JPWO2011043359A1

JPWO2011043359A1 - 芳香族複素環化合物を含有する医薬

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Publication number: JPWO2011043359A1
Application number: JP2011535411A
Authority: JP
Inventors: 千絵 ▲高▼田; 幸司佐伯; 川▲崎▼　博和; 博和川▲崎▼; 美穂多加谷; 正人駒井; 俊秀池村; 新平山口; 恭一郎飯田
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2009-10-06
Filing date: 2010-10-06
Publication date: 2013-03-04
Also published as: EP2487175A1; US20120196854A1; WO2011043359A1

Abstract

式 (I) [式中、Q1はCR2(式中、R2は水素原子等を表す)等を表し、Q2はCR3(式中、R3は水素原子等を表す)等を表し、Q3は窒素原子等を表し、R1は-C(=O)OR16(式中、R16は水素原子等を表す)等を表し、R5は水素原子等を表し、R6は置換基を有していてもよいシクロアルキル等を表し、XおよびYは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH等を表し、Zは窒素原子等を表す]で表される芳香族複素環化合物等を有効成分として含有する医薬等を提供する。

Description

本発明は、芳香族複素環化合物を含有する造血型プロスタグランジンD₂合成酵素（H-PGDS）阻害剤等の医薬等に関する。

H-PGDSは主に肥満細胞やTh2細胞に発現し、末梢組織におけるプロスタグランジンD₂（PGD₂）産生を触媒する酵素として機能している（日本薬理学雑誌, 2004, 123, 5-13）。PGD₂はアレルギー性炎症の発症、進展に寄与するとされ、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中に高濃度で検出されること(N. Eng. J. Med., 1986, 315, 800-804)、その合成酵素であるH-PGDSがアレルギー性鼻炎患者の鼻粘膜で高発現していること(Am. J. Rhinol., 2006, 20, 342-348)、その受容体の陽性細胞率とアトピー性皮膚炎の重症度が相関すること(J. Invest. Dermatol., 2002, 119, 609-616)等が報告されている。

また、PGD₂は、プロスタグランジンD₂受容体(DP1)およびTh2細胞に発現する走化性因子受容体の相同分子(CRTH2：chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells)という二つの異なる受容体を介して生理作用を発揮し、いずれもアレルギー性炎症を増悪させる方向に働く(日本薬理学雑誌, 2004, 123, 15-22、Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 313-325)。さらに、CRTH2拮抗薬は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)との関連性が報告されている(Mol Cell Pharmacol, 2010, 2(3), 89-96)。

一方、多発性筋炎患者の壊死筋、および最も頻発する筋ジストロフィーとして知られているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)において、H-PGDSが発現していることが知られており（Acta Neuropathol., 2002, 104, 377-384）、筋ジストロフィーのモデルマウスであるmdxマウスにおける進行性の筋壊死をH-PGDS阻害剤が抑制することが報告されている(Am. J. Pathol., 2009, 174, 1735-1744)。

従って、H-PGDSを阻害する化合物は、PGD₂の産生を抑制し、DP1およびCRTH2の機能を同時に抑制し、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および／または予防剤として期待される。
H-PGDSを阻害する化合物としては、例えば、HQL-79等が知られており（J. Biol. Chem., 2006、281, 15277-15286）、動物モデルにおいて気道炎症反応を抑制することが報告されている(Jpn. J. Pharmacol., 1998, 78, 1-10およびJpn. J. Pharmacol.,1998, 78, 11-22）。

一方、5,6-アゾール縮環キノリン誘導体としては、2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ [4,5-f]キノリン-9-カルボン酸誘導体がCASレジストリー・データベース（レジストリー番号：663947-48-6、575496-29-6、508226-84-4、491858-20-9、303100-54-1、303100-53-0、303100-52-9および959290-53-0）にケミカルライブラリーとして登録されている。(非特許文献1)
また、7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸は、アシネックス(ASINEX)社より購入できる(JSU コード：JSU-0025748)。

CASレジストリー・データベース(CAS REGISTRY Database)レジストリー番号：663947-48-6, 575496-29-6, 508226-84-4, 491858-20-9, 303100-54-1, 303100-53-0, 303100-52-9, 959290-53-0

本発明の目的は、芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬[例えば、H-PGDS阻害剤；アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および／または予防剤等]、およびH-PGDS阻害作用を有し、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および／または予防剤等として有用な芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。

本発明は、以下の(1)〜(49)に関する。
(1) 式 (I)

