KR0178762B1

KR0178762B1 - 특정 인돌 유도체의 신규 의약적 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR0178762B1
Application number: KR1019930701093A
Authority: KR
Inventors: 앨리슨 제인 필그림
Original assignee: 알란 헤스케스; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-10-11
Publication date: 1999-03-20
Also published as: JP3159263B2; DK0552205T3; DE69129750T2; EP0552205B1; IL99715A0; AU8642291A; IL99715A; CA2093527A1; ATE168006T1; IE913580A1; WO1992006688A1; EP0552205A1; JPH06501935A; AU660153B2; ZA918117B; ES2118090T3; US5376672A; DE69129750D1; TW212756B; GB9022250D0

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 3-[2-(디메틸아미노)-에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 및 생리학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물을 긴장성 두통 또는 물질 또는 물질의 금단에 연루된 두통 치료에 사용하는 새로운 의학적 용도에 관한 것이다.

Description

특정 인돌 유도체의 신규 의약적 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물

본 발명은 특정한 인돌 유도체의 신규 의학적 용도 및 이를 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 특정 유형의 두통 치료에 있어서 3-[2-(디메틸아미노)-에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 및 생리학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

하기 화학식으로 표시되는 3-[2-(디메틸아미노)-에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 및 생리학적으로 허용 가능한 그의 염 및 용매화물은 영구 특허 제 2162522호에 기재되어 있다.

상기 특허 명세서에 기재된 화합물은 경동맥의 이완에서 유래되는 통증, 특히 편두통 및 복합적인 두통등과 관련된 통증의 예방 및(또는) 치료에 유용한 것으로 설명되어 있다.

본 발명자들은 화학식(I)의 화합물이 또한 긴장성 두통 및 물질 또는 물질의 금단에 연루된 두통의 치료에 유용하다는 것을 발견하였다. 정신적 또는 생리적으로 유도되는 불수의 근의 경직도 스트레스 등 순전히 심리적인 기전 만큼 중요하기는 하지만 긴장성 두통의 정확한 기전은 밝혀지지 않고 있다. 특정 물질에의 노출 또는 이것의 금단도 두통의 원인으로 공지되어있다. 편두통 치료에 사용되는 혈관 수측 작용을 갖는 약물은 긴장성 두통 또는 물질 또는 물질의 금단에 연류된 두통의 치료에는 일반적으로 사용되지 않으며, 이러한 두통에는 통상 아스피린 및 파라세타몰 등의 단순한 진통제가 사용된다. 획기적으로, 화학식(I)의 화합물은 그러한 두통 완화에 효과적이다.

본 발명의 한 축면에 있어서 긴장성 두통 및 물질 또는 물질의 금단에 연루된 두통의 예방 및 치료에 유용한 하기 화학식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물이 제공된다.

또다른 면으로서, 본 발명은 긴장성 두통 또는 물질 또는 물질의 금단에 연루된 두통을 겪는, 또는 그러한 가능성이 있는 인간을 포함한 포유동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 포유 동물의 치료 방법을 제공한다.

화학식(I)의 화합물은 일차적으로 발증된 증상의 완화에 유용하며 또한 증상의 예방에도 유용하다.

또한 본 발명은 긴장성 두통 또는 물질, 또는 물질의 금단에 연루된 두통의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 함유하는 긴장성 두통 또는 물질 또는 물질의 금단에 연루된 두통의 예방 및 치료를 위한 제약학적 조성물을 제공한다.

여기서 언급되는 두통의 범주는 국제 두통 학회의 두통 분류 위원회(Headache Classification Committee of International Headache Society : Cephalgia 1988, 8 suppl. 7: 1-96)에서 제시된 두통 병변, 경부 신경통 및 안면 동통에 대한 분류학적 및 진단학적 기준에 의해서 한정된다.

긴장성 두통은 만성 두통(한달에 15일 이상) 및 발작성 두통을 모두 포함한다. 이러한 두통은 두개골막근의 병변과 유관 혹은 무관할 수 있다.

물질 또는 물질의 금단에 연루된 두통의 분류는 물질의 급성 또는 만성적인 사용 또는 노출로 인해 유발되는 두통 및 물질의 급성 또는 만성적인 사용후의 금단에 연루된 두통으로 분류된다. 두통은 예를 들면 알콜, 일산화탄소, 글루탐산 제일나트륨, 진통제 및 질산염 또는 아질산염 등의 물질에 노출 또는 사용하였을 때 유발될 수 있다. 두통은 또한 예를 들면 진정제, 알콜, 카페인 및 에르고타민 등 특정 약물의 금단에서 유발될 수 있다. 화학식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물은 금단으로 인한 두통 치료에 유효하며 특히 에르고타민 또는 진통제의 금단시에 유효하다.

화학식(I)의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용 가능한 염은 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 포르메이트, 메실레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 말레에이트 및 숙시네이트 등의 유기 또는 무기산으로 형성된 산 부가염을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 사용되는 화학식(I)의 화합물은 숙시네이트(1:1) 염이다.

