KR100189381B1 - 옥사졸린유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탁솔제조시 중간체로서 유용한 하기 일반식(I)의 신규한 옥사졸린 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다 .
상기식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 할로겐 또는 수소원자를 나타내고, R은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
Description
본 발명은 탁솔제조시 중간체로서 유용한 하기 일반식(I)의 신규한 옥사졸린 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 할로겐 또는 수소원자를 나타내며, R은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
하기 일반식 (II)로 표시되는 탁솔은 테르펜 탁산계 유도체로서, 광범위한 항백혈병 및 항종양 활성을 갖는 유망한 암화학요법제로 최근 생물 및 화학 양 분야에서 상당한 관심을 끌고있으며, 이러한 활성은 미합중국을 비롯한 여러국가에서도 이미 인정을 받아 난소암과 유방암에 대해 시판하는 것이 허가되어 있다.
상기식에서, Ph는 페닐을 나타내고, Ac는 아세틸을 나타내며, Bz는 벤조일을 나타내고 이하에서도 동일하다.
지금까지 탁솔은 주로 서양주목의 일종인 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)의 나무껍질로부터 분리, 제공되어 왔는데, 그 분리 및 정제공정이 매우 까다로울 뿐아니라, 성장이 느린 이들 상록수의 나무껍질에는 탁솔이 소량밖에 함유되어 있지 않기 때문에 탁솔에 대해 점점 증가하는 높은 수요를 충족시키기에는 역부족이었다. 따라서, 최근 화학자들은 탁솔제조용으로 실행가능한 반합성 경로(semisynthesis) 및 이 화합물의 제조에 사용되는 중간체들의 제조방법을 포함한 합성법개발에 많은 노력을 기울여 왔으나, 발표된 다수의 합성방법들이 완전히 만족스러운 결과를 나타내지는 못하고 있다. 또한, 지금까지 개발된 일련의 탁솔제조법들은 여러 가지 다양한 측쇄 치환체들, 예를들어 베타락탐 유도체 또는 옥사졸리딘 유도체 등을 사용하고 있는데, 이들은 한결같이 그 자체의 합성이나 탁산과의 커플링이 까다롭거나, 커플링 후 측쇄 치환체의 보호기 제거가 어려운 등의 문제점을 안고 있다. 특히, 본 발명과 관련된 선행기술로서 대한민국 특허출원 제94-702930호에서는 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을 C-13에 직접 결합된 하이드록시기를 갖는 탁산 또는 그의 염과 커플링시켜 측쇄-함유 탁산 또는 그의 염을 생성하고 이를 개환시키고 탈보호기화시켜 탁솔을 포함한 측쇄-함유 탁산 유도체를 제조하는 방법을 청구하고 있는데, 여기에서 사용된 옥사졸린환의 2-번 위치 치환체 정의에 「알킬」이 포함되어 있고, 이 「알킬」은 「할로」에 의해 치환될 수 있는 것으로 표시되어 있다. 그러나, 그 출원명세서를 검토해보면 실시예 등 어느부분에서도 옥사졸린환의 2-번 위치에 실제로 알킬 또는 치환된 알킬, 특히 할로치환된 알킬을 사용한 예가 없어 본 발명에서 사용된 -CX2Y기는 전혀 언급되어 있지 않고 실제로는 페닐이 치환된 유도체만을 사용하고 있음을 알 수 있다. 그런데, 이와같이 2-번 위치에 페닐이 치환된 옥사졸린 유도체를 커플링 반응의 출발물질로 사용하는 경우에는 강산성의 과도하게 격렬한 반응조건을 요구하여 커플링된 화합물을 기준으로 했을 때 과량(1내지 10 당량배)의 1N HCI을 사용하여 장시간(21시간)반응 시키거나 과량의 0.1N HCI을 사용하여 95℃의 고온에서 반응을 수행지 않으면 커플링 반응 후 옥사졸린환의 개환 및 탈보호기화 공정이 잘 수행되지 않아 생산성이 떨어지는 문제점이 있고, 반응수율도 저조한 등의 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은, 탁솔 제조에 있어서의 선행기술들의 문제점을 개선하고 보다 용이하게 효율적으로 탁솔을 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 수년간에 걸쳐 집중적인 연구를 수행한 결과, 옥사졸린환의 2-번 위치가 트리할로 또는 디할로 메틸에 의해 치환된 신규한 옥사졸린 유도체를 측쇄 치환체로 사용하게 되면 커플링 후 옥사졸린환의 개환반응 및 보호기 제거반응이 보다 온화한 반응조건에서 수행됨으로써 간편하게 탁솔을 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 이하, 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.
