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JPWO2020138398A1 - リジン特異的脱メチル化酵素１を阻害する新規化合物、その製造方法及びその用途 - Google Patents

リジン特異的脱メチル化酵素１を阻害する新規化合物、その製造方法及びその用途 Download PDF

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JPWO2020138398A1
JPWO2020138398A1 JP2020562479A JP2020562479A JPWO2020138398A1 JP WO2020138398 A1 JPWO2020138398 A1 JP WO2020138398A1 JP 2020562479 A JP2020562479 A JP 2020562479A JP 2020562479 A JP2020562479 A JP 2020562479A JP WO2020138398 A1 JPWO2020138398 A1 JP WO2020138398A1
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JP
Japan
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substituted
unsubstituted
hydrogen
formula
alkyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP2020562479A
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English (en)
Inventor
祟史 梅原
心 佐藤
山本　博文
泰子 甲田
近藤　豊
恵子 新城
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Tokai National Higher Education and Research System NUC
Original Assignee
RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Tokai National Higher Education and Research System NUC
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Publication date
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Abstract

本発明は、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有する新規化合物を提供することを課題とする。本発明の一態様は、式（I）［式中、Ar1、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、明細書及び特許請求の範囲に記載の意味を有する］で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物に関する。本発明の別の一態様は、式（I）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法、並びに該化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、LSD1阻害剤、医薬又は医薬組成物にも関する。

Description

本発明は、リジン特異的脱メチル化酵素1阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途に関する。
ヒトを始めとする真核生物の細胞核内では、クロマチンの活性は、その翻訳後修飾によって制御されている。例えば、クロマチン化されたヒストンのN末端領域では、リジン残基がメチル化又はアセチル化のような翻訳後修飾を受けることが知られている。タンパク質を構成するリジン残基側鎖に付加されたメチル基が細胞内で脱メチル化されるかどうか（すなわち、メチル化反応の細胞内での可逆性）については、2004年11月までは確定的な報告がなかった。2004年12月に、ヒストン脱メチル化酵素であるリジン特異的脱メチル化酵素1（以下、「LSD1」とも記載する）／リジン脱メチル化酵素1A（Lysine-specific demethylase 1 / lysine demethylase 1A、LSD1/KDM1A）が報告されたことにより、細胞内でヒストンタンパク質の脱メチル化が能動的に起こることが示された（非特許文献1）。
LSD1/KDM1Aは、分裂酵母以上の真核生物種間で保存されたタンパク質である。LSD1/KDM1Aは、別名称として、アミンオキシダーゼフラビン含有ドメイン2（amine oxidase flavin-containing domain 2、AOF2）又はBRAF-ヒストン脱アセチル化酵素複合体110（BRAF-histone deacetylase complex 110、BHC110）としても表記される。LSD1は、フラビンアデニンジヌクレオチド（以下、「FAD」とも記載する）を補酵素として有する酸化酵素の一種である。LSD1は、モノメチル化又はジメチル化されたヒストンH3タンパク質のリジン残基の側鎖アミンを脱メチル化する。脱メチル化の標的となる主な残基は、ヒストンH3タンパク質のN末端から4番目のリジン残基（K4）である（非特許文献1）。LSD1によって脱メチル化される主要なタンパク質はヒストンH3であるが、その他にも、核内の非ヒストンタンパク質であるp53、Dnmt1、E2F1及びMYPT1等も、LSD1によって脱メチル化されることが報告されている。ヒトを含む哺乳類には、LSD1と配列相同性を持つ脱メチル化酵素が1種類あり、リジン特異的脱メチル化酵素2（以下、「LSD2」とも記載する）、LSD2/KDM1Bと呼ばれる。LSD2も、FADを補酵素として有する酸化酵素であり、ヒストンH3のK4を脱メチル化することができる。
LSD1の酵素活性部位は、低分子化合物等によって阻害可能な構造を形成している。このため、LSD1を阻害標的としたケミカルプローブが多数開発されている。
例えば、非特許文献2及び3は、2-フェニルシクロプロピルアミン（2-PCPA）が、LSD1の補酵素であるFADを不活性化することにより、LSD1に対して阻害活性を示したことを記載する。
非特許文献4は、LSD1の結晶構造解析に基づく分子設計により、LSD1選択的な阻害活性を有する化合物S2101を得たことを記載する。化合物S2101は、2-PCPAのフェニル環を化学修飾した構造を有する。
特許文献1は、2-PCPA類縁体である式Iで表される化合物を記載する。当該文献は、この化合物がLSD1阻害活性を有することを記載する。当該文献は、2-PCPAをN-アルキル化することにより、LSD1に対する阻害活性が向上し得ることを記載する。
特許文献2、3及び4は、2位にアリール又はヘテロアリール環を有するシクロプロパン-1-イルアミン骨格を有する式（I）で表される化合物を記載する。当該文献は、これらの化合物がLSD1阻害活性を有することを記載する。
LSD1は、急性骨髄性白血病の幹細胞及び膠芽腫の幹細胞等の疾患関連細胞で、高発現又は機能している。それ故、LSD1に対する阻害剤は、急性骨髄性白血病、膠芽腫のような原発性脳腫瘍、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群及び非ホジキンリンパ腫等の疾患に治療効果を発揮することが期待される（非特許文献5〜9）。
また、LSD1に対する阻害剤は、PD-1に対する阻害剤と併用することで、癌免疫療法においても治療効果を発揮することが期待される（非特許文献10）。
国際公開第2010/043721号 国際公開第2012/013727号 国際公開第2013/057322号 国際公開第2012/135113号
Shi Yら, Cell, 第119巻, p. 941-53, 2004年 Lee MGら, Chem Biol, 第13巻, p. 563-7, 2006年 Schmidt DMら, Biochemistry, 第46巻, p. 4408-16, 2007年 Mimasu Sら, Biochemistry, 第49（30）巻, p. 6494-6503, 2010年 Schenk Tら, Nature medicine, 第18巻, p. 605-11, 2012年 Harris WJら, Cancer Cell, 第21巻, p. 473-87, 2012年 Suva MLら, Cell, 第157巻, p. 580-94, 2014年 Maes Tら,Current opinion in pharmacology, 第23巻, p. 52-60, 2015年 Morera Lら, Clin Epigenetics, 第8巻, p. 57, 2016年 Sheng Wら, Cell, 第174巻, p. 549-563, 2018年
前記のように、LSD1阻害活性を有する様々な化合物が知られている。しかしながら、これら公知の化合物には、依然として改良の余地が存在した。
例えば、非特許文献2に記載の2-PCPAは、当初はモノアミンオキシダーゼ（以下、「MAO」とも記載する）に対する阻害剤として開発された化合物であり、LSD1よりもMAOをより強く阻害する。このため、2-PCPAは、LSD1阻害に対する選択性が低い。
すでに説明したように、LSD1に対する阻害剤は、様々な疾患に対する治療効果を発現することが期待されている。しかしながら、LSD1に対する阻害活性を有する化合物が、そのLSD1阻害活性に基づき、どのような疾患に対して治療効果を有するかを予測することは困難である。
それ故、本発明は、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記課題を解決するための手段を種々検討した。本発明者らは、2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格と類似の骨格を有する化合物群において、特定の構造を有する新規化合物が、LSD1に対して高い阻害活性を有することを見出した。また、本発明者らは、前記特徴を有するいくつかの新規化合物は、LSD1阻害に対して高い選択性を有することを見出した。本発明者らは、前記知見に基づき本発明を完成した。
すなわち、本発明の要旨は、以下の態様及び実施形態を包含する。
（１） 式（I）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであり、
nは、1又は2であり、
X2は、CR22又はNであり、
X3は、CR23又はNであり、
X4は、CR24又はNであり、
R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-であり（但し、最後の3個の基のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する）、
Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。］
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（２） Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-である、前記実施形態（1）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（３） Lが、単結合である、前記実施形態（2）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（４） Lが、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレンである、前記実施形態（2）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（５） Lが、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-である、前記実施形態（2）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（６） X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、及び
X4が、CR24である、
前記実施形態（1）〜（5）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（７） R22が、水素であり、
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及び
R25が、水素又はフッ素である、
前記実施形態（6）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（８） Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールである、前記実施形態（1）〜（7）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（９） Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルである、前記実施形態（8）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（１０） Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニルであり、及び
nが、1である、
前記実施形態（9）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（１１） Ar1が、2-フルオロ-ピリジン-3-イルであり、
nが、1であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22が、水素であり、
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及び
R25が、水素又はフッ素である、
前記実施形態（1）〜（10）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（１２） R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8は、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
前記実施形態（1）〜（11）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（１３） R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8は、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9は、水素、ハロゲン、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
前記実施形態（12）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（１４） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（10）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（III）：
RL1-L-ORL2 （III）
［式中、
Lは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
RL1は、ハロゲンであり、
RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。］
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1、n、X2、X3、X4、R25、L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（IV）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A （V）
［式中、
Aは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
RA1は、水素である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（１５） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II’）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
n、X2、X3、X4、及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（III）：
RL1-L-ORL2 （III）
［式中、
Lは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
RL1は、ハロゲンであり、
RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。］
で表される化合物とを反応させて、式（IV’）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（IV’）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A （V）
［式中、
Aは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
RA1は、水素である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
Figure 2020138398
 ［式中、
X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
nは、前記と同義であり、
RL11は、ハロゲンである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（１６） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VI）：
O=A’ （VI）
［式中、
A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
R1、R2、R3及びR4は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（１７） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II’）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
n、X2、X3、X4及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VI）：
O=A’ （VI）
［式中、
A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
R1、R2、R3及びR4は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
Figure 2020138398
 ［式中、
X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
nは、前記と同義であり、
RL11は、ハロゲンである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（１８） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VII）：
RL3-L’-A （VII）
［式中、
Aは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
RL3は、-CHOである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（１９） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II’）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
n、X2、X3、X4及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VII）：
RL3-L’-A （VII）
［式中、
Aは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
RL3は、-CHOである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
Figure 2020138398
 ［式中、
X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Figure 2020138398
 ［式中、
Ar1は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
nは、前記と同義であり、
RL11は、ハロゲンである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（２０） 前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、リジン特異的脱メチル化酵素1（LSD1）阻害剤。
（２１） 前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬。
（２２） 原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（21）に記載の医薬。
（２３） 前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
（２４） 原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（23）に記載の医薬組成物。
（２５） 症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、有効量の前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む、前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療方法。
（２６） 前記症状、疾患及び／又は障害が、原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（25）に記載の方法。
（２７） 症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物。
（２８） 前記症状、疾患及び／又は障害が、原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（27）に記載の化合物。
（２９） 症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に用いるための医薬の製造のための、前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物の使用。
（３０） 前記症状、疾患及び／又は障害が、原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（29）に記載の使用。
本発明により、高いLSD1阻害活性、及び／又はLSD1阻害に対する高い選択性を有する新規化合物を提供することが可能となる。
前記以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願第2018-247742号の明細書及び／又は図面に記載される内容を包含する。
以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。
＜1. 新規化合物＞
本明細書において、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「C1〜C6アルキル」は、少なくとも１個且つ多くても6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキルは、限定するものではないが、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖のC1〜C6アルキルを挙げることができる。
本明細書において、「アルケニル」は、前記アルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なアルケニルは、限定するものではないが、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、1-メチルエテニル（イソプロペニル）、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、3-メチルブタ-2-エン-1-イル、1-ペンテニル及び1-ヘキセニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C6アルケニルを挙げることができる。
本明細書において、「アルキニル」は、前記アルキルの1個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なアルキニルは、限定するものではないが、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル及び1-ヘキシニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C6アルキニルを挙げることができる。
本明細書において、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、脂環式アルキルを意味する。例えば、「C3〜C7シクロアルキル」は、少なくとも3個且つ多くても7個の炭素原子を含む、環式の炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等のC3〜C7シクロアルキルを挙げることができる。
本明細書において、「シクロアルケニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルケニルは、限定するものではないが、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等のC4〜C6シクロアルケニルを挙げることができる。
本明細書において、「シクロアルキニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルキニルは、限定するものではないが、例えばシクロブチニル、シクロペンチニル及びシクロヘキシニル等のC4〜C6シクロアルキニルを挙げることができる。
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立して窒素（N）、硫黄（S）及び酸素（O）から選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニル等の3〜6員のヘテロシクロアルキルを挙げることができる。好適なヘテロシクロアルケニルは、限定するものではないが、ジヒドロピロール及びテトラヒドロピリジン等の５員又は6員のヘテロシクロアルケニルを挙げることができる。
本明細書において、「シクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロヘキシルメチル及びシクロヘキセニルメチル等のC7〜C11シクロアルキルアルキルを挙げることができる。
本明細書において、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C6アルキルを挙げることができる。
本明細書において、「アルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルに置換された基を意味する。好適なアルコキシは、限定するものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシ等のC1〜C6アルコキシを挙げることができる。
本明細書において、「シクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ及びシクロヘキソキシ等のC3〜C6シクロアルコキシを挙げることができる。
本明細書において、「ヘテロシクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルコキシを挙げることができる。
本明細書において、「アリール」は、芳香環基を意味する。好適なアリールは、限定するものではないが、例えばフェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフチル及びアントラセニル等のC6〜C18アリールを挙げることができる。
本明細書において、「アリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばベンジル、1-フェネチル、2-フェネチル、ビフェニルメチル、テルフェニルメチル及びスチリル等のC7〜C20アリールアルキルを挙げることができる。
本明細書において、「ヘテロアリール」は、前記アリールの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立してN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロアリールは、限定するものではないが、例えばフラニル、チエニル（チオフェンイル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル及びインドリル等の5〜15員のヘテロアリールを挙げることができる。
本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばピリジルメチル等の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C6アルキルを挙げることができる。
本明細書において、「アリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフェノキシ、ビフェニルオキシ、ナフチルオキシ及びアントリルオキシ（アントラセニルオキシ）等のC6〜C15アリールオキシを挙げることができる。
本明細書において、「アリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールアルキルに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えばベンジルオキシ、1-フェネチルオキシ、2-フェネチルオキシ及びスチリルオキシ等のC7〜C20アリールアルキルオキシを挙げることができる。
本明細書において、「ヘテロアリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフラニルオキシ、チエニルオキシ（チオフェンイルオキシ）、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ及びインドリルオキシ等の5〜15員のヘテロアリールオキシを挙げることができる。
本明細書において、「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えば5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシを挙げることができる。
本明細書において、「アシル」は、前記で説明した基から選択される一価基とカルボニルとが連結した基を意味する。好適なアシルは、限定するものではないが、例えばホルミル、アセチル及びプロピオニル等のC1〜C5脂肪族アシル、並びにベンゾイル等のC7〜C120芳香族アシルを包含するC1〜C20アシルを挙げることができる。
前記で説明した基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数の前記で説明した一価基によってさらに置換することもできる。
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（F）、塩素（Cl）、臭素（Br）又はヨウ素（I）を意味する。
本発明の一態様は、式（I）：
Figure 2020138398
 で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
本発明者らは、2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格と類似の骨格を有する化合物群において、特定の構造を有する新規化合物が、LSD1に対して高い阻害活性を有することを見出した。また、本発明者らは、前記特徴を有するいくつかの新規化合物は、LSD1阻害に対して高い選択性を有することを見出した。
2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格を有するいくつかの化合物がLSD1阻害活性を有することは知られている（例えば、特許文献1〜4、並びに非特許文献2及び3）。しかしながら、フェニル環の環原子の種類、フェニル環上の置換基の位置及び種類、並びにアミノ基の置換基の種類の組み合わせと、結果として得られる化合物のLSD1阻害活性との関係は明らかではなかった。
本態様の式（I）で表される化合物は、フェニル環若しくはフェニル環の炭素原子が窒素源で置換された複素芳香環上の2位に芳香環若しくは複素芳香環を有するアルキルオキシを有し、且つアミノ基が特定の基で置換されている。このような新規の構造的特徴を有することにより、本態様の式（I）で表される化合物は、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有することができる。
式（I）において、Ar1は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールである。但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではない。Ar1は、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであることが好ましく、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく；非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであることがより好ましく、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく；フェニル、3-メトキシ-1-フェニル、1-フルオロ-4-フェニル、3-フルオロ-1-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであることがさらに好ましく、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではない。Ar1が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
一実施形態において、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1は、置換フェニル、置換若しくは非置換の5及び7〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであることが好ましく；1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5及び7〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであることがより好ましく；1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであることがより好ましく；1-フルオロ-4-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであることがさらに好ましい。Ar1が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
式（I）において、nは、1又は2である。nは、1であることが好ましい。nが前記で例示した範囲である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
式（I）において、X2は、CR22又はNである。X2は、CR22であることが好ましく；CH又はCFであることがより好ましい。X2が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
式（I）において、X3は、CR23又はNである。X3は、CR23であることが好ましく；CH、CF、CBr、C-メチル又はC-メトキシであることがより好ましい。X3が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
式（I）において、X4は、CR24又はNである。X4は、CR24であることが好ましく；CH、CF又はCClであることがより好ましい。X4が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
式（I）において、R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシである。R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はエトキシであることが好ましく；R22が、水素であり、R23が、水素又はフッ素であり、R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及びR25が、水素、フッ素又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）であることがより好ましく；R22が、水素であり、R23が、水素又はフッ素であり、R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及びR25が、水素又はフッ素であることがさらに好ましい。R22、R23、R24及びR25が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
一実施形態において、R22及びR24は、いずれも水素であることが好ましい。R22及びR24が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
一実施形態において、R23は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであることが好ましく；水素、フッ素、臭素、メチル又はメトキシであることがより好ましい。R23が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
一実施形態において、R25は、水素、ハロゲン又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであることが好ましく；水素、フッ素又はエトキシであることがより好ましい。R25が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
式（I）において、Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である。但し、最後の3個の基、すなわち置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する。Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であることが好ましく；単結合、置換若しくは非置換のC1〜C2アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C2アルキレン-CO-であることがより好ましく；単結合、メチレン、エチレン又はメチレン-CO-であることがさらに好ましい。Lが前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
式（I）において、Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4である。
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いはR1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキルを形成する。R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いはR1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成することが好ましく；それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成することがより好ましく；それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成することがさらに好ましい。
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いはR3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いはR3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成することが好ましく；それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いはそれらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成することがより好ましく；それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いはそれらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジルを形成することがさらに好ましい。
R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。この場合、R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であることが好ましく；水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、HO-C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく；水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。
或いは、R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成する。この場合、R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成することが好ましく；それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成することがより好ましく；それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成することがさらに好ましい。
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される。R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択されることが好ましく；水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択されることがより好ましく；水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであることがさらに好ましい。この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であることが好ましい。
R7は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であることが好ましい。
R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。この場合、R8は、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルホリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく；水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。
