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KR0165131B1 - 1,4-벤조티아제핀 유도체 - Google Patents

1,4-벤조티아제핀 유도체 Download PDF

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KR0165131B1
KR0165131B1 KR1019930701942A KR930701942A KR0165131B1 KR 0165131 B1 KR0165131 B1 KR 0165131B1 KR 1019930701942 A KR1019930701942 A KR 1019930701942A KR 930701942 A KR930701942 A KR 930701942A KR 0165131 B1 KR0165131 B1 KR 0165131B1
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KR
South Korea
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benzothiazepine
tetrahydro
compound
lower alkoxy
experimental example
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KR1019930701942A
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노보루 가네꼬
다쓰시 오오사와
데루유끼 사까이
히데오 오오따
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노보루 가네꼬
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Abstract

[목적]
본 발명의 목적은 심장 억제 작용을 수반하지 않고 심근의 KD(동력학적 세포사)-억제 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
[구성]
하기 식[1]로 표시되는 1,4-벤조티아제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
식 중, 각 치환기는 다음과 같이 정의된다: R은 H 또는 C1∼C3저급 알콕시기를 나타내고; X는 O 또는 H2를 나타내며; n은 1 또는 2를 나타내고; R1은 H, 치환기가 OH 또는 C1∼C3저급 알콕시기인 치환된 페닐기,, C1~C3저급 알콕시기 또는(여기에서 R2는 C1~C3아실기이다.)를 나타내며; ph는 페닐기를 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]
1,4-벤조티아제핀 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 신규의 1,4-벤조티아제핀 유도체, 특히 심장 억제 작용을 수반하지 않으면서 심근의 과수축 및 과신장을 억제하고 심근을 괴사로부터 보호해 주는 효과를 갖는 신규의 1,4-벤조티아제핀 유도체에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 언급된 신규의 1,4-벤조티아제핀 유도를 유효성분으로 하는 순환계에 작용하는 의약에 관한 것이며, 특히 신규의 1,4-벤조티아제핀 유도체를 유효성분으로 함유하고 심장 억제 작용을 수반하지 않으면서 심근의 과수축 및 과신장을 억제할 수 있으며 심근을 괴사로부터 보호하는 작용을 갖는 1,4-벤조티아제핀 유도체에 관한 것이다.
[종래기술]
최근 인구의 평균 연령이 높아지면서, 고혈압, 협심증 및 심근 경색과 같은 순환기 질병이 증가하고 있다. 특히, 심근 경색이 높은 치사율로 돌연 발생하는 경우가 많다. 지금까지, 이러한 심근 경색의 원인은 심장에 영양을 공급하는 관상동맥의 혈전 또는 관상동맥 경축에 의한 폐색에 의한 것으로 여겨져 왔다. 그러나, 최근 가네꼬 등은 심근 경색의 새로운 메카니즘을 제안하였는데, 이에 따르면 심근 경색 환자의 심근은 정력학적 세포사(Static Cell Death, 이하 SD로 약칭함)와 동력학적 세포사(Kinetic Cell Death, 이하 KD로 약칭함)의 두 가지 형태의 괴사를 나타내는데, KD가 심근 경색의 주된 원인이라 한다[Journal of Tokyo Women's Medical College, 52, 1443, 1982]. 또한, 가네꼬 등은 KD에 의해 유발된 심근 경색의 모델로서 토끼를 사용하고, 그 증상을 억제하기 위해 칼슘 길항제를 이용하여 보고한 바 있다[일본국 특허공고 소 61-40651호 참고]. 더욱이, 그들은 최근 적출된 쥐의 심장을 이용하는 체외 랑겐도르프 시스템에서 KD에 의해 유발된 심근 경색의 모델을 구축하는데 성공한 바 있고, 상기 모델을 이용하여, 어떤 종의 Ca 길항제는 체내 시스템에서 발견된 것과 유사한 KD-저해 효과를 갖는다는 사실을 발견하였다. 그러나, 이들 Ca 길항제의 몇 가지는 강력한 심장 억제 작용을 가지며, 따라서 심장억제작용은 약하고 KD-저해작용은 강한 화합물의 개발이 요구되었다.