본 발명은 탁솔제조에 있어서 유용한 중간체로 사용될 수 있는 하기 일반식 (I)의 신규한 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을 제공함을 목적으로 한다.
상기식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 할로겐 또는 수소원자를 나타내고, R은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
상기 일반식(I)의 옥사졸린 유도체 중에서도 탁솔 제조시 특히 바람직하게 사용될 수 있는 것은 X가 염소이고 Y는 수소 또는 염소인 화합물이다.
본 발명에 따른 옥사졸린 유도체는 하기 반응식 1에 도시된 방법에 따라 제조할수 있으며, 따라서 본 발명은 또한 신규한 옥사졸린 유도체의 제조방법을 제공함도 목적으로 한다.
[반응식 1]
상기식에서, R, X 및 Y는 앞에서 정의한 바와 같다 .
상기 반응식 1에 도시된 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
일반식 (III)의 (2R, 3S)-(+)-메틸 3-아미노-2-하이드록시-3-페닐-프로피오네이트 또는 프로피온산을 용매중에서 산촉매 존재하에 일반식 (IV)의 할로겐 치환된 메틸카르복스이미드산 에틸에테르와 반응시키면 일반식(I)의 옥사졸린 유도체가 합성된다. 이때 산촉매로는 p-톨루엔설폰산, 메탈설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 엠버라이트 IR-120 등을 사용할 수 있는데, 이중에서도 엠버라이트 IR-120을 사용하는 경우 가장 좋은 수율로 합성할 수 있다. 사용가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젤, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1종 이상을 언급할 수 있다. 본 반응은 바람직하게는 30 내지 100℃의 온도범위에서 수행한다.
참고로 일반식 (III)의 화합물 및 그의 염은 문헌(참조 : 미합중국 특허 제5,420,337호 ; 콤머슨 등, Tetrahedron Letters, 33, 5185-5188(1992) ; 및 김완주등, 한국 특허출원 제 96-7304 호)에 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 일반식(IV)의 화합물 역시 문헌(참조 : 킴볼 등, Org. Syn. Coll. II권 p284. 1943 ; 쉬미트 등, Synthesis, 885, 1981)에 공지된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
한편, 탁솔제조시 탁산 유도체와 커플링시킬 수 있는 것은 상기 방법에 따라 제조된 일반식 (I)의 화합물 중에서도 R이 수소인 화합물이므로, R이 C1-C3알킬인 에스테르 상태로 얻어진 화합물은 용매중에서 수용성 염기의 존재하에 가수분해 시키는 별도의 과정을 거쳐 R이 수소인 일반식(I)의 옥사졸린 화합물로 전환시킨다. 가수분해시 사용할 수 있는 수용성 염기로는, 예를들어, 수산화물, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물을 들 수 있는데, R이 알칼인 일반식(I)의 옥사졸린 화합물에 대해 바람직하게는 1 내지 2 당량배로 사용한다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 또는 아세토니트릴과 같은 물과 혼합될 수 있는 유기용매와 물과의 혼합용액을 사용하며 이때 사용하는 유기용매와 물의 부피비는 바람직하게는 10 : 1 내지 100 : 1 이다. 본 반응은 바람직하게는 -20 내지 60℃의 온도범위에서 수행한다. 가수분해가 완료된 후 유기용매로 추출하여 얻어진 화합물은 무기염 상태(RCO2M)로 존재할 수 있는데, 이를 유리산 상태(RCO2H)로 전화시켜주기 위하여 산 또는 pH 5 내지 7 범위의 완충액을 사용한다. 이때, 사용가능한 산으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 언급할 수 있으며, 가수분해 반응에서 사용한 금속 수산화물과 같은 당량으로 사용한다.
한편, R이 수소인 일반식(I-b)의 옥사졸린 유도체는 하기 반응식 2.에 나타낸 바에 따라 탁솔제조에 중간체로서 유용하게 사용된다. 즉, 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을 용매중에서 축합제 존재하에 하기 일반식 (V)의 7-트리할로아세틸박카틴III와 커플링시켜 하기 일반식 (VI)의 옥사졸린 측쇄-함유 탁산을 제조하고, 용매중에서 산존재하에 측쇄에 보호기를 제거하여 하기 일반식 (VII)의 측쇄-함유탁산을 제조한 다음, 이를 용매중에서 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시키고 탁산의 보호기를 제거하면 암화학요법제로 유망한 하기 일반식(II)의 탁솔이 제조된다.
