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KR0182275B1 - 항균제 - Google Patents

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KR0182275B1
KR0182275B1 KR1019970706494A KR19970706494A KR0182275B1 KR 0182275 B1 KR0182275 B1 KR 0182275B1 KR 1019970706494 A KR1019970706494 A KR 1019970706494A KR 19970706494 A KR19970706494 A KR 19970706494A KR 0182275 B1 KR0182275 B1 KR 0182275B1
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존 마이클 도마겔라
수잔 엘리자베드 하겐
존 스티븐 킬라이
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크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 컴퍼니
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Publication date
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Publication of KR19980703084A publication Critical patent/KR19980703084A/ko
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Abstract

본 발명은 항균제의 제조에 사용되는 특정한 신규 중간체를 포함하며 세균 감염 치료에 사용되는 항균제로서 신규한 나프티리딘 및 퀴놀린카르복실산에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
항균제
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
미합중국 특허 제4,341,784호에는 하기 일반식을 갖는 특정 치환 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산이 기재되어 있다.
Figure kpo00001
이 화합물은 항균 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
Journal of Medicinal Chemistry, 제23호, 제1358페이지(1980년) 에는 하기 구조식을 갖는 특정 치환 퀴놀린-3-카르복실산이 기재되어 있다.
Figure kpo00002
상기 식중
Figure kpo00003
은 피롤리디닐일 수 있다. 미합중국 특허 제4,146,719호 참조. 이 화합물은 항균 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
특정 7-헤테로시클릭 치환 1,8-나프티리딘이 Eur. J. Med. Chem.-Chemica Therapeutica, 제29호, 제27페이지(1977년)에 기재되어 있다. 미합중국 특허 제3,753,993호 및 동 제3,907,808호에는 특정 7-피리딜퀴놀론이 기재되어 있다.
유럽 특허 출원 제229,635호 및 동 제206,101호에는 하기 구조식을 갖는 특정 1,8-다리-1,4-디히드로-4-퀴놀리논이 포함된다.
Figure kpo00004
상기 식중, X1은 수소, NO2, 1-3C 알킬 또는 할로겐이고, X2는 할로겐, 1-3C-알킬,
1-3C-알킬술페닐 또는 임의로 치환된 페닐술페닐이고, X5는 수소, 할로겐 또는 메틸이다.
미합중국 특허 제4,774,246호에는 하기 일반식의 특정 치환 1-페닐-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카르복실산이 기재되어 있다.
Figure kpo00005
미합중국 특허 제4,704,459호에는 하기 일반식의 특정 1-치환 아릴-1,4-디히드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조 방법이 기재되어 있다.
Figure kpo00006
미합중국 특허 제4,649,144호에는 하기 일반식의 특정 1,8-나프티리딘 유도체가 기재되어 있다.
Figure kpo00007
미합중국 특허 제4,571,396호에는 7 위치에서 다리 걸친 측쇄를 갖는 특정 나프티리딘-퀴놀린- 및 벤즈옥사진-카르복실산이 기재되어 있다.
동시 계류 중인 미합중국 특허 출원 제080,113호에는 7 위치에서 다리 걸친 측쇄와 5 위치에서 수소, 플루오로 또는 아미노를 갖는 특정 나프티리딘-, 퀴놀린- 및 벤즈옥사진 카르복실산이 기재되어 있다.
참고 문헌들은 이들 화합물이 항균 활성을 가짐을 나타낸다.
[발명의 요약]
본 발명의 일면은 하기 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염 또는 염기염이다.
Figure kpo00008
상기 식중, Z는
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
(여기서, R4는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 또는 탄소 원자수 3 내지 6개의 시클로알킬이고, R'는 수소, 히드록실, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬, 페닐 또는 할로겐, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환된 페닐이고, n은 0 내지 4의 정수이고, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 시클로알킬임)이고, X는 CH, CF, CCI, CBr, N, CCF3, CNH2, CNO2, CR 또는 COR''이고,
여기서 R은 저급 알킬이며, R''는 수소 또는 저급 알킬이고, R3는 탄소 원자수 1 내지 3개의 저급 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이고,
R2는 탄소 원자소 1 내지 4개의 알킬, 비닐, 할로알킬, 탄소 원자수 2 내지 4개의 히드록시알킬, 탄소 원자수 3 내지 6개의 시클로 알킬, 페닐 또는 할로겐, 알킬, NH2또는 OH에 의해 치환된 페닐이고, R1은 수소, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬이거나 또는 양이온 이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 CH, CF, CCI 또는 N인 화합물 이다.
또한 본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 시클로프로필, 에틸 또는 2,4-디플루오로페닐인 화합물이다.
본 발명의 기타 바람직한 화합물은 R3가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필인 화합물이다.
본 발명의 기타 바람직한 화합물은 R1이 수소인 화합물 또는 금속염 또는 아민염과 같은 제약상 허용되는 염기염이다.
본 발명의 기타 바람직한 화합물은 Z가
Figure kpo00017
Figure kpo00018
또는
Figure kpo00019
(여기서, R4는 수소 또는 메틸이고, R'는 수소 또는 메틸이고, n은 0,1 또는 2이고, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸임)인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 Z가 다음과 같은 기로 되는 군 중에서 선택된 화합물이다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
또는
Figure kpo00031
가장 바람직한 화합물로는 X가 CH, CF, CCI이고, R2가 시클로 프로필이고, R3가 CH3, Et이고, R1이 H이며, Z가
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
인 화합물이 포함된다.
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
본 발명의 또 다른 일면은 하기 구조식 I
Figure kpo00045
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, n, R' 및 X는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물의 제조 방법으로서, 이 방법은 하기 구조식 II
Figure kpo00046
(여기서, 모든 용어는 구조식 I에서 정의한 바와 같고, L은 바람직 하게는 불소 또는 염소일 수 있는 이탈기임)의 화합물을 기 Z에 대응하는 아민과 반응시키는 것으로 된다.
본 발명의 또 다른 일면은 하기 구조식
Figure kpo00047
(여기서, R은 알킬임)의 화합물의 제조 방법으로서, 이 방법은 펜타플루오로 옥사졸린을 알킬 리튬과 반응시켜서 하기 구조식
Figure kpo00048
의 화합물을 생성하고, 이어서 산 가수분해시키는 것으로 된다.
본 발명의 또 다른 일면은 하기 구조식
Figure kpo00049
(여기서, R은 알킬임)의 화합물의 제조 방법으로서, 이 방법은
(a) 하기 구조식
Figure kpo00050
의 화합물을 염기 및 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜서 하기 구조식의 화합물을 생성하고,
Figure kpo00051
(b) 이 화합물을 염기 및 알킬 할라이드와 반응시켜서 하기 구조식의 화합물을 생성하고,
Figure kpo00052
(c) SiMe3를 제거하고,
(d) 생성된 화합물을 가수분해시키는 것으로 된다.
본 발명의 또 다른 일면은
(a) 하기 구조식
Figure kpo00053
의 화합물을 염화 옥살릴 및 디메틸포름아미드와 반응시키고, 알코올로 급냉시켜서 대응하는 에스테르를 생성하고
Figure kpo00054
(b) 이중 결합을 환원시켜서 하기 구조식의 화합물을 생성하고
Figure kpo00055
(c) 단계 (b)로 부터 얻은 화합물을 염기와 이어서 요오드화 메틸로 처리하여 알킬화 화합물을 생성하고
Figure kpo00056
(d) 이중 결합을 재도입시키고, 생성된 나프티리딘을 목적하는 아민과 공지된 방법으로 반응시키는 구조식 I의 나프티리딘의 제조 방법이다.
본 발명에는 또한 구조식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 항균적 유효량과 제약상 허용되는 담체로 되는 제약 조성물이 포함된다.
본 발명에는 추가로 상기 정의한 제약 조성물의 항균적 유효량을 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것으로 되는 포유 동물의 세균 감염 치료 방법이 포함된다.
[상세한 설명]
구조식 I을 갖는 본 발명의 화합물은 상기 구조식 II를 갖는 대응하는 화합물을 Z로 정의한 목적하는 시클릭 아민으로 처리함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 이 반응의 목적을 위해, Z의 알킬아민 치환체는 목적하는 경우 실질적으로 반응 조건에 대해 불활성인 기에 의해 보호될 수 있다. 따라서, 예를 들면 다음과 같은 보호기를 이용할 수 있다. 즉, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 카르복실 아실기, 에톡시 카르보닐, t-부록시카르보닐, β,β,β-트리클로로에톡시카르복닐, β-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콜시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 페녹시카르보닐과 같은 아릴옥시 카르보닐기, 트리메틸실릴과 같은 실릴기 및 트리틸, 테트라히드로 피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐슬페닐, 디페닐포스피닐, p-톨루엔술포닐 및 벤질기와 같은 기를 모두 이용할 수 있다. 보호기는 구조식 II로 정의한 화합물과 Z 사이의 반응 후에 목적하는 경우 당 업계의 숙련가들에게 알려진 방법으로 제거할 수 있다. 예를 들면 에톡시카르보닐기는 산 또는 염기 가수분해에 의해 제거시킬 수 있고, 트리틸기는 가수소분해에 의해 제거시킬 수 있다.