{式中、Q¹はCR²[式中、R²は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR⁷(式中、R⁷は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR⁸R⁹(式中、R⁸およびR⁹は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR⁸とR⁹が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q¹がCR²(式中、R²は前記と同義である)のとき、
Q²はCR³[式中、R³は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR¹⁰(式中、R¹⁰は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR¹¹R¹²(式中、R¹¹およびR¹²は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR¹¹とR¹²が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q²がCR³(式中、R³は前記と同義である)のとき、Q³は窒素原子を表し、
Q²が窒素原子のとき、Q³はCR⁴[式中、R⁴は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR¹³(式中、R¹³は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR¹⁴R¹⁵(式中、R¹⁴およびR¹⁵は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R¹⁴とR¹⁵が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]を表し、
Q¹が窒素原子のとき、Q²はCR³(式中、R³は前記と同義である)を表し、Q³はCR⁴(式中、R⁴は前記と同義である)、または窒素原子を表し、
R¹は、-C(=O)OR¹⁶(式中、R¹⁶は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)、
-C(=O)NR¹⁷R¹⁸[式中、R¹⁷およびR¹⁸は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-SO₂R¹⁹(式中、R¹⁹は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表すか、またはR¹⁷とR¹⁸が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
テトラゾリル、
または式(III)

(式中、Q⁴およびQ⁵は、同一または異なって、酸素原子、または硫黄原子を表す)を表し、
R⁵は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR²⁰(式中、R²⁰は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR²¹R²²(式中、R²¹およびR²²は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R²¹とR²²が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表し、
R⁶は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
XおよびYは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH、Hが置換基で置換されていてもよいNH、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、Zは窒素原子または炭素原子を表す｝
で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(2) Q¹、Q²およびQ³が、それぞれCR²(式中、R²は前記と同義である)、CR³(式中、R³は前記と同義である)、および窒素原子である(1)記載の医薬。
(3) 式 (I-1)

で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する(1)記載の医薬。
(4) 医薬が、造血型プロスタグランジンD₂合成酵素(H-PGDS)阻害剤である(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬。
(5) 医薬が、H-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防剤である(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬。
(6) 医薬が、アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防剤である(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬。
(7) 医薬が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防剤である(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬。
(8) (1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDS阻害方法。
(9) (1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防方法。
(10) (1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防方法。
(11) (1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防方法。
(12) H-PGDS阻害に使用するための(1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(13) H-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための(1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(14) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防に使用するための(1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(15) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防に使用するための(1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(16) H-PGDS阻害剤の製造のための(1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(17) H-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための(1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(18) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防剤の製造のための(1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(19) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防剤の製造のための(1)〜(3)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(20) 式 (I-A)

{式中、Q^1Aは、CR^2A[式中、R^2Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR^7A(式中、R^7Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR^8AR^9A(式中、R^8AおよびR^9Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR^8AとR^9Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q^1AがCR^2A(式中、R^2Aは前記と同義である)のとき、
Q^2AはCR^3A[式中、R^3Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR^10A(式中、R^10Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR^11AR^12A(式中、R^11AおよびR^12Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR^11AとR^12Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q^2AがCR^3A(式中、R^3Aは前記と同義である)のとき、Q^3Aは窒素原子を表し、
Q^2Aが窒素原子のとき、Q^3AはCR^4A[式中、R^4Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR^13A(式中、R^13Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR^14AR^15A(式中、R^14AおよびR^15Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R^14AとR^15Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]を表し、
Q^1Aが窒素原子のとき、Q^2AはCR^3A(式中、R^3Aは前記と同義である)を表し、Q^3AはCR^4A(式中、R^4Aは前記と同義である)、または窒素原子を表し、
R^1Aは、-C(=O)OR^16A(式中、R^16Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)、
-C(=O)NR^17AR^18A[式中、R^17AおよびR^18Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-SO₂R^19A(式中、R^19Aは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表すか、またはR^17AとR^18Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
テトラゾリル、
または式(III-A)

(式中、Q^4AおよびQ^5Aは、同一または異なって、酸素原子、または硫黄原子を表す)を表し、
R^5Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR^20A(式中、R^20Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR^21AR^22A(式中、R^21AおよびR^22Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R^21AとR^22Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表し、
R^6Aは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
X^AおよびY^Aは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH、Hが置換基で置換されていてもよいNH、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、Z^Aは窒素原子または炭素原子を表す
(ただし、Q^1A、Q^2AおよびQ^3Aが、それぞれCH、CR^3Aおよび窒素原子であり、R^3Aが、フェニル、4-ニトロフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル、4-メトキシカルボニルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシナフタレン-2-イル、4-メトキシフェニル、またはフラン-2-イルであり、R^1Aがカルボキシであり、R^5Aが水素原子であり、X^A、Y^AおよびZ^Aが窒素原子であり、R^6Aがフェニルである場合を除く)｝
で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(21) Q^1A、Q^2AおよびQ^3Aが、それぞれCR^2A(式中、R^2Aは前記と同義である)、CR^3A(式中、R^3Aは前記と同義である)、および窒素原子である(20)記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(22) Q^1AがCHである(20)または(21)に記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(23) R^1Aが、-C(=O)OR^16B(式中、R^16Bは水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、または-C(=O)NR^17BR^18B[式中、R^17BおよびR^18Bは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、または-SO₂R^19B(式中、R^19Bは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表す]である(20)〜(22)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(24) R^1Aが、-C(=O)OR^16C(式中、R^16Cは水素原子、または低級アルキルを表す)、または-C(=O)NR^17CR^18C[式中、R^17CおよびR^18Cは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、または-SO₂R^19C(式中、R^19Cは低級アルキルを表す)を表す]である(20)〜(22)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(25) R^1Aがカルボキシである(20)〜(22)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(26) Q^2Aが、CR^3B(式中、R^3Bはハロゲン、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)で表される(20)〜(25)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(27) Q^2Aが、CR^3C(式中、R^3Cは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)で表される(20)〜(25)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(28) R^5Aが、水素原子である(20)〜(27)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(29) X^A、Y^AおよびZ^Aが窒素原子である(20)〜(28)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(30) X^Aが酸素原子であり、Y^Aが窒素原子であり、Z^Aが炭素原子である(20)〜(28)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(31) R^6Aが、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である(20)〜(30)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(32) R^6Aが、置換基を有していてもよいアリールである(20)〜(30)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(33) (20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(34) (20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDS阻害剤。
(35) (20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防剤。
(36) (20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防剤。
(37) (20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防剤。
(38) (20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDS阻害方法。
(39) (20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防方法。
(40) (20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防方法。
(41) (20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防方法。
(42) H-PGDS阻害に使用するための(20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(43) H-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための(20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(44) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防に使用するための(20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(45) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防に使用するための(20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(46) H-PGDS阻害剤の製造のための(20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(47) H-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための(20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(48) アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防剤の製造のための(20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(49) 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防剤の製造のための(20)〜(32)のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

