 세척하고, 건조시킨 후, 감압하에 증류한다. rac-α-하이드록시-N-[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드 42mg을 무색 오일로서 수득한다. MS: 529(M); 445(테트라하이드로-2H-피란-2-일); 434(-OCH3+SO2).
[실시예 43]
rac-p-[[5-o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]4-피리미디닐]설파모일]벤즈알데하이드 53mg을 에틸 알콜 3ml에 용해시킨 다음, 실온에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 7mg과 미분된 탄산칼륨 14g으로 처리한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 에탄올을 감압하게 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 물과 NaCl(포화)용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고 감압하에 증발시켜 융점이 49 내지 52℃인 rac-α-[〉E/Z)-하이드록시이미노-N-[5-[o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 수득한다.
[실시예 44]
테트라하이드로푸란 3ml p-[(RS)-1-하이드록시에틸-N-[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[[(RS)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시]에톡시]벤젠설폰아미드중의 60mg의 용액을 3N HCl 2방울로 처리한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1:1) 및 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 rac-N-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-p-(1-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드를 백색 수지로서 수득한다. MS: 459(M), 394(-SO2/H), 364(-SO2/OCH3).
[실시예 45]
실시예 44와 유사하게, rac-α-[(E/Z)-하이드록시이미노-N-[5-[o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드로부터 α-[(E/Z)-하이드록시이미노-N-[6-[2-하이드록시에톡시)-5-[o-메톡시벤질-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 황색 수지로서 수득한다. IR: 3403 및 3193cm-1(W,OH), 2607(W,NH); 1729(W,C=N).
[실시예 46]
실시예 44와 유사하게, rac-α-하이드록시-N-[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드로부터 α-하이드록시-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 담갈색 수지로서 수득한다. MS; 445(M), 380(-SO2/H), 274.
[실시예 47]
실시예 44와 유사하게, rac-p-[[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-설파모일벤즈알데하이드로부터 p-[[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]설파모일]벤즈알데하이드를백색 수지로서 수득한다. MS:443(M), 348(-SO2/OCH3) 274.
[실시예 48]
N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-비닐벤젠설폰아미드 208mg 무수 THF 3ml에 용해시키고, 피리딘 0.06ml와 아세트산 무수물 0.07ml로 처리한 다음, 환류하에 3시간 동안 비등시킨다. 용매를 감압하에 증류시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물과 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(19:1 및 9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 2-[[5-(o-메톡시벤질)-6-[(p-비닐페닐)설파모일]-4-피리미디닐]옥시]에틸아세테이트를 백색 수지로 수득한다.
[실시예 49]
실시예 1과 유사하게, N-[6-클로로-5-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 222 내지 223℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다(아세톤 및 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디콜로로-5-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴피리미딘과 p-이소프로필벤젠설폰아미드로부터 융점 266 내지 269℃인 출발물질을 제조한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 50]
N-[6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드 190mg을 에틸렌 글리콜 1ml 중의 나트륨 46mg으로부터 제조한 나트륨 글리콜레이트 용액에 가한다. 100℃에서 5시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시키고, 유기상을 세척하여 중화시킨 다음, 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트(4:1 v/v)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 융점이 147 내지 149℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드 175mg을 수득한다(메틸렌 콜로라이드.헥산으로부터).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
에틸 오르토포메이트 150ml과 메탄설폰산 1g을 무수 에탄올 150ml 중의 p-메톡시페닐아세트산 41.55g의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열한다. 생성되는 에틸 포르메이트를 반응 혼합물로부터 연속적으로 증류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 에틸레이트로 중화시키고, 용매를 증발시킨후, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 증류시킨다. 비점이 84℃/0.025Torr인 에틸 (p-메톡시)페닐아세테이트 46.7g을 무색 액체로서 수득한다.
나트륨 에틸레이트 7.5g과 디에틸 카보네이트 120ml를 위에서 수득한 에스테르 19.4g에 가한다. 수득되는 현탁액을 130℃에서 격렬하게 교반한 다음, 생성된 에탄올을 반응 혼합물로부터 증류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음과 수성 염산(10% 과량)에 붓는다. 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 후처리한 후, 생성물을 증류하여 정제한다. 비점이 115℃/0.05Torr인 디에틸 (p-메톡시)페닐말로네이트 25g을 수득한다.
나트륨 에틸레이트 10.9g을 무수 에탄올 125ml에 현탁시킨다. 포름아미딘 하이드로클로라이드 4.83g과 위에서 수득한 말론산 에스테르 13.3g을 얼음으로 냉각시키면서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수분을 제거하면서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 100ml에 용해시킨 다음, 수성 상을 톨루엔으로 세척하고 산성화한다. 융점이 250℃를 초과하는 5-(p-메톡시)페닐-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논 8g을 수득한다.
위에서 기술한 피리미디논 1g을 옥시염화인 5ml에 현탁시킨다. 현탁액을 80℃에서 수분을 제거하면서 교반하여 투명한 용액을 수득한다. 30분 후, 과량의 시약을 증류시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 이산화탄소가 더 이상 발생하지 않을 때까지 탄산수소 칼륨 수용액으로 진탕시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 여과한다. 융점이 95 내지 96℃인 4,6-디클로로-5-(p-메톡시페닐)피리미딘 0.7g을 수득한다. 에탄올에 용해시킨 p-톨루엔설폰아미드 5.15g을 비등하는 에탄올성 수산화칼륨 용액(무수 에탄올 50ml 중의 85% 수산화칼륨 2g)에 가한다. 이어서, 무수 벤젠 50ml를 가하고, 상압하에 대다수의 용매 혼합물을 증류시킨다. p-톨루엔설폰아미드 칼륨 4.6g이 수득된다.