구조식 II의 화합물과 Z로 정의한 적합하게 보호된 화합물 사이의 반응은 용매를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 바람직하게는 승온에서 충분한 시간 동안 행하여 반응을 실질적으로 종결시킬 수 있다. 반응은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염과 같은 산 수용체, 트리에틸아민, 피리딘 또는 피콜린과 같은 3급 아민 존재 하에 행하는 것이 바람직하다. 별법으로서 구조식 VI의 화합물 과량을 산 수용체로서 이용할 수 있다.
이 반응에 편리한 용매는 아세토리트릴, 테트라히드로푸란, 에탄올, 클로로포름, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 피콜린, 물 등과 같은 비반응성 용매이다. 용매 혼합물을 이용할 수도 있다.
편리한 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃ 범위이며, 고온은 통상적으로 단기간의 반응 시간을 필요로 한다.
보호기의 제거는 생성물 I을 단리하기 전이나 후에 행할 수 있다. 별법으로서, 보호기는 제거하지 않아도 좋다.
Z의 본 발명의 화합물들은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 출발 물질로부터 표준 방법으로 또는 그 변형 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 하기 구조식 D
Figure kpo00057
를 갖는 3-피톨리딘메탄아민은 공지된 출발 물질인 메틸 5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘 카르복실레이트 A[J. Org. Chem., 제26호, 제1519페이지(1961년)]로 부터 다음과 같은 반응 순서에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
Figure kpo00058
R3이 수소인 화합물, 즉 3-피롤리딘메탄아민은 J. Org. Chem. 제26호, 제4955페이지(1961년)에 보고되어 있다.
따라서, 화합물 A는 R3NH2로 처리함으로써 대응하는 아미드 B로 전환시킬 수 있다. 예를 들면 메틸 알코올과 같은 알칸올 중의 에틸아민의 포화 용액을 이용할 수 있다. 다음에 디아미드 B를 환원시켜서 대응하는 디아민 C를 생성할 수 있다. 이 환원은 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 편리한 용매 중에서 수소화 알루미늄 리튬을 사용하여 행할 수 있다. 다음에 화합물 C를 예를 들면 수소와 탄소 기재 20% 팔라듐 촉매를 사용하여 탈벤질화하여 디아민 D를 생성할 수 있다.별법으로서, C에서 R=H인 경우, 1급 아민 기능기는 상기 정의한 기 R4로 보호시킬 수 있다. 예를 들면, 1급 아민 기능기는 공지된 방법에 의해 염화아세틸과 같은 아실 할라이드로 아실화할 수 있다. C의 1급 아민 기능기는 또한 염과메틸렌과 같은 편리한 용매 중에서 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔과 같은 강 염기 존재 하에 에틸 클로로포르메이트로 처리함으로써 에틸 에스테르와 같은 카르바메이트 에스테르로 전환시킬 수 있다. 다음에 벤질기는 예를 들면 화합물 C에 대해 기재한 바와 같이 제거함으로써 R이 -CO2Et인 화합물 D를 생성하고 Z의 화합물로 전환된 후에 구조식 II를 갖는 화합물과 반응시켜서 구조식 I을 갖는 대응하는 화합물을 생성할 수 있다.
구조식 II로 표시되는 출발 화합물의 합성을 하기 반응식으로 설명한다.
이하의 반응식 1는 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-알킬-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 형성을 설명한다.
Figure kpo00059
상기 반응식 1에서 2-펜타플루오로페닐-4,4-디메틸-2-옥사졸린 III은 -20℃ 내지 +25℃에서 알킬 리튬과 반응하여 2-(2,3,4,5-테트라 플루오로-6-알킬페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린 IV를 얻고, 이것을 산성 조건(바람직하게는 묽은 염산을 환류시킴)하에 가수분해시켜서 대응하는 벤조산 V를 얻는다. 화합물 V를 염화옥살릴과 반응시키고, 생성물을 모노에틸말로네이트의 2가 음이온(THF 중에서 모노에틸 말론산과 n-부틸 리튬으로 부터 재조합)과 축합시켜서 케토에스테르 VII을 생성한다. 이 케토에스테르를 아세트산 무수물 중에서 트리에틸 오르토포르메이트로 처리하여 첨가 생성물 VIII를 형성한다.
화합물 VIII를 t-부탄올 또는 에테르 중에서 시클로프로필아민과 반응시켜서 엔아민 IX을 얻고, 이 반응에서 지방족 아민(에틸아민 등) 및 방향족 아민(p-플루오로아닐린, 2,4-디플루오로아닐린 등)과 같은 기타 1급 아민을 사용할 수 있다. 엔아민을 건식 t-부탄올 중에서 포태슘 t-부록시드와 반응시켜서 목적하는 고리화 화합물 X를 형성하고, 이것을 환류시킨 산 중에서 가수분해시켜서 화합물 XI을 얻을 수 있다.
이하의 반응식 2은 5-알킬,8-X 퀴놀린(X ≠ F)의 합성을 설명한다.
Figure kpo00060
상기 반응식 2에서 산 XII는 염화옥살릴과의 반응을 경유하여 그의 산 염화물로 전환되고, 산 염화물을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올로 처리하여 N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5-트리플루오로 카르복스아미드(화합물 XIII)를 얻는다. 이 아미드를 클로로포름 중에서 염화티오닐과 반응시킴으로써 중요한 중간체인 옥사졸린 XIV로 고리화한다. 이어서, 화합물 XIV를 -78℃에서 THF 또는 에테르 중에서 염기, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고, 염화 트리메틸실릴로 급냉시켜서 실릴화 옥사졸린 XV를 생성한다.
화합물 XV를 0℃-20℃에서 THF 또는 에테르 중에서 염기(바람직하게는 리튬디이소프로필아미드)로 처리한 다음 요오드화 알킬로 급냉시키고, 처리한 후에 알킬화 중간체 XVI를 얻는다. 트리메틸실릴기의 제거는 습식 DMF 중에서 불화세슘으로 처리함으로써 행하며, 생성된 화합물 XVII은 환류시킨 묽은 염산 중에서 대응하는 벤조산 XVIII로 가수분해 시킨다. 이 벤조산을 반응식 I에서 기재한 방법을 사용하여 1-시클로 프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-알킬-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산으로 생성하였다.
별법으로서, 실릴화 중간체 XVI은 트리메틸실릴기에서 직접 공격을 통해 여러가지 3-치환 화합물로 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 화합물 XVI을 철 분말 존재 하에서 염소와 반응시킨 다음, 환류시킨 묽은 산 중에서 가수분해시켜서 3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-알킬벤조산 XIX를 얻고, 이 산을 상기한 바와 같이 처리하여 퀴놀린 XX를 얻는다. 이와 유사하게, 옥사졸린 XVI을 클로로포름 중에서 N-브로모숙신이미드(또는 디클로로메탄 중에서 과브롬화브롬 피리디늄)로 처리하여, 동족체인 3-브로모 옥사졸린을 얻고, 이것을 가수분해시켜서 화합물 XXII를 얻는다. 중간체 XVI를 테트라아세트산납 및 트리플루오로아세트산과 반응시키고, 이어서 산 가수분해시켜서 2,4,5-트리플루오로-3-히드록시-6-알킬벤조산(XXIII)을 얻고, 페놀은 아세톤 중에서 요오드화메틸 및 탄산칼슘과의 반응을 경유하여 메틸 에테르로 전환시킬 수 있다. 이 2,4,5-트리플루오로-3-메톡시-6-알킬벤조산은 8-메톡시 퀴놀린 XXIV(여기서 R=CH3)으로 진행되고, HBr로 더 처리하여 메틸 에테르를 분해한 결과 대응하는 8-히드록시 퀴놀린 XXIV(여기서 R=H)를 얻는다. 최종적으로, 실릴화 화합물 XVI를 황산 중의 질산으로 니트로화하고, 생성된 화합물을 가수분해시켜서 니트로산 XXV를 얻고, 이것을 더 처리하여 1-시클로 프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-알킬-8-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 XXVI(여기서 R1=O)을 얻는다. 니트로기의 아미노기 로의 환원은 라네이 니켈을 사용하여 행한 결과 퀴놀린 XXVI (여기서 R1=H)를 얻는다.
이하의 반응식 4는 5-알킬, 8-클로로 퀴놀론을 얻는 별법을 개략한 것이다.