本発明により芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬[例えば、H-PGDS阻害剤；アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および／または予防剤等]、およびH-PGDS阻害作用を有し、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および／または予防剤等として有用な芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。

以下、式 (I) で表される化合物を化合物 (I) という。他の式番号の化合物についても同様である。
式 (I) の各基の定義において、
低級アルキル、ならびに低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカルバモイル、およびジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分としては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルが挙げられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。

ジ低級アルキルカルバモイルの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
低級アルケニルとしては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。

低級アルキニルとしては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数2〜10のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、例えば、炭素数3〜8のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。

アリール、ならびにアリールスルホニル、およびアロイルのアリール部分としては、例えば、炭素数6〜14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等が挙げられる。
脂肪族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル等が挙げられる。

芳香族複素環基、および芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等が挙げられる。

隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば、少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2Ｈ-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2Ｈ-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等が挙げられる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
(i) 置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、および置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1〜3の置換基が挙げられ、具体的には、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
C_1-10アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、
C_1-10アルキルスルファニル、
トリC_1-10アルキルシリル、
-NR^20AR^21A(式中、R^20AおよびR^21Aは、同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_7-16アラルキルオキシカルボニル、C_1-10アルコキシ、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル、C_1-10アルキルスルホニル、C_6-14アリールスルホニル等を表す)、
C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、
-C(=O)NR^20BR^21B(式中、R^20BおよびR^21Bは、同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_7-16アラルキルオキシカルボニル、C_1-10アルコキシ、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル、C_1-10アルキルスルホニル、C_6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。
(ii) 置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、および置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1〜3の置換基が挙げられ、具体的には、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、
置換基を有していてもよいC_1-10アルキル[該置換基を有していてもよいC_1-10アルキルにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
C_3-8シクロアルキル、
置換基を有していてもよいC_6-14アリール[該置換基を有していてもよいC_6-14アリールにおける置換基(a)としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基に加えC_1-10アルキル、トリフルオロメチル等が挙げられる]
置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいC_6-14アリールにおける置換基(a)等が挙げられる)、
芳香族複素環基、
C_1-10アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、
C_1-10アルキルスルファニル、C_1-10アルキルスルホニル、
-NR^22AR^23A(式中、R^22AおよびR^23Aは、同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_7-16アラルキルオキシカルボニル、C_1-10アルコキシ、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル、C_1-10アルキルスルホニル、C_6-14アリールスルホニル等を表す)、
C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、
-C(=O)NR^22BR^23B(式中、R^22BおよびR^23Bは、同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_7-16アラルキルオキシカルボニル、C_1-10アルコキシ、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル、C_1-10アルキルスルホニル、C_6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。
(iii) 置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1〜3の置換基が挙げられ、具体的には、
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、
置換基を有していてもよいC_1-10アルキル[該置換基を有していてもよいC_1-10アルキルにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
C_3-8シクロアルキル、
置換基を有していてもよいC_6-14アリール[該置換基を有していてもよいC_6-14アリールにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいアリールにおける置換基(ii)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
C_1-10アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、
C_1-10アルキルスルファニル、C_1-10アルキルスルホニル、
-NR^24AR^25A（式中、R^24AおよびR^25Aは、同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_7-16アラルキルオキシカルボニル、C_1-10アルコキシ、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル、C_1-10アルキルスルホニル、C_6-14アリールスルホニル等を表す）、
C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル、
-C(=O)NR^24BR^25B(式中、R^24BおよびR^25Bは、同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_7-16アラルキルオキシカルボニル、C_1-10アルコキシ、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル、C_1-10アルキルスルホニル、C_6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。
(iv) Hが置換基で置換されていてもよいCH、およびHが置換基で置換されていてもよいNHにおける置換基としては、置換数1の例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、
置換基を有していてもよいC_1-10アルキル[該置換基を有していてもよいC_1-10アルキルにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよい低級アルキル等における置換基(i)の例示で挙げた基等が挙げられる]、
C_3-8シクロアルキル、
置換基を有していてもよいC_6-14アリール[該置換基を有していてもよいC_6-14アリールにおける置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいC_6-14アリールにおける置換基(a)等が挙げられる]
置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、例えば、前記置換基を有していてもよいC_6-14アリールにおける置換基(a)等が挙げられる)、
芳香族複素環基、
C_1-10アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、
C_1-10アルキルスルファニル、C_1-10アルキルスルホニル、
-NR^26AR^27A(式中、R^26AおよびR^27Aは、同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_7-16アラルキルオキシカルボニル、C_1-10アルコキシ、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル、C_1-10アルキルスルホニル、C_6-14アリールスルホニル等を表す)、
C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、
-C(=O)NR^26BR^27B(式中、R^26BおよびR^27Bは、同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_7-16アラルキルオキシカルボニル、C_1-10アルコキシ、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル、C_1-10アルキルスルホニル、C_6-14アリールスルホニル等を表す)
等が挙げられる。