[반응식 2]
상기식에서, X는 할로겐원자를 나타내고, Y는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내며, R는 트리할로아세틸을 나타낸다.
상기 반응에서는 본 발명에 따른 일반식(I-b)의 옥사졸린 화합물(R=수소)을 출발물질로 사용함으로써, 2-페닐-2-옥사졸린 유도체를 출발물질로 사용함에 따라 커플링후 개환시 매우 강한 산조건 및 오랜 반응시간 또는 고온의 반응조건(즉, 1N-HCI, 0℃, 21시간 ; 또는 0.1N-HCI, 95℃, 2시간)을 필요로하는 대한민국 특허출원 제 94-702930호 및 킹스톤 등의 방법(참조 : Tetrahedron Letters, 4483(1994))에 비해 온화한 반은조건에서 용이하게 개환반응을 수행할 수 있고, 개환과 동시에 보호기를 제거시킬 수 있으므로 유리하다.
상기 반응식 2의 제조방법에 대해 좀더 자세히 설명하면 다음과 같다.
일반식(V)의 7-트리할로아세틸 박카틴 III와 일반식(I-b)의 옥사졸린 유도체를 커플링 반응시켜 일반식 (VI)의 옥사졸린 측쇄-함유 탁산을 제조하는 반응은 바람직하게는 30 내지 100℃의 온도범위에서 수행한다. 이때 사용가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 펜탄, 핵산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1종 이상을 언급할 수 있다. 커플링 반응시 일반식(V)의 화합물에 대해 일반식(I-b)의 옥사졸린 유도체를 1.5 내지 3 몰배량의 과량으로 사용하는 것이 바람직하지만 동몰량 사용하여 반응시킬 수도 있다. 커플링 반응은 축합제 존재하에 수행하며, 임의로 활성화제의 존재하에 바람직하게 수행할 수 있다. 이때 사용가능한 축합제로는 카르보디이미드류, 예를 들어 다사이클로헥실카르보디이미드, 또는 반응성 카보네이트류, 예를 들어 2-디피리딜카보네이트를 들 수 있고, 활성제로는 디알킬아미노피리딘류, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘을 들 수 있다. 일반적으로 축합제는 일반식 (I-b)의 옥사졸린 화합물에 대해 화학양론적양으로 사용하고 활성화제는 일반식(V)의 7-트리할로아세틸 박카틴 III에 대해 화학양론적양 이하의 양으로 사용한다.
일반식 (VI)의 옥사졸린 측쇄-함유 탁산으로부터 측쇄의 보호기를 제거하는 동시에 옥사졸린환을 개환하여 일반식(VII)의 화합물을 제조하는 공정은 저온의 약산성 조건에서 수행될 수 있으며, 이와같이 강산성의 격렬한 반응조건이 아닌 온화한 조건에서 반응이 잘 이루어지는 것은 바로 보호기로서 트리할로 또는 디할로메틸을 선택하여 사용한 효과이다. 반응액의 산도를 조절하기 위하여 사용가능한 산으로는 염산, 황산, 포름산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤조산 등을 언급할 수 있고, 산은 일반식 (VI)의 화합물에 대해 0.5 내지 2당량배의 양으로 사용하는 것이 바람직하나, 가장 빠른 시간내에 반응을 완결하고 부반응을 최소화하기 위하여 화학양론적 양을 사용한다. 예컨대, 0.1N HCI을 동당량배의 양으로 사용하면 상온에서 20분 이내에 반응이 완결될 수 있다. 또한, 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알콜류, 테트라하이드로퓨란, 에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 반응은 바람직하게는 -20내지 60℃의 온도범위에서 수행한다.