위에서 기술한 디클로로피리미딘 510mg과 p-톨루엔설폰아미드 칼륨 840mg을 무수 디메틸포름아미드 3ml에 용해시킨다. 용액을 120℃에서 3시간 동안 방치한 후, 디메틸포름아미드를 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시킨다음, 유기상을 세척하여 중화시킨 후, 증발 시킨다. 메탄올을 가한 후, 융점이 210 내지 212℃인 N-[6-(클로로-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드 540mg을 수득한다.
[실시예 51]
실시예 50과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드 300mg으로부터 융점이 132 내지 134℃인 N-[6[(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드 200mg을 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
25% NH4OH 25ml를 빙욕 중에서 냉각시키면서 테트라하이드로푸란 50ml 중의 p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 7.3g의 용액에 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃(욕 온도)에서 30분동안 격렬하게 교반한 다음, 테트라하이드로푸란을 증류한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. p-메톡시벤젠설폰아미드를 수득한 다음, 이를 실시예 50에 기술된 바와 같이 칼륨 염으로 전환시킨다.
디메틸포름아미드 3ml 중의 4,6-디클로로-5-(p-메톡시페닐)피리미딘 510mg과 p-메톡시벤젠설폰아미드 칼륨 680mg의 용액을 130℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 후처리 한 후, 융점이 165 내지 167℃인 N-[6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드 690mg을 수득한다.
[실시예 52]
실시예 50과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-(메틸티오)벤젠설폰아미드로부터 융점이 171 내지 172℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-(메틸티오)벤젠설폰아미드를 수득한다.
4,6-디클로로-5-(p-메톡시)페닐피리미딘과 (p-메틸티오)벤젠설폰아미드 칼륨으로부터 실시예 50에 기술된 바와 같이 출발 물질을 제조한다. 융점 204 내지 205℃
[실시예 53]
실시예 50과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-2-메틸-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드로부터 융점이 138 내지 139℃인 N-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-2-메틸-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
아세트아미딘 하이드로클로라이드 2.94g과 디에틸 p-메톡시페닐말로네이트 6.9g을 무수 에탄올 75ml 중의 나트륨 메틸레이트 5.6g을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수분을 제거하면서 3시간 동안 교반하고, 50℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 에탄올을 증류하고, 잔사를 물에 용해시킨 수, 현탁액을 5N 염산으로 산성화한다. 고체를 여과하고, 세액 용액의 pH가 4.5 내지 5.7이 될 때까지 물로 세척한다. 이렇게 수득한 생성물을 옥시염화인과 반응시켜 융점이 114 내지 116℃인 4,6-디클로로-2-메틸-(p-메톡시)페닐피리미딘 2.8g을 수득한다. 이 화합물을 p-메톡시벤젠설폰아미드 칼륨과 반응시켜 융점이 152 내지 154℃인 N-[6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-2-메틸-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예 54]
실시예 50과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드 615mg으로부터 융점이 128 내지 129℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드 550mg을 수득한다.
이 설폰아미드를 나트륨 염으로 전환시키기 위해서, 설폰아미드 87mg을 메탄올에 용해시키고, 화학량론적 양의 나트륨 메틸레이트를 가한 후, 용매를 증류시키고, 디이소프로필 에테르를 가한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
비점이 105℃/0.25Torr 인 p-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드를 쿠멘으로 부터 제조한 다음, 융점이 104 내지 105℃인 상응하는 설폰아미드로 전환시킨다. 4,6-디클로로-5-(p-메톡시페닐)-피리미딘 765mg과 p-이소프로필벤젠설폰아미드 칼륨 925mg을 반응시켜 융점이 181 내지 182℃인 N-[6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드 720mg을 수득한다.
[실시예 55]
실시예 50과 유사하게, p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 700mg으로부터 융점이 165 내지 166℃인 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐] 벤젠설폰아미드 600mg을 수득한다.
p-3급-부틸벤젠설폰아미드 칼륨과 4,6-디클로로-5-(p-메톡시페닐)피리미딘으로부터 융점이 204 내지 205℃인 출발물질을 수득한다.
[실시예 56]
실시예 50과 유사하게, rac-p-2급-부틸-N-[6-클로로-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 216mg으로부터 융점이 120내지 122℃인 rac-p-2급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 185mg을 수득한다.
rac-p-2급-부틸벤젠설폰아미드 칼륨과 2,6-디클로로-5-(p-메톡시페닐)피리미딘으로부터 융점이 172 내지 173℃인 출발물질을 제조한다.
[실시예 57]
실시예 50과 유사하게, N-[6-클로로-5-[(p-메틸티오)페닐]-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드 280mg으로부터 융점이 135 내지 136℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[p-(메틸티오)페닐]-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드 240mg을 수득한다(디이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
(p-메틸티오) 벤즈알데하이드 15.2g을 이소프로판을 50ml에 용해시킨다. 이소프로판을 150ml중의 수소화붕소나트륨 1.31g을 빙욕 중에서 냉각시키면서 0.5시간 이내에 상기 용액에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아세톤 5ml를 가하고, 용매를 증류시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시킨다. 후처리 후, 융점이 40내지 41℃인 (p-메틸티오)벤질 알콜을 수득한다(이소프로판올로부터).