[발명의 개시]
본 발명의 목적은 심장 억제 작용을 수반하지 않으면서 KD-저해 작용을 갖는 화합물 및 신규의 1,4-벤조티아제핀 유도체, 특히 특정의 치환기를 갖는 신규의 1,4-벤조티아제핀 유도체, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 언급된 특정 치환기를 갖는 신규의 1,4-벤조티아제핀 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 유효 성분으로서 함유된, 심근 괴사를 방지하고 급성 심근 경색을 예방 및 치료하기 위한 의약을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적은 1,4-벤조티아제핀 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 달성된다.
즉, 본 발명의 화합물은 하기 식[1]로 표시되는 1,4-벤조티아제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
식 중, 각 치환기는 다음과 같이 정의된다: R은 H 또는 C1∼C3저급 알콕시기를 나타내고; X는 O 또는 H2를 나타내며; n은 1 또는 2를 나타내고; R1은 H, 치환기가 OH 또는 C1∼C3저급 알콕시기인 치환된 페닐기,
, C1~C3저급 알콕시기 또는(여기에서 R2는 C1~C3아실기이다.)를 나타내며; ph는 페닐기를 나타낸다.
심장 억제 작용을 수반하지 않으면서 강력한 KD-저해작용을 하는 능력은 본 발명의 신규 1,4-벤조티아제핀 유도체 화합물에서 발견된 새로운 성질이다.
식[1]로 표시되는 화합물은 염기성 질소 원자를 가지므로 이 부위에 산부가 염을 형성하는 것이 가능하다. 산부가염의 형성에 사용되는 산은 약제학적으로 허용되는 산에서 선택되어야 한다. 결과적으로 식[1]에서 나타낸 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또한 본 발명에 따르는 화합물의 범위에 해당된다. 염의 예로서는 히드로클로라이드, 황산염 등과 같은 무기산염과 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말레이트 등과 같은 유기산염을 들 수 있다.
심근 괴사 예방과 급성 심근 경색의 예방 및 치료를 위한 본 발명의 의약은 식[1]로 표시되는 1,4-벤조티아제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 하나 이상을 유효성분으로서 함유한다.
심장 억제 작용을 수반하지 않으면서 강력한 심근 괴사 저해 작용을 갖는 본 발명의 신규 1,4-벤조티아제핀 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 심근 괴사의 예방을 위한 우수한 의약이며 급성 심근 경색의 예방 및 치료를 위한 우수한 의약으로서 사용될 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 심근 괴사의 예방을 위한 우수한 의약 및 급성 심근 경색의 예방과 치료를 위한 우수한 의약을 제공할 수 있다.
[1,4-벤조티아제핀 유도체의 제조]
본 발명의 식[1] 화합물은 다양한 경로, 예를 들면 하기 경로 A)∼E)의 반응 도식에 따라 제조될 수 있다. 단, 반응식에서 R, R1, X, n 및 ph는 식[1]에 정의된 바와 같다.
경로 A) : 이 경로는 일반적으로 하기와 같이 나타낸다.
화합물(1)을 트리에틸아민, 디-이소프로필 에틸아민 등의 염기 존재 하에, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란(THF)등의 비양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 0℃∼실온의 온도에서 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 아미드 화합물(2)을 수득한다. 아미드 화합물(2)을 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, THF 등의 용매 중 실온에서 4-벤질 피페리딘과 반응시켜 본 발명의 화합물(3)을 수득하게 한다. 생성물을 분리하여 통상의 방법으로 정제한다.
경로 B) : 이 경로는 일반적으로 하기와 같이 나타낸다.