제조된 일반식(VII)의 측쇄-함유 탁산을 벤조일클로라이드와 염기 존재하에 반응시키고, 암모니아수를 가하여 탁산의 보호기를 제거하면 일반식 (II)의 탁솔을 제조할 수 있다. 반응용매로는 일반식 (I-b)의 옥사졸린 유도체와 일반식 (V)의 화합물을 커플링시키는 반응에서 사용된 것과 동일한 것을 사용할 수 있으며, 염기로는 트리에틸아민, 아미다졸, DBU, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 포타슘 t-부록사이드, 소듐에톡사이드등의 알콕사이드류, n-부틸리듐, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, 소듐하이드리드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 반응물질로 사용된 벤조일 클로라이드는 일반식 (VII)의 측쇄-함유 탁산에 대해 화학양론적양으로, 구체적으로는 0.95 내지 1.1 당량배로 사용하는 것이 바람직하며, 염기는 일반식 (VII)의 측쇄-함유 탁산에 대해 화학양론적양 이상의 양으로, 바람직하게는 1 내지 2 당량배로 사용한다. 일반식 (VII)의 측쇄-함유 탁산과 벤조일 클로라이드의 반응이 완결된 후, 최종적으로 반응액에 암모니아수를 가하여 탁산의 보호기를 제거함으로써 탁솔의 제조가 완결된다. 이때, 암모니아수로는 5 내지 40% 농도의 것을 바람직하게 사용하며, 암모니아의 양은 일반식(VII)의 측쇄-함유 탁산에 대해 화학양론적양 이상의 양, 바람직하게는 1 내지 10 당량배 범위로 사용한다. 이로써, 지금까지 통상적으로 탁산의 7-번위치 보호기를 제거하는데 매우 강한 산성조건을 요구했음에 비해 본 발명에서는 암모니아수를 이용한 악염기성의 조건에서 극히 용이하게 탁산의 보호기를 제거할 수 있게 되었다.
참고로, 상기 탁솔의 제조방법에서 출발물질로 사용된 일반식 (V)의 7-트리 할로아세틸 박카틴 III는 그 역시 신규한 화합물로서 하기 반응식 3에 도시한 방법에 따라 제조하여 사용한다.
[반응식 3]
상기식에서, R는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 도시된 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
일반식 (VIII)의 10-데아세틸 박카틴 III를 용매 및 염기 존재하에 트리할로아세틸 할라이드와 반응시켜 7-번 위치의 하이드록시기를 보호기화시키면 일반식 (IX)의 10-데아세틸-7-트리할로아세틸 박카틴 III 가 제조된다. 이 과정에서, 트리에틸실릴을 20 몰배량가량의 과량으로 사용하거나 비선택성의 트리클로로에톡시카르보닐을 사용하기 위해 여러 단계의 공정을 거쳐야했던 선행기술에서와는 달리, 본 발명에서는 화학양론적양의 트리할로아세틸기를 사용하여 선택적으로 탁산의 7-번 위치 하이드록시기를 보호한다. 트리할로아세틸 할라이드로는 트리클로로아세틸 클로라이드, 트리클로로아세틸 브로마이드, 트리브로모아세틸 클로라이드, 트리브로모아세틸 브로마이드, 트리플루오로아세틸 클로라이드, 트리플루오로아세틸 브로마이드, 트리요오도아세틸 클로라이드, 트리요오도 아세틸 등을 사용할 수 있으며, 일반식(VIII)의 10-데아세틸 박카틴 III에 대해 화학양론적양 이상으로, 바람직하게는 1 내지 1.2 당량배량으로 사용한다.
상기 반응에서 사용가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 펜탄, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 피리딘등의 염기성 용매중에서 선택된 1종 이상을 언급할 수 있는데, 용매로 피리딘을 사용하는 경우에는 별도의 염기를 가하지 않고 직접 반응시킬 수 있다. 또한, 사용 가능한 염기로는 트리에틸아민, 이미다졸, DBU, 디이소프로필에탈아민등의 유기염기, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐에톡사이드등의 알콕사이드류, n-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, 소듐하이드리드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등을 언급할 수 있다. 반응은 바람직하게는 -20 내지 60℃의 온도범위에서 수행한다.
제조된 일반식 (IX)의 1-데아세틸-7-트리할로아세틸 박카틴 III를 용매중에서 염기의 존재하에 아세틸 클로라이드와 반응시키면 일반식 (V)의 신규한 7-트리할로아세틸 박카틴 III를 제조할 수 있다. 이때, 아세틸 클로라이드는 일반식 (IX)의 10-데아세틸-7-트리할로아세틸 박카틴 III에 대해 화학양론적양 이상의 양으로, 바람직하게는 1 내지 8 당량배량의 범위로 사용한다. 용매 및 염기로는 상기 일반식 (IX)의 화합물을 제조하는 과정에서 사용가능한 것으로 언급된 것과 동일한 것을 사용할 수 있으며, 반응은 바람직하게는 -20 내지 60℃의 온도범위에서 수행한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 이니다.