ここで示したC_1-10アルキル、ならびにC_1-10アルコキシ、C_1-10アルコキシカルボニル、C_2-11アルカノイル、C_2-11アルカノイルオキシ、トリC_1-10アルキルシリル、C_1-10アルキルスルファニル、C_1-10アルキルスルホニル、C_1-10アルキルカルバモイルおよびジC_1-10アルキルカルバモイルのC_1-10アルキル部分としては、例えば、前記低級アルキルの例示であげた基が例示され、トリC_1-10アルキルシリルにおける3つのC_1-10アルキルは、それぞれ同一でも異なっていてもよく、ジC_1-10アルキルカルバモイルにおける2つのC_1-10アルキルは、それぞれ同一でも異なっていてもよい。

C_3-8シクロアルキルおよびC_3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば、前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
C_6-14アリール、ならびにC_6-14アリールオキシ、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_7-15アロイル、C_7-15アロイルオキシおよびC_6-14アリールスルホニルのアリール部分としては、例えば、前記アリールの例示であげた基が例示される。

C_7-16アラルキル、C_7-16アラルキルオキシおよびC_7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば、前記アリールの例示であげた基が例示され、アルキレン部分としては、例えば、C_1-10アルキレンが挙げられ、より具体的には前記低級アルキルの例示であげた基から水素原子を1つ除いた基が挙げられる。
脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンとしては、それぞれ例えば、前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。

本発明の医薬としては、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、疾患の治療および／または予防に用いられる医薬組成物等が挙げられるが、特に限定されない。
その例としては、例えば、後述の医薬製剤等が挙げられ、より具体的には、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDS阻害剤、H-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防剤、アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防剤、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防剤等が挙げられる。

上記(1)〜(46)の他、化合物(I)等の各基の定義のうち、化合物(I)および(I-A)のQ¹およびQ^1Aとしては、CHが好ましく、Q²およびQ^2Aとしては、CR^2B[該R^2Bとしては、
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基が好ましく、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基がより好ましく、
上記置換基を有していてもよいアリールにおけるアリールとしてはフェニルが好ましく、上記置換基を有していてもよいアリールにおける置換基としては、メタンスルホニルアミノ、メタンスルホニルメチルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル、メタンスルホニルメチルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルメチルアミノ、ベンゼンスルホニルメチルアミノカルボニル、メトキシ(メチル)カルバモイル、カルボキシ、または3-エチルウレイドが好ましく、メタンスルホニルアミノ、メタンスルホニルメチルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル、メタンスルホニルメチルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニルメチルアミノ、またはベンゼンスルホニルメチルアミノカルボニルがより好ましく、
上記置換基を有していてもよい芳香族複素環基における芳香族複素環基としては、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、またはピリジルが好ましく、フリル、ピロリル、またはピラゾリルがより好ましく、上記置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、tert-ブトキシカルボニル、メチル、カルボキシ、2-エトキシ-2-オキソエチル、カルボキシメチル、2-メトキシエチル、2-モルホリノエチル、ベンジル、またはメトキシカルボニルが好ましく、カルボキシ、またはベンジルがより好ましく、
上記置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における脂肪族複素環基としては、ピロリジニル、ピペラジニル、またはピペリジノが好ましく、上記置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、アセチル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、ベンゾイル、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、アセトアミド、2-ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、2-エトキシ-2-オキシエチル、3-ヒドロキシフェニル、または4-エトキシカルボニルフェニルが好ましい］が好ましく、
Q³およびQ^3Aとしては窒素原子が好ましく、R¹およびR^1Aとしては、カルボキシが好ましく、R⁵およびR^5Aとしては、水素原子が好ましく、R⁶およびR^6Aとしては、フェニル、3-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-クロロフェニル、または3-トリフルオロメチルフェニルが好ましく、フェニル、3-メチルフェニルまたは3-フルオロフェニルがより好ましい。