或いは、R8は、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成する。この場合、R8は、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成することが好ましく；それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成することがより好ましく；それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成することがさらに好ましい。
R9は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R9は、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、アリール、又は5〜9員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく；水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。
R10は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。この場合、R10は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。
或いはR10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成する。R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成することが好ましく；それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成することがより好ましい。
R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R11は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R12及びR13は、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素、フェニル、メチル、エチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルメチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-メチル、及びモルホリン-4-イル-メチルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。
或いは、R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する。R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することが好ましく；それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、ピペリジン-1-イルを形成することがより好ましい。
R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素であることがより好ましい。
前記で例示した各基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の一価基又は二価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、N-モルホリノ、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがさらに好ましい。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
式（I）で表される化合物は、前記で例示されるAr1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、L、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14の任意の組み合わせによって定義される化合物を包含することができる。
好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
より好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
さらに好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はエトキシであり、
Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、HO-C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成し、
R6が、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルホリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、エチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルメチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-メチル、及びモルホリン-4-イル-メチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル又はピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
特に好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Ar1が、フェニル、3-メトキシ-1-フェニル、1-フルオロ-4-フェニル、3-フルオロ-1-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであり、但し、nが1であり、X2がCHであり、X3がCFであり、X4がCHであり、且つR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CH又はCFであり、
X3が、CH、CF、CBr、C-メチル又はC-メトキシであり、
X4が、CH、CF又はCClであり、
R25が、水素、フッ素又はエトキシであり、
Lが、単結合、メチレン、エチレン又はメチレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。
特により好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Ar1が、2-フルオロ-ピリジン-3-イルであり、
nが、1であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22が、水素であり、
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、
R25が、水素又はフッ素であり、
Lが、単結合、メチレン、エチレン、又はメチレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。
とりわけ特に好ましくは、式（I）で表される化合物は、以下の化合物からなる群より選択される。
Figure 2020138398
Figure 2020138398
Figure 2020138398
Figure 2020138398
Figure 2020138398
Figure 2020138398
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Figure 2020138398
Figure 2020138398
Figure 2020138398
Figure 2020138398
前記で説明した特徴を備える本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
本態様の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-a）：
Figure 2020138398
 で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物であることが好ましい。
式（I-a）において、Aaは、-CHR1R2、又は-CHR3R4である。
式（I-a）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。
好ましい一実施形態において、Aaは、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールC1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜15員のヘテロシクロアルキルであることが好ましく；置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールC1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜11員のヘテロシクロアルキルであることがより好ましく；置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC5〜C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜11員のヘテロシクロアルキルであることがさらに好ましく；置換若しくは非置換のキヌクリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、ピリジルメチル、シクロヘキシルメチル、3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル、2-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル、2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、1-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、(1H-インドール-7-イル)メチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであることが特に好ましく；1-(ピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(モルホリン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル、1-アセチルピペリジン-4-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3-アザスピロ[5.5]アンデカン-9-イル、1H-インドール-7-イル)メチル、4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピリジン-4-イルメチル、1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン-8-イル、1-アセチルピペリジン-4-イル、3-アミノ-シクロペンタン-1-イル、2-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザビシクロ[4.5]デカン-2-イル、4-アミノメチル-シクロヘキサン-1-イル、4-アミノ-シクロヘキサン-1-イル、1-(2-(メチルアミノ)エチル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-(メチルアミノ)プロピル)-ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、又はピペリジン-4-イルであることがとりわけ好ましい。
前記で例示したAaの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の一価基又は二価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2-(メチルアミノ)エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、3-(メチルアミノ)プロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがさらに好ましい。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
前記で例示したAaの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Aaは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAaの置換基から選択されることが好ましい。
好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
より好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
さらに好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はエトキシであり、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、HO-C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-OH、で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成し、
R6が、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、エチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルメチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-メチル、及びモルホリン-4-イル-メチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル又はピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
特に好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Ar1が、フェニル、3-メトキシ-1-フェニル、1-フルオロ-4-フェニル、3-フルオロ-1-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであり、但し、nが1であり、X2がCHであり、X3がCFであり、X4がCHであり、且つR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CH又はCFであり、
X3が、CH、CF、CBr、C-メチル又はC-メトキシであり、
X4が、CH、CF又はCClであり、
R25が、水素、フッ素又はエトキシであり、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はテトラヒドロピラニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、2-(メチルアミノ)エチル、及び3-(メチルアミノ)プロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。
特により好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Ar1が、2-フルオロ-ピリジン-3-イルであり、
nが、1であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22が、水素であり、
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、
R25が、水素又はフッ素であり、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。
とりわけ特に好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物20〜23、25〜44、46、49、53、54、59、61、63、65、66、68及び69、特に合成化合物21、46、49及び69より選択される。
前記特徴を備える本実施形態の式（I-a）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-a）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT-ALL等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。
本態様の別の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-b）：
Figure 2020138398
 で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物であることが好ましい。
式（I-b）において、Abは、-CHR3R4、又は-NR3R4である。
式（I-b）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、R3及びR4は、前記と同義である。
好ましい一実施形態において、Abは、置換若しくは非置換のC4〜C11シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC3〜C11シクロアルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の4〜15員のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニルであることが好ましく；置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C4アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニルであることがより好ましく；置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C4アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであることがさらに好ましく；置換若しくは非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、メチルアミノ、エチルアミノ、tert-ブチルアミノ、2-メチルプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、又は3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イルであることが特に好ましく；4-(2-メトキシエチル)-ピペラジン-1-イル、4-(2-(N-メチルアミノ)-エチル)-ピペラジン-1-イル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル、4-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、又は4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イルであることがとりわけ好ましい。
前記で例示したAbの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の一価基又は二価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、N-モルホリノ、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがさらに好ましい。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
前記で例示したAbの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Abは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAbの置換基から選択されることが好ましい。
好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
より好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
さらに好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はエトキシであり、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルホリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、エチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルメチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-メチル、及びモルホリン-4-イル-メチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル又はピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
特に好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Ar1が、フェニル、3-メトキシ-1-フェニル、1-フルオロ-4-フェニル、3-フルオロ-1-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであり、但し、nが1であり、X2がCHであり、X3がCFであり、X4がCHであり、且つR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CH又はCFであり、
X3が、CH、CF、CBr、C-メチル又はC-メトキシであり、
X4が、CH、CF又はCClであり、
R25が、水素、フッ素又はエトキシであり、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。
とりわけ特に好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物1〜19、45、47及び48より選択される。
前記特徴を備える本実施形態の式（I-b）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-b）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT-ALL等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。
本態様の別の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-c）：
Figure 2020138398
 で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物であることが好ましい。
式（I-c）において、mは、1〜4の範囲の整数である。mは、1又は2であることが好ましい。mが前記で例示した範囲である場合、本実施形態の式（I-c）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
式（I-c）において、Acは、-CHR1R2、又は-CHR3R4である。
式（I-c）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。
好ましい一実施形態において、Acは、置換若しくは非置換のC4〜C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜15員のヘテロシクロアルキルであることが好ましく；置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルであることがより好ましく；置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜6員のヘテロシクロアルキルであることがさらに好ましく；置換若しくは非置換のシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであることが特に好ましく；ピペリジン-4-イル、1-(ピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(モルホリン-4-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、又は1-(4-カルボキシベンジル)-ピペリジン-4-イル、1-(2-(メチルアミノ)エチル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-(メチルアミノ)プロピル)-ピペリジン-4-イル、(1,4'-ビピペリジン)-4-イル、又は1-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-イルであることがとりわけ好ましい。
前記で例示したAcの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の一価基又は二価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2-(メチルアミノ)エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、3-(メチルアミノ)プロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、4-カルボキシベンジル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがさらに好ましい。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
前記で例示したAcの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Acは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAcの置換基から選択されることが好ましい。
好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
mが、1〜4の範囲の整数であり、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
より好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
mが、1〜4の範囲の整数であり、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
さらに好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はエトキシであり、
mが、1又は2であり、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成し、
R6が、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、エチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルメチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-メチル、及びモルホリン-4-イル-メチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル又はピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。
特に好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Ar1が、フェニル、3-メトキシ-1-フェニル、1-フルオロ-4-フェニル、3-フルオロ-1-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであり、但し、nが1であり、X2がCHであり、X3がCFであり、X4がCHであり、且つR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CH又はCFであり、
X3が、CH、CF、CBr、C-メチル又はC-メトキシであり、
X4が、CH、CF又はCClであり、
R25が、水素、フッ素又はエトキシであり、
mが、1又は2であり、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、2-(メチルアミノ)エチル、及び3-(メチルアミノ)プロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、又は2,3-ジメチルイミダゾリルを形成し、
R9が、水素、オキセタン-3-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。
特により好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Ar1が、2-フルオロ-ピリジン-3-イルであり、
nが、1であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22が、水素であり、
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、
R25が、水素、フッ素又はエトキシであり、
mが、1又は2であり、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。
とりわけ特に好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物24、50〜52、55〜58、60、62、64、67及び70〜73、特に合成化合物24、50、64、70、71及び72より選択される。
前記特徴を備える本実施形態の式（I-c）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-c）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT-ALL等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物は、該化合物自体だけでなく、その塩も包含する。前記化合物の塩としては、限定するものではないが、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、若しくは置換若しくは非置換のアンモニウムイオンのようなカチオンとの塩、又は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸若しくはリン酸のような無機酸、又はギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、乳酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸のような有機酸アニオンとの塩が好ましい。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物が前記の塩の形態である場合、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる。
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物は、前記化合物自体だけでなく、該化合物又はその塩の溶媒和物も包含する。前記化合物、又はそれらの塩と溶媒和物を形成し得る溶媒としては、限定するものではないが、例えば、水、又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール若しくは2-プロパノール（イソプロピルアルコール）のような1〜6の炭素原子数を有するアルコール）、高級アルコール（例えば、1-ヘプタノール若しくは1-オクタノールのような7以上の炭素原子数を有するアルコール）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸、エタノールアミン若しくは酢酸エチルのような有機溶媒が好ましい。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物、又はそれらの塩が前記の溶媒との溶媒和物の形態である場合、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる。
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物は、前記化合物自体だけでなく、その保護形態も包含する。本明細書において、「保護形態」は、1個又は複数個の官能基（例えばヒドロキシル基又はアミノ基）に保護基が導入された形態を意味する。本明細書において、前記化合物の保護形態を、前記化合物の保護誘導体と記載する場合がある。また、本明細書において、「保護基」は、望ましくない反応の進行を防止するために、特定の官能基に導入される基であって、特定の反応条件において定量的に除去され、且つそれ以外の反応条件においては実質的に安定、即ち反応不活性である基を意味する。前記化合物の保護形態を形成し得る保護基としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基の保護基の場合、シリル（例えば、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）若しくはtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS））、又はアルコキシ（例えば、メトキシメトキシ（MOM）若しくはメトキシ（Me））が、アミノ基の保護基の場合、t-ブトキシカルボニル（Boc）、2-ブロモベンジルオキシカルボニル（BrZ）、又は9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）が、それぞれ好ましい。前記保護基による保護化及び脱保護化は、公知の反応条件に基づき、当業者が適宜実施することができる。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物が前記の保護基による保護形態である場合であっても、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる場合がある。
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物が1個又は複数個の互変異性体を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々の互変異性体の形態も包含する。
また、本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物が1個又は複数個の立体中心（キラル中心）を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体のようなそれらの混合物を含む、該化合物の立体異性体も包含する。
前記特徴を有することにより、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。
＜2. 新規化合物の製造方法＞
本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を製造する方法に関する。
本態様の製造方法は、特に記載がない限り、種々の公知の化合物合成方法に基づき、実施することができる。以下において説明する本態様の製造方法の各工程において、必要に応じて、官能基の保護及び脱保護を行うことができる。官能基の保護及び脱保護は、限定するものではないが、例えば、グリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版に記載された方法のような、公知の保護及び脱保護方法を適用することにより、実施することができる。
本態様の製造方法において、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、以下において例示する製造方法1〜6と同一又は類似の方法により、製造することができる。
本態様の製造方法において、以下において説明する各工程で得られる化合物は、反応終了後の反応混合物のまま又は粗生成物の状態で、次の工程の反応に用いることができる。或いは、各工程で得られる化合物は、当該技術分野で通常使用される有機化合物の単離又は精製手段に基づき、反応混合物から単離又は精製した状態で、次の工程の反応に用いるか、又は最終生成物として得ることもできる。この場合、使用し得る化合物の単離又は精製手段としては、限定するものではないが、例えば、濃縮、抽出、濾過、遠心分離、吸着、再結晶、蒸留、及び各種クロマトグラフィー等を挙げることができる。
本態様の製造方法において、以下において説明する各工程で得られる化合物が立体異性体の混合物の形態である場合、該化合物は、そのままの状態で、次の工程の反応に用いることができる。或いは、これらの化合物は、キラルカラムクロマトグラフィー、光学分晶又はジアステレオマー誘導化等の公知の手段により光学分割された立体異性体として、次の工程の反応に用いてもよい。
本態様の製造方法において、以下において説明する各工程で得られる化合物が保護基を有する保護形態である場合、該化合物は、そのままの状態で、次の工程の反応に用いることができる。或いは、保護形態である化合物は、前記文献に記載された方法のような、公知の脱保護方法を適用することにより、脱保護された形態、すなわち、該化合物自体の形態で、次の工程の反応に用いるか、又は最終生成物として得ることもできる。
［2-1.製造方法1］
本態様の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程1-11及び1-12を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法1」とも記載する）。本実施形態の製造方法1により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。
本実施形態の製造方法1は、
式（II）：
Figure 2020138398
 で表される化合物と、式（III）：
RL1-L-ORL2 （III）
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
Figure 2020138398
 で表される化合物を得る工程（工程1-11）、及び
式（IV）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A （V）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程1-12）、を含む方法により、実施することができる。
本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（III）で表される化合物において、Lはメチレン-CO-である。この場合、式（III）で表される化合物は、式（III’）：
RL1-CH2-CO-ORL2 （III’）
で表される化合物であることが好ましい。
また、本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（V）で表される化合物は、式（V’）：
RA1-Ab （V’）
で表される化合物であることが好ましい。
式（II）及び（IV）において、PGN1は、水素又は保護基である。保護基は、前記で例示したアミノ基の保護基であることが好ましい。
式（II）、（III）、（IV）、（V）及び（V’）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、L、A及びAbは、前記と同義である。
式（III）及び（III’）において、RL1は、ハロゲンである。RL1は、F、Cl、Br又はIであることが好ましく、Cl又はBrであることがより好ましい。
式（III）、（III’）及び（IV）において、RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。RL2は、メチル、エチル又はプロピルであることが好ましい。
式（V）及び（V’）において、RA1は、水素である。
工程1-11は、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物とを、塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。
本態様の各実施形態において、式（II）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Mimasu, Sら, Biochemistry, 第49(30)巻, p. 6494-6503; 2010年）に記載の方法に基づき調製してもよい。
例えば、式（II）で表される化合物（式中、AR1はフェニルであり、nは1であり、PGN1はtert-ブトキシカルボニルである）は、以下に示す反応スキームに基づき調製することができる。反応スキーム中に示す式（II-1）で表される化合物は、式（II）で表される化合物に包含される。
Figure 2020138398
工程1-1は、化合物（1）とトリメチルスルホキソニウムヨージドとを、塩基存在下で反応させることにより、化合物（2）を製造する工程である。
工程1-1において、トリメチルスルホキソニウムヨージドの使用量は、化合物（1）に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲である。本反応は、通常は、不活性溶媒中で行われる。
工程1-1において、塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン及び水素化ナトリウム等を挙げることができる。塩基は、好ましくは、カリウム tert-ブトキシド又は水素化ナトリウムである。本工程における前記塩基の使用量は、化合物（1）に対して、通常は、1モル当量以上である。
工程1-1において、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程1-1において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。
工程1-1において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜24時間の範囲である。
工程1-2は、化合物（2）を還元反応に付すことにより、化合物（3）を製造する工程である。
工程1-2において、本反応は、通常は、金属試薬の存在下、含水溶媒中で行われる。
工程1-2において、金属試薬としては、例えば、鉄、亜鉛、ニッケル、スズ、塩化スズ（II）等が挙げられる。金属試薬の使用量は、化合物（2）に対して、通常は、1〜1000モル当量である。
工程1-2において、反応系中に、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸、塩酸又はヒドラジン等の添加剤を加えることで、本反応の進行を加速できる。例えば、本工程において、塩酸を使用する場合、生成物の塩を、所望により適当な処理を実施して遊離形態に変換することもできる。前記処理としては、例えば、塩基性水又は水による洗浄等を挙げることができる。
工程1-2において、含水溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等を挙げることができる。含水溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程1-2において、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。
工程1-2において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。
工程1-3は、化合物（3）と二炭酸ジ-tert-ブチルとを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物（II-1）を製造する工程である。
工程1-3において、二炭酸ジ-tert-ブチルの使用量は、化合物（3）に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲である。
工程1-3において、本反応は、通常は、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
工程1-3において、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等を挙げることができる。塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は水酸化ナトリウムである。塩基の使用量は、化合物（3）に対して、通常は、1モル当量以上である。