참고예 1 : 10-테아세틸-7-트리클로로아세틸 박카틴 III의 제조
정제된 피리딘 120ml 에 10-데아세틸 박키틴 III 10.9g(0.02 mol)를 적가한 다음, 트리클로로아세틸로라이드 4g(0.022 mol)을 천천히 가하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거한 후 잔류물에 황산구리용액 100ml 를 가하고, 에틸아세테이트 100ml로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압증류하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산=1 : 1용매를 용리액으로 하는 칼럼 크로마토그라프로 분리, 정제하여 표제화합물 12.7g(수율 : 92.0%)을 수득하였다. 수득된 화합물의 물리-화학적 특성은 다음과 같다.
융점 : 216℃
[a]D 25= -45.3˚(c=1, CHCl3)
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 8.10(d, J=7.2Hz, 2H), 7.62-7.42(m, 3H), 5.65(d, J=7.2Hz,1 H), 5.62-5.52(m, 1H), 5.32(s, 1H), 4.98(d, J=9.0Hz, 1H), 4.96-4.82(m, 1H), 4.36(d, J=8.3Hz, 1H), 4.19(d,J=9.0Hz, 1H), 4.01-3.99(m, 1H), 2.80-2.63(m, 1H), 2.35-0.82(m, 21H)
참고예 2 : 7-트리클로로아세틸 박카틴 III의 제조
정제된 피리딘 20ml에 10-데아세틸-7-트리아세틸 박카틴III 1.63g(2, 36mmol)을 적가한 다음, 0℃에서 아세틸클로라이드 0.74g (9, 44 mmol)을 천천히 가하고 실온에서 4시간동안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거한 후 잔류물에 황산구리용액 100ml를 가하고 에틸아세테이트 100ml로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압증류하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/핵산 = 2 : 3 용매를 용리액으로 하는 컬럼 크로마토그라프로 분리 정제하여 표제화합물 1.6g(수율 : 92.6%)을 수득하였다.
융점 : 180℃
[a]D 25= -62.3˚(c=1, CHCl3)
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 8.08(d, J=7.2Hz, 2H), 7.62-7.42(m, 3H), 6.40(s, 1H), 5.75-5.59(m, 2H), 4.97(d, J=8.4Hz, 1H), 4.90-4.79(m, 1H), 4.32(d, J=8.4Hz, 1H), 4.20-3.99(m, 2H), 2, 76-2.56(m, 1H), 2.47-1.10(m, 23H)
실시예 1 : 트리클로로메틸카르복스이미드산 에틸에스테르의 제조
정제한 에탄올 500ml 에 나트륨 13.8g (0.60mol)을 녹인 후, -10℃로 냉각시켰다. 반응용액에 트리클로로아세토니트릴 72g(0.50 mol)을 천천히 적가하였다. 반응혼합물의 온도를 상온하여 올려서 3시간동안 교반한 다음, 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물에 포화 중탄산나트륨 용액 50ml를 가하고, 에틸아세테이트 100ml로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 횡산마그네슘으로 수분을 제거한 다음, 용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 다시 감압증류로 정제하여 무색 오일형태의 표제화합물 58g(수율 : 60.9%)을 수득하였다.
실시예 2 : (4S-트랜스)-4, 5-디하이드로-2-트리클로로메틸-4-페닐-5-옥사졸카르 복실산 메틸에스테르의 제조
(2R, 3S)-3-페닐이소세린 메틸에스테르 4.05g (0.0205 mol)을 클로로포름과 메탄올의 혼합용액 (5 : 1) 150ml에 용해시켰다.여기에 엠버라이트(Amberlite) IR-120 200mg을 가하고, 실시예 1에서 제조한 트리클로로메틸카르복스아미노산, 에틸에스테르 8.19g (0.043 mol)를 가한 다음, 6 시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 거른 후, 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산=1 : 3을 용리액으로 하는 칼럼 크로마토그라프로 분리, 정제하여 매우 엷은 색을 띤 오일형태의 표제화합물 4.89g(수율 : 73.9%)을 수득하였다.
[a]D 25= -65.7˚(c=0.14, CHCl3)
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 3.88(s, 3H), 5.10(dd, J1=6.2Hz, J2=0.5Hz,1H), 5.47(d, J=6.2Hz, 1H), 7.26-7.44(m, 5H)
실시예 3 : (4S-트랜스)-4, 5-디하이드로-2-트리클로로메틸-4-페닐-옥사졸카르복실산의 제조
실시예 2에서 제조한 (4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-트리클로로메틸-4-페닐-5-옥사졸카르복실산, 메틸에스테르 1.30g(4.19 mmol)을 메탄올 20ml에 녹이고, 1N-LiOH 0.502ml(5.02mmol)를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 포화된 소금물 10ml에 녹이고, 1N-아세트산 0.502ml(5.02mmol)을 가한 후, 에틸아세테이트로 100ml로 2회 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압증류로 용매를 제거하여 엷은 미색의 거품형태인 표제화합물 1.0g(수율 : 80.5%)을 수득하였다.