Figure kpo00061
상기 반응식 2A에서 옥사졸린 XIV을 -78℃에서 THF 중에서 염기, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고, 헥사클로로아세톤 으로 급냉시켜서 클로로 옥사졸린 XXXVIII를 생성한다. 화합물 XXXVIII를 0℃에서 THF 중에서 다시 염기, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고, 요오드화 알킬로 급냉시키고, 처리한 후 중간체 XXXIX을 얻는다. 환류시킨 묽은 염산에서 옥사졸린 부분을 가수분해시켜서 벤조산 XIX을 얻는다. 이 산을 8-클로로-1-시클로 프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-알킬-4-옥소-3-퀴놀린카르 복실산(XX)으로 생성시킨다.
이하의 반응식 5은 5,8-디알킬 퀴놀린의 합성을 설명한다.
Figure kpo00062
상기 반응식 5에서 옥사졸린 XIV(반응식 II에서 제조함)는 -78℃에서 THF 중에서 염기, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고, 알킬 할라이드(예, 요오드화메틸, 요오드화에틸 등)로 급냉시켜서 화합물 XXVII(여기서 R=알킬)을 얻는다. 0℃에서 에테르 중에서 추가의 염기(바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드)로 처리하고, 이어서 알킬 할라이드를 첨가하여 XXVIII와 같은 디알킬 옥사졸린을 얻는다. 중간체를 가수분해시키고, 통상적으로 진행시켜서 5,8-디알킬-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 XXX를 얻는다.
이하의 반응식 6는 5-알킬 나프티리딘의 합성을 설명한다.
Figure kpo00063
상기 반응식 4에서 피리딘 에스테르 XXXI(Chem. Pharm. Bull. 제35호(1987년), 제2280페이지)을 저온에서 THF 중에서 리튬 디이소 프로필아미드와 같은 염기와 반응시키고, 이어서 요오드화 에틸 또는 요오드화 메틸과 같은 알킬 할라이드와 반응시키고, 묽은 산 중에서 에스테르를 가수분해시켜서 화합물 XXXIII를 얻는다.
별법으로서, 에스테르 XXXI을 묽은 산 중에서 가수분해시켜서 피리딘 산 XXXV를 얻을 수 있으며. 다시 통상적인 방법(반응식 2 참조)으로 대응하는 옥사졸린으로 전환시킨다. 이 옥사졸린(화합물 XXXVI)을 알킬 리튬(예, 메틸리튬)과 반응시킨 다음, DDQ 또는 클로라닐을 사용하여 재방향화 한다. 이러한 반응 순서로 알킬-치환 피리딘 XXXVII을 얻고, 이것을 산 가수분해시킨 후 필수적인 중간체 XXXIII을 얻는다.
화합물 XXXIII는 통상적인 방법으로 5-알킬-7-클로로-1-시클로 프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 으로 생성시킬 수 있다.
Figure kpo00064
또한 이 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
Figure kpo00065
상기 반응식 5에서, 공지된 나프티리딘 산 1(미합중국 특허 제4,663,457호, 1987년)을 염화옥살릴 및 DMF와 반응시킨 다음, 무수 에탄올로 급냉시켜서 에스테르 2를 얻는다. 이중 결합의 환원은 수소화붕소시아노 나트륨으로 행하여 화합물 3을 얻은 다음, 이것을 -78℃에서 sec-부틸리튬으로 처리한다. 이 2가 음이온을 요오드화 메틸로 처리하여 알킬화 중간체 4를 얻는다. 이중 결합을 일련의 단계에 재도입시킨다. 즉, 먼저 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 염화페닐셀레닐을 첨가하고, 과산화수소로 산화시킨다. 이어서 최송 에스테르 5를 통상적인 방법으로 여러가지 아민과 반응시킬 수 있다.
반응식 8은 5-알킬, 8-트리플루오로메틸 유도체의 합성을 개략한 것이다.
Figure kpo00066
반응식 6은 2,4,5-트리플루오로브로모벤젠을 -78℃에서, THF 중에서 염기, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드로 처리하는 것으로 부터 시작된다. 이 음이온을 이산화탄소 급냉시키고, 산성화한 후 산 XL을 얻는다. 이 산을 120℃에서 HF/SF4와 반응시켜 트리플루오로메틸 유도체 XLI을 얻는다. 필수적인 산 관능기는 할로겐-금속 교환(바람직하게는 -78℃ 에서 에테르 중에서 부틸 리튬을 사용함), 이어서 이산화탄소 급냉 및 산성화를 통해 도입시킨다.
이어서, 화합물 XLII를 염화옥살릴로 처리하여 산 염화물을 형성하고, 0℃에서 클로로포름 중에서 2-아미노-2-메틸-1-프로판올에 첨가하여 히드록시 아미드 XLIII을 형성한다. 핵심 중간체인 옥사졸린 XLIX 으로의 고리화는 통상적인 방법, 즉 염화티오닐과 이어서 수소화 나트륨으로 처리함으로써 행한다. -78℃에서 리튬 디이소프로필 아미드에 의한 XLIV의 탈양성자화 및 음이온과 요오드화 알킬의 반응으로 완전히 치환된 옥사졸린 XLV를 얻고, 이것을 이전에 입증된 방법을 사용하여 목적 퀴놀론 XLVI으로 생성시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 산 부가염 및(또는) 염기염 모두를 형성할 수 있다. 염기염은 알킬리 및 알킬리토 금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 사용하여 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속의 예에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다.
적합한 아민의 예에는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 유기산 및 무기산을 사용하여 형성된다.
염 형성에 적합한 산의 예에는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 글루콘산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄술폰산 등이 있다. 염은 유리 염기 형태를 목적하는 산의 충분량과 접촉시켜 통상의 방법으로 모노 또는 디 등의 염을 생성함으로써 제조한다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 예를 들면 수용성 염기의 묽은 용액을 이용할 수 있다. 이 목적을 위해 묽은 수용성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 용액이 적합하다.
유리 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 그들의 각각의 염 형태와는 상이하나, 염은 본 발명의 목적을 위해 그들의 각각의 유리 염기 형태에 상당한다. R'가 수소인 염기 과량을 사용하여 대응하는 염기 염을 얻는다.
본 발명의 화합물은 수화형을 포함하여 용매화된 형태는 물론 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태 등을 포함하여 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 같다.
본 발명에 의해 예상되는 알킬기는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 직쇄 및 분지쇄 탄소 모두로 된다. 이러한 기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이 있다.
본 발명에 의해 예상되는 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로 부틸, 시클로 펜틸 및 시클로헥셀과 같은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것으로 된다.
본 발명에 의해 예상되는 알콕시기는 달리 기재하지 않는 한 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 직쇄 및 분지쇄 탄소 모두로 된다.
이러한 기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시, 헥속시 등이 있다.
할로알킬이란 용어에는 탄소 원자 수 2 내지 4개의 할로겐 치환 직쇄 및 분지쇄 탄소가 포함된다. 당 업계의 숙련자들은 할로겐 치환이 사슬의 α-탄소 원자상에 존재할 수 없음을 인식하고 있다.
이러한 기의 대표적인 예로는 β-플루오로에틸, β-클로로에틸, β,β-디클로로에틸, β-클로로프로필, β-클로로-2-프로필, γ-요오도부틸 등이 있다.
할로겐이란 용어에는 달리 기재하지 않는 한 불소, 염소, 브롬 및 요오도가 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 순수한 D 이성질체, 순수한 L 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물이 본 발명에 의해 예상된다. 추가로 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같인 치환체로 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 그의 혼합물 모두는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물들은 제조되어 각종 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 당 업계의 숙련자들에게는 다음과 투여 형태가 유효 성분으로서 구조식 I의 화합물 또는 구조식 I의 화합물의 대응하는 제약상 허용되는 염으로 될 수 있음이 명백하다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로 부터 제약 조성물을 제조함에 있어서, 제약상 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
고체형 제제에는 산제, 정제, 분산 가능한 과립제, 캡슐제, 카셰 및 좌약이 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있고, 이것은 피낭 물질일 수도 있다. 산제에 있어서, 담체는 미세하게 분할된 유효 화합물과 혼합된 미세하게 분할된 고체이다. 정제에 있어서, 유효 화합물은 필수적인 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합시키고, 목적하는 형태와 크기로 만든다. 산제 및 정제는 유효 성분을 5 또는 10 내지 약 70% 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 고체 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 제제라는 용어에는 유효 성분(다른 담체를 함유하거나 함유하지 않음)이 담체에 의해 둘러싸여서, 그와 함께 있는 캡슐제를 제공하는 담체로서 피낭 물질과 유효 성분과의 제형이 포함된다. 이와 유사하게 카셰가 포함된다. 정제, 산제, 카셰, 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태 제제에는 액체, 현탁액제 및 에멀젼제가 포함된다.