工程1-3において、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、塩化メチレン及び水等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程1-3において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。
工程1-3において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。
工程1-4は、化合物（4）とトリメチルスルホキソニウムヨージドとを、塩基存在下、反応させることにより、化合物（5）を製造する工程である。
工程1-4において、本反応は、前記で説明した工程1-1と同様の条件下で行うことができる。
工程1-5は、化合物（5）を加水分解に付すことにより、化合物（6）を製造する工程である。
工程1-5において、本反応は、通常は、塩基の存在下、水中又は含水溶媒中で行われる。
工程1-5において、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムエトキシド及びナトリウムメトキシド等を挙げることができる。
工程1-5において、塩基の使用量は、化合物（5）に対して、通常は、1〜1000モル当量の範囲である。
工程1-5において、含水溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、N, N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミド等を挙げることができる。含水溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程1-5において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。
工程1-5において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。
工程1-6は、化合物（6）とジフェニルホスホリルアジド及びtert-ブチルアルコールとを反応させることにより、化合物（II-1）を製造する工程である。
工程1-6において、本反応は、通常は、塩基の存在下、不活性水溶媒中又は過剰量のtert-ブチルアルコール中で行われる。
工程1-6において、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ [5. 4. 0]ウンデカン-7-エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びカリウム tert-ブトキシド等を挙げることができる。塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（6）に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲である。
工程1-6において、不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及びアセトニトリル等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程1-6において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。
工程1-6において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。
工程1-11において、式（III）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよい。
工程1-11において、式（III）で表される化合物は、式（II）で表される化合物に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
工程1-11において、使用される塩基としては、限定するものではないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン及びNaH等を挙げることができる。本工程において使用される塩基は、リチウムヘキサメチルジシラザン又はNaHであることが好ましい。
工程1-11において、塩基は、式（II）で表される化合物に対して、通常は、1モル当量以上の量で使用される。
工程1-11において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で実施される。本工程において、使用される溶媒としては、限定するものではないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらの溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程1-11において、本反応の反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。本反応の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜24時間の範囲である。
工程1-11において、前記反応終了後、反応生成物を塩基性条件下で加水分解することが好ましい。加水分解は、通常は、水溶性溶媒中で、反応生成物と塩基性水溶液とを混合することにより実施される。これにより、RL2が水素である、式（IV）で表される化合物を得ることができる。
加水分解において、使用される塩基性水溶液としては、限定するものではないが、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液及び水酸化バリウム水溶液等を挙げることができる。加水分解に使用される塩基は、式（II）で表される化合物に対して、通常は、1モル当量以上の量で使用される。
加水分解において、使用される水溶性溶媒としては、限定するものではないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及びジメトキシエタン等を挙げることができる。
加水分解の反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。加水分解の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜24時間の範囲である。
工程1-12は、式（IV）で表される化合物と式（V）で表される化合物とを、縮合剤存在下で反応させることにより、実施することができる。
工程1-12において、式（V）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Bonnet, PAら, Journal of Chemical Research, Synopses, 第2巻, p. 28; 1984年）に記載の方法に基づき調製してもよい。
工程1-12において、式（V）で表される化合物は、式（IV）で表される化合物に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
工程1-12において、使用される縮合剤としては、限定するものではないが、例えば、1-エチル-1-（3-メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、1、1’-カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、o-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N, N,N’,N-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、o-（7-アザベンゾトリアゾール1-1イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合剤、例えばPS-カルボジイミドレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。
工程1-12において、縮合剤は、式（V）で表される化合物に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
工程1-12において、縮合剤に加えて、所望により、1個以上の縮合促進剤を用いてもよい。この場合、縮合促進剤としては、限定するものではないが、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド及びN,N-ジメチル-4-アミノピリジン等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合促進剤、例えばPS-HOBtレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。
工程1-12において、縮合促進剤が使用される場合、縮合促進剤は、式（IV）で表される化合物に対して、通常は、0.1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
工程1-12において、本反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等の塩基の存在下で実施することが好ましい。この場合、塩基は、式（V）で表される化合物に対して、通常は、0.1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
工程1-12において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で実施される。本工程において、使用される溶媒としては、限定するものではないが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びアセトニトリル等を挙げることができる。これらの溶媒は、2種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程1-12において、本反応の反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。本反応の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。
本実施形態において、PGN1が保護基の場合、製造方法1は、工程1-12の反応生成物からPGN1を脱保護する工程1-13をさらに含むことが好ましい。
工程1-13において、PGN1を脱保護する反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。例えば、PGN1がt-ブトキシカルボニル（Boc）の場合、脱保護反応は、通常は、酸の存在下、不活性溶媒中で、又は過剰量の酸中で、実施することができる。この場合、使用される酸としては、限定するものではないが、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硫酸及びフッ化水素酸等を挙げることができる。使用される酸は、塩酸又はトリフルオロ酢酸であることが好ましい。例えば、塩酸を使用する場合、本実施形態の製造方法1によって得られる式（I）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物は、それらの塩酸塩の形態として得ることができる。或いは、トリフルオロ酢酸を使用する場合、本実施形態の製造方法1によって得られる式（I）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物は、それらのトリフルオロアセテートの形態として得ることができる。このような塩の形態の化合物は、所望により、アミノシリカゲルクロマトグラフィー若しくはイオン交換樹脂による処理、又は塩基性水溶液による洗浄処理等の手段により、遊離体の形態に変換することができる。
工程1-13において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、酸は、工程1-12の反応生成物に対して、通常は、1〜1000モル当量の範囲の量で使用される。
本実施形態の製造方法1により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。
［2-2. 製造方法2］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程2-1〜工程2-4を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法2」とも記載する）。本実施形態の製造方法2により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。
本実施形態の製造方法2は、
式（II’）：
Figure 2020138398
 で表される化合物と、式（III）：
RL1-L-ORL2 （III）
で表される化合物とを反応させて、式（IV’）：
Figure 2020138398
 で表される化合物を得る工程（工程2-1）、
式（IV’）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A （V）
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Figure 2020138398
 で表される化合物を得る工程（工程2-2）、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
Figure 2020138398
 で表される化合物を得る工程（工程2-3）、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Figure 2020138398
 で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程2-4）
を含む方法により、実施することができる。
本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（III）で表される化合物において、Lはメチレン-CO-である。この場合、式（III）で表される化合物は、式（III’）：
RL1-CH2-CO-ORL2 （III’）
で表される化合物であることが好ましい。
また、本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（V）で表される化合物は、式（V’）：
RA1-Ab （V’）
で表される化合物であることが好ましい。
式（II’）において、Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールである。但し、Ar1’は、式（I）及び（XII）におけるAr1と同一ではない。Ar1’は、前記で例示したAr1に包含される基から選択されることが好ましく、但し、Ar1’は、式（I）及び（XII）におけるAr1と同一ではない。
式（II’）及び（IV’）において、PGN1は、水素又は保護基である。保護基は、前記で例示したアミノ基の保護基であることが好ましい。
式（II’）、（III）、（IV’）、（V）、（V’）、（I’）、（XI）及び（XII）において、Ar1、Ar1’、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、L、A及びAbは、前記と同義である。
式（III）及び（III’）において、RL1は、ハロゲンである。RL1は、F、Cl、Br又はIであることが好ましく、Cl又はBrであることがより好ましい。
式（III）、（III’）及び（IV’）において、RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。RL2は、メチル、エチル又はプロピルであることが好ましい。
式（V）及び（V’）において、RA1は、水素である。
式（XII）において、RL11は、ハロゲンである。RL11は、F、Cl、Br又はIであることが好ましく、Cl又はBrであることがより好ましい。
例えば、製造方法2は、以下に示す反応スキームに基づき実施することができる。反応スキーム中に示す式（I-2-1）で表される化合物は、式（I）で表される化合物に包含される。
Figure 2020138398
工程2-1は、例えば、式（II’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（II-1））と、式（III）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおけるブロモ酢酸エチル又はクロロ酢酸エチル）とを、塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。本工程は、所望により、前記反応生成物である式（IV’）で表される化合物を、塩基性条件下で加水分解することにより、遊離酸の形態の式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））を得る工程を含んでもよい。
工程2-1において、式（III）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおけるブロモ酢酸エチル又はクロロ酢酸エチル）の使用量は、遊離酸の形態の式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲である。
工程2-1において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で行われる。
工程2-1において、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-７-エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン及びNaH等を挙げることができる。塩基は、好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラザン又はNaHである。本工程における前記塩基の使用量は、遊離酸の形態の式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、1モル当量以上である。
工程2-1において、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N, N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程2-1において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。
工程2-1において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜24時間の範囲である。
工程2-1において、式（IV’）で表される化合物を加水分解する工程を実施する場合、本反応は、塩基性水溶液及び水溶性溶媒を用いて実施することができる。塩基性水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液及び水酸化バリウム水溶液等を挙げることができる。本反応における塩基の使用量は、遊離酸の形態の式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、1モル当量以上である。
工程2-1において、水溶性溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及びジメトキシエタン等を挙げることができる。
工程2-1において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。
工程2-1において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜24時間の範囲である。
工程2-2は、例えば、式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））と、式（V）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（8））とを縮合剤存在下で反応させることにより、実施することができる。本工程により、式（I’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（9））を得ることができる。
工程2-2において、式（V）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（8））は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Bonnet, PAら, Journal of Chemical Research, Synopses, 第2巻, p. 28; 1984年）に記載の方法に基づき調製してもよい。
工程2-2において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で行われる。
工程2-2において、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びアセトニトリル等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程2-2において、縮合剤としては、例えば、1-エチル-1-（3-メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、1、1’-カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、o-（ベンゾトリアゾール-１-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩及びo-（7-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合剤、例えばPS-カルボジイミドレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。
工程2-2において、縮合剤の使用量は、式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲である。
工程2-2において、縮合剤に加えて、所望により、1個以上の縮合促進剤を用いてもよい。この場合、縮合促進剤としては、限定するものではないが、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド及びN,N-ジメチル-4-アミノピリジン等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合促進剤、例えばPS-HOBtレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。
工程2-2において、縮合促進剤が使用される場合、縮合促進剤は、式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、0.1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
工程2-2において、本反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等の塩基の存在下で実施することが好ましい。この場合、塩基は、式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、0.1〜10モル当量の範囲の量で使用される。
工程2-2において、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。
工程2-2において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。
工程2-3は、例えば、式（I’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（9））を、金属触媒存在下、不活性溶媒中で水素と反応させることにより、実施することができる。本工程により、式（XI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（10））を得ることができる。
工程2-3において、不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン及び1,2-ジメトキシエタン等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程2-3において、金属触媒としては、例えば、パラジウム/炭素、及びラネーニッケルW2又はW4等を挙げることができる。金属触媒の使用量は、式（I’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（9））に対して、通常は、0.01〜10モル当量の範囲である。
工程2-3において、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。
工程2-3において、水素は、通常は、大気圧下で反応させる。
工程2-3において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。
工程2-4は、例えば、式（XI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（10））と、式（XII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（11））とを塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。本工程により、保護形態の式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（12））を得ることができる。
工程2-4において、式（XII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（11））は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（WO 2013/073875A1）に記載の方法に基づき調製してもよい。
工程2-4において、本反応は、通常は、塩基存在下、不活性溶媒中で行われる。
工程2-4において、塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン及びNaH等を挙げることができる。
工程2-4において、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルアセトアミド、メタノール及びエタノール等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程2-4において、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。
工程2-4において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。
本実施形態において、PGN1が保護基の場合、製造方法2は、保護形態の式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（12））を脱保護して、式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-2-1））を得る工程（工程2-5）をさらに含むことが好ましい。
工程2-5において、PGN1を脱保護する反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。例えば、PGN1がt-ブトキシカルボニル（Boc）の場合、脱保護反応は、通常は、酸の存在下、不活性溶媒中で、又は過剰量の酸中で、実施することができる。この場合、使用される酸としては、限定するものではないが、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硫酸及びフッ化水素酸等を挙げることができる。使用される酸は、塩酸又はトリフルオロ酢酸であることが好ましい。例えば、塩酸を使用する場合、本実施形態の製造方法2によって得られる式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-2-1））、特に式（I-b）で表される化合物は、それらの塩酸塩の形態として得ることができる。或いは、トリフルオロ酢酸を使用する場合、本実施形態の製造方法2によって得られる式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-2-1））、特に式（I-b）で表される化合物は、それらのトリフルオロアセテートの形態として得ることができる。このような塩の形態の化合物は、所望により、アミノシリカゲルクロマトグラフィー若しくはイオン交換樹脂による処理、又は塩基性水溶液による洗浄処理等の手段により、遊離体の形態に変換することができる。
工程2-5において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、酸の使用量は、保護形態の式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（12））に対して、通常は、1〜1000モル当量の範囲である。
工程2-5において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルアセトアミド、メタノール及びエタノール等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程2-5において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。
工程2-5において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。
本実施形態の製造方法2により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。
［2-3. 製造方法3］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程3-11を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法3」とも記載する）。本実施形態の製造方法3により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。
本実施形態の製造方法3は、
式（II）：
Figure 2020138398
 で表される化合物と、式（VI）：
O=A’ （VI）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程3-11）
を含む方法により、実施することができる。
式（II）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25及びPGN1は、前記と同義である。
式（VI）において、A’は、=CR1R2、又は=CR3R4である。R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。
例えば、製造方法3は、以下に示す反応スキームに基づき実施することができる。反応スキーム中に示す式（I-3-1）で表される化合物は、式（I）で表される化合物に包含される。
Figure 2020138398
工程3-1は、例えば、式（II’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（II-1））を、金属触媒存在下、不活性溶媒中で水素と反応させることにより、実施することができる。本工程により、式（II’）で表される化合物からAr1’を含む基が除去された化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（13））を得ることができる。
工程3-1において、本反応は、前記で説明した工程2-3と同様の条件下で行うことができる。
工程3-2は、例えば、式（II’）で表される化合物からAr1’を含む基が除去された化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（13））と、式（XII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（14））とを塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。本工程により、保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（15））を得ることができる。
工程3-2において、本反応は、前記で説明した工程2-4と同様の条件下で行うことができる。
本実施形態において、PGN1が保護基の場合、製造方法3は、保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（15））を脱保護して、脱保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））を得る工程（工程3-3）をさらに含むことが好ましい。
工程3-3において、本反応は、前記で説明した工程2-5と同様の条件下で行うことができる。
工程3-11は、例えば、脱保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））と、式（VI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（17）又は（18））とを還元剤の存在下で反応させることにより、実施することができる。本工程により、式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-3-1））を得ることができる。
工程3-11において、式（VI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（17）又は（18））は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（例えば、CN105330648A）に記載の方法に基づき調製してもよい。
工程3-11において、式（VI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（17）又は（18））の使用量は、脱保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））に対して、通常は、0.5〜3モル当量の範囲である。
工程3-11において、本反応は、通常は、還元剤存在下、不活性溶媒中で行われる。
工程3-11において、還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び２-ピコリンボラン錯体等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合剤、例えばMP-BH4レジン、MP-(OAc)3BHレジン及びMP-CNBH3レジン（Biotage社製）等を用いることもできる。
工程3-11において、還元剤の使用量は、脱保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））に対して、通常は、1〜50モル当量の範囲である。
工程3-11において、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸及び水等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。
工程3-11において、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。
工程3-11において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。
本実施形態において、各化合物が、例えば、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はカルボニル基を有する場合、本実施形態の各工程において、前記基に保護基が導入された保護形態の各化合物を使用してもよい。例えば、工程3-11において、脱保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））、及び式（VI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（17）又は（18））のいずれか又は両方が、tert-ブトキシカルボニル基のような保護基を有する場合、該保護基を脱保護して、式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-3-1））を得る工程をさらに含むことが好ましい。前記の場合、脱保護工程は、例えば、前記で説明した工程2-5と同様の条件下で行うことができる。
本実施形態の製造方法3により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。
［2-4. 製造方法4］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程4-1〜工程4-3を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法4」とも記載する）。本実施形態の製造方法4により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。
本実施形態の製造方法4は、
式（II’）：
Figure 2020138398
 で表される化合物と、式（VI）：
O=A’ （VI）
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Figure 2020138398
 で表される化合物を得る工程（工程4-1）、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
Figure 2020138398
 で表される化合物を得る工程（工程4-2）、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Figure 2020138398
 で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程4-3）
を含む方法により、実施することができる。
式（II’）において、Ar1’、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25及びPGN1は、前記と同義である。
式（VI）において、A’は、前記と同義である。
式（I’）、（XI）及び（XII）において、Ar1、Ar1’、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、L及びAは、前記と同義である。
工程4-1において、本反応は、前記で説明した工程3-11と同様の条件下で行うことができる。
工程4-2において、本反応は、前記で説明した工程2-3と同様の条件下で行うことができる。
工程4-3において、本反応は、前記で説明した工程2-4と同様の条件下で行うことができる。
本実施形態の製造方法4により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。
［2-5 製造方法5］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程5-1を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法5」とも記載する）。本実施形態の製造方法5により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。
本実施形態の製造方法5は、
式（II）：
Figure 2020138398
 で表される化合物と、式（VII）：
RL3-L’-A （VII）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程5-1）
を含むにより、実施することができる。
本実施形態において、式（I-c）で表される化合物を製造する場合、式（VII）で表される化合物において、L’は-(CH2)m-1-（mは、前記と同義である。）である。この場合、式（VII）で表される化合物は、式（VII’）：
RL3-(CH2)m-1-Ac （VII’）
で表される化合物であることが好ましい。
式（II）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25及びPGN1は、前記と同義である。
式（VII）及び（VII’）において、A及びAcは、前記と同義である。
式（VII）において、L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである。但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない。L’は、前記で例示したLに包含される基から選択されることが好ましく、但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない。
式（VII’）において、mは、前記と同義である。例えば、mが1の場合、-(CH2)m-1-は単結合を意味する。
式（VII）において、RL3は、-CHOである。
例えば、製造方法5は、以下に示す反応スキームに基づき実施することができる。反応スキーム中に示す式（I-3-1）で表される化合物は、式（I）で表される化合物に包含される。
Figure 2020138398
工程5-1は、例えば、式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））と、式（VII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（19）又は（20））とを、還元剤の存在下で反応させることにより、実施することができる。
工程5-1において、式（VII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（19）又は（20））は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（例えば、WO 2017/089849A1、及びItani, Hiromichiら, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第12(5)巻, p. 799-802; 2002年）に記載の方法に基づき調製してもよい。
工程5-1において、本反応は、前記で説明した工程3-11と同様の条件下で行うことができる。
本実施形態において、各化合物が、例えば、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はカルボニル基を有する場合、本実施形態の各工程において、前記基に保護基が導入された保護形態の各化合物を使用してもよい。例えば、工程5-1において、式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））、及び式（VII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（19）又は（20））のいずれか又は両方が、tert-ブトキシカルボニル基のような保護基を有する場合、該保護基を脱保護して、式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-3-1））を得る工程をさらに含むことが好ましい。前記の場合、脱保護工程は、例えば、前記で説明した工程2-5と同様の条件下で行うことができる。
本実施形態の製造方法5により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。
［2-6 製造方法6］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程6-1〜工程6-3を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法6」とも記載する）。本実施形態の製造方法6により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。
本実施形態の製造方法6は、
式（II’）：
Figure 2020138398
 で表される化合物と、式（VII）：
RL3-L’-A （VII）
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Figure 2020138398
 で表される化合物を得る工程（工程6-1）、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
Figure 2020138398
 で表される化合物を得る工程（工程6-2）、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Figure 2020138398
 で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程6-3）
を含む方法により、実施することができる。
本実施形態において、式（I-c）で表される化合物を製造する場合、式（VII）で表される化合物において、L’は-(CH2)m-1-（mは、前記と同義である。）である。この場合、式（VII）で表される化合物は、式（VII’）：