화합물(1)을 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF 등의 비양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 브로모아세틸 클로라이드와 반응시켜 아미드 화합물(4)을 수득한다. 아미드 화합물(4)을 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 등 염기의 존재 하에, 아세토니트릴, 메틸 에틸 케톤, 아세톤 등의 용매 중에서 4-벤질 피페리딘과 함께 환류 하에 가열하여 본 발명의 화합물(5)을 수득한다. 생성물을 분리하여 통상의 방법으로 정제한다.
경로 C) : 이 경로는 일반적으로 하기와 같이 나타낸다.
식 중, R3는 H만 제외하고는 상기 R1에서와 같다.
이 경로는 세 가지 반응 단계를 포함한다. 첫 번째 단계에서는, 출발물질(2)의 2-위치를 염소화 한다. 아미드 화합물(2)을, 이미드 N-클로로숙시네이트(NCS)의 존재 하에 적절한 비양성자성 용매, 바람직하게는 돌루엔 중에서 환류 하에 가열하거나, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 비양성자성 용매 중 0℃내지 실온, 바람직하게는 0℃에서 설퍼릴 클로라이드와 반응시켜 클로로 화합물(6)을 수득한다. 다음, 화합물(6)을 인돌 유도체, 치환된 벤젠 유도체, 알코올 등의 존재 하에 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 비양성자성 용매 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 염화제이주석, 염화아연, 염화 알루미늄 등의 루이스산과 반응시켜 화합물(7)을 수득한다. 이 화합물(7)을 상기 언급된 경로 A)에서와 같은 방식으로 4-벤질 피페리딘과 반응시켜 본 발명의 화합물(8)을 수득한다. 생성물을 분리하여 통상의 방법으로 정제한다.
경로 D): 이 경로는 일반적으로 다음과 같이 나타내어진다.
상기 경로는 상기 언급된 경로 C)에서와 마찬가지로 세 가지 반응 단계를 포함한다. 첫 번째 단계에서는, 화합물(4)를 염소화시킨다. 아미드 화합물(4)을 이미드 N-클로로숙시네이트(NCS)의 존재 하에, 적절한 비양성자성 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서 환류 하에 가열하거나, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 비양성자성 용매 중 실온에서 설퍼릴 클로라이드와 반응시켜, 클로로화합물(9)을 수득한다. 화합물(9)을 인돌 유도체, 치환된 벤젠 유도체, 알코올 등의 존재 하에 메틸렌 클로라이드, 아세토 니트릴 등과 같은 비양성자성 용매 중에서 바람직하게는 0℃내지 실온의 온도에서, 염화제이주석, 염화아연, 염화알루미늄 등의 루이스산과 반응시켜 화합물(10)을 수득한다. 이 화합물(10)을 상기 언급된 경로 B)에서와 같은 방식으로 탄산칼륨, 탄산 나트륨 등의 염기 존재 하에 4-벤질 피페리딘과 반응시켜, 본 발명의 화합물(11)을 수득한다. 생성물을 분리하여 통상의 방법으로 정제한다.
상기 반응에서, 아미드 화합물(12)을 예를 들면, 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 메톡시에톡시 알루미늄 나트륨 및 디보란에서 선택된 적절한 환원제의 존재 하에, 비양성자성 용매, 바람직하게는 THF 중, 바람직하게는 0℃내지 실온의 온도에서 반응시키거나, 환류 하에 가열하여, 아민 화합물(13)을 수득한다. 생성물을 분리하여 통상의 방법으로 정제한다.
상기 언급된 바와 같이 제조될 수 있는 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 의해 상기 언급된 산부가염의 형태로 전환될 수 있다.