化合物(I)の薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。

次に化合物(I)の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するかまたは該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis,third edition）、グリーン(T.W.Greene)著、John Wiley&Sons Inc.(1999年)等に記載の方法］等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法１
化合物(I)のうち、X、YおよびZが窒素原子である化合物(I-A)は、下記製造法により製造することができる。

(式中、R¹、R⁵、R⁶、Q¹、Q²およびQ³は、それぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(III-1)は、化合物(II)を、溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間、1当量〜大過剰量の酸の存在下、1〜100当量の、好ましくは1〜10当量の還元剤で処理することで製造することができる。

酸としては、例えば、濃塩酸、濃硫酸、酢酸等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、スズ、鉄、亜鉛等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水等が挙げられ、これらは単独で、または混合して用いられる。
化合物(III-1)は、以下の方法によっても製造することができる。

化合物(III-1)は、化合物(II)を、無溶媒で、または溶媒中、化合物(II)に対して好ましくは0.01〜50重量％の適当な触媒存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間、常圧もしくは加圧下の水素雰囲気下で、または1当量〜大過剰量の、好ましくは2当量〜大過剰量の適当な水素源の存在下で処理することにより製造することができる。

触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、白金黒等が挙げられる。
水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)、ヘキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(II)は、市販品として得られるか、または、製造法1の工程もしくはそれに準じて、例えば、WO2007/002313、WO2001/056607、WO2001/047891、J. Med. Chem., 1970, 13, 1117-1124、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1403-1407、WO2005/035526、WO2003/045313等に記載の方法に従い製造することができる。
工程2
化合物(V)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(III-1)に対して、好ましくは1〜100当量の化合物(IV)を、必要により化合物(III-1)に対して1〜100当量の酸の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、化合物(III-1)に対して1〜100当量の、好ましくは化合物(III-1)に対して1〜2当量のジアゾ化剤(IV-1)と5分間〜72時間反応させた後、反応混合物に化合物（III-1）を加えて、必要により1〜100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

ジアゾ化剤(IV-1)としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソアミル等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の有機酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸アミド、硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。

溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(IV)は、例えば、市販品として得ることができる。
工程3
化合物(I-A)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(V)と、好ましくは1〜100当量の酸化剤を、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間作用させることにより製造することができる。

酸化剤としては、例えば、硫酸銅(I)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、クロム酸、硫酸マンガン、過塩素酸リチウム、ビスアセトキシヨードベンゼン、臭素等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられる。
製造法2
化合物(I)のうちX、YおよびZが、それぞれ酸素原子、窒素原子および炭素原子である化合物(I-B)、ならびにX、YおよびZが、それぞれ窒素原子、酸素原子および炭素原子である化合物(I-C)は、それぞれ下記製造法により製造することができる。

(式中、R¹、R⁵、R⁶、Q¹、Q²およびQ³は、それぞれ前記と同義であり、Vは、塩素原子、臭素原子、またはヒドロキシを表し、Wは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す)
工程1
化合物(VI-1)は、溶媒中、化合物(III-1)を、1〜10当量の、好ましくは1当量のハロゲン化試薬と、必要により好ましくは0.1〜10当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

ハロゲン化試薬としては、例えば、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、臭素、ピリミジウムブロミド・パーブロミド、テトラ-N-ブチルアンモニウムトリブロミド、ヨウ素等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

添加剤としては例えば、テトラ-N-ブチルアンモニウムブロミド、硫酸銀等が挙げられる。
化合物(VI-2)は、化合物(III-2)より上記と同様にして製造することができる。
化合物(III-1)および化合物(III-2)は、市販品として得られるか、製造法1の工程1もしくはそれに準じて製造することができる。または、例えば、WO2007/002313、WO2001/056607、WO2001/047891、J. Med. Chem., 1970, 13, 1117-1124、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1403-1407、WO2005/035526、WO2003/045313、EP581500等に従い製造することができる。
工程2
化合物(VIII-1)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(VI-1)と好ましくは1〜100当量の化合物(VII-1)を、好ましくは1〜100当量の適当な塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、2，6-ルチジン等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(VII-1)は、例えば、市販品として得ることができる。
また、化合物(VIII-1)は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物(VIII-1)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(VI-1)を、好ましくは1〜100当量の縮合剤および必要により好ましくは0.1〜2当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1〜100当量の化合物(VII-2)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ポリマーバウンド-1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、トリフェニルホスフィンオキシド・トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。

溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(VII-2)は、例えば、市販品として得ることができる。
化合物(VIII-2)は、化合物(VI-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
工程3
化合物(I-B)は、化合物(VIII-1)を、溶媒中、好ましくは1〜100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、水銀ランプを用い5分間〜72時間、光照射することにより製造することができる。

塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、DMA、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(I-B)は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物(I-B)は、化合物(VIII-1)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは0.01〜10当量の触媒および好ましくは0.01〜10当量のリガンドの存在下、必要により好ましくは1〜100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