[a]D 25= +19.1˚(c=1, CHCl3)
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ1H NMR (200MHz, CDCl3) : d 9.20(br, 1H), 7.60-7.10(m, 5H), 5.47(d, J=6.0Hz, 1H), 5.07(d, J=6.2Hz, 1H)
참고예 3 : 7-트리클로로아세틸 13-[[4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-트리클로로 메틸-4-페닐-5-옥사졸린]-카르보닐]박카틴III의 제조
참고예 2 에서 제조한 7-트리클로로아세틸 박카틴 III 500mg(0,683 mmol) 및 실시예 3 에서 제조한 옥사졸린 화합물 626mg(2.05 mmol)을 디사이클로헥실카르보디이미드 423mg (2.05mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 20mg(0.16mmol)가 함께 톨루엔 20ml에 용해시켰다. 80℃에서 2시간동안 교반하여 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트패드에 거른 후, 감압증류하여 반응용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산=1 : 3 용리액으로 칼럼 크로마토그라피하여 엷은 미색고체의 표제화합물 654mg(수율 : 93.6%)을 수득하였다.
융점 : 187℃
[a]D 25= -24.8˚(c=0.44, CHCl3)
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 8.08(d, J=7.8Hz, 2H), 7.69-7.31(m, 8H), 6.43(s, 1H), 6.33(t, J=8.6Hz, 1H), 5.76-5.69(m, 2H), 5.16(d, J=7.3Hz, 1H), 4.94(d, J=8.5Hz, 1H), 4.43(d, J=8.5Hz, 1H), 4.17(d, J=8.5Hz, 1H), 4.00(d, J=7, 0Hz, 1H), 2.77-2.62(m, 1H), 2.46-1.10(m, 23H)
참고예 4 : 탁솔의 제조
참고예 3에서 수득한 커플링된 화합물 180mg(0.178mmol)을 메탄올 5ml에 녹이고, 0.1N HCI을 1.78ml(0.178mmol)을 가한 후 상온에서 20분동안 교반하였다. 반응용매를 감압증류하여 제거하고, 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액 10ml를 가한 후, 에틸아세테이트 20ml로 2회 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음, 용매를 감압증류로 제거하여 백색고체의 화합물 154mg(수율 : 96.6%)을 수득하였다.
융점 : 188℃
[a]D 25= -56.3˚(c=0.49, CHCl3)
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 8.07(d, J=7.2Hz, 2H), 7.73-7.21(m, 8H), 6.39(s, 1H), 6.13(t, J=8.6Hz, 1H), 5.72-5.59(m, 2H), 4.93(d, J=8.4Hz, 1H), 4.43-4.25(m, 2H), 4.16(d, J=7.4Hz, 1H), 4.10(t, J=7.2Hz, 1H), 3.92(d, J=7.2Hz, 1H), 2.78-0.78(m, 27H)
상기 수득된 화합물을 테트라하이드로퓨란 10ml에 녹이고, 벤조일클로라이드 25.4mg(0.181mmol) 및 트리에틸아민 20.8mg(0.206mmol)을 가하였다. 1시간동안 교반하고 반응액에 28% 암모니아수 43mg(0.34mmol)를 가한 다음 1시간 더 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압증류하여 반응 용매를 제거하고 수득된 잔류물을 디클로로메탄/아세톤= 5 : 1 용출액으로 컬럼 크로마토그라피하여 목적생성물인 탁솔을 130mg(수율 : 88.5%) 수득하였다.