[본 발명 화합물의 유용성]
본 발명의 식[1]로 표시되는 1,4-벤조티아제핀 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 후술하는 약리학적 시험 결과에서 알 수 있듯이 KD-저해 효과를 가지며, 순환기 질환의 치료 의약으로서 유용할 수 있다. 구체적으로, 상기 유도체는 항심근경색 약으로, 특히 급성 심근 경색의 예방 또는 치료용 의약으로서, 또는 심근 괴사의 저해제로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 급성 심근 경색의 예방 또는 치료용 의약으로 사용하는 경우에, 그 투여량은 질병의 정도, 환자의 체중, 투여방법 등에 따라 변화되며, 특히 제한적인 것은 아니다. 일반적으로, 상기 화합물은 성인(평균 체중 60kg)의 경우 하루에 한 번 정도 약 10mg∼1,000mg/일의 양으로 경구 또는 비경구(에, 정맥내) 투여될 수 있다. 투여 형태의 예로서는, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐, 주사제 등을 들 수 있다. 또한, 제제는 통상의 방법에 따라 통상의 담체나 희석제를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 심장 억제 작용을 수반하지 않으면서 강력한 심근 괴사-저해 작용을 갖는다. 결과적으로, 급성 심근 경색의 예방 및 치료를 위한 우수한 의약을 제공하는 것이 가능하다. 본 발명의 화합물이 상기 언급된 효과를 갖는다는 사실은 당업자가 예기치 못했던 것임은 정당하게 평가되어야 한다.
[실시예]
본 발명을 이하의 실험예로서 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명은 그 요지를 벗어나지 않는 한 이들 실험예에 의해 제한되는 것은 결코 아니다.
(화합물의 제조)
본 발명 화합물의 제조예 및 그 물리화학적 성질을 이하에 나타낸다. 또한, NMR의 측정은 내부 표준으로 테트라메틸실란을 이용하여 수행되었고, 결과는 ppm으로 나타낸다. 실시예의 부는 부피부(part by volume)를 나타낸다.
[실험예 1]
2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(11g)과 트리에틸아민(13.5g)을 THF(300ml)에 용해시키고, 거기에 아크릴로일 클로라이드(9.5g)를 빙냉하에 적가한 다음, 실온에서 30분간 교반한다. 거기에 10% 수산화칼륨 수용액을 가하고, 실온에서 교반한 후 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200, 200g)로 정제하고, n-헥산(60부) + 에틸 아세테이트(40부)의 혼합 용매로 용출시켜, 4-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(12.5g)을 수득한다.
[실험예 2]
7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(10.0g)(후술하는 제조 예1∼6 참조), 트리에틸아민(10.2g) 및 아크릴로일 클로라이드(6.9g)를 실험예 1에서와 같은 방식으로 반응시켜, 4-아크릴로일-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(10.6g)을 수득한다.
[실험예 3]
2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(4.8g), 트리에틸아민(5.9g) 및 브로모아세틸 클로라이드(5.5g)를 실험예 1에서와 같은 방식으로 반응시켜, 4-브로모아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(3.5g)을 수득한다.
[실험예 4]
7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(3.0g), 트리에틸아민(3.1g) 및 브로모아세틸 클로라이드(3.2g)를 실험예 1에서와 같은 방식으로 반응시켜, 4-브로모아세틸-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(2.5g)을 수득한다.
[실험예 5]
4-아크릴로일-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(4.0g), 및 4-벤질 피페리딘(3.7g)을 클로로포름(15ml)에 용해시키고, 실온에서 2일간 방치해 둔다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200, 150g)로 정제하고, 클로로포름(98부) + 메탄올(2부)의 혼합 용매로 용출시켜, 4-[3-[1-(4-벤질)피페리디닐]프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(6.8g)(화합물(a))을 수득한다. 이 화합물(1.0g)을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 거기에 염화수소-메탄올 용액(10%(W/W), 2ml)을 가하여 산성화시킨다. 용매를 증류 제거한 다음, 잔류물을 에테르로 세척하여, 히드로클로라이드(0.95g)를 분말 형태로 수득한다.
[실험예 6]
4-브로모아세틸-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(1.3g)과 4-벤질 피페리딘(0.9g)을 아세토니트릴(50ml)에 용해시키고, 거기서 탄산 칼륨(1.1g)을 가한 다음, 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한다. 방치하여 식힌 후, 거기에 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200, 60g)로 정제하고, 클로로포름(98부) + 메탄올(2부)의 혼합 용매로 용출시켜, 4-[1-(4-벤질)피페리디닐]아세틸-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(1.7g)을 수득한다.