触媒としては、例えば、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(I)、酸化銅(I)、塩化鉄(III)、臭化鉄(III)、ヨウ化鉄(III)等が挙げられる。
リガンドとしては、例えば、1,10-フェナントロリン、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン、ビピリジル、4-ジメチルアミノピリジン、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。

塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、ジグライム、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(I-C)は、化合物(VIII-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
製造法3
化合物(I)のうち、XおよびYが、それぞれ異なって、窒素原子またはNHであり、Zが炭素原子である化合物(I-D)は、下記製造法により製造することができる。

(式中、R¹、R⁵、R⁶、V、Q¹、Q²およびQ³は、それぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(IX-1)は、化合物(III-1)を、溶媒中、好ましくは1当量〜100当量のニトロ化剤と、-78℃と用いる沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、二酸化窒素等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、ヘキサン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。
化合物(IX-2)は、化合物(III-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。

化合物(III-1)および化合物(III-2)は、市販品として得られるか、製造法1の工程1もしくはそれに準じて製造することができるか、または、例えば、WO2007/002313、WO2001/056607、WO2001/047891、J. Med. Chem., 1970, 13, 1117-1124、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1403-1407、WO2005/035526、WO2003/045313、EP581500等に従い製造することができる。
工程2
化合物(X)は、化合物(IX-1)または化合物(IX-2)を、無溶媒で、または溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間、好ましくは1当量〜大過剰量の酸の存在下、1〜100当量の、好ましくは1〜10当量の還元剤で処理することにより製造することができる。

酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられる。
還元剤としては、例えば、スズ、鉄、亜鉛等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水等が挙げられ、これらは単独で、または混合して用いられる。
また、化合物(X)は、以下の方法によっても製造することができる。

化合物(X)は、化合物(IX-1)または化合物(IX-2)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは、化合物(IX-1)または化合物(IX-2)に対し0.01〜50重量％の適当な触媒の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間、常圧もしくは加圧下の水素雰囲気下で、または1当量〜大過剰量の、好ましくは2当量〜大過剰量の適当な水素源の存在下で処理することにより製造することができる。

触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、白金黒等が挙げられる。
水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、NMP、ヘキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程3
化合物(XI-1)および／または(XI-2)は、化合物(X)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは1〜100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1〜100当量の化合物(VII-1)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、2,6-ルチジン等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、NMP等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(VII-1)は、例えば、市販品として得ることができる。
また、化合物(XI-1)および／または(XI-2)は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物(XI-1)および／または(XI-2)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(X)を、好ましくは1〜100当量の縮合剤および必要により好ましくは0.1〜2当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1〜100当量の化合物(VII-2)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ポリマーバウンド・1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、トリフェニルホスフィンオキシド・トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。

化合物(VII-2)は、例えば、市販品として得ることができる。
工程4
化合物(I-D)は、無溶媒で、または溶媒中、化合物(XI-1)および／または(XI-2)を、好ましくは1〜100当量の適当な添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。

添加剤としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、塩酸、硫酸、トシル酸、ベンゼンスルホン酸、三塩化りん、オキシ塩化りん、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

上記工程1〜4は、生成物を単離することなく、続けて反応液に試薬を加えていくことで、連続して行うこともできる。
製造法4
化合物(I)のうち、XおよびYが、それぞれ異なって、CHまたはNHであり、Zが炭素原子である化合物(I-E-1)および化合物(I-E-2)は、それぞれ下記製造法により製造することができる。

(式中、R¹、R⁵、R⁶、Q¹、Q²、Q³およびWは、それぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(XIII-1)は、化合物(VI-1)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは0.1〜10当量のパラジウム化合物、好ましくは0.1〜10当量の銅化合物および必要により、好ましくは0.1〜10当量の添加物存在下、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1〜100当量の化合物(XII)と、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

パラジウム化合物としては、例えば、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。
銅化合物としては、例えば、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、臭化銅(I)、酢酸銅(I)、酸化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。

添加物としては、例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、硝酸銀、酢酸銀、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(XIII-2)は、化合物(VI-2)を用い上記と同様にして製造することができる。
化合物(VI-1)および化合物(VI-2)は、それぞれ製造法2の工程1に準じて製造することができる。
化合物(XII)は、例えば、市販品として得ることができる。
工程2
化合物(I-E-1)は、化合物(XIII-1)を、無溶媒で、または溶媒中、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0.1〜100当量の塩基または金属試薬存在下、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。
金属試薬としては、例えば、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)、トリフルオロ酢酸銅(II)、ジエチル亜鉛、臭化亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。

溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(I-E-2)は、化合物(XIII-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
上記工程1〜2は、生成物を単離することなく、続けて反応液に試薬を加えていくことで、連続して行うこともできる。
製造法5
化合物(I)のうち、XおよびYが、それぞれ異なって、硫黄原子または窒素原子であり、Zが炭素原子である化合物(I-F-1)および化合物(I-F-2)は、それぞれ下記製造法により製造することができる。