RL3-(CH2)m-1-Ac （VII’）
で表される化合物であることが好ましい。
式（II’）、（I’）、（XI）において、Ar1’、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、L、A及びPGN1は、前記と同義である。
式（VII）及び（VII’）において、A、Ac、L’及びRL3は、前記と同義である。
式（VII’）において、mは、前記と同義である。例えば、mが1の場合、-(CH2)m-1-は単結合を意味する。
式（XII）において、Ar1、n及びRL11は、前記と同義である。
工程6-1において、本反応は、前記で説明した工程5-1と同様の条件下で行うことができる。
工程6-2において、本反応は、前記で説明した工程4-2と同様の条件下で行うことができる。
工程6-3において、本反応は、前記で説明した工程4-3と同様の条件下で行うことができる。
本実施形態の製造方法6により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。
本態様の一実施形態の製造方法1〜6は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、式（II）〜（XII）で表される化合物、並びにそれらの反応中間体からなる群より選択される任意の化合物に、それ自体公知の官能基の導入反応又は変換反応を行い、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される新たな化合物を得る、官能基の導入又は変換工程をさらに含んでもよい。
官能基の導入又は変換工程において、官能基の変換反応としては、限定するものではないが、例えば、第1級又は第2級アミンの置換、ニトロ基からアミンへの還元、アミンからアミド、スルホンアミド、スルファミド、カルバメート又はウレアへの変換、アミンとハロゲン化アリールとのパラジウム触媒クロスカップリング、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシル基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシル基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元又はアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、シアノ基の加水分解によるカルボキシル基への変換、シアノ基の還元によるアミノメチル基への変換、シアノ基のアルキル化によるアミン体への変換、及び水の付加によるカルバモイル基への変換等を挙げることができる。
本態様の一実施形態の製造方法1〜6は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、式（II）〜（XII）で表される化合物、並びにそれらの反応中間体の少なくともいずれかが立体異性体の混合物の形態である場合、所望の段階で、光学的に純粋な形態である該化合物を得る工程を実施することができる。前記工程は、例えば、光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、並びに続いて遊離塩基の分別晶出及び再生を実施する方法、又はキラル分取クロマトグラフィーによる分離のような、当該技術分野で公知の各種の方法を用いて実施することができる。
＜3. 医薬用途＞
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対して高い阻害活性を有する。それ故、本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、LSD1阻害剤に関する。また、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物を対象に投与した場合、LSD1阻害活性を介して、該対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を予防又は治療し得る。それ故、本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬又は医薬組成物に関する。
本明細書において、「エピジェネティックス」は、ゲノムDNAとヒストンタンパク質等とから構成されるクロマチンの化学的及び／又は構造的な修飾を介する遺伝子発現の制御機構を意味する。コアヒストンのN末端領域は、アセチル化、メチル化、リン酸化及びユビキチン化等の様々な修飾を受け得る。これに伴い、クロマチン構造が変化し、遺伝子発現に影響を与える。エピジェネティックな制御に関与するこれらの化学的及び／又は構造的な修飾は、クロマチンの部位、及び修飾を受けるリジン残基の位置等の点で多様性に富む。それ故、エピジェネティックな制御は、可塑性が高く、時空的に変化し得る特徴を有する。
LSDは、真核生物において、エピジェネティックな制御に関与する酵素である。例えば、哺乳動物においては、LSD1及びLSD2のアイソザイムが知られている（Karytinos A,ら, The Journal of biological chemistry, 第284巻, p. 17775-82, 2009年）。このうち、LSD1は、ヒストンH3の4番目のリジン残基（H3K4）又は9番目のリジン残基（H3K9）に付加されたモノ又はジメチル基を脱メチル化する（Shi Y,ら, Cell 第119巻, p. 941-53, 2004年）。ヒストンH3において、エンハンサー領域のH3K4へのメチル化は転写活性化に、H3K9へのメチル化は転写抑制的に働く。それ故、LSD1は、転写活性化及び転写抑制のいずれにも関与し得る。
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対して特異的な阻害活性を有することが好ましく、該化合物を投与する対象に由来するLSD1に対して特異的な阻害活性を有することがより好ましく、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）由来のLSD1に対して特異的な阻害活性を有することがさらに好ましく、ヒト由来のLSD1に対して特異的な阻害活性を有することが特に好ましい。前記対象に対して式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、又は該化合物を有効成分として含む医薬等を投与することにより、該対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を予防又は治療することができる。
本発明の各態様において、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害活性は、限定するものではないが、例えば、ヒストンH3の4番目のリジン残基（K4）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K4me2ペプチド）を基質として、対象化合物の存在下でLSD1による脱メチル化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定することにより、評価することができる。LSD1は、脱メチル化反応に伴い、反応副生成物として過酸化水素を放出する。ペルオキシダーゼアッセイでは、ペルオキシダーゼが、この過酸化水素を基質として、カップリング剤である4-アミノアンチピリン（4-AA）と、水素供与体の水溶性アニリン誘導体であるN-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン（新トリンダー試薬）とを酸化縮合する。この反応において、量依存的に、555 nmの吸収極大波長を有する紫色の発色を示す。この紫色の発色を、562 nmの吸光度で測定することにより、過酸化水素を定量することができる。LSD1は、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）の細胞から調製した酵素タンパク質であってもよく、前記ヒト又は非ヒト哺乳動物のLSD1を高発現させた培養細胞から調製した組換え酵素タンパク質であってもよい。
有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害に対する選択性は、該化合物のLSD1阻害活性とモノアミンオキシダーゼ阻害活性とを比較することにより、決定することができる。モノアミンオキシダーゼA（以下、「MAO-A」とも記載する）及びモノアミンオキシダーゼB（以下、「MAO-B」とも記載する）は、LSD1と触媒反応機構が類似する酵素として知られている。MAO-A及びMAO-Bは、いずれもフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を補酵素として、ドパミン及びセロトニン等の生体内の低分子アミンを酸化する活性を有する。FADを補酵素としてアミンを酸化触媒する反応との類似性から、LSD1に対する阻害活性を有する化合物は、その構造によっては、MAO-A及び／又はMAO-Bを阻害する場合がある。例えば、公知のLSD1阻害剤の1種である2-PCPAは、元々、MAO-A及びMAO-Bに対する阻害剤として知られていたが、後に、LSD1も阻害できることが報告された（Leeら, Chemistry & Biology 第13巻, p. 563, 2006年）。それ故、LSD1に対する阻害活性を有する化合物において、LSD1に対する阻害活性をMAO-A及び／又はMAO-Bに対する阻害活性と比較することで、LSD1に対する選択性を評価することができる（Mimasuら, Biochemistry 第49巻, p. 6494, 2010年; Mohammadら, Cancer Cell 第28巻, p. 57, 2015年）。
有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害に対する選択性は、限定するものではないが、例えば、LSD1活性を50％阻害する該化合物の濃度（LSD1に対するIC50）と、MAO-A及び／又はMAO-B活性を50％阻害する該化合物の濃度（MAO-A及び／又はMAO-Bに対するIC50）とを決定し、LSD1阻害に対する選択性を、以下の式に基づき算出することにより、決定することができる。
LSD1阻害に対する選択性＝
（MAO-A及び／又はMAO-Bに対するIC50）／（LSD1に対するIC50）
本発明の各態様において、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、前記手順により決定したLSD1阻害活性のIC50値が、通常は10 μM以下、典型的には3 μM以下、特に1 μM以下である。また、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、前記手順により決定したLSD1阻害に対する選択性の値が、通常は1を超える値であり、典型的には1.2以上、特に10以上である。前記範囲のIC50値及び／又は選択性の値を有する場合、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を特に効果的に予防又は治療することができる。
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、これらの化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物の立体異性体、それらの製薬上許容される塩、及びそれらの製薬上許容される溶媒和物も包含する。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物又はその立体異性体の製薬上許容される塩、及びそれらの製薬上許容される溶媒和物としては、限定するものではないが、例えば、前記で例示した塩又は溶媒和物が好ましい。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物又はその立体異性体が前記の塩又は溶媒和物の形態である場合、LSD1阻害活性及び薬理活性を実質的に低下させることなく、該化合物を所望の医薬用途に適用することができる。
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、これらの化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物のプロドラッグ形態も包含する。本明細書において、「プロドラッグ」は、生体内で親薬物に変換される化合物を意味する。前記化合物のプロドラッグ形態としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基が存在する場合、該ヒドロキシル基と任意のカルボン酸とのエステル、及び該ヒドロキシル基と任意のアミンとのアミド等を挙げることができる。例えば、アミノ基が存在する場合、該アミノ基と任意のカルボン酸とのアミド等を挙げることができる。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物が前記のプロドラッグ形態である場合、親薬物である式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物のLSD1阻害活性及び薬理活性を実質的に低下させることなく、対象へのプロドラッグ形態の投与時の薬物動態を向上させることができる。
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、該化合物を単独で使用してもよく、1種以上の製薬上許容される成分と組み合わせて使用してもよい。本態様の医薬は、所望の投与方法に応じて、当該技術分野で通常使用される様々な剤形に製剤されることができる。それ故、本態様の医薬はまた、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物の形態で提供されることもできる。本態様の医薬組成物は、前記成分に加えて、製薬上許容される1種以上の媒体（例えば、滅菌水のような溶媒又は生理食塩水のような溶液）、賦形剤、結合剤、ビヒクル、溶解補助剤、防腐剤、安定剤、膨化剤、潤滑剤、界面活性剤、乳化剤、油性液（例えば、植物油）、懸濁剤、緩衝剤、無痛化剤、酸化防止剤、甘味剤及び香味剤等を含んでもよい。
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬の剤形は、特に限定されず、非経口投与に使用するための製剤であってもよく、経口投与に使用するための製剤であってもよい。また、本態様の医薬の剤形は、単位用量形態の製剤であってもよく、複数投与形態の製剤であってもよい。非経口投与に使用するための製剤としては、例えば、水若しくはそれ以外の製薬上許容される媒体との無菌性溶液又は懸濁液等の注射剤、ローション剤、軟膏剤、点眼剤及び座剤を挙げることができる。注射剤に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、生理食塩水、ブドウ糖若しくはその他の補助薬（例えば、D-ソルビトール、D-マンニトール、D-マンノース若しくは塩化ナトリウム）を含む等張液のようなビヒクル、アルコール（例えばエタノール若しくはベンジルアルコール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール）若しくはエステル（例えば安息香酸ベンジル）のような溶解補助剤、ポリソルベート80（商標）又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤、ゴマ油又は大豆油のような油性液、リン酸塩緩衝液又は酢酸ナトリウム緩衝液のような緩衝剤、塩化ベンザルコニウム又は塩酸プロカインのような無痛化剤、ヒト血清アルブミン又はポリエチレングリコールのような安定剤、保存剤、並びに酸化防止剤等を挙げることができる。調製された注射剤は、通常、適当なバイアル（例えばアンプル）に充填され、使用時まで適切な環境下で保存される。
経口投与に使用するための製剤としては、例えば、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、スラリー剤及び懸濁液等を挙げることができる。錠剤は、所望により、糖衣又は溶解性被膜を施した糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠又はフィルムコーティング錠の剤形として製剤してもよく、或いは二重錠又は多層錠の剤形として製剤してもよい。
錠剤又はカプセル剤等に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム又はアラビアゴムのような結合剤；結晶性セルロース、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン又はケイ酸のような賦形剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉又は乳糖のような崩壊剤；白糖、ステアリンカカオバター又は水素添加油のような崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩又はラウリル硫酸ナトリウムのような吸収促進剤；グリセリン又はデンプンのような保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト又はコロイド状ケイ酸のような吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩（例えばステアリン酸マグネシウム）、ホウ酸末又はポリエチレングリコールのような潤滑剤；ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤；及びペパーミント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤等を挙げることができる。製剤がカプセル剤の場合、さらに油脂のような液状担体を含有してもよい。
本態様の医薬は、デポー製剤として製剤化することもできる。この場合、デポー製剤の剤形の本態様の医薬を、例えば皮下若しくは筋肉に埋め込み、又は筋肉注射により投与することができる。本態様の医薬をデポー製剤に適用することにより、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物の薬理活性を、長期間に亘って持続的に発現することができる。
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、医薬として有用な1種以上の他の薬剤と併用することもできる。本態様の医薬において、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物と併用される他の薬剤としては、限定するものではないが、例えば、抗癌剤、ステロイド系抗炎症剤、サリドマイド及びレナリドマイド等を挙げることができる。このうち、抗癌剤としては、例えば、シクロホスファミド及びメルファラン等のアルキル化剤、シタラビン及びL-アスパラギナーゼ等の抗癌剤、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ及びイクサゾミブ等のプロテアソーム阻害剤、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ロシリノスタット、フェニル酪酸類、ツバスタチンA、並びにツバシン（Tubacin）等のHDAC阻害剤等を挙げることができる。ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、コルチゾール、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン及びベタメタゾン等を挙げることができる。この場合、本態様の医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを含む併用医薬の形態となる。前記併用医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物の形態であってもよく、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を含む、1種以上の前記他の薬剤と併用される医薬組成物の形態であってもよい。本態様の医薬が前記のような併用医薬の形態である場合、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の他の薬剤とを含む、単一製剤の形態で提供されてもよく、1種以上の他の薬剤とが別々に製剤化された複数の製剤を含む医薬組合せ又はキットの形態で提供されてもよい。医薬組合せ又はキットの形態の場合、それぞれの製剤を同時又は別々に（例えば連続的に）投与することができる。
原発性脳腫瘍の中でも、膠芽腫（グリオブラストーマ）は、最も悪性度が高く、いまだに根治に至ることが極めて困難な腫瘍である。グリオブラストーマが難治性である一因は、腫瘍組織内に存在する、脳腫瘍幹細胞とよばれる細胞集団にある。脳腫瘍幹細胞は、腫瘍の進展、治療抵抗性及び再発に重要である。このため、脳腫瘍幹細胞を標的とした治療法の開発が望まれている。これまでに、エピゲノム機構による遺伝子発現の制御が、脳腫瘍幹細胞の維持に重要な役割を果たすことが判明した。LSD1は、グリオブラストーマを含む多くの癌種において過剰に発現しており、癌悪性化に関与することが報告されている（Zhang Xら, Cell Report, 第5巻, p. 445-457, 2013年；Suva MLら, Cell, 第157巻, p. 580-594, 2014年）。
急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、以下「ALL」とも記載する） は、小児の悪性新生物全体の約30％を占める。特に、2〜4歳の発症率は、人口10万人当り4〜5人と高頻度である。また、成人でも、青壮年期に好発する。
ALLの中で、T前駆細胞由来のALL（以下、「T-ALL」とも記載する）は、小児で15％、成人で25％を占める。近年、集学的治療によって治療成績は改善しつつあるが、B細胞由来のALL（以下、「B-ALL」とも記載する）に比較すると、未だ充分な水準に達していない。Japan Leukemia Study Group（JALSG）が取り纏めた日本における成人T-ALLの集計によると、1990年から2001年に治療した66例の5年生存率は、35%である。この値は、同時期に治療したフィラデルフィア染色体（Ph）陰性B-ALLの症例と比較して、有意に劣っていた（Yanada Mら, Leuk Res, 第31巻, p. 907, 2007年）。特に、中枢神経（以下、「CNS」とも記載する）病変の存在は、重大な予後不良因子であり、診断時に、CNS病変を有する症例の5年生存率は、0％であった。また、T-ALLにおいては、CNS再発のリスクも高く、放射線照射、抗癌剤の髄注、及び大量メソトレキセート/Ara-C投与療法による予防が行われる。しかしながら、約10%の頻度で、CNS病変は出現する。
CNS再発を生じた患者の5年生存率は、やはり0%である（Fielding AKら, Blood, 第109巻, p. 944, 2007年）。一方、ALLの中で、もっとも予後が不良であったPh陽性B-ALLの治療成績が、BCR-ABL阻害剤であるイマチニブの併用によって劇的に改善した症例もある（Yanada Mら, J Clin Oncol, 第24巻, p. 460, 2006年）。それ故、T-ALLの治療戦略においても、分子病態に立脚した新規薬剤の導入が望まれている。
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、LSD1が関与する種々の疾患、症状及び／又は障害を、同様に予防又は治療することができる。前記疾患、症状及び／又は障害としては、限定するものではないが、例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫及び悪性腫瘍を挙げることができる。本発明の各態様において、悪性腫瘍は、造血器腫瘍、上皮細胞由来の癌、及び非上皮性細胞由来の肉腫を包含する。造血器腫瘍としては、限定するものではないが、例えば、白血病、悪性リンパ腫及び多発性骨髄腫を挙げることができる。癌としては、限定するものではないが、例えば、肺癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、食道癌、喉頭癌、咽頭癌及び舌癌を挙げることができる。肉腫としては、限定するものではないが、例えば、骨肉腫及び軟部肉腫を挙げることができる。前記疾患、症状及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALLからなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。前記疾患、症状若しくは障害の予防又は治療を必要とする対象に本態様の医薬を投与することにより、LSD1が関与する前記疾患、症状若しくは障害を予防又は治療することができる。
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、LSD1が関与する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする様々な対象に適用することができる。前記対象は、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）の被験体又は患者であることが好ましい。前記対象に本態様の医薬を投与することにより、該対象が有するLSD1が関与する前記疾患、症状及び／又は障害を予防又は治療することができる。
本明細書において、「予防」は、症状、疾患及び／又は障害の発生（発症又は発現）を実質的に防止することを意味する。また、本明細書において、「治療」は、発生（発症又は発現）した症状、疾患及び／又は障害を抑制（例えば進行の抑制）、軽快、修復及び／又は治癒することを意味する。
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本態様の医薬は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための医薬であることが好ましく、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害の予防又は治療に使用するための医薬であることがより好ましい。本態様の医薬をLSD1が関与する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、有効量の本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む、前記疾患若しくは症状の予防又は治療方法である。前記症状、疾患及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物を投与することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）の予防又は治療に使用するための、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物である。本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）の予防又は治療に用いるための医薬の製造のための、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物の使用である。前記症状、疾患及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）若しくは（I-c）で表される化合物又は本態様の医薬を、前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬を、対象、特にヒト患者に投与する場合、正確な用量及び用法（例えば、投与量、投与回数及び／又は投与経路）は、対象の年齢、性別、予防又は治療されるべき症状、疾患及び／又は障害の正確な状態（例えば重症度）、並びに投与経路等の多くの要因を鑑みて、担当医が治療上有効な投与量、投与回数及び投与経路等を考慮して、最終的に決定すべきである。それ故、本態様の医薬において、有効成分である式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、治療上有効な量及び回数で、対象に投与される。例えば、本態様の医薬をヒト患者に投与する場合、有効成分である式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物の投与量は、通常は、1回投与あたり、0.001〜100 mg/kg体重の範囲であり、典型的には、1回投与あたり、0.01〜10 mg/kg体重の範囲であり、特に、1回投与あたり、0.1〜10 mg/kg体重の範囲である。また、本態様の医薬の投与回数は、例えば、1日に1回又は複数回（例えば2若しくは3回）、或いは数日に1回とすることができる。また、本態様の医薬の投与経路は、特に限定されず、経口的に投与されてもよく、非経口的（例えば、直腸内、径粘膜、腸内、筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内又は眼内）に単回若しくは複数回投与されてもよい。本態様の医薬を、前記の用量及び用法で使用することにより、LSD1阻害活性を介して、前記症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
特に明記しない限り、本明細書に開示される全ての実施例化合物において、立体化学的配置は、その描かれた構造がより具体的な配置を表し得る場合であっても、それぞれの化合物に対して示される化学名によって定義される。
実施例で製造された全ての化合物において、シクロプロピル環に接合した隣接する置換基の相対配置は「trans」であり、（1R, 2S）と（1S, 2R）の両方の絶対立体配置の混合物である。これは、出発物質又は合成中間体のフェニルシクロプロパンカルボン酸又はニトロシクロプロピルベンゼンにおいて、その立体配置が「trans」のラセミ混合物であることに由来する。「cis」配置の出発物質、及び個々のジアステレオマー/エナンチオマーも、それらの原料を購入又は合成することにより入手可能であれば、同様の手順で製造することができる。
本発明の一態様の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物の個々の異性体は、光学活性酸での塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて遊離塩基の分別晶出及び再生等の周知の方法によって、又はキラル分取クロマトグラフィーによって、立体異性体の混合物として得られる該化合物から分離することにより、得ることができる。別法として、光学的に純粋な又はエナンチオマーとして濃縮された合成中間体を得ることができる。これらの合成中間体は、次いで、キラル分別の任意の公知の方法を使用する前記で説明した合成手順の様々な段階で、後続の工程においてそのままの状態で使用することができる。
例えば、キラル分離は、trans-配置の本発明の一態様の式（I）、（II）又は（IV）で表される化合物（すなわち、trans-シクロプロピルアミン）に対して実施される。分離は、例えば以下において示す合成化合物（64）又は（112）に、該手順の他の段階で行うこともできる。
trans-配置の本発明の一態様の式（I）、（II）又は（IV）で表される化合物のエナンチオマーを得るための適当な方法は、溶媒中で該化合物とキラル再結晶化剤とを接触させること（特に、キラル再結晶化剤の塩及び該化合物の結晶化のために十分である条件下）；並びにキラル再結晶化剤の結晶化塩及び該化合物を単離し、それによって該化合物のエナンチオマーを調製することを含む。適当なキラル再結晶化剤としては、例えば、S（+）-マンデル酸、D（-）-酒石酸、L（+）-酒石酸、L（-）-ジ-p-トルオイル酒石酸、D(+)-10-カンファ-スルホン酸、及びR（-）-マンデル酸を挙げることができる。適当な溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール及びアセトン、並びにそれらと水との混合物を挙げることができる。
別法として、キラルクロマトグラフィーを使用することによって光学的に純粋な又はエナンチオマーとして濃縮された最終化合物又は合成中間体を得ることは、当業者にとって可能である。キラルクロマトグラフィーとしては、例えば、CHIRALPACK AD-H、CHIRALPACK OD-H、CHIRALPACK OZ-H、及びCHIRALPACK ICを挙げることができる。これらのキラルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル及びノルマルヘキサン、並びにそれらの混合溶媒を挙げることができる。
それ故、本発明の各態様は、本明細書に記載され且つ定義される化合物の全ての立体異性体に関する。すなわち、本発明の各態様は、それらの化学名によって定義されるとおりに実施例に記載されている化合物だけでなく、その描かれた構造より発生する全ての立体異性体も包含する。
以下の実施例において、用語「室温」は、通常は、10〜35℃の範囲の温度を示す。％単位の値は、特に断らない限り、重量％単位の値を示す。
以下に示す実施例化合物の構造式に対応したIUPAC名を発生させるために、CambridgeSoft ChemDraw Ultra (Ver.18.1.2)を用いた。
1H NMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は、フーリエ変換型NMRにより測定した。解析には、ACD/Spectrus Processor 2015 Pack2を用いた。水酸基及びアミノ基等の、非常に緩やかな形状を示すプロトンのピークは、記載していない。
MS（マススペクトル）は、LC/MS（液体クロマトグラフ質量分析計）により測定した。イオン化法としては、ESI（ElectroSpray Ionization）法を用い、ポジティブモード（ESI+）及びネガティブモード（ESI-）で測定を行った。データは、実測値（Found）を記載した。前記条件のMSにおいては、通常、分子イオンピークが観測される。しかしながら、プロトン（H+）又はナトリウムイオン（Na+）が付加したイオンピークが観測されることもある。また、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基又はtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。
液体クロマトグラフィーの保持時間は、通常は以下の条件下で測定した場合に観測される化合物の保持時間を示す。
（測定条件）
使用カラム：Waters ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 1.7 μm
（カラム長：2.1ID x 50 mm）
カラム温度：40℃
流速：0.6 ml/分
溶出時間（分析時間）：2分間
溶離液A：0.1% TFA / Milli-Q水
溶離液B：0.1% TFA / CH3CN
溶離液濃度勾配：下記に示す直線的濃度勾配
時間（分） 溶離液A（％） 溶離液B（％）
0 90 10
1 10 90
1.5 10 90
1.7 90 10
分取用薄層クロマトグラフィーは、Merck社製 PLCガラスプレート シリカゲル60 F254, 0.5 mmを用いた。
以下の実施例においては、下記の略号を使用する。
EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
TBTU：O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
LHMDS：リチウムヘキサメチルジシラザン
1H NMR：プロトン核磁気共鳴；s : 一重線、d : 二重線、t : 三重線、m : 多重線、br s : 広幅一重線
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
CD3OD：重メタノール
LC/MS：液体クロマトグラフ質量分析計
MS：LC/MSによるエレクトロスプレーイオン化法を用いた質量分析
[M+H]+、[M+Na]+：分子イオンピーク
M：モル濃度
N：規定度
＜I. 化合物の合成＞
［製造例1］
trans-エチル 2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキシレート (74)
Figure 2020138398
 62% 水素化ナトリウム（480 mg）のジメチルスルホキシド溶液（25 mL）にトリメチルスルホキソニウムヨージド（2.64 g）を加え、1時間攪拌した。混合物に(E)-3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]アクリル酸エチル（2.82 g）のジメチルスルホキシド溶液（25 mL）を加え、さらに1時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルの混合液にあけ、水層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物 2.7 gを白色粉末として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 297.2。
［製造例2］
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸 (75)
Figure 2020138398
 氷冷下、合成化合物74（3.85 g）のメタノール溶液（20 mL）に、5N 水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加えた。混合物を室温に戻して3時間攪拌後、水と酢酸エチルの混合液にあけた。6N 塩酸水を用いて今後液のpHを3に調整し、水層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して標記化合物 3.6 gを淡黄色オイルとして得た。
MS （ESI-）：[M-H]- 267.2。
［製造例3］
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カーバメート (76)
Figure 2020138398
 合成化合物75（3.6 g）を無水トルエン（54 mL）に溶解し、室温でトリエチルアミン (2.8 mL) 及びジフェニルリン酸アジド (5.5 g) を加えた。混合物を1.5時間加熱還流後、tert-ブチルアルコール (54 mL) を加え、終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルの混合溶媒にあけた。水層を分離後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標記化合物 1.0 ｇを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 362.5。
［製造例4］
1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-2-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (77)
Figure 2020138398
 62% 水素化ナトリウム（575 mg）のジメチルスルホキシド溶液（20 mL）にトリメチルスルホキソニウムヨージド（3.95 g）を加え、1時間攪拌した。混合物に(E)-1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-2-(2-ニトロビニルl)ベンゼン（4.0g）のジメチルスルホキシド溶液（20 mL）を加え、終夜攪拌した。混合物を水と酢酸エチルの混合液にあけ、水層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（n-ヘキサン/酢酸エチル）、標記化合物1.65 gを淡緑色オイル状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 348.2, 350.2。
以下の化合物は、合成化合物（77）と同様にして製造した。
2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-1-(2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (78)
Figure 2020138398
 (E)-2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-1-(2-ニトロビニル)ベンゼン（1.00 g）から、標記化合物 0.45 gを得た。
LC保持時間 1.61分。
trans-2-(ベンジルオキシ)-1-エトキシ-3-(2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (79)
Figure 2020138398
 (E)-2-(ベンジルオキシ)-1-エトキシ-3-(2-ニトロビニル)ベンゼン(7.28 g)から、標記化合物 5.81 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 314.1。
［製造例5］
1-(ベンジルオキシ)-4-メチル-2-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (80)
Figure 2020138398
 5-メチルサリチルアルデヒド (1.20 g)を、N,N-ジメチルホルムアミド(8 mL) に溶解し、炭酸カリウム（4.8 g）、ベンジルブロミド(1.8 g)を加えて室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-5-メチルベンズアルデヒド 1.94 gを得た。
2-(ベンジルオキシ)-5-メチルベンズアルデヒド（1.9 g）を、酢酸（10 mL）、ニトロメタン(5 mL)混合溶液に溶解し、酢酸アンモニウム（1.2 g）を加えて90℃で5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後水洗し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（15 mL）に溶解し、ジメチルスルホキシド（30 mL）にトリメチルスルホキソニウムヨージド（2.84 g）カリウム tert-ブトキシドを加えた混合液にゆっくりと加えた。混合溶液を、室温で5時間撹拌後、減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標記化合物 1.07 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 284.0。
以下の化合物は、合成化合物80と同様にして製造した。
1-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (81)
Figure 2020138398
 2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロベンズアルデヒド（2.0g）より、標記化合物 2.0 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 289.1。
1-(ベンジルオキシ)-4-メトキシ-2-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (82)
Figure 2020138398
 2-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアルデヒド（0.38 g）より、標記化合物 0.52 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 300.1。
1-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (83)
Figure 2020138398
 6-フルオロサリチルアルデヒド(0.71 g)より、標記化合物 1.78 gを得た。
LC保持時間 1.63分。
2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-3-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (84)
Figure 2020138398
 3-フルオロサリチルアルデヒド(1.25 g)より、標記化合物 1.25 gを得た。
LC保持時間 1.59分。
2-(ベンジルオキシ)-4-クロロ-1-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (85)
Figure 2020138398
 4-クロロサリチルアルデヒド(0.49 g)より、標記化合物 0.5 gを得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 1.18 - 1.35 (1 H, m), 1.58 - 1.76 (1 H, m), 2.08 - 2.23 (1 H, m), 4.07 - 4.40 (1 H, m), 4.95 - 5.15 (2 H, m), 6.85 - 6.99 (2 H, m), 7.34 - 7.44 (6 H, m).