[실험예 7]
4-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(10g)을 메틸렌 클로라이드(150ml)에 용해시키고, 거기에 설퍼릴 클로라이드(9.3g)를 빙냉 하에 가한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200, 200g)로 정제하고, n-헥산(70부) + 에틸 아세테이트(30부)의 혼합 용매로 용출시켜, 4-아크릴로일-2-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(10.5g)을 수득한다.
[실험예 8]
4-아크릴로일-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(4.0g)과 설퍼릴 클로라이드(2.3g)를 실험예 7에서와 같은 방식으로 반응시켜 4-아크릴로일-2-클로로-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(2.4g)을 수득한다.
[실험예 9]
상기 언급된 4-아크릴로일-2-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(2.9g)과 5-(아세트아미드) 인돌(2.5g)을 아세토니트릴(80ml)에 용해시키고, 거기에 염화 아연(4.8g)을 실온에서 가한 다음, 같은 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200, 100g)로 정제하고, 클로로포름(98부) + 메탄올(2부)의 혼합 용매로 용출시켜, 4-아크릴로일-2-[(5-아세트아미드)인돌-3-일]-1,4-벤조티아제핀(3.0g)을 수득한다.
[실험예 10]
상기 언급된 4-아크릴로일-2-[(5-아세트아미드)인돌-3-일]-1,4-벤조티아제핀(3.0g)과 4-벤질 피페리딘(1.7g)을 클로로포름(30ml)과 메탄올 (5ml)에 용해시키고, 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 방치해 둔다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200, 100g)로 정제하고, 클로로포름(97부) + 메탄올(3부)의 혼합 용매로 용출시켜 2-[(5-아세트아미드)인돌-3-일]-4-[3-[1-(4-벤질)피페리디닐]프로피오닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(4.0g)(화합물(b))을 수득한다. 이 화합물(1.0g)을 실험예 5에서와 같은 방식으로 처리하여, 히드로클로라이드(1.0g)를 분말 형태로 수득한다.
[실험예 11]
상기 언급된 4-아크릴로일-2-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(1.0g), 제라니올(0.9g) 및 염화아연(0.8g)을 실험예 9에서와 같은 방식으로 반응시켜 4-아크릴로일-2-제라닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(1.0g)을 수득한다.
[실험예 12]
상기 언급된 4-아크릴로일-2-제라닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(1.0g)과 4-벤질 피페리딘(0.6g)을 실험예 10에서와 같은 방식으로 반응시켜 4-[3-[1-(4-벤질)피페리디닐]프로피오닐]-2-제라닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(1.3g)(화합물(c))을 수득한다. 이 화합물(1.1g)을 실험예 5에서와 같은 방식으로 처리하여 히드로클로라이드(1.0g)를 점성의 시럽 형태로 수득한다.
[실험예 13]
상기 언급된 4-아크릴로일-2-클로로-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(2.3g)과 아니졸(1.1g)을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해시키고, 거기에 염화 제이주석(2.8g)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200, 50g)로 정제하고, n-헥산(70부) + 에틸 아세테이트(30부)의 혼합 용매로 용출시켜, 4-아크릴로일-2-[4-메톡시페닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4- 벤조티아제핀(1.7g)을 수득한다.
[실험예 14]
상기 언급된 4-아크릴로일-2-(4-메톡시페닐)-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(1.2g)과 4-벤질 피페리딘(0.95g)을 실험예 5에서와 같은 방식으로 반응시켜 4-[3-[1-(4-벤질)피페리디닐]프로피오닐]-2-(4-메톡시페닐)-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(1.75g)(화합물(d))을 수득한다. 이 화합물(1.2g)을 실험예 5에서와 같은 방식으로 처리하여 히드로클로라이드(1.2g)를 분말 형태로 수득한다.