순도 : 98%
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 8.16(d, J=7.3Hz, 2H), 7.76(d, J=8.7Hz, 2H), 7.73-7.33(m, 11H), 7.04(d, J=8.8Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 6.23(dd, J=8.9Hz, J=8.9Hz, 1H), 5.80(dd, J1=2.5Hz, J2=8.7Hz, 1H), 5.67(d, J=7.2Hz, 1H), 4.94(d, J=7.4Hz, 1H), 4.79(dd, J1=2.5Hz, J2=5.0Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.30(d, J=8.6Hz, 1H), 4.20(d, J=8.2Hz, 1H), 3.80(d, J=7.0Hz, 1H), 3.67(d, J=5.0Hz, 1H), 2.55-1.07(m, 22H)
실시예 4 : 디클로로메틸카르복스아미드산 에틸에스테르의 제조
정제한 에탄올 500ml에 나트륨 13.8g(0.60mol)을 녹이고 -10℃로 냉각시킨 다음, 반응용액을 디클로로아세토니트릴 55g(0.50mol)을 천천히 적가하였다. 반응혼합물의 온도를 상온으로 올려서 3시간동안 교반한 후, 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물에 포하 중탄산나트륨 용액 50ml를 가하고, 에틸아세테이크 100ml로 2회 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한다음, 용매를 감압증류하여 제거하고 잔류물을 다시 감압증류로 정제하여 무색오일의 표제화합물 48g(수율 : 61.5%)을 수득하였다.
실시예 5 : (4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-디클로로메틸-4-페닐-5-옥사졸카르복실산 메틸에스테르의 제조
(2R, 3S)-3-페닐이소세린 메틸에스테르 3g(0.0154mol)를 클로로포름과 메탄올의 혼합용액 (5 : 1) 150ml에 용해시켰다. 여기에 엠버라이트(Amberlite) IR-120 150mg을 가하고 실시예 8에서 제조한 디클로로메틸카르복스이미드산 에틸에스테르패드에 거른 다음, 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산 = 1: 3 용출액으로 컬럼 크로마토그라프하여 매우 엷은 색을 띤 오일형태의 표제화합물 3.02g(수율 : 68.1%)을 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 3.88(s, 3H), 5.10(dd, J1=6.2Hz, J2=0.5Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 5.47(d, J=6.2Hz, 2H), 7.26-7.44(m, 5H)
실시예 6 : (4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-디클로로메틸-4-페닐-옥사졸카르복실산의 제조
실시예 5에서 제조한 (4S-트랜스)4,5-디하이드로-2-디클로로메틸-4-페닐-옥사졸카르복실산 메틸에스테르 1.50g(5.21mmol)을 메탄올 25ml에 용해시키고, 1N-LiOH 0.625ml(6.25mmol)를 적가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 포화된 소금물 10ml에 녹이고 1N-아세트산 0.625ml(6.25mmol)을 가한 후, 에틸아세테이트 100ml로 2회 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음, 감압증류로 용매를 제거하여 엷은 미색의 거품형태의 표제화합물 1.25g(수율 : 87.5%)을 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 9.20(br, 1H), 7.60-7.10(m, 5H), 6.43(s, 1H), 5.47(d, J=6.0Hz, 1H), 5.07(d, J=6.2Hz, 1H)
참고예 5 : 7-트리클로로아세틸 13-[[4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-디클로로메틸-4-페닐-5-옥사졸린]-카르보닐]박카틴 III의 제조
참고예 2에서 제조한 7-트리클로로아세틸 박카틴 III 1g(1.366mmol)과 실시예 6에서 제조한 옥사졸린 화합물 1.12g(4.09mmol)을 디사이클로헥실카르보디이미드 844mg(4.09mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 30mg(0.24mmol)과 함께 톨루엔 40ml에 녹였다. 반응액을 80℃에서 2시간동안 교반하고 반응 혼합물을 셀라이트패트에 거른 후, 감압증류하여 반응용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산= 1 : 3을 용리액으로 컬럼 크로마토그라피하여 엷은 미색고체의 표제화합물 1.27g(수율 : 94.1%)을 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 8.08(d, J=7.8Hz, 2H), 7.69-7.31(m, 8H), 6.43(s, 1H), 6.4(s, 1H), 6.33(t, J=8.6Hz, 1H), 5.76-5.69(m, 2H), 5.16(d, J=7.3Hz, 1H), 4.94(d, J=8.5Hz, 1H), 4.43(d, J=8.5Hz, 1H), 4.17(d, J=8.5Hz, 1H), 4.00(d, J=7, 0Hz, 1H), 2.77-2.62(m, 1H), 2.46-1.10(m, 23H)
참고예 6 : 탁솔의 제조
참고예 5에서 제조한 커플링 생성물 160mg(0.162mmol)을 메탄올 5ml에 녹이고, 0.1N HCI 1.62ml (0.162mmol)을 가한 후 상온에서 20분동안 교반하였다. 반응용매를 감압증류하여 제거하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 10ml를 가한 후 에틸아세테이트 20ml로 2회 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음, 용매를 감압증류로 제거하여 백색고체의 목적생성물 132mg(수율 : 91%)을 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 8.07(d, J=7.2Hz, 2H), 7.73-7.21(m, 8H), 6.39(s, 1H), 6.13(t, J=8.6Hz, 1H), 5.72-5.59(m, 2H), 4.93(d, J=8.4Hz, 1H), 4.43-4.25(m, 2H), 4.16(d, J=7.4Hz, 1H), 4.10(t, J=7.2Hz, 1H), 3.92(d, J=7.2Hz, 1H), 2, 78-0.78(m, 27H)
상기 수득된 화합물을 테트라하이트로퓨란 10ml에 녹이고, 벤조일클로라이트 21.6mg(0.154mmol) 및 트리에틸아민 17.8mg(0.176mmol)을 가하였다. 반응액을 1시간동안 교반하고 28% 암모니아수 36.8mg(0.294mmol)을 가한 다음 1시간 더 교반하였다. 반응 완결후 감압증류하여 반응용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 디클로로메탄/아세톤= 5 : 1 용리액으로 컬럼 크로마토그라피하여 표제화합물인 탁솔을 110mg(87.7%) 수득하였다.