［製造例6］
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]シクロプロパンアミン 塩酸塩 (86)
Figure 2020138398
 合成化合物80(0.3 g)を、イソプロピルアルコール（4 mL）、5N-塩酸(2.1 mL)混合溶液に懸濁し、粉末亜鉛（0.7 g）を加えて室温で1時間撹拌した。混合液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製した。得られた化合物を1,4-ジオキサン（1 mL）に溶解し、4N 塩酸 1,4-ジオキサン溶液（0.5 mL）を加え、減圧下、溶媒を留去乾燥して標記化合物 0.25 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 254.1。
以下の化合物は、合成化合物86と同様にして、製造した。
2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (87)
Figure 2020138398
 合成化合物82（0.52 g）より、標記化合物 0.8 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 270.1。
2-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]シクロプロパンアミン 塩酸塩 (88)
Figure 2020138398
 合成化合物81（0.4 g）より、標記化合物 0.1 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 258.1。
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモフェニル]シクロプロパンアミン 塩酸塩 (89)
Figure 2020138398
 合成化合物77（0.67 g）より、標記化合物 0.41 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 318.2, 320.2。
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (90)
Figure 2020138398
 合成化合物83(約1.12 g)より、標記化合物 1.25 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 258.1。
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (91)
Figure 2020138398
 合成化合物84(0.81 g)より、標記化合物 0.42 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 258.2。
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (92)
Figure 2020138398
 合成化合物78(0.45 g)より、標記化合物 0.35 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 258.2。
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-4-クロロフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (93)
Figure 2020138398
 合成化合物85(0.50 g)より、標記化合物 0.26 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 274.0。
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3-エトキシフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (94)
Figure 2020138398
 合成化合物79(5.81 g)より、標記化合物 3.67 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 284.2。
［製造例7］
tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート（95）
Figure 2020138398
 2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロパン カルボン酸（16.0g）を無水トルエン （260 mL） に溶解し、室温でトリエチルアミン (11.1 mL) 及びジフェニルリン酸アジド (17.5 mL) を加えた。混合物を1.5時間加熱還流後、tert-ブチルアルコール (260 mL) を加え、さらに10時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル (1 L) を加えた。混合物を5% クエン酸水 (500 mL)、水(500 mL)、飽和重曹水 (1 L)、飽和食塩水 (750 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン）で精製し、cis/trans異性体混合物として14.5ｇを得た。異性体混合物を25% ジエチルエーテル/ヘキサンで粉末化し、減圧下乾燥して標題化合物 (5.49 g) を得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 398.1。
［製造例8］
tert-ブチル{2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル]シクロプロピル}カルバメート (96)
Figure 2020138398
 合成化合物87 (0.8 g)をジクロロメタン（4 mL）に懸濁し、トリエチルアミン（0.5 g、0.7 mL）、二炭酸ジ-tert-ブチル (約30%テトラヒドロフラン溶液、3.8 mL)を加えて室温で18時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル/トルエン（3:1、v/v）で希釈、水洗後、有機層を減圧濃縮し、標記化合物 0.47 gを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 392.2。
以下の化合物は、合成化合物96と同様にして製造した。
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモフェニル]シクロプロピル}カーバメート (97)
Figure 2020138398
 合成化合物89（222 mg）より、標記化合物165 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 440.2, 442.3。
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]シクロプロピル}カーバメート(98)
Figure 2020138398
 合成化合物88（1.0 g）より、標記化合物 0.7 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 358.1。
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]シクロプロピル}カルバメート (99)
Figure 2020138398
 合成化合物86（0.25g）より、標記化合物 0.144 gを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 376.2。
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロフェニル]シクロプロピル}カルバメート (100)
Figure 2020138398
 合成化合物90（1.20 g）より、標記化合物 0.83 gを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 380.3。
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]シクロプロピル}カルバメート (101)
Figure 2020138398
 合成化合物91（0.42 g）より、標記化合物 0.17 gを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 380.3。
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]シクロプロピル}カルバメート (102)
Figure 2020138398
 合成化合物92（0.35 g）より、標記化合物 0.35 gを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 399.1。
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-4-クロロフェニル]シクロプロピル}カルバメート (103)
Figure 2020138398
 合成化合物93（0.26 g）より、標記化合物 0.19 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 396.3。
tert-ブチル {2-[2-(ベンジルオキシ)-3-エトキシフェニル]シクロプロピル}カルバメート (104)
Figure 2020138398
 合成化合物94（3.67 g）より、標記化合物 3.77 gを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 406.3。
［製造例9］
tert-ブチル {trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (105)
Figure 2020138398
 合成化合物95(1.13 g）を、酢酸エチル（12 mL）に溶解し、10% パラジウムカーボン（50%含水）（320 mg）を添加後、水素雰囲気下2時間撹拌した。混合液を、セライト濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL) に溶解し、炭酸カリウム（1.05 g）と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン（668 mg）を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈した後、水洗し、有機層を減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、粗標記化合物740 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 417.3。
以下の化合物は、合成化合物105と同様にして製造した。
tert-ブチル {2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-メトキシフェニル}シクロプロピル}カルバメート (106)
Figure 2020138398
 合成化合物96（0.6 g）より、標記化合物0.11 gを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 411.2。
tert-ブチル {trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (107)
Figure 2020138398
 合成化合物76（0.94 g）より、標記化合物0.13 gを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 381.2。
tert-ブチル {trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-メチルフェニル}シクロプロピル}カルバメート(108)
Figure 2020138398
 合成化合物99（73.2 mg）より、標記化合物 50.4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 395.1。
tert-ブチル {2-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート (109)
Figure 2020138398
 合成化合物102（337.0 mg）より、標記化合物 43.0 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 399.1。
tert-ブチル {2-{4-クロロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート (110)
Figure 2020138398
 合成化合物103（101.2 mg）より、標記化合物 44.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 415.1。
［製造例10］
trans-2-{5-ブロモ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパンアミン 塩酸塩 (111)
Figure 2020138398
 合成化合物97 (0.13 g)を酢酸エチル(5 mL)に溶解し、10% パラジウムカーボン(54 mg)を添加後、水素雰囲気下2時間撹拌した。混合液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL) に溶解し、炭酸カリウム（0.18 g）3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン（0.1 g）を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、水洗し、有機層を減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製後、1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、得られた化合物を減圧下乾燥して標記化合物 47 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 337.0, 339.2。
［製造例11］
trans-2-{3,5-ジフルオ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパンアミン 塩酸塩 (112)
Figure 2020138398
 合成化合物105（740 mg）を、1,4-ジオキサン（5 mL）に溶解し、室温で4N 塩酸、1,4-ジオキサン溶液（2.5 mL）を加えた。混合物を2時間攪拌後、減圧下溶媒を留去、乾燥して標記化合物 678 mgを白色粉末として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 295.2。
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロパンアミン 塩酸塩 (113)
Figure 2020138398
 合成化合物112と同様にして、合成化合物76（300 mg）より、標記化合物250 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 240.2。
［製造例12］
2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸 （114）
Figure 2020138398
 窒素雰囲気下、0℃で、合成化合物95（8.50 g）の無水テトラヒドロフラン溶液（113 mL）に、LHMDS（1.3 M、テトラヒドロフラン中、26.2 mL）を加えた。同温で10分間攪拌後、混合物にブロモ酢酸エチル（3.84 mL）を加え、室温でさらに1時間攪拌した。混合物を再度氷冷し、5％クエン酸水（250 mL）と酢酸エチル（450 mL）を加え、水層を分離した。有機層を、水（300 mL）及び飽和食塩水（400 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過後、減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、中間体（10.4 ｇ）を得た。中間体（10.4 ｇ）のエタノール溶液（110 mL）に、2 M 水酸化ナトリウム水溶液（52 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物を氷冷し、5％クエン酸水（340 mL）と酢酸エチル（300 mL）を加え、水層を分離した。水層を、酢酸エチル（100 mL）で2回抽出し、合わせた有機層を、水（200 mL）及び飽和食塩水（200 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過後、減圧下濃縮し、標記化合物9.17 ｇを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 456.3。
2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸 (115)
Figure 2020138398
 合成化合物114と同様にして、合成化合物76 (805 mg)より、標記化合物642 mgを無色泡状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 420.3。
［製造例13］
tert-ブチル 3-(ピペリジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (116)
Figure 2020138398
 A） tert-ブチル3-{1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (116a)
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（220 mg）とtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート（254 mg）を、ジクロロメタン（3 mL）に溶解し、触媒量の酢酸を加えて、室温で2時間攪拌した。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素化ナトリウム（318 mg）を加え、終夜攪拌した。反応を、飽和重曹水でクエンチし、有機層を分離後、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物380 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 430.5。
B) tert-ブチル3-(ピペリジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (116)
合成化合物116a（370 mg）を、メタノール（5 mL）に溶解し、10% パラジウム炭素（50%含水）（50 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾過物を減圧下濃縮して、標記化合物181 mgを無色油状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 296.4。
［製造例14］
tert-ブチル 8-[2-オキソ-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート (117)
Figure 2020138398
 1-(2-ブロモアセチル)ピペリジン-4-オン（110 mg）とtert-ブチル 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（120 mg）のアセトン溶液（3 mL）に、炭酸カリウム（69 mg）を加え、60℃で2時間攪拌した。混合物を、室温まで冷却し、不溶物を濾別した。濾過物を、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物92 mgを、無色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 380.2。
tert-ブチル メチル{2-{4-[2-オキソ-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル]ピペラジン-1-イル}エチル}カーバメート (118)
Figure 2020138398
 合成化合物117と同様にして、1-(2-ブロモアセチル)ピペリジン-4-オン（110 mg）とtert-ブチル メチル[2-(ピペラジン-1-イル)エチル]カーバメート （122 mg）より、標記化合物85 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 383.3。
tert-ブチル 4-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボキシレート (119)
Figure 2020138398
 合成化合物117と同様にして、2-ブロモ-1-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン（154 mg）とtert-ブチルl ピペラジン-1-カルボキシレート （121 mg）より、標記化合物 224 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 342.4。
[製造例15]
tert-ブチル {3-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}(メチル)カルバメート (120)
Figure 2020138398
 窒素雰囲気下、ピペリジン-4-イルメタノール（462 mg）のジクロロメタン溶液（10 mL）にtert-ブチル メチル(3-オキソプロピル)カーバメート（751 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（893 mg）を加え、さらに16時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾過物を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物を淡黄色油状物質 241 mgとして得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 287.3。
以下の化合物は、合成化合物120と同様にして製造した。
tert-ブチル {2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]エチル}(メチル)カルバメート (121)
Figure 2020138398
 ピペリジン-4-イルメタノール（231 mg）とtert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カーバメート（347 mg）より、標記化合物 165 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 273.2。
tert-ブチル [3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル](メチル)カーバメート (122)
Figure 2020138398
 ピペリジン-4-オール（405 mg）とtert-ブチル メチル(3-オキソプロピル)カーバメート（750 mg）より、標記化合物 198 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 273.3。
tert-ブチル {2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]エチル}(メチル)カーバメート (123)
Figure 2020138398
 2-(ピペリジン-4-イル)エタン-1-オール（260 mg）とtert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カーバメート（349 mg）より、標記化合物 80 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 287.3。
tert-ブチル {3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}(メチル)カーバメート (124)
Figure 2020138398
 2-(ピペリジン-4-イル)エタン-1-オール（260 mg）とtert-ブチル メチル(3-オキソプロピル)カーバメート（377 mg）より、標記化合物 75 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 301.3。
tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)-[1,4'-ビピペラジン]-1'-カルボキシレート (125)
Figure 2020138398
 2-(ピペリジン-4-イル)エタン-1-オール（260 mg）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（401 mg）より、標記化合物 367 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 313.4。
tert-ブチル 3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート (126)
Figure 2020138398
 2-(ピペリジン-4-イル)エタン-1-オール（260 mg）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（345 mg）より、標記化合物 487 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 285.3。
[製造例16]
tert-ブチル メチル[2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル]カーバメート (127)
Figure 2020138398
 窒素雰囲気下、-78℃で二塩化オキサリル（354 mg）のジクロロメタン溶液（5 mL）にジメチルスルホキシド（419 mg）のジクロロメタン溶液（5 mL）をゆっくり滴下した。同温で1時間攪拌後、混合物にtert-ブチル [2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル](メチル)カーバメート（554 mg）のジクロロメタン溶液（5 mL）をゆっくり滴下した。同温でさらに1時間攪拌後、混合物にトリエチルアミン（976 mg）をゆっくり加え、室温までゆっくりと昇温させた。混合物を水と酢酸エチルの混合液に加え、水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物 488 mgを無色油状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 257.3。
以下の化合物は、合成化合物127と同様にして製造した。
tert-ブチル 4-[2-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペラジン-1-カルボキシレート (128)
Figure 2020138398
 合成化合物119（316 mg）より、標記化合物 277 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 340.3。
tert-ブチル [3-(4-ピペリジン-1-イル)プロピル](メチル)カーバメート (129)
Figure 2020138398
 合成化合物120（241 mg）より、標記化合物 220 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 285.2。
tert-ブチル [2-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)エチル](メチル)カーバメート (130)
Figure 2020138398
 合成化合物121（165 mg）より、標記化合物 124 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 271.3。
tert-ブチル メチル[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピル]カーバメート (131)
Figure 2020138398
 合成化合物122（197 mg）より、標記化合物 98 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 271.3。
tert-ブチル メチル{2-[4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]エチル}カーバメート (132)
Figure 2020138398
 合成化合物123（682 mg）より、標記化合物 437 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 285.3。
tert-ブチル メチル{3-[4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}カーバメート (133)
Figure 2020138398
 合成化合物124（621 mg）より、標記化合物 441 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 299.3。
tert-ブチル 4-(2-オキソエチル)-[1,4'-ビビぺリジン]-1'-カルボキシレート (134)
Figure 2020138398
 合成化合物125（367 mg）より、標記化合物 258 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 311.4。
tert-ブチル 3-[4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート (135)
Figure 2020138398
 合成化合物126（487 mg）より、標記化合物 302 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 283.7。
[製造例17]
tert-ブチル [trans-2-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルバメート (137)
Figure 2020138398
 合成化合物101（0.81 g）を、エタノールと酢酸エチルの混合溶媒に溶解し、10%パラジウムカーボン添加後、水素雰囲気下終夜撹拌した。混合液を濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物 0.05 gを得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 0.98 - 1.30 (2 H, m), 1.47 - 1.50 (9 H, m), 1.94 - 2.15 (1 H, m), 2.31 - 2.52 (1 H, m), 4.95 - 5.24 (1 H, m), 6.58 - 6.80 (2 H, m), 6.88 - 7.10 (1 H, m)。
以下の化合物は、合成化合物137と同様にして製造した。
tert-ブチル [trans-2-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルバメート(136)
Figure 2020138398
 合成化合物100 (0.477 g）より、標記化合物0.29 gを得た。
LC保持時間 1.56分。
tert-ブチル [trans-2-(3-エトキシ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルバメート (138)
Figure 2020138398
 合成化合物104(0.78 g)より、標記化合物 0.40 gを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 316.3。
[製造例18]
tert-ブチル {trans-2-{3-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート (141)
Figure 2020138398
 合成化合物137 (0.49 g)を、N,N-ジメチルホルムアミド(25 mL) に溶解し、炭酸カリウム（0.54 g）、3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩(0.63 g)を加えて室温で44時間撹拌した。混合物に超純水を加えて反応を止め、酢酸エチル中（70 mL）に目的物を抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、標記化合物（0.34 g）を得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 399.3。
以下の化合物は、合成化合物141と同様にして製造した。
tert-ブチル {trans-2-{2-フルオロ-6-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート (139)
Figure 2020138398
 合成化合物136(81.8 mg)より、標記化合物 56.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 399.3。
tert-ブチル {trans-2-{2-フルオロ-6-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート(140)
Figure 2020138398
 合成化合物136(100 mg)より、標記化合物67.4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 398.2。
tert-ブチル {trans-2-{3-フルオロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート(142)
Figure 2020138398
 合成化合物137(119 mg)より、標記化合物142 mgを得た。
LC保持時間 1.67分。
［製造例19］
trans-2-{3-エトキシ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピルアミン 塩酸塩 (143)
Figure 2020138398
 合成化合物138 (0.40 g)を、N,N-ジメチルホルムアミド(24 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.38 g）、3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩(0.37 g)を加えて、室温で84時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物0.15 gを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 325.2。
［実施例1］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（1）
Figure 2020138398
A) tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[4-（2-メトキシエチル）ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート（1a）
合成化合物114（90 mg）のクロロホルム溶液(3 mL)に、1-(2-メトキシエチル)ピペラジン（45 mg）及びEDCI（60 mg)のクロロホルム溶液(3 mL)を加え、室温で16時間攪拌した。混合物に、水（1 mL）を加え攪拌した後、フェーズ分離フィルターに通し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物62 mgを無色油状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 560.4。
B) tert-ブチル[trans-2-(3,5-ジルルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]｛2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カーバメート（1b）
合成化合物1a（62 mg）の酢酸エチル溶液（3 mL）に、10% パラジウム炭素（50％含水）（20 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物50 mgを無色油状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 470.5。
C) tert-ブチル ｛trans-2-｛3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル｝シクロプロピル｝｛2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート（1c）
合成化合物1b (15 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（9 mg）及び炭酸カリウム（13 mg）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を、水及び酢酸エチルの混合液にあけ、水層を分離した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、標記化合物15 mgを無色油状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 579.6。
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（1）
合成化合物1c（15 mg）の1,4-ジオキサン溶液（1 mL）に、4N 塩化水素及び1,4-ジオキサン溶液（0.5 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を、減圧下濃縮し、乾燥して、標記化合物13 mgを白色粉末として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 479.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.16 - 1.40 (1 H, m), 1.48 - 1.68 (1H, m), 2.72 -2.91 (1 H, m), 3.01 - 4.06 (11 H, m), 3.42 (3 H, s), 4.11 - 4.69 (2 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.8 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.8 Hz), 6.59 (1 H, d, J=9.7 Hz), 6.87 - 7.01 (1 H, m), 7.04 - 7.24 (1 H, m), 7.31 - 7.43 (1 H, m), 8.04 - 8.17 (1 H, m), 8.22 (1 H, d, J=5.2 Hz).
［実施例2］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（2）
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル｝シクロプロピル}{2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}カーバメート（2a）
実施例1のステップC)と同様にして、合成化合物1b (15 mg)と4-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン(9 mg）より、標記化合物18 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 579.5。
B) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（2）
実施例1のステップD）と同様にして、合成化合物2a（18 mg）より、標記化合物22.4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 479.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.17 - 1.77 (2 H, m), 2.74 - 2.92 (1 H, m), 2.99 -4.04 (11 H, m), 3.36 (3 H, s), 4.12 - 4.67 (2 H, m), 5.15 (1 H, ABのA, J=13.3 Hz), 5.23 (1 H, ABのB, J=13.3 Hz), 6.61 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.86 - 7.01 (1 H, m), 7.22 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J=5.7 Hz), 8.19 (1 H, d, J=5.3 Hz).
［実施例3］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(6-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（3）
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{2-{3,5-ジフルオロ-2-[(6-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}{2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}カーバメート（3a）
実施例1のステップC)と同様にして、合成化合物1b (15 mg)と5-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン(9 mg）より、標記化合物16 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 579.4。
B) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(6-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（3）
実施例1のステップD）と同様にして、合成化合物3a （16 mg）より、標記化合物16 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 439.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.11 - 1.64 (2 H, m), 2.68 - 2.88 (1 H, m), 2.99 -4.03 (12 H, m), 3.34 (3 H, s), 4.08 - 4.62 (2 H, m), 5.06 (1 H, ABのA, J=11.4 Hz), 5.15 (1 H, ABのB, J=11.4 Hz), 6.45 - 6.61 (1 H, m), 6.80 - 6.95 (1 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=8.2, 2.5 Hz), 7.99 - 8.11 (1 H, m), 8.25 (1 H, s).
［実施例4］
2-{{trans-2-{2-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-3,5-ジフルオロフェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（4）
Figure 2020138398
A) tert-ブチル4-{{2-{trans-2-{(tert-ブトキシカルボニル){2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ}シクロプロピル}-4,6-ジフルオロフェニル}メチル}-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート（4a）
実施例1のステップC)と同様にして、合成化合物1b (20 mg)とtert-ブチル4-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(13.3 mg）より、標記化合物19 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 650.4。
B) 2-{{trans-2-{2-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-3,5-ジフルオロフェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（4）
実施例1のステップD）と同様にして、合成化合物4a （19 mg）より標記化合物15.5mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 450.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.05 - 1.78 (3 H, m), 2.67 - 3.99 (14 H, m), 3.30 (3 H, s), 4.02 - 4.62 (3 H, m), 5.03 (1 H, ABのA, J=11.9 Hz), 5.13 (1 H, ABのB, J=11.9 Hz), 6.44 - 6.58 (1 H, m), 6.79 - 6.93 (1 H, m), 8.26 (2 H, br s).
［実施例5］
2-{{trans-2-[3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩 (5)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{2-[3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル]シクロプロピル}{2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキシエチル}カルバメート(5a) 合成化合物1b (30 mg)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール（15.5 mg, 14 μL）、トリフェニルフォスフィン(29 mg）、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（25.5 mg）及びテトラヒドロフラン(4 mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈した後、水洗し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層プレート（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、標記化合物11.2 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 575.4。
B) 2-{{trans-2-[3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩(5)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物5a（11 mg）より、標記化合物11 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 492.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.26 - 1.41 (1 H, m), 1.50 - 1.65 (1 H, m), 2.72 -2.87 (1 H, m), 3.06 - 3.17 (4 H, m), 3.38 - 3.47 (5 H, m), 3.51 - 3.71 (2 H, m), 3.72 - 3.81 (2 H, m), 4.20 - 4.44 (4 H, m), 4.89 (2 H, s), 6.52 - 6.65 (1 H, m), 6.85 - 7.00 (1 H, m), 7.00 - 7.09 (2 H, m), 7.26 - 7.41 (2 H, m).