(p-메틸티오)벤질 알콜 7.7lg을 무수 메틸렌 클로라이드 25ml에 용해시킨다. SOCl24ml를 빙욕 중에서 냉각시키면서 30분 이내에 용액에 가한다. 용매와 과량의 시약을 증류시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 여과한다. 증류한 후, 비점이 92℃/0.05Torr인 (p-메틸티오)벤질 클로라이드 4.3g을 수득한다.
위에서 수득한 벤질 클로라이드 9g을 디메틸포름아미드 100ml 중의 시안화칼륨 10g과 요오드화칼륨 0.1의 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 수분을 제거하면서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 디메틸포름아미드를 증류시키고, 잔사를 톨루엔과 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 후처리 하여 융점이 28 내지 30℃인 (p-메틸티오)벤질 시아나이드를 수득한다.
(p-메틸티오)벤질 시아나이드 12g을 에틸렌 글리콜 30ml에 용해시키고 NaOH(30% 용액으로서) 9g으로 처리한다. 반응 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 25% 염산으로 산성화 하고, 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 물로 추출한다. 융점이 94 내지 96℃인 (p-메틸티오)페닐아세트산 11.5g을 수득한다.
위에서 수득한 산 11g을 메탄설폰산 1g과 함께 무수 에탄올 50ml와 에틸 오르토메이트 25ml에 용해시킨다. 반응 동안 생성되는 포르메이트를 연속적으로 증류한다. 4시간 후, 반응을 종결시킨다. 화학량론적 양의 나트륨 에틸레이트를 사용하여 산 촉매를 중화시키고 용매를 증류한 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 여과한다. 융점이 46 내지 47℃인 에틸 (p-메틸티오) 페닐 아세테이트 12g을 수득한다.
위에서 수득한 화합물을 실시예 50에 기술된 방법과 유사한 방법으로 디에틸 (p-메틸티오)페닐말로네이트로 전환시킨다. 비점 120℃/0.05Torr.
실시예 50에서 기술한 방법과 유사하게 이미 수득한 디에틸 말로네이트로부터 5-(p-메틸티오)페닐-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논을 수득한다.
나트륨 메틸레이트를 사용하여 전술한 피리미디논을 디알콕시 화합물로 전환시키고, 이를 옥시염화인과 반응시켜 4,6-디클로로-5-(p-메틸티오)페닐-피리미딘을 수득한다.
전술한 4,6-디클로로 화합물을 p-이소프로필벤젠설폰아미드 칼륨과 반응시켜 융점이 193 내지 195℃인 N-[6-클로로-5-[(p-메틸티오)페닐[-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예 58]
실시예 50과 유사하게, N-[6-클로로-5-[p-(메틸티오)페닐[-4-피리미디닐]-α,α,α-트로플루오로-p-톨루엔-설폰아미드 230mg으로부터 융점이 266 내지 268℃인 230mg으로부터 융점이 266 내지 268℃인 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-[p-(메틸티오)페닐-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드 칼륨으로부터 융점이 250 내지 252℃인 출발물질을 수득한다.
[실시예 59]
N-[6-클로로-5-(p-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드 300mg을 무수 에틸렌 글리콜 1ml와 나트륨 46mg으로부터 수득한 나트륨 클리콜레이트 용액에 가한다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 125℃에서 4시간 동안 가열한다. 그 다음, 에틸렌 글리콜을 감압하에 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시키고, 유기상을 세척하여 중화시키고, 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1:1 v/v)를 사용하여 크로마토그래피한다. 융점이 161 내지 162℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드 250mg을 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
0-메톡시벤즈알데하이드를 디에틸 말로네이트로 크노에베나겔 축합 반응시켜 비점이 140℃/0.05Torr인 디에틸 o-메톡시벤질리덴말로네이트를 수득한다.
팔라듐/탄소 존재하에 에탄올 중에서 전술한 화합물을 수소화하여 비점이 115℃/0.01Torr인 디에틸 o-메톡시벤질말로네이트를 수득한다.
디에틸 o-메톡시벤질말로네이트를 포름아미딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 5-(o-메톡시벤질)-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논을 수득하고, 이를 옥시염화인과 반응시켜 융점이 95 내지 96℃인 4,6-디클로로-5-(o-메톡시벤질)피리미딘을 수득한다.
4,6-디클로로-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미딘과 p-메톡시벤젠설폰아미드 칼륨을 반응시켜 융점이 149 내지 151℃인 N-[6-클로로-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-메톡시-벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예 60]
실시예 59와 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드로부터 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
디에틸 말로네이트와 o-클로로벤질 클로라이드를 비점이 115℃/0.55Torr인 디에틸 o-클로로벤질말로네이트로 전환시킨다.
디에틸 o-클로로벤질말로네이트를 포름아미딘과 축합시켜 5-(o-클로로벤질-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논을 수득하고 이를 옥시염화인과 반응시켜 융점이 110 내지 112℃인 4,6-클로로-5-(o-클로로벤질)피리미딘을 수득한다.
4,6-디클로로-5-(o-클로로벤질)피리미딘과 p-톨루엔설폰아미드 칼륨으로부터 조 생성물로서 사용되는 N-[6-클로로-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 수득한다.
[실시예 61]
실시예 59와 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-(메틸티오)벤젠설폰아미드로부터 융점이 134 내지 136℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-(메틸티오)벤젠설폰아미드를 수득한다.
4,6-디클로로-5-(o-메톡시벤질)피리미딘과 (p-메틸티오) 벤젠설폰아미드 칼륨으로부터 출발물질을 제조한다. 융점 158 내지 159℃.
[실시예 62]
실시예 59와 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드로부터 융점이 133내지 134℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드를 수득한다.