예로서 비경구 주사용 수(水) 또는 수-프로필렌 글리콜 용액을 들 수 있다. 이러한 액체는 생물학적 계(등장성, pH 등)에 허용적이도록 제조된다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중에서 액제로 제제될 수 있다. 경구 투여에 적합한 수용액은 유효 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 목적하는 바와 같이 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 투여에 적합한 수용성 현탁액제는 물에서 미세하게 분할된 유효 성분을 점성 물질 즉, 천연 고무 또는 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 기타 공지된 현탁제와 함께 분산시켜 제조할 수 있다. 단위 투여형 약제가 바람직하다. 이러한 형태에 있어서, 제제는 적당량의 유효 성분을 함유한 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여형은 포장된 제제일 수 있고, 완성 단위품은 개별적인 양의 제제, 예를 들면 포장된 정제, 캡슐제 및 바이알 또는 앰풀 내의 산제를 함유한다. 단위 투여형은 또한 캡슐제, 카셰 또는 정제 자체일 수 있거나 또는 이들 포장된 형태 중 임의의 것의 적당 수일 수 있다.
제제의 단위 투여량 중 유효 화합물의 양은 특별한 투여 및 유효 성분의 효능에 따라서 1㎎ 내지 100㎎으로 변화 또는 조절시킬 수 있다.
세균 감염증 치료용 약제로서의 치료 용도에 있어서 본 발명의 제약 방법에 이용된 화합물은 1일 약 3㎎ 내지 약 40㎎/㎏의 초기 투여량으로 투여한다. 약 6㎎ 내지 약 14㎎/㎏의 1일 투여량 범위가 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 필요, 치료되는 질병의 심도 및 사용되는 화합물에 따라 변화시킬 수 있다. 특정 상황의 경우 적당한 투여량의 결정은 당 업계의 기술에 포함된다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후에, 투여량은 주어진 상황 하에서 최적 효과에 이를 때까지 적은 증분으로 증가시킨다. 편의상 전체 1일 투여량은 목적하는 경우 1일 중에 부분적으로 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 참고로 하는 하이페쯔(Heifetz) 등의 논문, Antimicr. Agents Chemoth.m 제6호, 제124페이지(1974년)에 기재된 미세적정 희석법으로 시험할 경우 항균 활성을 나타낸다. 이 방법을 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 다음과 같은 최소 억제 농도치(㎍/㎖의 MIC)를 얻었다.
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
[실시예]
하기 비제한적 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 발명자들의 바람직한 방법을 구체적으로 설명한다.
[출발 물질의 제조]
[실시예 A]
2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린
건식 에테르 300㎖중의 2-(펜타플루오로페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린[Bull. Chem. Soc. Jpn., 제57호, 제225페이지(1984년)참조]
21.2g(80.0 밀리몰)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 -20℃까지 냉각시키고, 1.6M메틸 리튬(96.0 밀리몰) 60㎖로 처리하였다.
용액을 -20℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 오렌지색 오일로서 표제 화합물 20.8g을 얻었다.
[실시예 B]
2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤조산
6N 염산 200㎖중의 2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린 20.5g(73.4 밀리몰)의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 실온까지 냉각시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 1M 수산화나트륨을 첨가하여 염기성(pH 11)으로 만들고, 에테르로 추출하고, 수용액 상을 1N 염산으로 산성화(pH 2)하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 황갈색 오일로서 표제 화합물 8.4g을 얻었다. 융점 80℃-82℃.
[실시예 C]
2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드
2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤조산 8.2g(39.4 밀리몰), 염화 옥살릴 6.0g(47.2 밀리몰) 및 디클로로메탄 100㎖의 용액을 DMF 3방울로 처리하였다. 용액을 3시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켜 황색 액체로서 표제 화합물 8.8g을 얻었다. 생성물은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
[실시예 D]
에틸 3-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸페닐)-β-옥소-프로파노에이트
말론산 모노에틸 에스테르 10,1g(76.5 밀리몰), 비피리딜(접촉량) 및 건식 THF 200㎖의 용액을 아르곤 분위기 하에서 -35℃까지 냉각시키고, 1.5M n-부틸리튬 52㎖(78 밀리몰)로 처리한 후, -5℃까지 가온시켰다. 이 혼합물에 연분홍색이 10분 동안 유지될 때까지 1.5M n-부틸리튬(78 밀리몰) 5㎖를 첨가하였다. 현탁액을 -78℃까지 냉각시키고, 건식 THF 100㎖중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드 8.8g의 용액으로 처리하였다.
반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반시킨 다음, -35℃까지 가온시키고, 얼음과 1N 염산(77㎖)의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 용액, 3M 염산 및 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축시켜 오렌지색 오일을 얻고, 이 오일을 80:20 클로로포름 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔[이. 머크(E. Merck)사 230-400 메쉬)] 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물 8.2g을 얻었다.
[실시예 E]
에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸-벤조일)-3-에톡시아크릴레이트
에틸 3(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸페닐)-β-옥소 프로파노 에이트 8.1g(29.1 밀리몰), 트리에틸 오르토포르메이트 7.2g(43.3 밀리몰) 및 아세트산 무수물 70㎖의 용액을 3.5시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 고 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 9.1g을 얻었다. 생성물은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
[실시예 F]
에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤조일)-3-시클로프로필아미노아크릴레이트
5℃에서 무수 에탄올 30㎖중의 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤조일)-3-에톡시아크릴레이트 9.0g(27.0 밀리몰)의 용액에 시클로프로필아민 1.68g(29.4 밀리몰)을 첨가하였다.
혼합물을 5℃에서 1.5시간, 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다.
용액을 농축시켜 오일을 만들고, 이를 헥산으로 처리하여 황갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 헥산으로 부터 재결정시켜 표제 화합물 9.07g을 얻었다. 융점 72-74℃.
[실시예 G]
에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
건식 t-부탄올 100㎖중의 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로-5-메틸벤조일)-3-시클로프로필아미노아크릴레이트 9.05g(26.3 밀리몰)의 혼합물에 건식 t-부탄올 20㎖중의 포태슘 t-부톡시드 3.25g(29.0 밀리몰)의 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 60℃에선 4시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 페이스트로 만들고, 이를 디클로로메탄과 1N 염산 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 에틸 아세테이트 헥산으로 부터 재결정시켜 표제 화합물 4.70g을 얻었다. 융점 176-177℃.
[실시예 H]
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
6M 염산 100㎖중의 에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 4.6g(14,1 밀리몰)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과하고, 물로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 3.9g을 얻었다. 융점 234-235℃.
유사한 방법으로 1-시클로프로필-5-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 1,5-디시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 제조하였다.
[실시예 I]
N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-2,4,5-트리플루오로 벤즈아미드
2,4,5-트리플루오로벤조산 [일본국 특허 제58,150,543호(CL C07 C69) 1983. 9. 7] 19.4g(110 밀리몰), 염화옥살릴 15.2g(120 밀리몰) 및 디클로로메탄 250㎖의 용액을 DMF 4방울로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 오일로 만들고, 디클로로메탄 100㎖에 재용해시켰다. 이 용액을 5℃에서 디클로로메탄 200㎖중의 3-아미노-2-메틸-1-프로판올 19.6g(240 밀리몰)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 고체를 여과하고, 여액을 5% 중탄산나트륨, 1N 염산 및 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 24.5g을 얻었다. 융점 114-116℃.
[실시예 J]
2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린
클로로포름 200㎖중의 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-2,4,5-트리플루오로카르복스아미드 24.4g(98.7 밀리몰)의 용액에 염화 티오닐 25㎖(342 밀리몰)를 적가하였다. 용액을 실온에서 철야 교반시킨 다음, 반으로 농축시켰다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 고체를 여과시켜 제거하였다. 이 고체를 물에 용해시키고, 10% 수산화나트륨을 첨가하여 염기성(pH 8)으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 19.0g을 얻었다. 융점 53-54℃.
[실시예 K]
2-(2,4,5-트리플루오로-3-트리메틸실릴페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린
아르곤 분위기 하에서 건식 THF 100㎖중의 디이소프로필아민 8.7㎖(62.1 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 2.0M n-부틸 리튬 28.3㎖(56.6 밀리몰)로 처리하였다. LDA 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 용액에 THF 50㎖ 중의 2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린 11.8g(51.5 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다.
반응 혼합물에 클로로트리메틸실란 13㎖(102.5 밀리몰)를 첨가하고, 용액을 실온까지 가온시켰다. 물을 첨가하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 80:20 클로로포름:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔(E. Merck 230-400 메쉬) 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물 12.9g을 얻었다. 융점 71-72℃.