[실험예 15]
상기 언급된 4-브로모아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(2.5g)과 설퍼릴 클로라이드(1.5g)을 실험예 7에서와 같은 방식으로 반응시켜 4-브로모아세틸-2-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(1.4g)을 수득한다. 이 화합물(0.30g), 제라니올(0.30g) 및 염화아연(0.26g)을 실험예 9에서와 같은 방식으로 반응시켜 4-브로모아세틸-2-제라닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(0.21g)을 수득한다. 다음, 이 화합물(0.21g), 4-벤질 피페리딘(0.11g) 및 탄산 칼륨(0.13g)을 실험예 6에서와 같은 방식으로 반응시켜 수득한다.
[실험예 16]
상기 언급된 4-브로모아세틸-2-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(0.50g), 5-(아세트아미드)인돌(1.0g) 및 염화아연(0.78g)을 실험예 9에서와 같은 방식으로 반응시켜 4-브로모아세틸-2-[(5-아세트아미드)인돌-3-일-]-1,4-벤조티아제핀(0.67g)을 수득한다. 이 화합물(0.67g), 4-벤질 피페리딘(0.33g) 및 탄산 칼륨(0.40g)을 실험예 6에서와 같은 방식으로 반응시켜 수득한다.
[실험예 17]
상기 언급된 4-브로모아세틸-2-클로로-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(0.19g), 아니졸(0.07g) 및 염화 제이주석(0.17g)을 실험예 13에서와 같은 방식으로 반응시켜 4-브로모아세틸-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(0.17g)을 수득한다. 이 화합물(0.17g), 4-벤질 피페리딘(0.09g) 및 탄산 칼륨(0.11g)을 실험예 6에서와 같은 방식으로 반응시켜 4-[1-(4-벤질)피페리디닐]아세틸-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(0.20g)을 수득한다.
[실험예 18]
상기 언급된 4-[3-[1-(4-벤질)피페리디닐]프로피오닐]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(0.90g)을 THF(50ml)에 용해시키고, 거기에 수소화 알루미늄 리튬(0.24g)을 0℃에서 가한 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 과량의 수소화 알루미늄 리튬을 황산나트륨 10수화물로 분해시킨 후, 셀라이트로 여과한다. 수득된 여액을 감압 하에 농축시킨 다음, 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200, 20g)로 정제하고, 클로로포름(98부) + 메탄올(2부)의 혼합 용매로 용출시켜, 4-[3-[1-(4-벤질)피페리디닐]프로필]-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(0.17g)을 수득한다.
[실험예 19]
상기 언급된 4-[3-[1-(4-벤질)피페리디닐]프로피오닐]-2-(4-메톡시페닐)-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(1.0g) 및 수소화 알루미늄 리튬(0.22g)을 실험예 18에서와 같은 방식으로 반응시켜 수득한다.
[실험예 20]
상기 언급된 4-아크릴로일-2-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(0.20g), 메탄올(0.1ml) 및 염화 제이주석(0.31g)을 실험예 13에서와 같은 방식으로 반응시켜 4-아크릴로일-2-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(0.19g)을 수득한다. 이 화합물(0.18g)과 4-벤질 피페리딘(0.19g)을 실험예 5에서와 같은 방식으로 반응시켜 4-[3-[1-(4-벤질)피페리디닐]프로피오닐]-2-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(0.25g)을 수득한다.
(출발 물질인 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀의 제조)
[제조예 1]
2,5-디히드록시 벤조산(50.0g)을 아세토니트릴(400ml)에 용해시키고, 거기에 디메틸 설페이트(67.5ml)와 탄산 칼륨(98.1g)을 가한 다음, 3시간 동안 환류 하에 가열한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200, 200g)로 정제하고, n-헥산(95)부 + 에틸 아세테이트(5부)의 혼합 용매로 용출시켜 메틸 2-히드록시-5-메톡시 벤조에이트(47.1g)를 수득한다.