4,6-디클로로-5-(o-메톡시벤질)피리미딘과 p-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드 칼륨으로부터 융점이 163℃인 출발물질을 수득한다.
[실시예 63]
실시예 59와 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드로부터 융점이 112 내지 113℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다.
메탄올 중에서 나트륨 메틸레이트를 사용하여 나트륨 염(융점 225℃)을 제조한다. 4,6-디클로로-5-(o-메톡시벤질)피리미딘과 이소프로필벤젠설폰아미드 칼륨으로부터 융점이 138내지 139℃인 출발물질을 제조한다.
[실시예 64]
실시예 59와 유사하게, p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드로부터 융점이 138 내지 140℃인 수득한다(디이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-(o-메톡시벤질)피리미딘과 p-3급-부틸벤젠설폰아미드 칼륨으로부터 융점이 215 내지 216℃인 출발물질을 제조한다.
[실시예 65]
실시예 59와 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드로부터 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다.
4,6-디클로로-5-(o-클로로벤질)피리미딘과 p-이소프로필벤젠설폰아미드 칼륨으로부터 융점이 166 내지 167℃인 출발물질을 제조한다.
[실시예 66]
실시예 59와 유사하게. N-[6-클로로-5-(o-(메틸티오)벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드로부터 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-(메틸티오)-벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠-설폰아미드를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
p-테트라부틸암모늄 브로마이드 존재하에 티오살리실산을 디메틸 설페이트와 반응시켜 융점이 64℃인 메틸 2-(메틸티오) 벤조에이트를 수득한다. 무수 테트라하이드로푸란 중에서 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 2-(메틸티오)벤질 알콜을 수득하고, 이를 SOCl2와 반응시켜 비점이 90℃/0.3Torr인 2-(메틸티오)벤질 클로라이드로 전환시킨다. 디에틸 말로네이트를 2-(메틸티오)벤질 클로라이드와 반응시켜 비점이 130℃/0.5Torr인 디에틸 2-(메틸티오)벤질말로네이트를 수득한다. 포름아미딘으로 축합시켜 5-[o-(메틸티오)벤질]-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논을 수득하고, 이를 융점이 91℃인 4,6-디클로로-5-[o-(메틸티오)벤질]피리미딘으로 전환시킨다. 4.6-디클로로-5-(o-(메틸티오)벤질)피리미딘과 p-이소프로필벤젠설폰아미드칼륨으로부터 최종적으로 융점이 145 내지 146℃인 N-[6-클로로-5-(o-(메틸티오)벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필-벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예 67]
실시예 59와 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-이소부틸벤젠설폰아미드로부터 용점이 130 내지 131℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-이소부틸벤젠설폰아미드를 수득한다.
4.6-디클로로-5-(o-클로로벤질)피리미딘과 p-이소부틸벤젠설폰아미드 칼륨으로부터 융점이 147내지 149℃인 출발물질을 제조한다.
[실시예 69]
실시예 50과 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-사이클로헥실벤젠설폰아미드로부터 융점이 164 내지 165℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-사이클로헥실벤젠설폰아미드를 수득한다.
4,6-디클로로-5-(o-클로로벤질)피리미딘과 p-사이클로헥실벤젠설폰아미드 칼륨으로부터 융점이 107 내지 108℃인 출발물질을 제조한다.
[실시예 70]
실시예 59와 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-이소펜틸벤젠설폰아미드로부터 융점이 127 내지 128℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-이소펜틸벤젠설폰아미드를 수득한다(디이소프로필 에테르로 부터).
4,6-디클로로-5-(o-클로로벤질)피리미딘과 p-이소펜틸벤젠설폰아미드 칼륨으로 부터 융점이 139 내지 140℃인 출발물질을 제조한다.
[실시예 71]
실시예 59와 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-(이소프로필티오)벤젠설폰아미드로부터 융점이 127 내지 128℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐-p-(이소프로필티오)벤젠설폰아미드를 수득한다(디이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-(o-메톡시벤질)피리미딘과 p-(이소프로필티오)벤젠설폰아미드 칼륨으로 부터 출발물질을 제조한다.
[실시예 72]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 163 내지 164℃인 p-클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(에테르로부터).
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
디에틸 p-클로로페닐말로네이트, 아세트아미딘 하이드로클로라이드 및 나트륨 메틸레이트로부터 융점이 270℃를 초과하는 5-(p-클로로페닐)-2-메틸-4,6(1H,5H)-피리미딘디온을 제조하고, 이로부터 POCl3를 사용하여 융점이 181 내지 183℃인 4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)-2-메틸피리미딘을 제조한다(메틸렌 클로라이드 및 이소프로필 에테르로부터).