순도 : 98%
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 8.16(d, J=7.3Hz, 2H), 7.76(d, J=8.7Hz, 2H), 7.73-7.33(m, 11H), 7.04(d, J=8.8Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 6.23(dd, J=8.9Hz, 1H), 5.80(dd, J1=2.5Hz, J2=8.7Hz, 1H), 5.67(d, J=7.2Hz, 1H), 4.94(d, J=7.4Hz, 1H), 4.79(dd, J1=2.5Hz, J2=5.0Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.30(d, J=8.6Hz, 1H), 4.20(d, J=8.2Hz, 1H), 3.80(d, J=7.0Hz, 1H), 3.67(d, J=5.0Hz, 1H), 2.55-1.07(m, 22H)
본 발명에 따른 신규한 옥사졸린 유도체는 탁솔을 제조하는 과정에서 유용하게 사용할 수 있는 중간체이다. 특히, 본 발명의 옥사졸린 유도체는 옥사졸린환의 2-번 위치가 디할로메틸 또는 트리할로메틸그룹에 의해 치환되어 있는데, 이러한 구조의 옥사졸린 유도체는 선행기술에서 사용된 옥사졸린 유도체들에 비해 보호된 박카틴 III와의 커플링반응 후 수행되는 옥사졸린환의 개환반응 및 탈보호기화 반응이 온화한 조건에서도 쉽게 이루어져 생산성을 증가시킬 수 있으므로 유리하다.
Claims (12)
- 하기 일반식(I)의 옥사졸린 유도체 또는 그의 염:상기식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 할로겐 또는 수소원자를 나타내며, R은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, X가 염소이고, Y는 수소 또는 염소인 화합물.
- 하기 일반식(III)의 화합물을 용매중에서 산촉매 존재하에 하기 일반식 (IV)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법 :상기식에서, R, X 및 Y는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
- 제3항에 있어서, 용매가 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포롬, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
- 제3항에 있어서, 산촉매가 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 및 엠버라이트 IR-120 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
- 제5항에 있어서, 산촉매가 엠버라이트 IR-120인 방법.
- 제3항에 있어서, 반응을 30 내지 100℃의 온도범위에서 수행하는 방법.
- 제3항에 있어서, 추가로 R이 C1-C2알칼인 일반식 (I)의 옥사졸린 화합물을 용매중에서 수용성 염기의 존재하에 가수분해시켜 R이 수소인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제8항에 있어서, 용매가 유기용매와 물을 부피비로 10 : 1 내지 100 : 1 로 혼합한것인 방법.
- 제9항에 있어서, 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤 및 아세토니트릴 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
- 제8항에 있어서, 수용성 염기로 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 R이 C1-C3알칼인 일반식 (I)의 화합물에 대해 1 내지 2 당량배 사용하는 방법.
- 제8항에 있어서, 반응을 -20 내지 60℃의 온도범위에서 수행하는 방법.
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| KR1019960035755A KR100189381B1 (ko) | 1996-08-27 | 1996-08-27 | 옥사졸린유도체 및 그의 제조방법 |
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| KR1019960035755A KR100189381B1 (ko) | 1996-08-27 | 1996-08-27 | 옥사졸린유도체 및 그의 제조방법 |
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