[실시예 L]
2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸-3-트리메틸실릴페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린
아르곤 분위기 하에서 건식 THF 20㎖중의 디이소프로필아민 0.64㎖(4.57 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 2.0N n-부틸 리튬 2.1㎖(4.20 밀리몰)로 처리하였다. LDA 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 0℃까지 가온시켰다. 이 용액에 THF 5㎖중의 2-(2,4,5-트리플루오로-3-트리메틸실릴페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린 1.05g(3.5 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반시킨 다음, 요오드화메틸 1.50g(10.6 밀리몰) 으로 급냉시켰다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 물로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 오일로서 표제 화합물 1.00g을 얻었다.
유사한 방법으로 1-시클로프로필-5-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-5-i-프로필-3-퀴놀린카르복실산을 제조하였다.
별법으로, 트리메틸실릴기를 염소[Chem. Abstr. 제54호. 제20932페이지(1960년)] 또는 브롬(J. Am. Chem. Soc. 제70호, 제433 페이지(1948년)]으로 치환시키고, 옥사졸린을 가수분해시켜 3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조산 및 3-브로모-2,4,5- 트리플루오로-6-메틸 벤조산을 각각 얻었다. 이들 중간체를 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 8-브로모-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산으로 생성시켰다.
또한 트리메틸실릴기를 테트라아세트산납/트리플루오로아세트산과 반응시켜 히드록실기를 도입하고[Tet. Lett. 제10호, 제853페이지(1974년)], 또한 질산과 반응시켜 니트로기를 도입하였다[J. Chem. Soc. 제498호(1957년)].
통상적인 방법에 따라서, 다음과 같은 화합물을 제조하였다. 즉, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-히드록시-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히들-5-메틸-8-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 8-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
[실시예 M]
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
에틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트[Chem. Pharm. Bull. 제35(6)호, 제2280페이지(1987년)]를 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고, 요오드화메틸로 급냉시키고, 처리한 후 에틸 2,6-디클로로-5-플루오로-4-메틸니코티네이트를 얻었다. 이 물질을 가수분해시켜 대응하는 산을 얻고, 이것을 통상적인 방법으로 처리하여 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 얻었다. 동일한 방법으로 7-클로로-1-시클로프로필-5-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 합성하였다.
[실시예 N]
2,4,5-트리플루오로-3,6-디메틸벤조산
2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린을 리튬 디이소프로필아미드, 이어서 요오드화메틸로 처리하여 2-(2,4,5-트리 플루오로-3-메틸페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린을 얻었다. 이 중간체를 다시 리튬 디이소프로필아미드, 이어서 요오드화메틸로 처리하여 2-(2,4,5-트리플루오로-3,6-디메틸페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린을 얻었다. 옥사졸린을 가수분해시켜 2,4,5-트리플루오로-3,6-디메틸 벤조산을 얻고, 이것을 통상적인 방법으로 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5,8-디메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산으로 생성시켰다.
[실시예 O]
2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린
2-[2,4,5-트리플루오로-6-메틸-3-(트리메틸실릴)페닐)]-4,4-디메틸-2-옥사졸린 12.0g(38.0 밀리몰), 불화세슘 5.85g(38.5 밀리몰), 디메틸포름아미드 110㎖ 및 물 15㎖의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 액체 9.1g을 얻었다.
[실시예 P]
2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린
건식 THF 100㎖중의 디이소프로필아민 7.6㎖(54.2 밀리몰)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 -78℃까지 냉각시키고, 2.3M n-부틸 리튬 20.5㎖(47.2 밀리몰)로 처리한 후, 15분 동안 교반시켰다. 이 용액에 건식 THF 100㎖ 중의 2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린 10.3g(45.0 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 헥사클로로 아세톤 26.5g(100 밀리몰)을 첨가하고, 용액을 실온까지 가온시켰다.
물을 첨가하고, 유기상을 물, 1N 염산, 및 5% 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축시켜 짙은 오일을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 황색 오일로서 표제 화합물 7.05g을 얻었다.
[실시예 Q]
2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸-4,4-디메틸-2-옥사졸린
건식 THF 125㎖중의 디이소프로필아민 5.5㎖(39.2 밀리몰)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 -78℃까지 냉각시키고, 2.3M n-부틸 리튬 13.8㎖(31.7 밀리몰)로 처리한 후, 15분 동안 교반시켰다. 이 용액에 건식 THF 75㎖중의 2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린 7.00g(26.5 밀리몰)의 용액을 첨가하였다.
혼합물을 -78℃에서 20분, 0℃에서 60분 동안 교반시켰다. 이 용액에 요오드화메틸 11.3g(79.6 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 물을 첨가하고, 유기상을 1N HCl 5%, 중탄산 나트륨 및 물로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 오일로 만들고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 맑은 오렌지색 오일로서 6.3g을 얻었다.
[실시예 R]
2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조산
6M 염산 200㎖중의 2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린 9.1g(37.4 밀리몰)의 혼합물을 철야 환류시킨 다음, 실온까지 냉각시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 거노시킨 후 농추기켰다.
잔류물을 물에 현탁시키고, 1N NaOH를 첨가하여 염기성(pH 11)으로 만들고, 에테르로 세척한 후, 1N HCl을 첨가하여 산성화하였다(pH2). 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축시켜 표제 화합물 5.8g을 얻었다. 융점 108-110℃.
[실시예 S]
3-클로로-24,5-트리플루오로-6-메틸벤조산
실시예 D에서와 같이, 2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸 페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린과 6N 염산으로 부터 표제 화합물을 제조하였다. 목적하는 산을 황갈색 고체로서 얻었다. 융점 104-106℃.
[실시예 T]
2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드
2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조산 5.8g(30.5 밀리몰), 염화 옥살릴 4.7g(37.0 밀리몰) 및 디클로로메탄 100㎖의 용액을 DMF 3방울로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켜 오일상 고체로서 표제 화합물 6.3g을 얻었다.
생성물은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
[실시예 U]
3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드
표제 화합물은 3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조산 및 염화옥살릴로부터 실시예 F에 사용된 동일한 방법에 따라서 제조하였다.
[실시예 V]
에틸 3-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)-β-옥소-프로파노에이트
말론산 모노에틸에스테르 8.0g(60.5 밀리몰), 비피리딜(접촉량) 및 건식 THF 200㎖의 용액을 아르곤 분위기 하에서 -35℃까지 냉각 시키고, 1.9M n-부틸리튬 32㎖(60.8 밀리몰)로 처리한 후, -5℃까지 가온시켰다. 이 현탁액에 연분홍색이 10분 동안 유지될 때까지 1.9M n-부틸리튬 추가 32㎖를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각 시켰다. 이 혼합물에 건식 THF 75㎖중의 2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드 6.3g(30.2 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 -35℃까지 가온시키고, 얼음과 1N 염산(70㎖)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨, 3M 염산 및 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축시켜 오렌지색 오일을 얻고, 이를 80:20 클로로포름 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔(E. Merck 230-400 메쉬)상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물 7.2g을 얻었다.
[실시예 W]
에틸 3-(3-클로로,2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)-β-옥소프로파노에이트
실시예 H에 대해 개략한 방법을 말론산 모노에틸 에스테르의 2가 음이온 및 3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드로 부터 표제 화합물을 제조하는데 사용하였다. 또한 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 오렌지색 오일로서 목적하는 생성물을 얻었다.
[실시예 X]
에틸 2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)-3-에톡시아크릴레이트
에틸 3-2(2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)-β옥소-프로파노 에이트 7.1g(27 밀리몰), 티르에틸 오르토포르메이트 6.8g(41 밀리몰) 및 아세트산 무수물 60㎖의 용액을 3시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 표제 화합물 8.4g을 얻었다. 조 물질은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
[실시예 Y]
에틸 2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)-3-에톡시아크릴레이트
실시예 J에 개략한 방법을 에틸 3-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)-β-옥소-프로파노에이트, 트리에틸 오르토포르메이트 및 아세트산 무수물로부터 표제 화합물을 제조하는데 사용하였다.
[실시예 Z]
에틸 2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)-3-시클로프로필 아미노아크릴레이트
5℃에서 무수 에탄올 30㎖중의 에틸 2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)-3-에톡시아크릴레이트 8.3g(26 밀리몰)의 용액에 시클로프로필아민 1.64g(29 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 90분, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 헥산 중에 용해시킨 후, 재농축시켜 황갈색 고체를 얻었다. 헥산으로 부터 재결정시켜 무색 결정 7.2g을 얻었다. 융점 69-72℃.