이 화합물을 p-클로로페닐설폰아미드와 반응시켜 융점이 196 내지 197℃인 p-클로로-N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 73]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-[6-클로로-5-(p-니트로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 p-클로로페닐설폰아미드로부터 융점이 223 내지 225℃인 p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-니트로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(메틸렌 클로라이드와 이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
디에틸 p-니트로페닐말로네이트 3.5g과 포름아미딘 아세테이트 1.6g을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 그 다음, 포름아미딘 아세테이트 3.2g, 무수 디메틸포름아미드 5ml 및 빙초산 1ml를 가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열한다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에테르로 연마하고, 흡입 여과시킨 후, 1N NaOH 용액에 용해시킨다. 용액을 약간의 목탄으로 처리하고, 여과시킨 후, 빙초산을 사용하여 pH를 4.5로 조절한다. 침전물을 80℃에서 감압하에 건조시킨 다음, POCl320ml와 디메틸아닐린 1ml에 용해시키고, 교반하면서 환류 비등시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 용액을 냉수로 세척하고, 건조시킨 수, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 사이클로헥산-에테르(9:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 융점이 159 내지 161℃인 4,6-디클로로-5-(p-니트로페닐)피리미딘을 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
이 화합물을 p-클로로페닐설폰아미드와 반응시켜 융점이 282 내지 285℃인 p-클로로-N-[6-클로로-5-(p-니트로페닐)-4-피리미디닐]-벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 74]
빙초산 15ml중의 p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-니트로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 200mg 및 디옥산 중의 4H HCl 2ml 를 실온 및 상압에서 팔라듐-탄소(10%) 50mg 상에서 수소화한다. 촉매를 흡인 여과한 후, 용액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 메탄올 30ml에 용해시키고, 용액을 디옥산-HCl 1ml로 처리한다. 16시간 후, 용액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 메탄올과 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다. 융점이 206℃(분해)인 N-[5-(p-아미노페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-클로로벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 75]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-[5-(4-비페닐린)-6-클로로-4-피리미디닐] 벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na부터 융점이 213 내지 214℃인 N-[5-(4-비페닐린)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-클로로벤젠설폰아미드를 수득한다(에틸 아세테이트로부터).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
디에틸 4-비페닐말로네이트, 포름아미딘 아세테이트 및 나트륨 메틸레이트로 부터 융점이 280℃를 초과하는 5-(4-비페닐린)-4,6-디클로로피리미딘을 수득한다(메틸렌 클로라이드와 n-헥산으로부터). 이 화합물을 p-클로로페닐설폰아미드와 반응시켜 융점이 234 내지 235℃인 p-클로로-N-[5-(4-비페닐린)-6-클로로-4-피리미디닐]-벤젠설폰아미드를 수득한다.(아세토니트릴로부터).
이 화합물을 p-클로로페닐설폰아미드와 반응시켜 융점이 234 내지 235℃인 p-클로로-N-[5-(4-비페닐린)-6-클로로-4-피리미디닐]-벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 76]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-(6-클로로-5-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 171 내지 174℃인 p-클로로-N-[(6-하이드록시-에톡시)-5-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세톤과 이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
α,α,α-트리플루오로-p-톨릴 말로네이트와 포름아미딘 아세테이트로부터 융점이 280℃를 초과하는 5-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-4.6(1H,5H)-피리미딘디온을 수득하고, 이로부터 POCl3를 사용하여 융점이 94 내지 95℃인 4,6-디클로로-5-(α,α,α-p-톨릴)-피리미딘을 수득한다(n-헥산으로부터).
이 화합물을 p-클로로페닐설폰아미드와 반응시켜 융점이 262 내지 264℃인 p-클로로-N-(6-클로로-5-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 77]
실시예 27과 유사하게, N-[5-[p-(벤질옥시)페닐]-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-클로로벤젠설폰아미드부터 융점이 207 내지 209℃인 p-클로로-N-[5-(p-하이드록시-페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 78]
실시예 1과 유사하게, N-[5-[p-(벤질옥시)페닐]-6-클로로-4-피리미디닐]-p-클로로벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 160 내지 161℃인 N-[5-[p-(벤질옥시)페닐]-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-클로로벤젠설폰아미드를 수득한다(에테르로부터).
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
디에틸 [p-(벤질옥시)페닐]말로네이트와 포름아미딘 아세테이트로부터 융점이 280℃를 초과하는 5-[p-(벤질옥시)페닐]-4,6(1H,5H)-디온을 수득하고, 이로부터 POCl3를 사용하여 융점이 115 내지 116℃인 5-[p-(벤질옥시)페닐]-4,6-디클로로피리미딘을 수득한다(메틸렌 클로라이드 및 이소프로필 에테르로부터). 이 화합물을 p-클로로페닐설폰아미드와 반응시켜 융점이 234 내지 236℃인 N-[5-p-(벤질옥시)페닐]-6-클로로-4-피리미디닐]-p-클로로벤젠설폰아미드를 수득한다(에틸 아세테이트로부터).
[실시예 79]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-4-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 165 내지 166℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드를 수득한다(메틸렌 클로라이드와 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-α,α,α-p-톨릴)-피리미딘과 α,α,α-트리플루오로-p-톨릴설폰아미드로부터 융점이 270℃를 초과하는 출발물질을 제조한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 80]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-[6-클로로-5-(2-나프틸메틸)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 160℃인 p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-나프틸메틸)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로 부터).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
디에틸 (2-나프틸메틸)말로네이트와 포름아미딘 아세테이트로부터 융점이 270℃를 초과하는 5-(2-나프틸메틸)-4,6(1H,5H)-피리미딘디온을 수득하고, 이로부터 POCl3를 사용하여 융점이 161 내지 162℃인 4,6-디클로로-5-(2-나프틸메틸)-피리미딘을 수득한다(메틸렌 클로라이드와 이소프로필 에테르로부터).
이 화합물과 p-클로로페닐설폰아미드를 반응시켜 융점이 197 내지 199℃인 p-클로로-N-[6-클로로-5-(2-나프틸메틸)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 81]
실시예 1과 유사하게, N-[5-(p-브로모페닐)-6-클로로-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로 부터 융점이 207 내지 208℃인 N-[5-(p-브로모페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로부터).