［実施例6］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-{4-[2-(メチルアミノ)エチル] ピペラジン-1-イル}エタノン 塩酸塩（6）
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}{2-{4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}カルバメート（6a）
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（240 mg）とtert-ブチル メチル［2-(ピペラジン-1-イル)エチル］カーバメート（202 mg）より、標記化合物330 mgを得た。MS （ESI+）：[M+H]+ 659.4。
B) tert-ブチル{2-{4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カーバメート（6b）
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物6a (330 mg)より、標記化合物216 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 569.3。
C) tert-ブチル{2-{4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート（6c）
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物6b (100 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（71.5 mg）より、標記化合物91 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 679.6。
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-{4-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}エタノン 塩酸塩（6）
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物6c (91 mg)より、標記化合物76 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 478.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.03 - 1.44 (2 H, m), 1.46 - 1.65 (1 H, m), 1.76 -1.97(1 H, m), 2.80 (3 H, s), 2.94 - 4.14 (14 H, m), 4.14 - 4.50 (2 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.8 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.8 Hz), 6.59 (1 H, d, J=8.9 Hz), 6.85 - 7.02 (1 H, m), 7.31 - 7.43 (1 H, m), 7.95 - 8.30 (2 H, m).
［実施例7］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)エタノン 塩酸塩（7）
Figure 2020138398
A) tert-ブチル7-｛2-｛｛trans-2-[2-(ベンジル)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝(tert-ブトキシカルボニル)アミノ｝アセチル｝-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート（7a）
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（200 mg）とtert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート（136 mg）より、標記化合物240 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 664.5。
B) tert-ブチル7-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート（7b）
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物7a (210 mg)より、標記化合物170 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 552.4。
C) tert-ブチル7-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート（7c）
化合物1のステップCと同様にして、合成化合物7b (85 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（62.6 mg）より、標記化合物96 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 661.4。
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)エタノン 塩酸塩（7）
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物7c (96 mg)より、標記化合物87 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 461.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.22 - 1.44 (1 H, m), 1.48 - 1.66 (1 H, m), 1.91 -2.22 (4 H, m), 2.65 - 2.84 (1 H, m), 2.96 - 3.17 (1 H, m), 3.17 - 3.76 (8 H, m), 4.02 - 4.30 (2 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.9 Hz), 5.27 (1 H, ABのB, J=11.9 Hz), 6.59 (1 H, d, J=8.9 Hz), 6.89 - 7.25 (2 H, m), 8.06 - 8.19 (1 H, m), 8.24 (1 H, d, J=4.7 Hz).
［実施例8］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩（8）
Figure 2020138398
A) tert-ブチル8-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（8a）
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（400 mg）とtert-ブチル 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（288 mg）より、標記化合物498 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 656.4。
B) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（8b）
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物8a (180 mg)より、標記化合物143 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 588.5。
C) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（8c）
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物8b (75 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（46 mg）より、標記化合物88 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 675.5。
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩（8）
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物8c (88 mg)より、標記化合物74 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 475.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.21 - 1.43 (1 H, m), 1.47 - 1.84 (5 H, m), 1.89 - 2.13 (2 H, m), 2.67 - 2.91 (1 H, m), 2.96 - 3.86 (9 H, m), 4.13 - 4.43 (2 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.60 (1 H, d, J=9.5 Hz), 6.89 - 7.03 (1 H, m), 7.06 - 7.26 (1 H, m), 7.32 - 7.46 (1 H, m), 7.96 - 8.32 (2 H, m).
［実施例9］
2-{{trans-2-{2-[(1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ]-3,5-ジフルオロフェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩（9）
Figure 2020138398
A) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}-3,5-ジフルオロフェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（9a）
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物8b (75 mg)とtert-ブチル3-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート（45 mg）より、標記化合物78 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 746.5。
B) 2-{{trans-2-{2-[(1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ]-3,5-ジフルオロフェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩（9）
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物9a (78 mg)より、標記化合物65 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 446.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.13 - 1.49 (1 H, m), 1.53 - 1.89 (5 H, m), 1.92 -2.15 (2 H, m), 2.68 - 2.87 (1 H, m), 2.96 - 3.11 (1 H, m), 3.11 - 4.05 (8 H, m), 4.29 (2 H, s), 5.27 (2 H, s), 6.60 - 6.74 (2 H, m), 6.93 - 7.08 (1 H, m), 7.97 (1 H, d, J=2.3 Hz).
［実施例10］
1-[4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩（10）
Figure 2020138398
A) tert-ブチル3-{1-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}ピペリジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(10a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（150 mg）と合成化合物116（133 mg）から、標記化合物260 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 711.7。
B) tert-ブチル3-{1-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}ピペリジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(10b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物10a (260 mg)より、標記化合物201 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 621.7。
C) tert-ブチル3-{1-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}ピペリジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(10c)
合成化合物10b (201 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（114 mg）より、標記化合物230 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 730.7。
D) 1-[4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩(10)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物10c (230 mg)より、標記化合物220 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 530.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.00 - 1.64 (4 H, m), 1.70 - 2.35 (6 H, m), 2.40 -2.63 (2 H, m), 2.63 - 2.89 (2 H, m), 2.89 - 3.24 (2 H, m), 3.29 - 4.05 (7 H, m), 4.11 - 4.49 (2 H, m), 5.03 - 5.41 (2 H, m), 6.59 (1 H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (1 H, t, J=8.9 Hz), 7.38 (1 H, s), 8.11 (1 H, t, J=8.6 Hz), 8.23 (1 H, s).
［実施例11］
1-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩(11)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル3-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(11a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（150 mg）とtert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート（96 mg）より、標記化合物220 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 628.5。
B) tert-ブチル3-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(11b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物11a (220 mg)より、標記化合物180 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 538.4。
C) tert-ブチル3-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(11c)
合成化合物11b (180 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（118 mg）より、標記化合物210 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 669.6。
D) 1-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩(11)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物11c (210 mg)より、標記化合物189 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 447.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.02 - 2.28 (6 H, m), 2.64 - 2.96 (1 H, m), 2.96 -3.44 (2 H, m), 3.44 - 3.84 (3 H, m), 3.96 - 4.58 (4 H, m), 5.03 -5.39 (2 H, m), 6.60 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (1 H, t, J=10.0 Hz), 7.33 - 7.46 (1 H, m), 8.00 - 8.36 (2 H, m).
［実施例12］
2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩(12)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル8-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(12a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物115（250 mg）とtert-ブチル 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（197 mg）から標記化合物172 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 620.6。
B) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(12b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物12a(172 mg)より標記化合物111 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 530.5。
C) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{2-［(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ］フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(12c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物12b(60 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（40 mg）より、標記化合物46 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 661.6。
D) 2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩(12)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物12c (46 mg)より、標記化合物40 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 439.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.27 - 1.45 (1 H, m), 1.45 - 1.81 (5 H, m), 1.87 - 2.11 (2 H, m), 2.72 - 2.89 (1 H, m), 2.90 - 3.83 (9 H, m), 4.12 - 4.43 (2 H, m), 5.13 - 5.38 (2 H, m), 6.85 - 7.52 (6 H, m), 8.08 - 8.34 (2 H, m).
［実施例13］
1-[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ)}エタノン 塩酸塩(13)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{2-[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}カーバメート(13a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（120 mg）と3-(ピペリジン-4-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（71 mg）から、標記化合物17 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 612.7。
B) tert-ブチル{2-[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カーバメート(13b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物13a (167 mg)より、標記化合物112 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 522.6。
C) tert-ブチル{2-[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート(13c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物13b (112 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（76 mg）より、標記化合物130 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 631.6。
D) 1-[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ)}エタノン 塩酸塩(13)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物13c (130 mg)より、標記化合物130 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 531.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.02 - 2.41 (10 H, m), 2.58 - 2.91 (2 H, m), 2.91 - 3.96 (10 H, m), 4.10 - 4.79 (5 H, m), 5.00 - 5.36 (2 H, m), 6.60 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.89 - 7.03 (1 H, m), 7.08 - 7.24 (1 H, m), 7.98 - 8.28 (2 H, m).
［実施例14］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩(14)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル8-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(14a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（200 mg）とtert-ブチル 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート（144 mg）から、標記化合物302 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 656.7。
B) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(14b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物14a (302 mg)より、標記化合物239 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 566.6。
C) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(14c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物14b (139 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（87 mg）より、標記化合物151 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 675.6。
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩(14)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物14c (151 mg)より、標記化合物133 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 475.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.03 - 2.28 (10 H, m), 2.67 - 2.91 (1 H, m), 2.98 - 3.71 (6 H, m), 4.00 - 4.55 (3 H, m), 5.18 (1 H, ABのA, J=11.8 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.8 Hz), 6.60 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.89 - 7.05 (1 H, m), 7.33-7.48(1H, m), 8.02 - 8.39 (2 H, m).
［実施例15］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-yl)エタノン 塩酸塩 (15)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル9-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(15a)
合成化合物1のステップAと同様にして、合成化合物114（200 mg）とtert-ブチル 3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート（153 mg）より、標記化合物297 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 670.7。
B) tert-ブチル9-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(15b)
合成化合物1のステップBと同様にして、化合物15a（297 mg）より、標記化合物228 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 580.4。
C) tert-ブチル9-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(15c)
合成化合物1のステップCと同様にして、化合物15b (123 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（75 mg）より、標記化合物128 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 689.4。
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-yl)エタノン 塩酸塩(15)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物15c (128 mg)より、標記化合物123 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 489.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.23 - 1.40 (1 H, m), 1.45 - 1.99 (9 H, m), 2.65 -2.87 (1 H, m), 2.98 - 3.82 (9 H, m), 4.18 (1 H, ABのA, J=16.0 Hz), 4.26 (1 H, ABのB, J=16.0 Hz), 5.18 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.59 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.91 - 7.04 (1 H, m), 7.34 - 7.44 (1 H, m), 8.05 - 8.17 (1 H, m), 8.24 (1 H, d, J=4.9 Hz).
［実施例16］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-{4-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}エタノン 塩酸塩(16)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}{2-{4-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}カーバメート(16a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（240 mg）とtert-ブチル メチル[3-(ピペラジン-1-イル)プロピル]カーバメート（214 mg）より、標記化合物270 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 673.6。
B) tert-ブチル{2-{4-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カーバメート(16b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物16a (270 mg)より、標記化合物65 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 583.5。
C) tert-ブチル{2-{4-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート(16c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物16b (65 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（46 mg）より、標記化合物70 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 692.4。
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-{4-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}エタノン 塩酸塩(16)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物16c (70 mg)より、標記化合物63 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 492.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.97 - 1.40 (1 H, m), 1.48 - 1.77 (1 H, m), 2.07 -2.43 (2 H, m), 2.74 (3 H, s), 2.75 - 2.97 (1 H, m), 2.97 - 3.84 (11 H, m), 3.84 - 5.02 (4 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.5 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.5 Hz), 6.60 (1 H, d, J=9.3 Hz), 6.81 - 7.04 (1 H, m), 7.27 - 7.50 (1 H, m), 8.01 - 8.41 (2 H, m).
［実施例17］
2-{{trans-2-{{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}1-モルホリノエタノン 塩酸塩 (17)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(2-モルホリノ-2-オキソエチル)カルバメート(17a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（338 mg）とモルホリン（100 mg）から、標記化合物390 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 503.2。
B) tert-ブチル{2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル}(2-モルホリノ-2-オキソエチル)カルバメート(17b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物17a（265 mg）より、標記化合物89 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 413.1。
C) 2-{{trans-2-{{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}1-モルホリノエタノン 塩酸塩(17)
合成化合物17b （89 mg）を、N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL) に溶解し、炭酸カリウム（0.12 g）、4-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン（75.5 mg）を加えて室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、得られた化合物を減圧下乾燥して、標記化合物(93 mg)を得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 422.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.30 - 1.42 (1 H, m), 1.50 - 1.63 (1 H, m), 3.08 - 3.16 (1 H, m), 3.34 - 3.41 (2 H, m), 3.55 - 3.61 (2 H, m), 3.62 - 3.67 (6 H, m), 4.19 - 4.28 (2 H, m), 5.20 - 5.26 (1 H, m), 5.20 - 5.27 (2 H, m), 6.58 - 6.69 (1 H, m), 6.94 - 7.07 (1 H, m), 7.22 - 7.29 (1 H, m), 7.39 - 7.46 (1 H, m), 8.20 - 8.28 (1 H, m).
［実施例18］
2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エタノン 塩酸塩 (18)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル9-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(18a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物115（120 mg）とtert-ブチル 3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート（100 mg）から、標記化合物170 mgを得た。MS （ESI+）：[M+H]+ 634.4。
B) tert-ブチル9-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(2-ヒドロキシフェニルl)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(18b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物18a (170 mg)より、標記化合物125 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 544.4。
C) tert-ブチル9-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(18c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物18b (125 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（88 mg）より、標記化合物139 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 653.5。
D) 2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エタノン 塩酸塩(18)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物18c (139 mg)より、標記化合物115 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 453.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.05 - 2.07 (10 H, m), 2.65 - 2.82 (1 H, m), 2.86 - 3.06 (1 H, m), 3.08 - 3.82 (8 H, m), 4.18 (1 H, ABのA, J=15.9 Hz), 4.26 (1 H, ABのB , J=15.9 Hz), 5.23 (1 H, ABのA, J=12.8 Hz), 5.29 (1 H, ABのB, J=12.8 Hz), 6.88 - 7.17 (3 H, m), 7.19 - 7.31 (1 H, m), 7.31 - 7.50 (1 H, m), 8.05 - 8.33 (2 H, m).
［実施例19］
1-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩 (19)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}{2-(4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル)カーバメート(19a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物115（50 mg）とtert-ブチル (4-メチルピペリジン-4-yl)カーバメート（35 mg）から、標記化合物72 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 594.4。
B) tert-ブチル{2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル}[trans-2-(2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カーバメート(19b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物19a (72 mg)より、標記化合物25 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 504.3。
C) tert-ブチル{2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル}{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート(19c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物19b (25 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（18 mg）より、標記化合物25 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 613.4。
D) 1-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩 (19)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物19c (25 mg)より、標記化合物16 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 413.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.15 - 2.05 (6 H, m), 1.45 (3 H, s), 2.65 -2.86 (1 H, m), 2.90 - 3.08 (1 H, m), 3.08 - 3.48 (4 H, m), 4.03 - 4.48 (2 H, m), 5.11 - 5.37 (2 H, m), 6.82 - 7.47 (5 H, m), 8.03 - 8.31 (2 H, m).
［実施例20］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (20)
Figure 2020138398
合成化合物112 (24 mg)と1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-オン（24 mg）のジクロロメタン懸濁液（3 mL)に、酢酸ナトリウム（21 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（26 mg）を加え、16時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（30 mg）をさらに加え、16時間攪拌した。混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、有機層を分離した。溶媒を留去し、残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製した。得られた化合物を、1,4-ジオキサン（1 mL）に溶解し、4N 塩化水素のジオキサン溶液（0.5 mL）を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣を、減圧下乾燥して、目的物を白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 518.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.18 - 1.97 (4 H, m), 2.05 - 2.40 (2 H, m), 2.56 -3.44 (4 H, m), 3.03 (3 H, s), 3.44 - 4.14 (6 H, m), 4.23 - 5.37 (5 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.7 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.7 Hz), 6.61 (1 H, d, J=9.3 Hz), 6.89 - 7.04 (1 H, m), 7.30 - 7.45 (1 H, m), 8.02 - 3.31 (2 H, m).
［実施例21］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-{4-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (21)
Figure 2020138398
合成化合物112 (24 mg)と合成化合物118 （38 mg）のジクロロメタン懸濁液（3 mL)に酢酸ナトリウム（21 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（26 mg）を加え、16時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（30 mg）をさらに加え、16時間攪拌した。混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、有機層を分離した。溶媒を留去し、残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製した。得られた化合物を、1,4-ジオキサン（1 mL）に溶解し、4N 塩化水素のジオキサン溶液（0.5 mL）を加え、5℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣を、減圧下乾燥して、標記化合物18.4 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 561.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.21 - 1.97 (4 H, m), 2.11 - 2.40 (2 H, m), 2.49 -2.99 (2 H, m), 2.78 (3 H, s), 3.00 - 4.05 (16 H, m), 4.32 - 4.71 (3 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.61 (1 H, d, J=9.5 Hz), 6.88 - 7.03 (1 H, m), 7.31 - 7.49 (1 H, m), 8.01 - 8.37 (2 H, m).
［実施例22］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩 (22)
Figure 2020138398
実施例21と同様にして、合成化合物112 (24 mg)と合成化合物117 (37 mg)より、標記化合物 20.3mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 558.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.08 - 2.36 (12 H, m), 2.44 - 3.99 (12 H, m), 4.17 - 5.01 (5 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=12.0 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=12.0 Hz), 6.62 (1 H, d, J=9.5 Hz), 6.8 - 7.12 (1 H, m), 7.38 (1 H, t, J=6.0 Hz), 8.01 - 8.44 (2 H, m).
［実施例23］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-モルホリノエタノン 塩酸塩 (23)
Figure 2020138398
実施例20と同様にして、合成化合物112 (24 mg)と1-(2-モルフォリノアセチル)ピペリジン-4-オン(22 mg)より、標記化合物20.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 505.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.17 - 2.01 (6 H, m), 2.09 - 2.41 (2 H, m), 2.56 -4.72 (16 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.8 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.62 (1 H, d, J=9.8 Hz), 6.87 - 7.05 (1 H, m), 7.39 (1 H, t, J=5.9 Hz), 8.10 - 8.34 (2 H, m).
［実施例24］
trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロピルアミン 塩酸塩 (24)
Figure 2020138398
合成化合物112（33 mg）を、ジクロロメタン（4 mL）に懸濁し、tert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート（21.5 mg、18.7 μL）及び酢酸ナトリウム（18.4 mg）を加えて、室温で15分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（45.2 mg）を加えて、室温で15分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、得られた化合物を、メタノール（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、標記化合物20.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 392.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.28 - 1.43 (1 H, m), 1.47 - 1.66 (2 H, m), 1.94 - 2.16 (3 H, m), 2.60 - 2.76 (1 H, m), 3.08 - 3.17 (3 H, m), 3.39 - 3.48 (2 H, m), 3.55 - 3.63 (2 H, m), 3.63 - 3.69 (5 H, m), 3.70 - 3.78 (2 H, m), 5.10 - 5.30 (2 H, m), 6.57 - 6.68 (1 H, m), 6.92 - 7.03 (1 H, m), 7.35 - 7.45 (1 H, m), 7.94 - 8.07 (1 H, m), 8.10 - 8.20 (1 H, m).
［実施例25］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (25)
Figure 2020138398
合成化合物112（31 mg）を、ジクロロメタン（3 mL）に懸濁し、1-アセチルピペリジン-4-オン（17.8 mg、15.5 μL）及び酢酸ナトリウム（17.3 mg）を加えて、室温で40分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（42.3 mg）を加えて、室温で60分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、得られた化合物を、メタノール（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を、減圧下留去し、標記化合物 37.2 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 420.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.94 - 1.13 (2 H, m), 1.42 - 1.62 (1 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.80 - 1.83 (2 H, m), 2.21 - 2.41 (1 H, m), 2.70 - 2.88 (2 H, m), 2.92 - 3.00 (2 H, m), 3.61 - 3.88 (2 H, m), 4.17 - 4.33 (1 H, m), 4.76 - 4.96 (2 H, m), 6.22 - 6.33 (1 H, m), 6.57 - 6.69 (1 H, m), 7.00 - 7.09 (1 H, m), 7.73 - 7.98 (2 H, m).
［実施例26］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン 塩酸塩 (26)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物112（28 mg）より、標記化合物11.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 389.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.01 - 0.04 (1 H, m), 1.08 - 1.31 (1 H, m), 1.31 - 1.46 (3 H, m), 1.48 - 1.69 (4 H, m), 2.21 - 2.37 (1 H, m), 2.40 - 2.73 (2 H, m), 3.02 - 3.18 (1 H, m), 3.38 - 3.56 (1 H, m), 3.62 - 3.88 (1 H, m), 4.23 - 4.39 (1 H, m), 5.06 - 5.26 (2 H, m), 6.34 - 6.49 (1 H, m), 6.72 - 6.83 (1 H, m), 7.30 - 7.38 (1 H, m), 8.13 - 8.33 (2 H, m).
［実施例27］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 塩酸塩 (27)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物112（25 mg）より、標記化合物9.4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 379.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.45 - 1.75 (2 H, m), 1.90 - 2.14 (1 H, m), 2.61 - 2.78 (1 H, m), 3.01 - 3.17 (1 H, m), 3.39 - 3.82 (2 H, m), 3.93 - 4.06 (1 H, m), 5.12 - 5.33 (1 H, m), 6.56 - 6.67 (1 H, m), 6.92 - 7.06 (1 H, m), 7.40 (1 H, ddd, J=7.2, 5.0, 2.0 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.07 - 8.16 (1 H, m), 8.23 - 8.27 (1 H, m).