적합한 에톡시아크릴레이트로 부터 동일한 방법으로 다음과 같은 화합물ㅇㄹ 제조하였다.
a) 에틸 2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)-3-시클로프로필아미노아크릴레이트, 융점 77-80℃;
b) 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤조일)-3-에틸 아미노 아크릴레이트, 흡수성 고체;
c) 에틸 3-(2,4-디플루오로아닐리노)-2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤조일)아크릴레이트, 점성 오일;
d) 에틸 3-(2-브로모에틸아미노)-2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤조일)아크릴레이트, 융점 95-100℃, 에틸 3-(에틸아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일) 아크릴레이트, 흡수성 고체;
f) 에틸 3-(2,4-디플루오로아닐리노)-2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)아크릴레이트, 융점 79-83℃; 및
g) 에틸 3-(2-브로모에틸아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)아크릴레이트.
[실시예 AA]
에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
건식 t-부탄올 100㎖중의 에틸 2-(2,4,5-트리플루오로-5-메틸 벤조일)-3-시클로프로필아미노아크릴레이트 7.3g(22 밀리몰)의 용액을 포태슘 t-부톡시드 2.8g(25 밀리몰)으로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 1N 염산 사이에 분할시키고, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 비등하는 에탄올에서 슬러리화하고, 여과시킨 후 공기 건조시켜 표제 화합물 4.2g을 얻었다.
다음과 같은 화합물을 유사한 방법으로 제조하고, 지시하는 바와 같이 정제하였다.
a) 에틸 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 융점 151-153℃(실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴).
b) 에틸 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 융점 185-187℃(에틸 아세테이트로 부터 재결정시킴).
c) 에틸 1-(2-브로모에틸)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 융점 149-150℃(에틸 아세테이트 헥산으로 부터 재결정시킴).
d) 에틸 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 융점 189-191℃.
[실시예 BB]
에틸 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-1-비닐-3-퀴놀린카르복실레이트
에틸 1-(2-브로모에틸)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 1.98g(5.08 밀리몰), 분쇄한 탄산칼륨 3.50g(25.3 밀리몰) 및 DMF 40㎖의 신속히 교반시킨 현탁액을 아르곤 분위기 하에, 80℃에서 4시간동안 가열하였다.
현탁액을 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분할시켰다.
유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 DMF 착물로서 표제 화합물 1.52g을 얻었다. 융점 150-152℃.
[실시예 CC]
에틸 6,7,8-트리플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
건식 THF 60㎖중의 에틸 3-(2,4-디플루오로아닐리노)-2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤조일)아크릴레이트 2.77g(6.64 밀리몰)의 냉각(5℃) 용액에 60% 수소화나트륨 0.32g을 첨가하였다.
용액을 실온에서 철야 교반시킨 다음, 농축시켜 오렌지색 포말체를 얻었다. 잔류물을 염화메틸렌과 1N HCl 사이에 분할시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 오렌지색 고체를 얻고, 이를 재결정(에틸 아세테이트:헥산)시켜 표제 화합물 1.55g을 얻었다. 융점 152-154℃.
[실시예 DD]
에틸 6,7-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
실시예 AA에 개략한 방법을 사용하여 에틸 3-(2,4-디플루오로 아닐리노)-2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)아크릴레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융점 161-164℃.
[실시예 EE]
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
6N 염산 150㎖중의 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 4.1g(13.3 밀리몰)의 횬탁액을 6시간 동안 환류시킨 다음, 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물과 에테르로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물 3.2g을 얻었다. 융점 300℃.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
a) 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 199-201℃;
b) 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 300℃;
c) 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 212-214℃.
[실시예 FF]
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(미합중국 특허 제4,663,457호 참조)(20.0g, 71 밀리몰)과 디메틸포름아미드(0.5㎖)를 디클로로메탄(750㎖)에 첨가하여 황갈색 슬러리를 얻었다. 염화옥살릴(7.4㎖, 85 밀리몰)을 이 슬러리에 1분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 90분동안 교반시킨 다음, 염화옥살릴 추가 2.0㎖를 첨가하고, 60분 동안 계속 교반시켰다. 생성된 갈색 용액에 무수 에탄올(4.3㎖, 78 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반시킨 다음, 0℃까지 냉각시키고, 철야 보관하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 무수 에탄올 추가 2㎖를 첨가한 후, 3시간 동안 계속 교반시켰다. 반응물을 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 고체를 THF에서 가열하고, 여과시킨 후, 0℃까지 냉각시켰다. 형성된 결정을 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(11.1g, 50%).
[실시예 GG]
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-4-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르, 3
무수 에탄올(200㎖)중에 실시예 FF에서 제조한 화합물(3.0g, 9.6 밀리몰)과 수소화붕소시아노나트륨(0.7g, 10 밀리몰)을 현탁시키고, 진한 HCl 3방울을 첨가하여, 밝은 황색 용액을 얻었다.
반응을 진행시키고, TLC(실리카겔, CHCl/CHOH 9:1 v/v)로 모니터 하면서 진한 HCl의 추가 분취량을 반응의 진행을 유지하는데 필요한 만큼 첨가하였다. 6시간 후, 반응물을 물 300㎖에 첨가함으로써 급냉시켰다. 혼합물을 CHCl로 수 회 추출하고, 한데 모은 유기층 들을 건조시키고, 여과시킨 후 증발시켜 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 CHCl를 사용하여 실리카겔을 통해 여과시키고, 증발시킨 후 이소프로필 에테르로부터 고체를 결정화시켰다. 수집한 결정을 CHCl를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제시켜 표제 화합물을 얻었다(2.2g, 73%). 동일한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
a) 7-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
[실시예 HH]
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4-테트라히드로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
화합물 GG(4.5g, 14 밀리몰)을 THF(170㎖)중에 용해시키고, -70℃까지 냉각시켰다. 이어서, sec-부틸리튬(22.2㎖, 28 밀리몰, 1.3M)을 30분에 걸쳐 적가하고, 내부 온도를 -70℃로 항상 유지시켰다. -70℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 요오드화메틸(0.9㎖, 14 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 -70℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 플라스크를 드라이아이스/이소프로판올을 함유한 Dewar로 옮기고, 17시간 동안 방치시켰다. 이 기간 말기에 반응 온도를 -25℃까지 가온시켰다. 반응물을 NHCl 포화 용액(50㎖)의 첨가로 급냉시키고, CHCl의 동일 부피로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과시킨 후, 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 CHCl를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 적합한 분획물을 한데 모아 증발시킨 후, 표제 화합물을 얻었다(3.91g, 85%).
[실시예 II]
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
라이히(Reich) 등의 J. Amer. Chem. Soc., (1975년), 제97호, 제5434페이지에 기재된 방법을 사용하여 실시예 HH에서 제조한 화합물(0.68g, 2.1 밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켰다(0.44g, 64%). 정제는 이소프로필 에테르로 부터 결정화시켜 행하였다.
[실시예 JJ]
3-브로모-2,5,6-트리플루오로벤조산
n-부틸리튬(헥산 중의 2.6M, 32㎖, 84 밀리몰)을 0℃에서 N분위기 하에 교반시킨 THF(80㎖) 중의 디이소프로필아민(8.89g, 88 밀리몰)의 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 추가 10분 후, 용액을 카테테르에 의해 -78℃에서 N분위기 하에 교반시킨 THF(200㎖) 중의 2,4,5-트리플루오로브로모벤젠(16.88g, 80 밀리몰)의 용액으로 40분에 걸쳐 옮겼다. 추가 15분 후, 용액을 격렬하게 교반시키면서 에테르(400㎖)중의 CO2 슬러리(약 200㎖)로 약 2분에 걸쳐 카테테르를 통해 취입시켰다. CO를 증발시킬 경우, 슬러리를 묽은 HCl(1M, 200㎖)와 물(100㎖)로 세척하였다. 유기상을 묽은 NaOH(0.5M, 2회 x 100㎖)로 추출하였다. 유기상을 에테르(2회 x 100㎖)로 추출하고, 한데 모은 유기상들을 물(100㎖), 포화 염수(100㎖)로 세척한 후, 건조시켰다(MgSO). 용매를 감압 하에 제거시켜 백색의 미세결정성 침상물로서 3-브로모-2,5,6-트리플루오로 벤조산(17.25g, 84.5%)을 얻었다. 융점 114-6℃(승화).
[실시예 KK]
1-브로모-2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠
3-브로모-2,5,6-트리플루오로벤조산(16.92g, 66 밀리몰)을 120℃에서 스테인레스강 가스 저장기에서 SF(60g)과 HF(30g)와 함께 가열하였다. 반응을 25℃까지 냉각시킬 경우 휘발성 물질은 KOH 트랩을 통해 배기시키고, 가스 방출이 멈추었을 때 용기를 CHCl(50㎖)로 추출하였다. 이 용액을 묽은 NaHCO용액(포화 12, 50㎖), 포화 염수(50㎖)로 세척한 후 건조시켰다(MgSO). 용매를 15-cm Vigreux 컬럼을 통해 증류시켜 제거하고, 잔류물을 N분위기 하에서 단경로 스틸헤드(Stilhead)를 통해 147-150℃에서 증류시켜 담황색 오일로서 1-브로모-2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (15.79g, 83%)을 얻었다. nmr(CDCl3) δ 7.67(1H, t의 d, Jd = 6Hz, Jt 8.1 Hz, 방향족).