5-(p-브로모페닐)-4,6-디클로로피리미딘과 p-이소프로필벤젠설폰아미드로 부터 융점이 271 내지 273℃인 출발 물질을 제조한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 82]
실시예 1과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로 부터 융점이 162 내지 164℃인 N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-(p-클로로페닐)피리미딘과 p-이소프로필벤젠설폰아미드로부터 융점이 266 내지 268℃인 출발물질을 제조한다(아세토니트릴로 부터).
[실시예 83]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미닐)-p-이소프로필벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로 부터, 융점이 142 내지 144℃인 N-[6-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
나트륨 메틸레이트를 사용하여 이로부터 Na 염(무정형 물질)을 수득한다.
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘 및 p-이소프로필벤젠설폰아미드로부터 융점이 221 내지 213℃인 출발 물질 N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 제조한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 84]
실시예 1과 유사하게, p-3급-부틸-N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 169 내지 170℃인 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득(이소프로필 에테르로부터)하고, 이로부터 나트륨 메틸레이트를 사용하여 무정형 Na 염을 수득한다.
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘 및 p-3급-부틸벤젠설폰아미드로부터 융점이 222 내지 224℃인 출발 물질을 제조한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 85]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-p-(2-메톡시에톡시)벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 155 내지 156℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-p-(2-메톡시에톡시)벤젠설폰아미드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘과 p-(2-메톡시에톡시)벤젠설폰아미드로부터 융점이 172 내지 173℃인 출발 물질을 제조한다(메틸렌 클로라이드와 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 86]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-p-피리미디닐)-p-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 147 내지 148℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-p-(트리플루로오메톡시)벤젠설폰아미드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘과 p-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드로 부터 융점 205 내지 206℃인 출발 물질을 제조한다(아세토니트릴과 이소프로필에테르로부터.)
[실시예 87]
실시예 1과 유사하게, p-부틸-N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)벤젠설폰아미드와 에틸렌 글로콜 Na으로부터 융점이 136 내지 137℃인 p-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아이드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘과 p-부틸벤젠설폰아미드로부터 융점이 168 내지 169℃인 출발 물질을 제조한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 88]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-2-나프탈렌설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 161 내지 162℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-2-나프탈렌설폰아미드를 수득한다(아세톤과 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘과 2-나프탈렌설폰아미드로부터 융점이 198 내지 202℃인 출발 물질을 제조한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 89]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-p-톨루엔설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 169 내지 170℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 수득한다(아세톤과 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘과 p-톨루엔설폰아미드로부터 융점이 213 내지 214℃인 출발 물질을 제조한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 90]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 162 내지 163℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘과 α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드로부터 융점 231 내지 233℃인 출발물질을 제조한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 91]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-p-플루오로벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로 부터 , 크로마토그래피 후, 융점이 167 내지 168℃인 p-플루오로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐] 벤젠설폰아미드를 수득(아세톤 및 이소프로필 에테르로부터 )하고, 융점이 174 내지 176℃인 p-(2-하이드록시에톡시)-N--[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세톤과 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피미딘과 p-플루오로벤젠설폰아미드로부터 융점이 207 내지 208℃인 출발 물질을 제조한다(아세토니트릴 및 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 92]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-p-플루오로벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로 부터 , 융점이 152 내지 153℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-p-프로필젠설폰아니드 수득한다(이소프로필 에트르로부터 ).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘과 p-프로필벤젠시러폰아니드로부터 융점이 171 내지 172℃인 출발물짐을 제조한다(아세니트릴로부터 ).
[실시예 93]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-o-프로필벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 195내지 196℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴 피리미디닐]-0-프로필벤젠설폰아미드를 수득한다(메틸렌 클로라이드와 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘 및 p-프로필벤젠설폰아미드로부터 융점이 150 내지 151℃인 출발물질을 제조한다(이소프로필 에테르로 부터).
[실시예 94]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-p-에틸벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 138 내지 139℃인 p-에틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(메틸렌 클로라이드와 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘과 p-에틸벤젠설폰아미드로부터 융점이 180 내지 181℃인 출발물질을 제조한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 95]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-o-에틸벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 136 내지 138℃인 o-에틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세톤 및 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘과 o-에틸벤젠설폰아미드로부터 융점이 159 내지 160℃인 출발물질을 제조한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 96]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-p-사이클로펜틸벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 179 내지 181℃인 p-사이클로펜틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세톤과 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘과 p-사이클로펜틸벤젠설폰아미드로부터 융점이 192 내지 194℃인 출발물질을 제조한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 97]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-α,α,α-트리플루오로-o-톨루엔설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 166 내지 167℃인 α,α,α-트리플루오르-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-o-톨루엔설폰아미드를 수득한다(메틸렌 클로라이드와 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨릴피리미딘과 α,α,α-트리플루오로-o-톨루엔설폰아미드로부터 융점이 129 내지 131℃인 출발물질을 제조한다(메틸렌 클로라이드와 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 98]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-o-톨루엔설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 149 내지 150℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-o-톨루엔설폰아미드를 수득한다(에틸 아세테이트 및 이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨리피리미딘과 o-톨루엔설폰아미드로부터 융점이 198 내지 199℃인 출발물질을 제조한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 99]
실시예 1과 유사하게, N-(6-클로로-5-p-톨릴-4-피리미디닐)-2,4-크실렌설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 158 내지 159℃인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-2,4-크실렌설폰아미드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-p-톨리피리미딘과 2,4-크실렌설폰아미드로부터 융점이 233℃인 출발물질을 제조한다(아세토니트릴과 이소프로필 에테르로 부터).