[제조예 2]
상기 언급된 메틸 2-히드록시-5-메톡시 벤조에이트(47.4g)를 디메틸포름아미드(400ml)에 용해시키고, 거기에 1,4-디아자비시클로[2,2]옥탄(43.8g)과 디메틸티오카르바모일 클로라이드(48.00g)를 가한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염화수소용액(300ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 n-헥산(2부) + 에틸 아세테이트(1부)의 혼합 용매로 세척하여, 메틸 2-[(디메틸아미노)티오옥소메톡시]-5-메톡시 벤조에이트(55.0g)를 수득한다.
[제조예 3]
상기 언급된 메틸 2-[(디메틸아미노)티오옥소메톡시]-5-메톡시 벤조에이트(20.0g)에 디페닐 에테르(100ml)를 가하고, 265∼270℃에서 9시간 동안 가열한다. 방치하여 식힌 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200, 200g)로 정제하고, n-헥산(65부) + 에틸 아세테이트(35부)의 혼합 용매로 용출시켜, 메틸 2-디메틸카르바모일티오-5-메톡시벤조에이트(16.4g)를 수득한다.
[제조예 4]
상기 언급된 메틸 2-디메틸카르바모일티오-5-메톡시벤조에이트(20.0g)를 메탄올(200ml)에 용해시키고, 거기에 메톡시화 나트륨(8.0g)을 가한 다음, 환류 하에 20시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 10% 염화수소용액(300ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 이와 같이 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔 C-200, 200g)로 정제하고 n-헥산(90부) + 에틸 아세테이트(10부)의 혼합 용매로 용출시켜 메틸 2-메르캅토-5-메톡시 벤조에이트(11.0g)를 수득한다.
[제조예 5]
상기 언급된 메틸 2-메르캅토-5-메톡시 벤조에이트(6.5g)와 2-클로로에틸아민 히드로클로라이드(4.6g)를 디메틸포름아미드(100ml)에 용해시키고, 거기에 메톡시화 나트륨(4.7g)을 빙냉 하에 가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염화수소용액(100ml)에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 조 결정(crude crystal)을 수득한다. 결정을 에틸 아세테이트(50부) + n-헥산(50부)의 혼합 용매로 세척하여 7-메톡시-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(3.2g)을 수득한다.
[제조예 6]
수소화 알루미늄 리튬(2.73g)과 상기 언급된 7-메톡시-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(5.0g)을 빙냉하면서 THF(150ml)에 가하고, 환류 하에 3시간 동안 가열한다. 과량의 황산 나트륨 10수화물을 가한 후, 셀라이트 여과를 행한다. 수득된 여액을 농축시켜 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀(4.4g)을 수득한다.
[약리 시험]
[시험 방법(1)]
체중이 300∼380g인 수컷 쥐의 심장을 적출하여, 랑겐도르프법에 따라 80cm의 수주압 하에 관류시킨다. 관류액에는 11mM의 포도당을 함유하는 크렙스-헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 중탄산염 용액(37℃, pH7.4)을 95% O2+ 5% CO2혼합 기체로 산소화하여 사용한다. 또한, 그 심장을 전기 자극에 의해 330 박동/분으로 강제 박동시킨다. 10분간 안정화시킨 후, 시험 화합물의 일정량을 용해시킨 칼슘 셋팅용의 칼슘 5.5mM을 함유하는 크렙스-헨젤라이트 용액을 사용하여 10분간 관류시킨다. 그 후 유발제로서 0.1mg의 아드레날린을 함유하는 수용액 0.5ml를 관류액에 붓고, 1분 후, 10mg의 카페인을 함유하는 수용액 1ml를 거기에 가한다. 2분이 더 경과한 후, 심장을 꺼내어 포름알데히드 용액에 넣는다. 그 심장을 포름알데히드 용액 중 고정시킨 다음, 약 3mm 간격으로 수평으로 절단한다. 각각의 절단된 블록을 탈수, 탈지시키고 파라핀에 적당한 형태로 끼워 넣은 다음 3∼4㎛ 두께로 얇게 절단한다. 절단된 시료를 하이덴하인 철헤마록실린(Heidenhain's iron hematoxylin) 염색법으로 염색하여 표본을 마련한다. 광학 현미경을 이용하여, 심근 괴사의 정도를 기반으로 하는 5단계 평가(-, ±, +,++,+++)를 행한다. 심장의 좌심실 단면적에 대한 심근 괴사의 비율이 5% 이하일 경우, 즉(-)와 (±)의 경우, 심근 괴사 억제 효과가 있는 것으로 한다.