［実施例28］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-3-アザスピロ[5.5]アンデカン-9-アミン 塩酸塩 (28)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物112（31 mg）より、標記化合物29.1 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 446.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.14 - 1.43 (3 H, m), 1.52 - 1.71 (5 H, m), 1.75 - 1.83 (2 H, m), 1.82 - 2.01 (5 H, m), 2.03 (5 H, s), 2.68 - 2.94 (2 H, m), 2.97 - 3.07 (1 H, m), 3.11 - 3.23 (4 H, m), 3.67 (4 H, s), 5.10 - 5.32 (2 H, m), 6.56 - 6.69 (1 H, m), 6.90 - 7.05 (1 H, m), 7.30 - 7.49 (1 H, m), 8.10 - 8.27 (2 H, m).
［実施例29］
trans-N-[(1H-インドール-7-イル)メチル]-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロパンアミン 塩酸塩 (29)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物113（22 mg）より、標記化合物9.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 369.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.23 - 1.52 (2 H, m), 2.54 - 2.76 (1 H, m), 2.81 - 2.97 (1 H, m), 3.64 - 3.71 (1 H, m), 4.43 (1 H, s), 4.94 - 5.14 (1 H, m), 5.07 - 5.20 (1 H, m), 6.48 - 6.56 (1 H, m), 6.91 - 6.98 (2 H, m), 7.08 - 7.16 (2 H, m), 7.20 - 7.34 (4 H, m), 7.35 - 7.41 (1 H, m), 7.44 - 7.52 (2 H, m).
［実施例30］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキサミン 塩酸塩(30)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物112（25 mg）より、標記化合物7.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 459.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.25 - 1.49 (2 H, m), 1.52 - 1.74 (1 H, m), 1.76 - 1.97 (2 H, m), 1.97 - 2.14 (2 H, m), 2.20 - 2.41 (4 H, m), 2.56 - 2.76 (1 H, m), 2.79 - 2.92 (1 H, m), 2.93 - 3.14 (1 H, m), 3.97 (1 H, s), 5.09 - 5.29 (2 H, m), 6.33 - 6.69 (1 H, m), 6.83 - 7.07 (1 H, m), 7.21 - 7.43 (1 H, m), 7.73 - 8.27 (2 H, m).
［実施例31］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-1-メチルピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (31)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物112（30 mg）より、標記化合物11.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 392.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.79 - 2.18 (4 H, m), 2.32 - 2.47 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.99 - 3.16 (4 H, m), 3.41 - 3.52 (2 H, m), 3.60 - 3.73 (3 H, m), 5.16 - 5.32 (2 H, m), 6.53 - 6.69 (1 H, m), 6.89 - 7.08 (2 H, m), 7.21 - 7.50 (3 H, m), 8.04 - 8.29 (2 H, m).
［実施例32］
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)シクロプロパミン 塩酸塩 (32)
Figure 2020138398
合成化合物113 (17 mg）、イソニコチンアルデヒド（8.36 mg, 7.3 μL）、酢酸ナトリウム（8.7 mg）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（42.3 mg）を、エタノール中に懸濁し、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、得られた残渣を、分取用薄層プレート（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製した。得られた化合物を、メタノール（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を、減圧下留去し、表記化合物(18.2 mg）を得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 331.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.68 (1 H, s), 2.58 - 2.79 (1 H, m), 2.90 - 3.03 (1 H, m), 4.43 - 4.64 (2 H, m), 5.14 - 5.22 (2 H, m), 6.90 - 7.61 (10 H, m), 7.90 (1 H, s), 8.15 - 8.31 (1 H, m), 8.81 - 8.95 (2 H, m).
［実施例33］
8-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩(33)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物112（20 mg）より、標記化合物8.1 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 446.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.26 - 1.43 (1 H, m), 1.51 - 1.70 (5 H, m), 1.77 - 1.88 (2 H, m), 1.89 - 2.07 (3 H, m), 2.34 - 2.49 (2 H, m), 2.61 - 2.92 (1 H, m), 2.92 - 3.13 (1 H, m), 3.51 - 3.76 (2 H, m), 5.07 - 5.30 (2 H, m), 6.50 - 6.67 (1 H, m), 6.91 - 7.04 (1 H, m), 7.28 - 7.47 (1 H, m), 7.95 - 8.27 (2 H, m).
［実施例34］
1-{4-{{trans-2-{5-ブロモ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (34)
Figure 2020138398
実施例32と同様にして、合成化合物111（27 mg）より、標記化合物2.6 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 462.1。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.22 - 1.36 (1 H, m), 1.37 - 1.51 (1 H, m), 1.96 - 2.32 (6 H, m), 2.46 - 2.57 (2 H, m), 2.63 (3 H, s), 2.86 - 3.15 (2H, m), 5.05 - 5.20 (2 H, m), 6.73 - 6.83 (1 H, m), 7.10 (1 H, m), 7.28 - 7.46 (3 H, m), 8.06 - 8.21 (1 H, m).
［実施例35］
N1-{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]シクロプロピル}シクロペンタン-1,3-ジアミン 塩酸塩 (35)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物86（25 mg）より、標記化合物11.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 337.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.36 - 1.52 (2 H, m), 1.53 - 2.14 (3 H, m), 2.15 - 2.37 (5 H, m), 2.60 - 3.13 (1 H, m), 3.55 - 3.81 (2 H, m), 3.84 - 4.00 (1 H, m), 5.08 - 5.18 (2 H, m), 6.69 - 6.86 (1 H, m), 6.86 - 7.20 (2 H, m), 7.32 - 7.57 (5 H, m).
［実施例36］
1-{4-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (36)
Figure 2020138398
合成化合物107 (22.7 mg) に、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を加えた。溶媒を減圧下留去し、アセトニトリルを再度加えた。1-アセチルピペリドン(10.7 mg、9.3 μL)及び酢酸ナトリウム(6.2 mg)を加えて、室温で60分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20.1 mg)を加えて、室温で30分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記化合物 7.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 384.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.10 - 1.64 (4 H, m), 2.04 - 2.21 (3 H, m), 2.51 - 2.77 (1 H, m), 2.77 - 2.78 (1 H, m), 3.45 - 3.77 (3 H, m), 3.88 - 4.15 (1 H, m), 4.45 - 4.69 (1 H, m), 5.01 - 5.42 (2 H, m), 6.75 - 7.05 (2 H, m), 7.09 - 7.49 (3 H, m), 7.96 - 8.42 (2 H, m).
［実施例37］
N-{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-2-アザスピロ[4.5]デカン-8-アミン 塩酸塩 (37)
Figure 2020138398
アセトニトリル（2 mL）に溶解した合成化合物107 (26.4 mg) に、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を加えた。溶媒を、減圧下留去し、アセトニトリルを再度加えた。tert-ブチル 8-オキソ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート (22.4 mg)及び酢酸ナトリウム(7.3 mg)を加えて、室温で60分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(23.4 mg)を加えて、室温で60分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製した後、得られた化合物を、アセトニトリル（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を、減圧下留去し、表記化合物26.2 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 396.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.34 - 1.66 (7 H, m), 1.69 - 1.89 (3 H, m), 2.05 - 2.20 (2 H, m), 2.36 - 2.42 (1 H, m), 2.60 - 2.72 (3 H, m), 2.79 - 2.88 (2 H, m), 2.96 - 3.10 (2 H, m), 5.12 - 5.31 (2 H, m), 6.85 - 7.50 (5 H, m), 8.04 - 8.34 (2 H, m).
［実施例38］
N-{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-8-アザビシクロ[4.5]デカン-2-アミン 塩酸塩 (38)
Figure 2020138398
実施例37と同様にして、合成化合物107（24.1 mg）より、標記化合物9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 396.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.28 - 1.56 (3 H, m), 1.58 - 1.72 (3 H, m), 1.72 - 1.93 (4 H, m), 2.08 - 2.31 (2 H, m), 2.67 (2 H, s), 3.11 - 3.28 (4 H, m), 3.76 - 3.86 (1 H, m), 4.82 - 4.85 (1 H, m), 5.09 - 5.31 (2 H, m), 6.92 - 7.33 (5 H, m), 7.35 - 7.49 (1 H, m), 8.16 - 8.25 (1 H, m).
［実施例39］
4-(アミノメチル)-N-{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]シクロプロピル}シクロヘキサンアミン 塩酸塩 (39)
Figure 2020138398
実施例37と同様にして、合成化合物98（59.3 mg）より、標記化合物4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 369.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.35 - 1.59 (4 H, m), 1.59 - 1.87 (4 H, m), 2.67 - 2.98 (4 H, m), 5.00 - 5.23 (2 H, m), 6.71 - 6.87 (1 H, m), 6.91 - 7.18 (2 H, m), 7.28 - 7.59 (5 H, m).
［実施例40］
1-{4-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル]シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (40)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物87（91 mg）より、標記化合物4.2 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 395.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.29 - 1.58 (4 H, m), 1.67 - 1.81 (2 H, m), 2.03 - 2.17 (6 H, m), 3.47 - 3.60 (2 H, m), 3.71 - 3.76 (3 H, m), 5.04 - 5.15 (2 H, m), 6.48 - 6.57 (1 H, m), 6.73 - 6.85 (1 H, m), 6.95 - 7.07 (1 H, m), 7.28 - 7.55 (5 H, m).
［実施例41］
1-{4-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-メトキシフェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (41)
Figure 2020138398
実施例36と同様にして、合成化合物106（100 mg）より、標記化合物2.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 414.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.39 - 1.49 (2 H, m), 2.06 - 2.23 (3 H, m), 2.30 - 2.43 (1 H, m), 2.79 - 2.86 (2 H, m), 3.35 - 3.61 (2 H, m), 3.64 - 3.84 (3 H, m), 3.91 - 4.09 (1 H, m), 5.09 - 5.26 (2 H, m), 6.46 - 6.56 (1 H, m), 6.70 - 6.87 (1 H, m), 6.98 - 7.24 (1 H, m), 7.31 - 7.44 (1 H, m), 7.96 - 8.19 (2 H, m).
［実施例42］
1-{4-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-モルホリノエタノン 塩酸塩 (42)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物113（21.2 mg）より、標記化合物5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 450.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.39 - 1.58 (2 H, m), 1.70 - 1.90 (3 H, m), 3.38 - 3.76 (9 H, m), 3.81 - 4.13 (6 H, m), 4.29 - 4.35 (1 H, m), 5.06 - 5.30 (2 H, m), 6.90 - 7.49 (6 H, m), 7.53 - 7.59 (1 H, m).
［実施例43］
1-{4-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (43)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物113（30 mg）より、標記化合物4.4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 463.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.21-1.84(4H, m), 1.92-2.23(2H, m), 2.64-3.16(2H, m), 3.03(3H, s), 3.38-4.03(12H, m), 4.24-4.73(3H, m), 5.17(2H, s), 6.79-7.80(9H, m).
［実施例44］
1-{4-{{2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(ピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (44)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物113（58 mg）より、標記化合物10.0 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 449.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.68 - 1.82 (3 H, m), 1.90 - 1.98 (4 H, m), 2.10 - 2.19 (1H, m), 3.65 - 3.86 (10 H, m), 4.42 - 4.51 (1 H, m), 4.60 - 4.71 (2 H, m), 6.51 - 7.15 (3 H, m), 7.01 - 7.32 (5 H, m), 7.28 - 7.55 (1H, m).
［実施例45］
2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (45)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{trans-2-[2-(ベンジル)フェニル]シクロプロピル}[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カーバメート (45a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物115（50 mg）とN-メチルピペラジン（16 mg）より、標記化合物60 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 480.3。
B) tert-ブチル[trans-2-(2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル][2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カーバメート (45b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物45a (60 mg)より、標記化合物37 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 390.2。
C) tert-ブチル{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カーバメート (45c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物45b (35 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（37 mg）より、標記化合物25 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 499.2。
D) 2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (45)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物45c (22 mg)より、標記化合物4.4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 399.1。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.15 - 1.56 (2 H, m), 2.68 - 2.80 (1 H, m), 2.85 -3.78 (5 H, m), 2.95 (3 H, s), 3.86 - 4.49 (3 H, m), 5.22 (1 H, ABのA, J=12.3 Hz), 5.28 (1 H, ABのB, J=12.3 Hz), 6.90 - 7.02 (2 H, m), 7.10 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.25 (1 H, t, J=8.2 Hz), 7.38 (1 H, t, J=6.5 Hz), 8.13 (1 H, t, J=8.5 Hz), 8.22 (1 H, d, J=4.5 Hz).
［実施例46］
N1-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン 塩酸塩 (46)
Figure 2020138398
実施例25と同様にして、合成化合物112（30 mg）より、標記化合物4.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 392.1。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.06 - 1.70 (6 H, m), 1.71 - 2.45 (4 H, m), 2.65 -2.87 (1 H, m), 2.97 - 3.48 (3 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.9 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.9 Hz), 6.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.84 - 7.04 (1 H, m), 7.28 - 7.47 (1 H, m), 7.95 - 8.31 (2 H, m).
［実施例47］
（-）-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩 (47)
Figure 2020138398
A) (-)-tert-ブチル 8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(47a)
合成化合物8c（1.2g）を、キラルクロマトグラフィー（CHIRALPACK OD-H）を用い、溶出溶媒ノルマルヘキサン/エタノール＝70/30（v/v）にて光学分割することにより、標記化合物0.5 gを得た。
[α]D = -31.4°(c = 0.5, CHCl3)。
B) （-）-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩 (47)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物47a（250 mg）より、標記化合物215 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 475.3。
[α]D = -5.20°(c = 0.32, MeOH)。
［実施例48］
（+）-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩 (48)
Figure 2020138398
A) (+)-tert-ブチル 8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(48a)
合成化合物8a（1.2g）より合成化合物47aを分離する過程で、鏡像異性体の標記化合物0.5 gを得た。
[α]D = +24.4°(c = 0.5, CHCl3)。
B) （+）-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩 (48)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物48a（250 mg）より、標記化合物210 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 475.3。
[α]D = +4.63°(c = 0.30, MeOH)。
［実施例49］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン 塩酸塩 (49)
Figure 2020138398
実施例21と同様にして、合成化合物112 (30 mg)とtert-ブチル 4-(2-オキソ-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート（39.9 mg）より、標記化合物 33.6 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 504.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.08 - 2.36 (6 H, m), 2.49 - 3.32 (2 H, m), 3.32 - 4.00 (12 H, m), 4.21 - 4.71 (3 H, m), 5.18 (1 H, ABのA, J=11.4 Hz), 5.28 (1 H, ABのB, J=11.4 Hz), 6.55 - 7.11 (2 H, m), 7.24 - 7.53 (1 H, m), 7.95 - 8.46 (2 H, m).
［実施例50］
1-{4-{{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}メチル}ピペリジン-1-イル}-2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン 塩酸塩 (50)
Figure 2020138398
実施例21と同様にして、合成化合物112 (30 mg)と合成化合物128（41.6 mg）より、標記化合物9.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 518.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.99 - 2.21 (7 H, m), 2.52 - 3.24 (5 H, m), 3.42 - 4.01 (12 H, m), 4.39 - 4.71 (2 H, m), 5.02 - 5.43 (2 H, m), 6.62 (1 H, d, J=9.4 Hz), 6.86 - 7.11 (1 H, m), 7.27 - 7.48 (1 H, m), 8.03 - 8.39 (1 H, m).
［実施例51］
trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{{1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-イル}メチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(51)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル {{1-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペリジン-4-イル}メチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (51a)
合成化合物112（85 mg）と合成化合物129（65.8 mg）のジクロロメタン懸濁液（6 ｍL)に酢酸ナトリウム（38 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（147 mg）を加え、16時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、有機層を分離した。溶媒を留去し、得られた化合物をアセトニトリル（6 mL）に溶解した。溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（50.5 mg）、1N 水酸化ナトリウム水溶液（0.23 mL）を加え、5℃で終夜攪拌した。混合物を水と酢酸エチルの混合溶媒に加え、水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物47 mgを無色オイルとして得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 663.6。
B) trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{{1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-イル}メチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (51)
合成化合物51a（47 mg）を1,4-ジオキサン（1 mL）とアセトニトリル（1 mL）の混合溶媒に溶解し、4N 塩酸の1,4-ジオキサン溶液（0.5 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥して、標記化合物 42 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 463.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.21 - 1.82 (4 H, m), 1.82 - 2.37 (5 H, m), 2.73 (3 H, s), 2.78 - 2.90 (1 H, m), 2.92 - 3.43 (9 H, m), 3.53 - 3.77 (2 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.5 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.5 Hz), 6.61 (1 H, d, J=9.1 Hz), 6.85 - 7.02 (1 H, m), 7.30 - 7.44 (1 H, m), 8.02 - 8.29 (2 H, m).
［実施例52］
trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{{1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(52)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{{1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル}メチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (52a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物130（51.5 mg）より、標記化合物 76 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 649.6。
B) trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{{1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (52)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物52a（76 mg）より標記化合物 66 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 449.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.18 - 1.42 (1 H, m), 1.50 - 2.30 (6 H, m), 2.65 - 2.89 (1 H, m), 2.79 (3 H, s), 1.90 - 3.35 (5 H, m), 3.53 (4 H, br s), 3.60 - 3.86 (2 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.5 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.5 Hz), 6.61 (1 H, dt, J=9.1, 2.2 Hz), 6.84 - 7.02 (1 H, m), 7.31 - 7.43 (1 H, m), 8.01 - 8.28 (2 H, m).
［実施例53］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (53)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート(53a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物127（48.9 mg）より、標記化合物 87 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 635.5。
B) N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-アミン 塩酸塩
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物53a（87 mg）より、標記化合物69 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 435.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.23 - 1.63 (2 H, m), 2.05 - 2.53 (4 H, m), 2.75 - 2.87 (1 H, m), 2.80 (3 H, s), 3.10 - 3.38 (3 H, m), 3.44 - 3.92 (7 H, m), 5.18 (1 H, ABのA, J=12.0 Hz), 5.27 (1 H, ABのB, J=12.0 Hz), 6.61 (1 H, dt, J=9.1, 2.1 Hz), 6.90 - 7.04 (1 H, m), 7.33 - 7.43 (1 H, m), 8.12 (1 H, t, J=7.7 Hz), 8.23 (1 H, d, J=4.9 Hz).
［実施例54］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (54)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{1-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペリジン-4-イル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート(54a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物131（51.5 mg）より、標記化合物 77 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 649.7。
B) N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (54)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物54a（77 mg）より、標記化合物69 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 449.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.15 - 1.72 (2 H, m), 1.86 - 2.57 (7 H, m), 2.74 (3 H, s), 2.77 - 2.94 (1 H, m), 2.95 - 3.50 (6 H, m), 3.56 - 3.94 (3 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.8 Hz), 5.27 (1 H, ABのB, J=11.8 Hz), 6.62 (1 H, d, J=8.9 Hz), 6.86 - 7.04 (1 H, m), 7.31 - 7.49 (1 H, m), 8.04 - 8.32 (2 H, m).
［実施例55］
trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{2-{1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}エチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(55)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{2-{1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル}エチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (55a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物132（54.2 mg）より、標記化合物 92 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 663.6。
B) trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{2-{1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}エチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (55)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物 55a（92 mg）より、標記化合物66 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 463.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.04 - 2.18 (9 H, m), 2.60 - 3.85 (12 H, m), 2.78 (3 H, s), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.59 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.83 - 7.02 (1 H, m), 7.31 - 7.46 (1 H, m), 8.06 - 8.29 (2 H, m).
［実施例56］
trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{2-{1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-イル}エチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(56)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル{2-{1-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペリジン-4-イル}エチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (56a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物133（56.9 mg）より、標記化合物 76 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 677.6。
B) trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{2-{1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-イル}エチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (56)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物 56a（76 mg）より、標記化合物48 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 477.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.04 - 1.19 (1 H, m), 1.21 - 1.87 (6 H, m), 1.87 - 2.07 (2 H, m), 2.10 - 2.34 (2 H, m), 2.63 - 2.89 (1 H, m), 2.74 (3 H, s), 2.91 - 3.44 (9 H, m), 3.49 - 3.76 (2 H, m), 5.04 - 5.35 (2 H, m), 6.53 -6.69 (1 H, m), 6.83 - 7.03 (1 H, m), 7.30 - 7 .46 (1 H, m), 8.01 - 8.31 (2 H, m).
［実施例57］
trans-N-{2-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)エチル}-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(57)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル4-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エチル}-[1,4'-ビピペラジン]-1'-カルボキシレート (57a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物134（59.2 mg）より、標記化合物 12 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 689.7。
B) trans-N-{2-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)エチル}-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (57)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物 57a（12 mg）より、標記化合物11 mgを無色油状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 489.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.21 - 1.42 (2 H, m), 1.49 - 2.22 (9 H, m), 2.32 - 2.52 (2 H, m), 2.73 - 3.26 (6 H, m), 3.48 - 3.78 (7 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.60 (1 H, d, J=9.1 Hz), 6.88 - 7.00 (1 H, m), 7.35 - 7.44 (1 H, m), 8.11 - 8.28 (2 H, m).