(式中、R¹、R⁵、R⁶、Q¹、Q²、Q³およびWは、それぞれ前記と同義であり、R^Zは、メチル、エチル等のC_1-10アルキルまたはフェニル等のC_6-14アリールを表す)
工程1
化合物(XV-1)は、化合物(VIII-1)を、溶媒中、好ましくは0.01〜10当量のパラジウム化合物、好ましくは1〜100当量の塩基、および必要により好ましくは0.01〜20当量のリガンドの存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1〜100当量の化合物(XIV)と、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

パラジウム化合物としては、例えば、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジ(ベンジリデンアセトン）パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。

リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、キサントホス(Xantphos)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等が挙げられる。

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、 DMA、NMP、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(XV-2)は、化合物(VIII-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。
化合物(VIII-1)および化合物(VIII-2)は、それぞれ製造法2の工程2に準じて製造することができる。

化合物(XIV)は、例えば、市販品として得ることができる。
工程2
化合物(I-F-1)は、化合物(XV-1)を、無溶媒で、または溶媒中、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量〜大過剰量の塩基で処理した後に、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量〜大過剰量の添加剤と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、塩酸、硫酸、トシル酸、ベンゼンスルホン酸、三塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。

溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I-F-2)は、化合物(XV-2)を用い、上記と同様にして製造することができる。

上記工程1〜2は、生成物を単離することなく、続けて反応液に試薬を加えていくことで、連続して行うこともできる。
製造法6
化合物(I)のうち、R²、R³、R⁴およびR⁵のいずれか1つ以上が、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(I-H-1)は、下記製造法により製造することもできる。

化合物(I-H-1)は、化合物(I)のうち、R²、R³、R⁴およびR⁵のいずれか1つ以上が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはp-トルエンスルホニルオキシである化合物(I-G-1)を、無溶媒で、または溶媒中、触媒量のパラジウム化合物存在下、および必要により好ましくは0.1〜10当量の添加物存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1〜10当量の式(XVI-1)

[式中、R^Aは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、アリールまたはアリールオキシを表し、pは2または3の整数を表し、R²⁶は、R²、R³およびR⁴の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、M¹はスズ原子、ホウ素原子またはケイ素原子を表すが、M¹がホウ素原子の場合、(R^A)_pM¹は、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルを表してもよい]
で表される化合物(XVI-1)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

添加物としては、例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、酸化銀、硝酸銀、酢酸銀等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

パラジウム化合物としては、例えば、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。
また、化合物(I)のうち、R²、R³、R⁴およびR⁵のいずれか1つ以上が置換基を有していてもよい低級アルキニルである化合物(I-H-2)は、以下の製造法により製造することもできる。

化合物(I-H-2)は、化合物(I-G-1)を、好ましくは1〜100当量のアルキニル化合物(XVI-2)と、無溶媒で、または溶媒中、触媒量のパラジウム化合物および触媒量の銅化合物の存在下、必要により好ましくは0.1〜20当量の添加物の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
アルキニル化合物(XVI-2)としては、例えば、下記式(XVI-2)

(式中、

の部分は、R²、R³およびR⁴の定義のうち、置換基を有していてもよい低級アルキニルを表す)で表される化合物等が挙げられ、例えば、市販品として得ることができる。
添加物としては、例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、硝酸銀、酢酸銀等が挙げられる。

溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
パラジウム化合物としては、例えば、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)等が挙げられる。

銅化合物としては、例えば、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、臭化銅(I)、酢酸銅(I)、酸化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。
化合物(I-G-1)は、製造法1〜製造法5のいずれかに準じて製造することができる。
製造法7
化合物(I)のうちR²、R³およびR⁴のいずれか1つ以上が、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、-OR³³(式中、R³³は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、または-NR³⁴R³⁵(式中、R³⁴およびR³⁵は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR⁸とR⁹が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)である化合物(I-I)は、下記製造法により製造することもできる。

化合物(I-I)は、R²、R³およびR⁴のいずれか1つ以上が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはp-トルエンスルホニルオキシである化合物(I-G-2)を、無溶媒で、または溶媒中、1〜100当量、好ましくは1〜10当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1〜100当量の下記式(XVII)

[式中、R²⁸は、R²、R³およびR⁴の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、-OR³³(式中、R³³は、前記と同義である)、または-NR³⁴R³⁵(式中、R³⁴およびR³⁵は、それぞれ前記と同義である)を表す]で表される化合物(XVII)と5分間〜96時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム等が挙げられる。

溶媒としては、例えば、水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(XVII)は、例えば、市販品として得ることができる。
化合物(I-G-2)は、製造法1〜製造法6のいずれかに準じて製造することができる。
製造法8
化合物(I)のうち、R¹がカルボキシである化合物(I-K)は、下記製造法により製造することもできる。

(式中、R⁵、R⁶、R¹⁶、Q¹、Q²、Q³、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義である)
化合物(I-K)は、化合物(I-J)を、溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の塩基の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。

溶媒としては、水を含む溶媒が挙げられ、該溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは水と混合して、またはそれぞれを混合してさらに水を添加して用いられる。