[시험 방법(2)]
체중이 300∼380g인 수컷 쥐의 심장을 적출하여, 시험 방법(1)에서와 같은 조건 하에, 랑겐도르프법에 따라 80cm의 수주압 하에 관류시킨다. 라텍스 풍선을 심장의 좌심실에 삽입하여, 좌심실 내압과 심박수를 측정하는데 사용한다. 이 시험에서, 심장 기능이 안정화되었을 때, 시험 화합물을 함유하는 관류액을 사용하여 10분간 관류시키고, 심장 기능의 변화를 기록한다. 심박수(HR) x 좌심실 내압(LVP)의 값을 심장기능의 지표로서 평가한다.
상술한 시험(1)에서 알 수 있듯이 화합물(a)∼(d)는 모두 딜티아젬(diltiasem) 히드로클로라이드(상품명: HERBESSER)보다 심근 조직의 괴사를 억제하는데 더욱 강력한 효과를 갖는다. 또한, 시험(2)에서 알 수 있듯이, 심근 괴사를 억제하기에 충분히 많은 양으로써도 화합물(a)∼(d)는 심장에 거의 영향을 미치지 않는다. 이러한 이유로, 심근 괴사를 억제하는 심근 보호용 의약의 유효 성분으로서 화합물(a)∼(d)는, 급성 심근 경색 방지용 또는 그의 재발 방지용 의약의 분야에서, 심장 기능을 저해하지 않고 목적한 약리 효과를 나타낼 수 있는 효과적인 물질이다.

Claims (3)

  1. 하기 식[1]로 표시되는 1,4-벤조티아제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    식 중, 각 치환기는 다음과 같이 정의된다 : R은 H 또는 C1∼C3저급 알콕시기를 나타내고; X는 O 또는 H2를 나타내며; n은 1 또는 2를 나타내고; R1은 H, 치환기가 OH 또는 C1∼C3저급 알콕시기인 치환된 페닐기,, C1~C3저급 알콕시기 또는(여기에서 R2는 C1~C3아실기이다.)를 나타내며; ph는 페닐기를 나타낸다.
  2. 하기 식[1]로 표시되는 1,4-벤조티아제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는, 심근 괴사 억제용 의약.
    식 중, 각 치환기는 다음과 같이 정의된다 : R은 H 또는 C1∼C3저급 알콕시기를 나타내고; X는 O 또는 H2를 나타내며; n은 1 또는 2를 나타내고; R1은 H, 치환기가 OH 또는 C1∼C3저급 알콕시기인 치환된 페닐기,, C1~C3저급 알콕시기 또는(여기에서 R2는 C1~C3아실기이다.)를 나타내며; ph는 페닐기를 나타낸다.
  3. 하기 식[1]로 표시되는 1,4-벤조티아제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는, 급성 심근 경색 방지용 의약.
    식 중, 각 치환기는 다음과 같이 정의된다 : R은 H 또는 C1∼C3저급 알콕시기를 나타내고; X는 O 또는 H2를 나타내며; n은 1 또는 2를 나타내고; R1은 H, 치환기가 OH 또는 C1∼C3저급 알콕시기인 치환된 페닐기,, C1~C3저급 알콕시기 또는(여기에서 R2는 C1~C3아실기이다.)를 나타내며; ph는 페닐기를 나타낸다.
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