본 발명에 따른 용도의 화합물은 활성 성분으로 0.1㎎ 내지 300㎎의 화합물을 함유하는 원료 물질로서 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 용도의 화합물은 편의상 하나 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제형화 될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 용도의 화합물은 예를 들면 경구, 설하, 구강, 비경구, 직장 또는 비강 투여 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여(코 또는 입을 통하여) 등에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.

경구 투여의 경우, 제약학적 조성물은 결합제(예, α화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스) : 충전제(예, 락토오즈, 미정질셀룰로오스 또는 인산칼슘) : 활탁제(예, 마그네슘스테아레이트, 탈크 또는 실리카) : 붕해제(예, 감자전분 또는 나트륨전분글리콜레이트) : 또는 습윤제(예, 나트륨라우릴술페이트) 등의 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하여 통상의 수단으로 제조되는 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 의하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액제는 예를들면 용액제, 시럽제 또는 현탁액제의 형태를 취할 수 있고, 사용전에 물 또는 다른 적당한 비히클로 희석할 수 있는 건조 제품으로 제공될 수 있다. 그러한 액제는 현탁제(예, 솔비톨 시럽, 메틸셀룰로오스 또는 식용 지방) : 유화제(예, 레시틴 또는 아카시아) : 비수성 비히클(예, 편도유, 유성 에스테르 또는 에틸알콜) : 및 보존제(예, 메틸 또는 프로플-p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산)등의 제약학적으로 허용 가능한 첨가제를 사용하여 통상의 수단으로 제조될 수 있다.

구강 투여의 경우, 조성물은 통상의 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지제의 형태를 취할 수 있다.

본 발명에 따른 용도의 화합물은 예를 들어 일회성 대량 주사 또는 연속 동맥 적주 등에 의해 편의상 정맥내, 근육내 또는 피하 등에 주사로서 비경구 투여하는 형태로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 앰플 같은 단위 용량의 형태 또는 임의로 보존제를 부가할 수 있는 다 용량 용기(Container)로 제공될 수 있다.

비경구 투여용 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 헌탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제 등의 제제 인자를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용전에 멸균된 발열인자 부재 수 또는 등장 생리식염수 등의 적합한 비히클로 희석하기 위한 분말, 결정 또는 동결 건조고상물 등의 건조 형태로 제공될 수 있다. 이것은 예를 들면 멸균 앰플 또는 바이알 중에 제공될 수 있다.

또한 본 발명에 따르는 용도의 화합물은 예를 들면 코코아 버터 또는 기타 글리세리드류 등 통상의 좌제 기재를 함유하는 좌제 또는 서방성 완장제 등의 직장 투여용 조성물로 제제화될 수 있다.

설하정은 통상의 방법으로 제제화될 수 있다.

비강 투여를 위해, 본 발명에 따른 용도의 화합물은 예를 들면 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제 등 액제의 형태로 사용될 수 있고, 분사제, 점적제 또는 분말제의 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는 비강투여용 제제는 적합한 추진제를 사용하여 취입기 가압 팩 또는 분무기로부터 분무 또는 에어로졸의 형태로 전달된다.

흡입 투여를 위해, 본 발명에 따른 용도의 화합물은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 가스와 같은 적합한 추진제를 사용하여 가압팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우 용량 단위는 계량을 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 흡입기 또는 취입기에 사용되는, 예를 들면 젤라틴의 캡슐 또는 약포는 본 발명의 화합물 및 락토오즈 또는 전분 등의 적합한 분말 기재의 혼합 분말을 함유하도록 제제화된다.

정확한 투여량은 환자의 연령 및 상태 및 투여 횟수 및 경로에 좌우되고 궁극적으로는 주치의의 판단에 의존함을 이해하여야 한다. 화합물은 단일 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있고 하루에 1회 이상, 예를 들면 1회 내지 4회 투여할 수 있다.

긴장성 두통, 물질 또는 물질의 금단에 연루된 두통 치료를 위한 본 발명에 따른 활성 성분의 경구, 설하, 비경구, 구강, 직장 및 비강 투여의 권장량은 체중 약 70kg 정도의 인체에 대해 예를 들몬 1일 1회 내지 4회 투여할 수 있는 단위 용량당 활성 성분 0.1㎎ 내지 300㎎일 수 있다.

경구 투여에 있어서, 단위 용량은 활성 성분을 바람직하게는 2㎎ 내지 200㎎, 더욱 바람직하게는 20㎎ 내지 100㎎을 함유한다. 본 발명에 따른 용도의 화합물의 직장 또는 설하 투여를 위한 용량은 경구 투여의 경우와 유사하다. 비경구 투여의 경우 활성 성분의 단위 용량은 바람직하게는 0.1㎎ 내지 10㎎, 더욱 바람직하게는 0.2㎎ 내지 5㎎이다.

비강 투여의 경우, 활성 성분의 단위 용량은 1㎎ 애디 100㎎, 바람직하게는 2㎎ 내지 50㎎일 수 있다.