[실시예 LL]
2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산
n-부틸리튬 (헥산 중의 2.6M, 9.6㎖, 25 밀리몰)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가 펀넬을 통해 -78℃에서 N분위기 하에 교반시킨 에테르(100㎖)중의 1-브로모-2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로 메틸)벤젠(7.00g, 25 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 5분 후, 혼합물을 카테테르를 통해 에테르(100㎖)중의 드라이 아이스(100g)의 현탁액에 신속히 취입시켰다. 5분 후, 여기서 TFA(2㎖)를 첨가 하였다. 용액을 20℃까지 가온시켰을 때, 이것을 묽은 HCl(0.5M, 20㎖)로 세척하고, 묽은 염기(0.5N, 2회 x 50㎖)로 추출하였다. 한데 모은 염기성 추출물을 에테르(25㎖)로 세척하고, 진한 HCl(약 4㎖)을 첨가하여 산성으로 만든 후, 에테르(3회 x 50㎖)로 추출하였다. 한데 모은 에테르성 추출물을 물(50㎖), 포화 염수(50㎖)로 세척하고 건조시켰다(MgSO). 용매를 감압 하에 제거시켜 백색의 미시적 침상물로서 2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸) 벤조신(4.21g, 69%)을 얻었다. 융점 87-90℃, Nmr(CDC) δ 11.80 (1H, brs, OH), 8.05 (1H, t의 d, Jd = 6Hz, Jt = 9Hz, 방향족).
[실시예 MM]
N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 4.88g(20.0 밀리몰), 염화옥살릴 2.80g(22.0 밀리몰), 및 염화메틸렌 50㎖의 용액을 DMF 1방울로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반시켰다.
용액을 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이 오일을 염화메틸렌(20㎖)중에 용해시킨 후, 트리에틸아민 2.53g(25 밀리몰), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 1.96g(22 밀리몰) 및 염화메틸렌 40㎖의 냉각(빙조)용액에 첨가하였다. 혼합물을 철야로 실온까지 서서히 가온시켰다. 용액을 1N HCl 50㎖에 붓고, 유기층을 분리시키고, 물로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 5.81g을 얻었다.
[실시예 NN]
2-[2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸-2-옥사졸린
0℃에서 클로로포름 100㎖중의 N-(2-히드록시-1,1-디메틸 에틸)2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 5.81g(18.4 밀리몰)의 용액을 염화티오닐 5㎖로 적가 처리하였다.
혼합물을 실온까지 철야 가온시켰다. 용액을 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이 오일을 DMF 20㎖에 용해시키고, 60% 수소화나트륨 0.8g(21.6 밀리몰)으로 처리하였다. 이 반응 혼합무을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음 묽은 NaHCO50㎖에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공 중에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻고, 이 오일을 클로로포름 중의 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 황색 오일 2.62g을 얻었다.
[실시예 OO]
2-[2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)-6-메틸페닐]-4,4-디메틸-2-옥사졸린
THF 5㎖중의 디이소프로필아민 1.12g(11.0 밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하에, 0℃까지 냉각시키고, 2.5M n-부틸리튬 4.0㎖로 처리한 후, 10분 동안 교반시켰다. 이 리튬 디이소프로필아미드 용액을 -78℃에서 THF 5㎖중의 2-[2,4,5-트리플루오로-3-(트리 플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸-2-옥사졸린 2.36g(8 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 요오드화메틸 2.24g(16 밀리몰)으로 급냉시켰다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 1시간 동안 교반시키고, 1N HCl 10㎖에 부었다.
이 용액을 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 표제 화합물 2.28g을 얻었다.
[실시예 PP]
3-(엑소-아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 디히드로클로라이드
8-(페닐메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-은, 옥심[제이.알 바글리(J.R. Bagley) 및 티.앤 릴리(T.N. Riley), J. Heterocyclic Chem., 제19호, 제485페이지(1982년)] 4.6g(20 밀리몰), 탄소 기체 10% 로듐 0.5g 및 아세트산 100㎖의 혼합물을 수소의 필요량이 소비될 때까지 수소 첨가시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, HCl 2당량을 첨가하였다. 고체를 여과시켜 표제 화합물 2.80g을 얻었다. 융점300℃.
[실시예 QQ]
3-(엔도-아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 디히드로클로라이드
3-(엔도-아미노)-8-(페닐메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 이염산염[피. 도스터트(P. Dostert)등, Eur. J. Med. Chem.-Chim.
Ther., 제19호, 제105페이지(1984년)] 7.33g(25 밀리몰), 탄소 기체 20% 팔라듐 1.0g 및 메탄올 100㎖의 용액을 수소의 필요량이 소비될 때까지 수소 첨가시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켜 정제하지 않고 사용되는 표제 화합물 4.5g을 얻었다.
[실시예 1]
1-시클로프로필-6.8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.85g(2.85 밀리몰), 무수 피페라진 1.00g(11.6 밀리몰), 및 아세토니트릴 20㎖의 현탁액을 5시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 물과 아세토니트릴로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물 0.91g을 얻었다. 융점 205-206℃.
[실시예 2]
7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.00g(3.36 밀리몰), 3-(t-부톡시카르보닐)
아미노피롤리딘 0.63g(3.38 밀리몰), 트리에틸아민 1.00g(9.91 밀리몰) 및 아세토니트릴 35㎖의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 아세토니트릴과 물로 세척하였다. 조 생성물을 6M 염산 20㎖와 빙초산 20㎖ 중에 현탁시키고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜 오일을 얻고, 이 오일을 이소프로판올로 처리하였다. 고체를 여과시키고, 에테르로 세척하여 염산염 염으로서 표제 화합물 1.04g을 얻었다. 융점 300℃.
[실시예 3]
1-시클로프로필-7-[3-[(에틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.80g(2.70 밀리몰), N-에틸-3-피롤리딘 메탄아민 0.41g(3.20 밀리몰), 트리에틸아민 0.82g(8.10 밀리몰) 및 아세토니트릴 25㎖의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 아세토니트릴과 에테르로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물 0.90g을 얻었다. 융점 198-199℃.
[실시예 4]
7-[3-(아미노메틸)-3-메틸-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.60g(2.02 밀리몰), 3-메틸-3-피롤리딘
메탄아민 0.28g(2.45 밀리몰), 트리에틸아민 0.61g(6.06 밀리몰) 및 아세토니트릴 20㎖의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물 0.61g을 얻었다. 융점 182-184℃.
[실시예 5]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-7-[3-메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.80g(2.69 밀리몰), 2-메틸피페라진 1.08g(10.8 밀리몰) 및 아세토니트릴 20㎖의 현탁액을 3시간 동안 환류시킨 다음, 빙조에서 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, 물과 아세토니트릴로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물 0.76g을 얻었다. 융점 187-188℃.
[실시예 6]
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.70g(2.50 밀리몰), 무수 피페라진 0.86g(10.0 밀리몰) 및 아세토니트릴 20㎖의 현탁액을 5시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 물과 아세토니트릴로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물 0.85g을 얻었다. 융점 226-228℃.
[실시예 7]
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.75g(2.68 밀리몰), 2-메틸-피페라진 1.07g(10.4 밀리몰) 및 아세토니트릴 30㎖의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 물/에탄올과 아세토니트릴로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물 0.42g을 얻었다. 융점 189-192℃.
[실시예 8]
7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.70g(2.50 밀리몰), 3-(t-부톡시카르보닐)아미노 피롤리딘 0.56g(3.00 밀리몰), 트리에틸아민 0.76g(7.52 밀리몰) 및 아세토니트릴 25㎖의 혼합물을 4.5시간동안 환류시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 아세토니트릴과 에테르로 세척하였다. 조 생성물을 6N 염산 20㎖와 아세트산 20㎖중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시켜 오일을 얻고, 이 오일을 에테르:이소프로판올(2:1)로 처리하였다.
고체를 여과시키고, 에테르로 세척하여 염산염 염으로서 표제 화합물 0.95g을 얻었다. 융점 300℃.
[실시예 9]
7-[3-(아미노메틸)-3-메틸-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.61g(2.18 밀리몰), 3-[(t-부톡시카르보닐)아미노 메틸]-3-메틸피롤리딘 0,56g(2.61밀리몰), 트리에틸아민 0.66g(6.54 밀리몰) 및 아세토니트릴 25㎖의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 아세토니트릴과 에테르로 세척하였다. 조 생성물을 6N 염산 20㎖와 빙초산 20㎖중에 현탁시킨 후, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.