[실시예 100]
실시예 1과 유사하게, p-클로로-N-[6-클로로-5-(1-나프틸메틸)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 204 내지 205℃인 p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(1-나프틸메틸)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴 및 이소프로릴 에테르로부터).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
디에틸 1-나프틸말로네이트 및 포름아미딘 아세테이트로부터 융점이 270℃를 초과하는 5-(1-나프틸메틸-4,6(1H,5H)-피리미딘디온을 수득하고, 80℃에서 감압하에 건조시킨 후, 이를 POCl3과 반응시켜 융점이 111 내지 112℃인 4,6-디클로로-5-(1-나프틸메틸)-피리미딘을 수득한다(메틸렌 클로라이드와 이소프로필 에테르로 부터).
이 화합물을 p-클로로페닐설폰아미드와 반응시켜 융점이 202 내지 203℃인 p-클로로-N-[6-클로로-5-(1-나프틸메틸)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴로부터).
[실시예 101]
실시예 1과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-이소프로필페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 142 내지 144℃인 N-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-이소프로필페닐-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다(이소프로필 에테르로부터).
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
디에틸 (p-이소프로필페닐)말로네이트와 포름아미딘 아세테이트로부터 융점이 290℃를 초과하는 5-(p-이소프로필페닐)-4,6(1H,5H)-피리미딘디온을 수득하고, 이를 POCl3과 반응시켜 융점이 69 내지 70℃인 4,6-디클로로-5-(p-이소프로필페닐)피리미딘을 수득한다(n-헥산으로부터), 이 화합물은 p-이소프로필벤젠설폰아미드와 반응시켜 융점 198 내지 199℃인 N-[6-클로로-5-(p-이소프로필페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다(아세토니트릴 및 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 102]
실시예 1과 유사하게, N-[6-클로로-5-(p-이소프로필페닐)-4-피리미디닐]-p-사이클로펜틸벤젠-설폰아미드와 에틸렌 글리콜 Na으로부터 융점이 132℃(분해)인 p-사이클로펜틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-이소프로필페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다(아세톤-이소프로필 에테르로부터).
4,6-디클로로-5-(p-이소프로필페닐)피리미딘과 p-사이클로펜틸벤젠설폰아미드로부터 융점이 188 내지 189℃인 출발물질을 제조한다(메틸렌 클로라이드 및 이소프로필 에테르로부터).
[실시예 103]
디사이클로헥실카보디이미드 존재하에 메틸렌 클로라이드 중에서 p-3급 부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드와 피리딘-2카복실산을 가열함으로써 4-3급-부틸-N-[6-[2-(피리딘-2-일-카보닐옥시)에톡시]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득한다.
유사한 방법으로 4-3급-부틸-N-[6-[2-(피리딘-3-일카보닐옥시)에톡시]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드,
4-3급-부틸-N-[6-[2-(피리딘-4-일카보닐옥시)에톡시]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드,
4-3급-부틸-N-[6-[2-(3-메틸이속사졸-5-일)에톡시]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드,
4-3급-부틸-N-[6-[2-(푸란-3-일카보닐옥시)에톡시]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드,
4-3급-부틸-N-[6-[2-(티오펜-2-일카보닐)에톡시]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및
4-3급-부틸-N-[6-[2-(티오펜-3-일카보닐)에톡시]-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예 A]
다음 성분을 함유하는 정제를 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
성분 정제당
일반식(Ⅰ)의 화합물 10.0-100.0 mg
락토스 125.0mg
옥수수 전분 75.0mg
활석 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
[실시예 B]
다음 성분을 함유하는 캅셀제를 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
성분 정제당
일반식(Ⅰ)의 화합물 25.0mg
락토스 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
[실시예 C]
주사 용액은 다음 조성을 가질 수 있다:
일반식(Ⅰ)의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
주사 용액용 물을 가해 1.0mg이 되게 한다.
[실시예 D]
일반식(Ⅰ)의 화합물 500mg을 Myglyol 812 3.5ml 및 벤질 알콜 0.08에 현탁시킨다. 이 현탁앨을 용량 밸브가 장착된 용기에 충전시킨다. Freon 12 5.0g 을 밸브를 통해 용기에 충전시킨다. Freon을 진탕시켜 Myglyol-벤질 알콜 혼합물에 용해시킨다. 이 분무 용기는 개별적으로 투여할 수 있는 약 100개의 단일 투여량을 함유한다.

Claims (8)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염과 유용한 약제학적 보조제를 함유하는, 순혼계 질환 치료용 약제학적 제제.
    상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R2은 수소, 할러겐, 저급 알콕시, 하이드록시-저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며, R3은 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬티오, 사이클로알킬, 하이드록시-저급알킬, 하이드록시-저급 알콕시, 하이드록시이미노-저급 알킬, 저급 알케닐, 옥소-저급 알킬, 트리플루오로메틸, 트릴플루오로메톡시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시 또는 아릴-저급 알콕시이거나, R2와 R3은 함께 부타디에닐이며, R4은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R5는 수소, 저급 알카노일, 벤조일, 헤테로사이틀릴-카보닐 또는 테이라이하드로피란-2-일이며,
    R6은 일반식(a)또는(b)의 잔기[여기서, R7은 수소, 저급 알콕시 또는 니트로이며, R8은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 니트로, 하이드록시, 아미노 또는 트리플 루오로메틸이거나, R7과 R8은 함께 부타디에닐이고, R9는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 트리플루오로메틸이며, R10은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오이다]이고, X및 Y는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH이며, n은 2,3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 수소, 저급 알킬 또는 아닐이고 나머지 라디칼이 제1항에서 정의한 바와 동일한 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, R6이 일반식(c)의 잔기이고 R1내지 R5, X, Y 및 n이 제1항에서 정의한 바와 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염을 함유하는 약제학적 제제.