에어로솔 제제는 가압 에어로솔로 부터 전달되는 각 계수용량 또는 1회 분사용량(puff)이 본 발명에 따른 용도의 화합물 0.2㎎ 내지 2㎎을 함유하도록 조정된다. 취입기 또는 흡입기의 사용에 적합한 캡슐 및 약포는 본 발명의 화합물 0.2㎎ 내지 20㎎을 함유할 수 있다. 에어로솔 흡입에 의한 1일 총 용량은 1㎎ 내지 100㎎ 범위 이내 이어야 한다. 투여는 예를 들면 1회, 1,2 또는 3단위 용량씩 1일 수차례 예를 들면 2회 내지 8회 투여할 수 있다.

본 발명에 따르는 새로운 용도는 싱글 센터(Sinhle Centre), 이중 맹검(double-blind), 위약 대조(placebo-controlled), 무작위 추출(randomized), 교차(crossover) 검정에 의해서 증명되었다.

첫 번째 검정에서 1년 이상 만성 긴장성 두통을 경험하였고 진전될 또는 고착된 만성 긴장성 두통의 발병이 있는 18세 내지 65세 가량의 42명의 환자를 모집하였다. 이외에 다른 재발성 두통 병변을 가진 환자는 본 검정에서 제외하였다.

환자들에게 무작위적인 일정에 따라 생리 식염 등장액(위약) 0.5ml, 또는 몰 비율 1:1의 숙시네이트 염으로서 3-[2-(디메틸아미노)-에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 기재 4mg/ml 또는 8mg/ml를 함유하는 등장 용액 0.5ml(활성 성분 2mg 또는 4mg)를 피하 주사를 통하여 72 시간 이상 간격으로 세차례에 걸쳐 주사하였다. 검정 약물을 취한지 두 시간 후에 증상 완화가 부적절한 경우 환자에게는 구조 약물을 제공하였다.

동통 완하는 용량 투여후 10, 20, 30, 40, 60 및 120분 간격으로 6점 평점규모로(1-6 등급) 평가하였으며 환자들로 하여금 치료 전 및 치료 후 동일한 간격으로 (±5cm) 상사형 동통 계수 게시판에 기입하도록 하였다.

위약 투여 환자의 경우 8%인데 비하여 31% 및 28%의 환자가 활성 성분 각각 2㎎ 및 4㎎을 투여한지 60분 후에 매우 많이(5등급) 또는 완전히 (6등급) 두통이 완화되었다고 보고하였다. 또한 활성 성분 2㎎ 및 4㎎을 투여받은지 첫 120분 후의 환자들을 위약(4.5cm) 비교하여 상당히 경감된 상사형 평균 수치를 나타냈다(p=0.028 및 p=0.009에 각각 해당하는 4.0cm 및 3.9cm) 더욱이 활성 성분 2㎎ 내지 4㎎을 투여 받은지 120분 후의 환자들 중 위약의 경우(27%)와 비교하여 더 낮은 비율(각각 15% 및 13%)의 환자가 구조 약물을 요청하였다.

이러한 임상적 시도 결과 긴장성 두통 치료에 있어서 화학식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물의 유효성이 입증되었다.

두 번째 검정에서 병원으로부터 모든 진통제 또는 항 편두통 약물(이중 하나는 에르고타민임)의 만성적인 사용을 금하도록 지시받은 18 내지 65세 가량의 환자 6명을 모집하였다. 환자들은 편두통의 병력을 가지고 있었으나, 한편 만성적인 약물 사용(6개월 이상)에 연루된 만성 두통 증상이 진단된 바 있었다.

환자들에게 무작위적인 일정에 따라 각각 분리된 시간에 생리식염 등장액 0.5ml(위약) 또는 몰 비율 1:1의 숙시내이트 염으로서 3-[2-(디메틸아미노)-에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 염기 8㎎/ml가 함유된 등장 용액 0.5ml(활성 성분 4㎎)를 피하 주사하였다.

투여 전 및 투여 후 120분 까지 환자들에 의해 두통의 강도가 평가되었다.

6명의 환자 전원에 있어서 활성 성분(4㎎)의 1회 피하 주사 후 신속하게 두통 정도가 감소되었다. 동일한 환자가 위약을 제공 받았을 때에는 비교할 만한 감소가 나타나지 않았다.

이러한 임상적 시도 결과 물질 또는 물질의 금단에 연루된 두통 치료에, 특히 에르고타민 금단 등 약물의 금단에 연루된 두통 치료에 화학식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물의 유효성이 입증 되었다.

Claims

활성 성분으로서 하기 화학식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 긴장성 두통 또는 물질 또는 물질의 금단에 연루된 두통의 예방 또는 치료를 위한 의약.
제1항에 있어서, 만성 또는 발작성의 긴장성 두통의 예방 또는 치료를 위한 의약.
제1항에 있어서, 약물의 금단에 연루된 두통의 예방 또는 치료를 위한 의약.
제3항에 있어서, 에르고타민 또는 진통제의 금단에 연루된 두통의 예방 또는 치료를 위한 의약.
제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여에 적합하게 제제화된 의약.
제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물 2㎎ 내지 200㎎의 단위 용량을 함유하는 의약.
제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여에 적합하게 제제화된 의약.
제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 비강내 투여에 적합하게 제제화된 의약.
제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 화학식(I)의 화합물이 숙시내이트 염(1:1)인 신약.