［実施例58］
trans-N-{2-[1-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]エチル}-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(58)
Figure 2020138398
A) tert-ブチル3-{4-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エチル}ピペリジン-1-イル}アゼチジン-1-カルボキシレート(58a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物135（53.8 mg）より、標記化合物 61 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 661.7。
B) trans-N-{2-[1-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]エチル}-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(58)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物 58a（61 mg）より、標記化合物55 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 489.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.23 - 1.42 (1 H, m), 1.47 - 1.85 (5 H, m), 1.88 -2.16 (3 H, m), 2.64 - 3.62 (8 H, m), 4.25 - 4.51 (3 H, m), 4.57 - 4.79 (2 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.60 (1 H, dt, J=9.6, 2.8 Hz), 6.84 - 7.02 (1 H, m), 7.32 - 7.44 (1 H, m), 8.02 - 8.29 (1 H, m).
［実施例59］
1-{4-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-メチルフェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン 塩酸塩 (59)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物108 (25.5 mg)と1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-オン（16.4 mg）より、標記化合物 4.0 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 496.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.40 - 1.65 (3 H, m), 1.79 - 2.00 (2 H, m), 2.17 - 2.29 (4 H, m), 2.70 (3 H, s), 3.04 - 3.06 (6 H, m), 3.83 - 3.94 (8 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.08 - 5.31 (2 H, m), 6.60 - 6.92 (1 H, m), 6.93 - 7.15 (2 H, m), 7.24 - 7.49 (1 H, m), 8.12 - 8.29 (2 H, m).
［実施例60］
trans-2-{2-フルオロ-6-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(60)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物139（23.9 mg）とtert-ブチル4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（14.4 mg）より、標記化合物 2.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 388.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.24 (1 H, t, J=7.1 Hz), 1.41 - 1.59 (4 H, m), 1.62 - 1.79 (3 H, m), 1.85 - 2.00 (3 H, m), 2.41 - 2.57 (1 H, m), 2.64 - 2.72 (1 H, m), 2.94 - 3.07 (4 H, m), 3.61 - 3.79 (1 H, m), 5.23 (2 H, s), 6.77 (1 H, t, J=1.0 Hz), 6.97 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.21 - 7.64 (2 H, m), 8.07 - 8.30 (2 H, m).
［実施例61］
N1-{trans-2-{2-フルオロ-6-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン 塩酸塩 (61)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物140（67.4 mg）と4-N-BOC-アミノシクロヘキサノン（38.3 mg）より、標記化合物 3.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 373.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.51 (4 H, s), 1.99 (3 H, s), 2.01 - 2.35 (2 H, m), 2.54 - 2.67 (1 H, m), 2.97 - 3.02 (2 H, m), 3.35 - 3.52 (2 H, m), 3.53 - 3.82 (1 H, m), 5.17 (1 H, s), 6.91 (2 H, s), 6.97 - 7.59 (5 H, m).
［実施例62］
trans-2-{3-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (62)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物141（54.5 mg）と1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシアルデヒド(24.7 mg)より、標記化合物 10.6 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 374.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.28 - 1.64 (4 H, m), 1.94 - 2.09 (3 H, m), 2.69 - 3.20 (8 H, m), 3.36 - 3.52 (3 H, m), 5.05 - 5.49 (2 H, m), 6.71 - 6.83 (1 H, m), 7.02 - 7.14 (2 H, m), 7.35 - 7.46 (1 H, m), 8.04 - 8.30 (2 H, m).
［実施例63］
1-{4-{{trans-2-{3-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン 塩酸塩 (63)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物141（50.0 mg）とtert-ブチル4-[2-オキソ-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボキシレート（43.2 mg）より、標記化合物 48.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 486.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.29 - 1.43 (1 H, m), 1.47 - 1.68 (2 H, m), 1.72 - 1.88 (1 H, m), 1.98 - 2.03 (2 H, m), 2.14 - 2.30 (2 H, m), 2.69 - 2.84 (2 H, m), 3.02 - 3.23 (2 H, m), 3.62 - 3.82 (9 H, m), 4.44 - 4.72 (3 H, m), 5.17 - 5.38 (2 H, m), 6.72 - 6.84 (1 H, m), 7.01 - 7.16 (2 H, m), 7.33 - 7.44 (1 H, m), 8.07 - 8.27 (2 H, m).
［実施例64］
trans-2-{3-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(64)
Figure 2020138398
tert-ブチル{2-{3-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメートに4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、ジクロロメタン（5 mL）、酢酸（0.5 mL）に懸濁し、tert-ブチル4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（86.2 mg）を加えて室温で15分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（26.8 mg）を加えて室温で15分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、得られた化合物をジクロロメタン（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、標記化合物 56.8 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 388.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.29 - 1.39 (1 H, m), 1.39 - 1.49 (2 H, m), 1.49 - 1.63 (2 H, m), 1.66 - 1.77 (3 H, m), 1.90 - 1.99 (2 H, m), 2.76 - 2.84 (1 H, m), 2.91 - 3.09 (3 H, m), 3.15 - 3.27 (2 H, m), 3.35 - 3.45 (3 H, m), 5.08 - 5.45 (2 H, m), 6.71 - 6.83 (1 H, m), 6.98 - 7.16 (2 H, m), 7.34 - 7.46 (1 H, m), 8.12 - 8.28 (2 H, m).
［実施例65］
N1-{trans-2-{3-フルオロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン 塩酸塩(65)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物142（142 mg）とtert-ブチル (オキソシクロヘキシル)カーバメート（78.5 mg）より、標記化合物 31.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 385.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.19 - 1.68 (4 H, m), 1.72 - 2.01 (6 H, m), 2.01 - 2.33 (2 H, m), 2.65 - 2.82 (1 H, m), 3.04 - 3.25 (1 H, m), 3.39 - 3.69 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 4.97 - 5.27 (2 H, m), 6.68 - 6.83 (1 H, m), 6.88 - 6.96 (1 H, m), 6.97 - 7.14 (4 H, m), 7.24 - 7.39 (1 H, m).
［実施例66］
N-{trans-2-{3-フルオロ-2-{(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル}ピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (66)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物142（31.4 mg）とtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(24.0 mg）より、標記化合物 20.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 371.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.63 - 1.76 (1 H, m), 1.77 - 2.06 (3 H, m), 2.26 - 2.35 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.89 (2 H, m), 3.03 - 3.09 (1 H, m), 3.26 (3 H, br s), 3.38 - 3.53 (2 H, m), 3.83 - 3.95 (2 H, m), 4.99 - 5.19 (2 H, m), 6.66 - 6.82 (2 H, m), 6.80 - 7.17 (4 H, m), 7.24 - 7.34 (1 H, m).
［実施例67］
trans-2-{3-フルオロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (67)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物142(31.8 mg)とtert-ブチル 4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(25.0 mg)より、標記化合物 15.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 399.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.36 - 1.68 (6 H, m), 1.80 - 1.89 (1 H, m), 1.95 - 2.04 (3 H, m), 2.27 - 2.38 (2 H, m), 2.66 - 2.99 (3 H, m), 3.10 - 3.17 (3 H, m), 3.75 - 3.88 (3 H, s), 5.01 - 5.36 (2 H, m), 6.70 - 6.84 (1 H, m), 6.91 - 7.16 (5 H, m), 7.25 - 7.43 (1 H, m).
［実施例68］
N-{trans-2-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}ピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (68)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物109(38.0 mg)とtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(30.2 mg)より、標記化合物 15.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 360.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.34 - 1.58 (3 H, m), 1.90 - 2.07 (3 H, m), 2.33 - 2.47 (2 H, m), 2.71 - 2.82 (1 H, m), 3.03 - 3.16 (3 H, m), 3.46 - 3.57 (2 H, m), 5.12 - 5.35 (2 H, m), 6.71 (1 H, td, J=8.4, 2.6Hz), 6.87 - 7.09 (2 H, m), 7.37 - 7.46 (1 H, m), 8.14 - 8.26 (2 H, m).
［実施例69］
N-{trans-2-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-アミン 塩酸塩 (69)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物109(32.4 mg)とtert-ブチル 9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(23.0 mg)より、標記化合物 23.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 428.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.03 - 1.64 (8 H, m), 1.67 - 2.06 (6 H, m), 2.58 - 2.74 (1 H, m), 2.76 - 2.99 (1 H, m), 3.06 - 3.23 (4 H, m), 3.49 - 3.79 (1 H, m), 5.08 - 5.33 (2 H, m), 6.61 - 6.83 (1 H, m), 6.89 - 7.12 (2 H, m), 7.33 - 7.51 (1 H, m), 8.00 - 8.32 (2 H, m).
［実施例70］
trans-2-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (70)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物109(14.4 mg)と1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシアルデヒド(7.3 mg)より、標記化合物 6.8 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 374.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.35 - 1.58 (4 H, m), 1.74 - 2.17 (3 H, m), 2.58 - 2.74 (1 H, m), 2.88 - 3.14 (5 H, m), 3.38 - 3.49 (2 H, m), 5.12 - 5.33 (2 H, m), 6.56 - 6.81 (1 H, m), 6.87 - 7.10 (2 H, m), 7.28 - 7.52 (2 H, m), 8.08 - 8.31 (2 H, m).
［実施例71］
trans-2-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(71)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物109(43.0 mg)とtert-ブチル 4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(20.8 mg)より、標記化合物 9.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 388.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.27 (5 H, m), 1.54 - 1.68 (2 H, m), 1.84 -2.03 (2 H, m), 2.42 - 2.58 (1 H, m), 2.45 - 2.58 (1 H, m), 2.76 - 2.85 (1 H, m), 2.87 - 3.16 (3 H, m), 3.53 - 3.70 (2 H, m), 5.15 - 5.31 (2 H, m), 6.62 - 6.76 (1 H, m), 6.80 - 7.12 (1 H, m), 7.31 - 7.46 (1 H, m), 7.96 - 8.29 (2 H, m).
［実施例72］
trans-2-{4-クロロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(72)
Figure 2020138398
実施例64と同様にして、合成化合物110(44.5 mg)とtert-ブチル 4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(25.5 mg)より、標記化合物 8.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 404.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.22 - 1.53 (5 H, m), 1.61 - 1.72 (2 H, m), 1.83 - 2.07 (2 H, m), 2.59 - 2.77 (1 H, m), 2.82 - 3.04 (5 H, m), 3.08 - 3.24 (2 H, m), 5.11 - 5.36 (2 H, m), 6.88 - 7.05 (2 H, m), 7.10-7.24 (1 H, m), 7.26 - 7.55 (1 H, m), 8.03 - 8.34 (2 H, m).
［実施例73］
trans-2-{3-エトキシ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(73)
Figure 2020138398
合成化合物143を、ジクロロメタン（4 mL）、酢酸（0.3 mL）に懸濁し、tert-ブチル4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（26.8mg）を加えて室温で15分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（75 mg）を加えて室温で15分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、得られた化合物をジクロロメタン（0.5 mL）に溶解した。溶液に4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、標記化合物5.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 414.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.29 - 1.53 (6 H, m), 1.59 - 1.77 (2 H, m), 1.87 - 2.09 (3 H, m), 2.28 - 2.40 (1 H, m), 2.64 - 2.76 (1 H, m), 2.87 - 3.07 (4 H, m), 3.15 - 3.26 (1 H, m), 3.35 - 3.46 (3 H, m), 3.96 - 4.21 (2 H, m), 5.03 - 5.40 (2 H, m), 6.29 - 6.63 (1 H, m), 6.85 - 7.09 (2 H, m), 7.22 - 7.55 (1 H, m), 8.04 - 8.30 (2 H, m).
＜II. 新規化合物の薬理試験（1）〜酵素阻害活性〜＞
［II-1. LSD1阻害活性］
前記の手順で製造された化合物のLSD1阻害活性を、下記の手順で測定した。ヒストンH3の4番目のリジン残基（K4）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K4me2ペプチド）を基質として、試験化合物の存在下でLSD1による脱メチル化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定した。LSD1は、脱メチル化反応に伴い、反応副生成物として過酸化水素を放出する。ペルオキシダーゼアッセイでは、ペルオキシダーゼが、この過酸化水素を基質として、カップリング剤である4-アミノアンチピリン（4-AA）と、水素供与体の水溶性アニリン誘導体であるN-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン（新トリンダー試薬）とを酸化縮合する。この反応において、量依存的に、555 nmの吸収極大波長を有する紫色の発色を示す。この紫色の発色を、562 nmの吸光度で測定することにより、過酸化水素を定量することができる。
50 mM 4-（2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジンエタンスルホン酸（HEPES）、pH 7.5の緩衝液中に、0.4 mM 4-AA、4 mM N-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン、0.04 mg/mLのペルオキシダーゼ及び1 μMのLSD1と、所定の濃度に調製した試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液又は対照として同体積のDMSOとを加え、10分間室温で予温した。その後、反応液に、終濃度100 μMのヒストンH3K4me2ペプチドを加えて、反応を開始した。反応開始から所定時間経過後に、562 nmの波長での反応液の吸光度を測定した。測定開始から30分後の吸光度に基づき、対照（DMSO）の反応液の吸光度に対する試験化合物の反応液の吸光度の百分率（残存活性）を算出し、さらに各濃度における試験化合物の阻害率（％）を算出した。算出された各濃度における試験化合物の阻害率に基づき、Prism6(GraphPad Software、米国カリフォルニア州San Diego)を用いて、各試験化合物の用量反応曲線を描画することで、LSD1活性を50％阻害する試験化合物の濃度（IC50値）を算出した。
比較化合物として試験に用いた公知化合物を下記に示す。比較化合物Aは、国際公開第2013/057322号（特許文献3）の実施例1に記載された化合物（N1-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン）である。比較化合物Bは、国際公開第2012/135113号（特許文献4）の実施例29に記載された化合物（4-((4-((((1R,2S）-2-フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸)である。比較化合物Cは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例26に記載された化合物（2-((trans)-2-(4-(ベンゾイルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン）である。比較化合物Dは、国際公開第2012/013727号（特許文献2）の実施例4に記載された化合物（4’-((trans)-2-アミノシクロプロピル)ビフェニル-3-オール）である。比較化合物Eは、Mimasu Sら, Biochemistry, 第49（30）巻, p. 6494-6503, 2010年（非特許文献4）に記載された化合物S2101である。比較化合物Fは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例57に記載された化合物（（2-((trans)-2-(5’-フルオロ-2’-トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロプロピルアミノ）-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン）である。比較化合物Gは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例16に記載された化合物（1-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-((trans)-2-フェニルシクロプロピルアミノ）エタノン)である。比較化合物Hは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例22に記載された化合物（1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-((trans)-2-フェニルシクロプロピルアミノ)エタノン）である。
Figure 2020138398
Figure 2020138398
Figure 2020138398
Figure 2020138398
［II-2. モノアミンオキシダーゼ阻害活性］
前記の手順で製造された化合物のMAO-A及びMAO-B阻害活性を、下記の手順で測定した。モノアミンを基質として、試験化合物の存在下でMAO-A及びMAO-Bによるアミンの酸化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、LSD1阻害活性の測定と同様に、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定した。
50 mM HEPES、pH 7.5の緩衝液中に、0.4 mM 4-AA、4 mM N-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン、0.04 mg/mLのペルオキシダーゼ及び0.1 mg/mlのMAO-A若しくは0.2 mg/mlのMAO-Bと、100 μMの終濃度に調製した試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液又は対照として同体積のDMSOとを加え、10分間室温で予温した。その後、反応液に、チラミンを、MAO-Aの反応液に対して50 μM、MAO-Bの反応液に対して150 μMの終濃度となるように加えて、反応を開始した。反応開始から所定時間経過後に、562 nmの波長での反応液の吸光度を測定した。測定開始から30分後の吸光度に基づき、対照（DMSO）の反応液の吸光度に対する試験化合物の反応液の吸光度の百分率（残存活性）を算出し、さらに各濃度における試験化合物の阻害率（％）を算出した。
Figure 2020138398
Figure 2020138398
＜III. 新規化合物の薬理試験（2）〜膠芽腫形成抑制活性〜＞
公知のLSD1阻害活性を有する化合物（比較化合物A、B、E及びH）、並びに前記の手順で製造された化合物（合成化合物50及び64）の膠芽腫（グリオブラストーマ）形成抑制活性を、下記の手順で測定した。試験には、ヒトグリオブラストーマより樹立した2種類の脳腫瘍幹細胞株（1228及び316）、ヒトグリオブラストーマ細胞株（U251）及びヒト胎児肺由来正常線維芽細胞（TIG3）を用いた。各試験化合物を、終濃度10、20、30又は40 μMとなるように各細胞株（1.0×105細胞）に添加して、細胞培養を開始した。培養開始96時間後に、MTT試験（Cell Count Reagent SF、ナカライテスク、カタログ番号07553-44）にて細胞生存率を測定した。対照実験では、試験化合物溶液に替えて、DMSO（和光純薬工業、カタログ番号031-24051）を用いた。各試験化合物に対する細胞生存率に基づき、細胞生存を50％抑制する試験化合物の濃度（EC50値、μM）を算出した。各試験化合物の各細胞種に対するEC50値を表4及び5に示す。
Figure 2020138398
Figure 2020138398
表4及び5に示すように、試験した脳腫瘍幹細胞株において、試験した合成化合物、中でも合成化合物50及び64は、公知のLSD1阻害活性を有する比較化合物A、B、E及びHと同等或いはこれらの化合物の作用を凌駕する顕著な抗腫瘍作用を示した。
なお、本発明は、前記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、前記した実施例は、本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加、削除及び／又は置換をすることが可能である。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims (24)

  1. 式（I）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであり、
    nは、1又は2であり、
    X2は、CR22又はNであり、
    X3は、CR23又はNであり、
    X4は、CR24又はNであり、
    R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
    但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
    Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-であり（但し、最後の3個の基のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する）、
    Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
    R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
    R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキルを形成し、
    R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
    R3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。］
    で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-である、請求項1に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. Lが、単結合である、請求項2に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  4. Lが、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレンである、請求項2に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  5. Lが、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-である、請求項2に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  6. X2が、CR22であり、
    X3が、CR23であり、及び
    X4が、CR24である、
    請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  7. R22が、水素であり、
    R23が、水素又はフッ素であり、
    R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及び
    R25が、水素又はフッ素である、
    請求項6に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  8. Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  9. Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルである、請求項8に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  10. Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニルであり、及び
    nが、1である、
    請求項9に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  11. Ar1が、2-フルオロ-ピリジン-3-イルであり、
    nが、1であり、
    X2が、CR22であり、
    X3が、CR23であり、
    X4が、CR24であり、
    R22が、水素であり、
    R23が、水素又はフッ素であり、
    R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及び
    R25が、水素又はフッ素である、
    請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  12. R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
    R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
    R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
    R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
    R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
    R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
    R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
    R7は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
    R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
    R8は、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
    R9は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
    R10は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
    R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
    R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
    R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
    R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
    請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  13. R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
    R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
    R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
    R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
    R8は、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
    R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
    R9は、水素、ハロゲン、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
    R10は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
    R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
    R11は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
    R12及びR13は、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
    R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
    R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
    請求項12に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
  14. 請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
    式（II）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    PGN1は、水素又は保護基である。］
    で表される化合物と、式（III）：
    RL1-L-ORL2 （III）
    ［式中、
    Lは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    RL1は、ハロゲンであり、
    RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。］
    で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1、n、X2、X3、X4、R25、L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程、及び
    式（IV）で表される化合物と、式（V）：
    RA1-A （V）
    ［式中、
    Aは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    RA1は、水素である。］
    で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
    を含む、前記方法。
  15. 請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
    式（II’）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
    n、X2、X3、X4、及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    PGN1は、水素又は保護基である。］
    で表される化合物と、式（III）：
    RL1-L-ORL2 （III）
    ［式中、
    Lは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    RL1は、ハロゲンであり、
    RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。］
    で表される化合物とを反応させて、式（IV’）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程、
    式（IV’）で表される化合物と、式（V）：
    RA1-A （V）
    ［式中、
    Aは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    RA1は、水素である。］
    で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程、
    式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程、及び
    式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    nは、前記と同義であり、
    RL11は、ハロゲンである。］
    で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
    を含む、前記方法。
  16. 請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
    式（II）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    PGN1は、水素又は保護基である。］
    で表される化合物と、式（VI）：
    O=A’ （VI）
    ［式中、
    A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
    R1、R2、R3及びR4は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義である。］で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
    を含む、前記方法。
  17. 請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
    式（II’）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
    n、X2、X3、X4及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    PGN1は、水素又は保護基である。］
    で表される化合物と、式（VI）：
    O=A’ （VI）
    ［式中、
    A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
    R1、R2、R3及びR4は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義である。］で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程、
    式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程、及び
    式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    nは、前記と同義であり、
    RL11は、ハロゲンである。］
    で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
    を含む、前記方法。
  18. 請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
    式（II）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    PGN1は、水素又は保護基である。］
    で表される化合物と、式（VII）：
    RL3-L’-A （VII）
    ［式中、
    Aは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
    RL3は、-CHOである。］
    で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
    を含む、前記方法。
  19. 請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
    式（II’）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
    n、X2、X3、X4及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    PGN1は、水素又は保護基である。］
    で表される化合物と、式（VII）：
    RL3-L’-A （VII）
    ［式中、
    Aは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
    RL3は、-CHOである。］
    で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程、
    式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程、及び
    式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
    Figure 2020138398
     ［式中、
    Ar1は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
    nは、前記と同義であり、
    RL11は、ハロゲンである。］
    で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
    を含む、前記方法。
  20. 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、リジン特異的脱メチル化酵素1（LSD1）阻害剤。
  21. 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬。
  22. 原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための、請求項21に記載の医薬。
  23. 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
  24. 原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための、請求項23に記載の医薬組成物。
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