    상기식에서, R11은 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 트리플루오로메틸이고, R12는 수소 또는 저급 알콕시이다.
  4. 제3항에 있어서, R4가 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고 나머지 라디칼이 제3항에서 정의한 바와 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염을 함유하는 약제학적 제제.
  5. 제1항에 있어서, N-[5-(2,6-디메톡시벤질)-6-(3-하이드록시프로필)-4-피리미디닐]-p-비닐벤젠설폰아미드, α,α,α-트리플루오로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-6 -[o-(트리플루오로메틸)벤질]피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드, p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[o-(트리플루오로메틸)-벤질]-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-비닐벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[o-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피리미디닐]-p-(메틸티오)벤젠설폰아미드, N-[5-(2,4-디메톡시벤질)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, rac-N-[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-p-비닐벤젠설폰아미드, rac-p-[[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]설파모일]벤즈알데하이드, p-[(RS)-1-하이드록시에틸]-N-[5-(메톡시벤질)-6-[2-[[(RS)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시]에톡시]-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, rac-α-하이드록시-N-[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드, rac-α-[(〉E/Z)-하이드록시이미노-N-[5-(o-메톡시벤질)-6-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드, rac-N-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-p-(1-하이드록시에틸)벤젠 설폰아미드, α-[(E/Z)-하이드록시이미노]-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드, p-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]설파모일]벤즈알데하미드, 2-[[5-(o-메톡시벤질)-6-[(p-비닐페닐)설파모일]-4-피리미디닐]옥시]에틸 아세테이트, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-메틸티오벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐)벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메틸티오벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-이소부틸벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-사이클로핵실벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로벤질)-4-피리미디닐]-p-이소펜틸벤젠설폰아미드 또는 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시벤질)-4-피리미디닐]-p-이소프로필티오벤젠설폰아미드를 함유하는 약제학적 제제.
  6. 제1항에 있어서, R6이 일반식(d)의 잔기이고 R1내지 R5, X, Y 및 n이 제 1항에서 정의한 바와 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염을 함유하는 약제학적 제제.
    상기식에서, R13은 수소, 저급 알콕시 또는 니트로이고, R14는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 니트로이거나, R13과 R14는 함께 부타디에닐이다.
  7. 제6항에 있어서, R4가 수소, 적브 알킬 또는 아릴이고 나머지 라디칼이 제6항에서 정의한 바와 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염을 함유하는 약제학적 제제.
  8. 제1항에 있어서, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드, p-클로로-N-[5-(m-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, p-클로로-N-[5-(p-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-플루오로벤젠설폰아미드, o-클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, p-클로로-N-[5-(3,4-디메톡시페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, 3,4-디클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-α,αα,α＇,α＇,α＇-헥사플루오로-3,5-크실렌설폰아미드, 3-클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-4-(2-하이드록시에톡시)벤젠설폰아미드, p-클로로-N-([6-(2-하이드록시에톡시)-5-피리미디닐]벤젠설폰아미드, p-부톡시-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-3,4-디메톡시벤젠설폰아미드, 2-클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드, 6-클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리풀루오로-m-톨루엔설폰아미드, 2,3,4-트리클로로-N-[5-(클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, m-클로로-N-[(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, 2,4-디클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠폰아미드, N-5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-α,α,α-트리풀루오로-m-톨루엔설폰아미드, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리풀루오로-o-톨루엔설폰아미드, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-2-나프탈렌설폰아미드, p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-지트로페닐)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드, α,α,α-트리플루오로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-니트로페닐)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드, p-(벤질옥시)-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[5-(p-클로로페닐)-4-피리미디닐]-p-하이드록시벤젠설폰아미드, N-[5-(p-브로모페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-클로로벤젠설폰아미드, p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-(2-메톡시에톡시)벤젠설폰아미드, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드 나트륨 염, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-(메틸티오)벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-2-메틸-4-피리미디닐]-p-메톡시벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, p-3급-부틸 -N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, rac-p-2급 부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[p-(메틸티오)페닐]-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[p-(메틸리오)페닐]4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드, p-클로로-N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-니트로페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[5-(p-아미노페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-클로로벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드, N-[5-(4-비페닐린)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-클로로벤젠설폰아미드, p-클로로-N-[(6-하이드록시에톡시)-5-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, p-클로로-N-[5-(p-하이드록시페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[5-(p-벤젤옥시)페닐]-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-클로로벤젤 설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(α,α,α-트리플루오로-p-툴릴)-4-피리미디닐]-α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드, N-[5-(p-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, N-[(6-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-p-(2-메톡시에톡시)벤젠 설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-p-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드, p-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-2-나프탈렌설폰아미드, N-[6-2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐] -α,α,α- 트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드, p-(2-하이드록시에톡시)-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-p-프로필벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4피리미디닐]-o-프로필벤젠설폰아미드, p-에틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, o-에틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, p-사이클로펜틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴]벤젠설폰아미드, α,α,α-트리플루오로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-o-톨루엔설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-p-톨릴-4-피리미디닐]-o-톨루엔설폰아미드, p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(1-나프틸메틸)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-이소프로필페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, p-사이클로펜틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-이소프로필페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(α,αα-트리플루오로-p-톨릴)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, N-[5-(p-브로모페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-에틸페닐)-4-피리미디닐]-p-이소프로필]벤젠설폰아미드 또는 p-사이클로펜틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(p-에틸페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 함유하는 약제학적 제제.
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