용액을 농축시키고, 잔류물을 에테르로 처리하였다. 고체를 여과시키고, 에테르로 세척하여 염산염으로 표제 화합물 0.61g을 얻었다. 융점 250-252℃.
[실시예 10]
8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.38g(1.21 밀리몰), 피페라진 0.42g(4.88 밀리몰) 및 아세토니트릴 20㎖의 현탁액을 4시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고 물과 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물 0.32g을 얻었다. 융점 234-235℃.
[실시예 11]
7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.50g(1.60 밀리몰), 3-(t-부톡시 카르보닐)아미노피롤리딘 0.36g(1.93 밀리몰), 트리에틸아민 0.48g(4.75 밀리몰) 및 아세토니트릴 20㎖의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 에테르:헥산(1:1)로 처리한 후, 여과시켰다. 고체를 물과 헥산으로 세척하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 15㎖와 트리 플루오로아세트산 1.5㎖ 중에 현탁시키고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시켜 황금색 고체를 얻고, 이 고체를 물에 현탁시키고, 10% 수산화나트륨을 첨가하여 염기성(pH 11)으로 만든 후, 여과시켰다. 이어서, 용액을 중화시키고(pH 7.10), 침전물을 여과시키고 물로 세척하여 표제 화합물 0.29g을 얻었다. 융점 124-126℃.
[실시예 12]
1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산
1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.45g(1.58 밀리몰), 무수 피페라진 0.54g(6.27 밀리몰) 및 아세토니트릴 20㎖의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 물, 아세토니트릴 및 에테르로 세척하여 표제 화합물 0.48g을 얻었다. 융점 223-225℃.
[실시예 13]
7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.36g(1.25 밀리몰), 3-(t-부톡시카르보닐)아미노 피롤리딘 0.26g(1.39 밀리몰), 트리에틸아민 0.38g(3.76 밀리몰) 및 아세토니트릴 20㎖의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 아세토니트릴과 에테르로 세척하였다. 조 생성물을 6N 염산 5㎖와 빙초산 5㎖중에 용해시킨 후, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시켜 고체를 얻고, 이 고체를 물에 현탁시키고, 염기성(pH 12)으로 만들고, 유리 섬유 패드를 통해 여과시킨 후, 중화시켰다(pH 6.8). 고체를 여과시키고, 물로 세척하여 백색 고체 0.32g을 얻었다. 융점 218-220℃.
[실시예 14]
6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산
에틸 6,7,8-트리플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.43g(1.08 밀리몰), 무수 피페라진 0.37g(4.30 밀리몰), 및 아세토니트릴 20㎖의 용액을 철야 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 6N 염산 10㎖ 중에 용해시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과시켰다. 조 생성물을 물에 현탁시키고, 염기성(pH 12)으로 만든 후, 유리 섬유 패드를 통해 여과시키고, 중화시켰다(pH 6.5). 고체를 여과시키고, 물과 에테르로 세척하여 표제 화합물 0.37g을 얻었다. 융점 283-284℃.
동일한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
a) 6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-7-(3,5-디메틸-1-피페리지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 240-242℃.
[실시예 15]
7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
에틸 6,7,8-트리플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.40g(1.00 밀리몰), 3-t-부톡시 카르보닐아미노피롤리딘 0.22g(1.18 밀리몰), 트리에틸아민 0.30g(3.00 밀리몰) 및 아세토니트릴 15㎖의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 6N 염산 10㎖중에 용해시키고, 3시간 동안 환류시킨 후, 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 물과 에테르로 세척한 후, 물에 현탁시켰다. 현탁액을 염기성(pH 12)으로 만들고, 유리 섬유 패드를 통해 여과시킨 후, 여액을 pH 6.7로 중화시켰다. 고체를 여과시키고, 물과 에테르로 세척하여 표제 화합물 0.38g을 얻었다. 융점 230-232℃.
[실시예 16]
6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1-비닐-3-퀴놀린카르복실산
에틸 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-1-비닐-3-퀴놀린카르복실레이트 0.69g(1.80 밀리몰), 무수 피페라진 0.62g(7.2 밀리몰) 및 아세토니트릴 20 밀리몰의 용액을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 25㎖에 현탁시킨 후, 80℃에서 90분 동안 가열하였다. 맑은 황색 용액을 실온까지 냉각시키고, 여과시킨 후, 6N 염산을 첨가하여 중화시켰다(pH 6.8). 고체를 여과시키고, 물과 에테르로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 0.32g을 얻었다. 융점 222-225℃.
동일한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
a) 6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1-비닐-3-퀴놀린카르복실산, 융점 232-235℃.
[실시예 17]
6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산
에틸 6,7-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 0.76g(2.00 밀리몰), 무수 피페라진 0.69g(8.00 밀리몰) 및 아세토니트릴 30㎖의 용액을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 6N 염산 20㎖중에 용해시킨 후, 3시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 냉각시키고, 반으로 농축시킨 후, 여과시키고, 고체를 물로 세척하였다. 조 생성물을 물에 현탁시키고, 염기성 (pH 12)으로 만들고, 여과시킨 후, pH 6.8로 중화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 0.58g을 얻었다. 융점 198-200℃.
또한 동일한 방법에 따라 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
a) 6-플루오로-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 188-191℃.
b) 6-플루오로-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-7-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 213-215℃.
c) 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 232-234℃.
d) 7-[3-(에틸아미노)메틸-4-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 196-198℃, 및
e) 7-[3-(아미노메틸)-3-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 181-184℃.
[실시예 18]
7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
트리에틸아민(0.17㎖, 1.2 밀리몰), 3-(1,1-디메틸-에톡시 카르보닐아미노)-피롤리딘(0.22g, 21 밀리몰) 및 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 0.39g(1.2 밀리몰)을 아세토니트릴 10㎖중에 용해시키고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시킨 다음, 냉각시키고, 에테르(50㎖)로 희석하였다. 이 용액을 KHCO및 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, NaSO로 건조시켰다. CHCl를 첨가하여 균질 용액을 유지하는 것이 필요하다. 여과시키고, 증발시킨 후, 생성물을 에테르에 용해시키고, 방치시켰다. 형성된 결정을 수집하여 중간체 에스테르 0.56g을 얻었다. 중간체 에스테르를 아세트산(15㎖) 중에 용해시키고, 6N HCl(1㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 다음, 증발시켜 고무를 얻었다. 이 고무를 에탄올(10㎖)중에 용해시키고, 5N NaOH(2㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 증발시켜 검을 얻고, 물(60㎖)에 용해시켜 pH 12의 용액을 얻었다. pH를 6.5로 조절하고, 형성된 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(0.38g)을 얻었다.
[실시예 19]
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
실시예 18에 사용된 방법을 사용하에 표제 화합물을 58% 수율로 제조하였다.
[실시예 20]
1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-1-(피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산
1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.67g(2.50 밀리몰), 무수 피페라진 0.86g(10.0 밀리몰) 및 아세토니트릴 25㎖의 현탁액을 6시간 동안 환류시킨 다음, 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과시고, 물과 에테르로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물 0.58g을 얻었다. 융점 225-227℃.동일한 방법에 따라 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
a) 1-에틸-7-[3-[(에틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 180-182℃.
b) 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 210-213℃.
c) 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 228-231℃.
d) 1-ㅇ틸-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-7-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 219-221℃.
e) 7-[3-(아미노메틸)-3-메틸-1-피롤리디닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 223-225℃.
[실시예 21]
7-[3-(엔도-아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4,-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.50g(1.6 밀리몰), 3-(엔도-아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 이염산염 0.36g(1.8 밀리몰), 1,8-디아자 비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 0.72㎖(4.8 밀리물) 및 아세토니트릴 15㎖의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 에테르로 희석한 후, 냉장시켰다. 생성된 고체를 여과시키고, 에탄올과 에테르로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 동일한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 a. 7-[3-(엔도-아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]-옥트-8-일]-6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)]-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
실시예 b. 7-[3-(엔도-아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]-옥트-8-일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀 카르복실산.

Claims (4)

  1. 2-(2,4,5-트리플루오로-3-트리메틸실릴페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린으로 명명된 화합물.
  2. 2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸-3-트리메틸실릴페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린으로 명명된 화합물.
  3. 2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린으로 명명된 화합물.
  4. (a) 하기 구조식
    Figure kpo00071
    의 화합물을 염기 및 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜서 하기 구조식의 화합물을 생성하고,
    Figure kpo00072
    (b) 이 화합물을 염기 및 알킬 할라이드와 반응시켜서 하기 구조식의 화합물을 생성하고,
    Figure kpo00073
    (c) SiMe3를 제거하고,
    (d) 생성된 화합물을 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00074
    (여기서 R은 탄소수가 1 내지 6인 저급 알킬임)
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