化合物(I-J)は、製造法1〜製造法7のいずれかに準じて製造することができる。
製造法9
化合物(I)のうち、R¹が-C(=O)NR¹⁷R¹⁸(式中、R¹⁷およびR¹⁸は、それぞれ前記と同義である)で表される化合物(I-L)は下記製造法により製造することもできる。

(式中、R⁵、R⁶、R¹⁷、R¹⁸、Q¹、Q²、Q³、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義である)
化合物(I-L)は、無溶媒で、または溶媒中、製造法8等に準じて得られる化合物(I-K)を、好ましくは0.1〜10当量の縮合剤、および必要により好ましくは0.1〜2当量の添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1〜100当量の化合物(XVIII)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

縮合剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ポリマーバウンド・1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、トリフェニルホスフィンオキシド・トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、DBU、N,N-4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。

化合物(XVIII)は、例えば、市販品として得ることができる。
製造法10
化合物(I)のうち、R²、R³、R⁴およびR⁵のいずれか一つ以上が、窒素原子に置換基を有していてもよいC_1-10アルキル(該置換基を有していてもよいC_1-10アルキルにおける置換基は、前記置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基(i)の例示で挙げた基である)が置換したピロリルである化合物(I-M)は、下記製造法により製造することもできる。

化合物(I-M)は、化合物(I)のうち、R²、R³およびR⁴のいずれか1つ以上が、窒素原子が無置換のピロリルである化合物(I-H-1)を、無溶媒で、または溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1〜100当量の塩基の存在下、好ましくは1〜100当量の下記式(XIX)

(式中、R²⁹は、前記窒素原子に置換基を有していてもよいC_1-10アルキルが置換したピロリルにおける置換基を有していてもよいC_1-10アルキル部分を表し、X¹は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはp-トルエンスルホニルオキシを表す)
で表される化合物(XIX)と、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-4-ジメチルアミノピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物(XIX)は、例えば、市販品として得ることができる。
化合物(I-H-1)は、製造法6等に準じて製造することができる。
製造法11
化合物(I)のうち、R²、R³、R⁴およびR⁵のいずれか一つ以上が、置換トリアゾリル(該置換トリアゾリルの置換基は、前記置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基(ii)の例示で挙げた基のいずれかである)である化合物(I-N)は、下記製造法により製造することもできる。

化合物(I-N)は、製造法6で得られる化合物(I-H-2)を、無溶媒で、または溶媒中、好ましくは0.1〜20当量の銅化合物および好ましくは1〜100当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間で、好ましくは1〜100当量の下記式(XX)

(式中、R³⁰は、前記置換トリアゾリルにおける置換基部分を表す)
で表される化合物(XX)と、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
銅化合物としては、例えば、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(I)、トリフルオロ酢酸銅(I)、酸化銅(I)、銅(0)、硫酸銅(I)等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6-ルチジン、ピリジン、2,2'-ビピリジル、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert-ブタノール、アセトニトリル、アセトン、水、DMF、DMA、DMSO等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I-H-2)は、製造法6に準じて製造することができる。

化合物(XX)は、市販品として得られるか、または、例えば「実験化学講座、第5版」、第14巻、7章、480〜495頁に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法12
化合物(I)のうち、R²、R³、R⁴およびR⁵のいずれか1つ以上がシアノである化合物(I-P)は、下記製造法により製造することもできる。

化合物(I-P)は、化合物(I)のうち、R²、R³、R⁴およびR⁵のいずれか1つ以上が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはp-トルエンスルホニルオキシである化合物(I-G-1)を、溶媒中、好ましくは0.1〜10当量のパラジウム化合物、好ましくは0.1〜20当量のホスフィン化合物および好ましくは1〜100当量の亜鉛の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1〜100当量のシアン化物(XXI)と、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

シアン化物(XXI)としては、例えば、シアン化亜鉛、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、トリメチルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム、ヘキサシアノ鉄(II)酸ナトリウム、ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム等が挙げられる。
パラジウム化合物としては、例えば、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体等が挙げられる。

ホスフィン化合物としては、例えば、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、o-トリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法13
化合物(I)のうち、R¹が1H-テトラゾール-5-イルである化合物(I-Q)は、下記製造法により製造することもできる。

(式中、R⁵、R⁶、Q¹、Q²、Q³、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(XXII)は、製造法8に準じて得られる化合物(I-K)を、溶媒中、好ましくは1〜100当量の添加剤の存在下、0℃と用いる沸点の間の温度で、好ましくは1当量〜100当量のアンモニア源と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

アンモニア源としては、例えば、アンモニア、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキザリルクロリド等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程2
化合物(I-Q)は、化合物(XXII)を、溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の弱酸の存在下または好ましくは0.01〜10当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1〜10当量のアジ化物(XXIII)と、5分間〜120時間反応させることにより製造することができる。

アジ化物(XXIII)としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等が挙げられる。
弱酸としては、例えば、塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、塩化トリブチルスズ、塩化トリメチルスズ、ジブチルスズオキシド等が挙げられる。

溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、DMSO等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法14
化合物(I)のうち、R¹が1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン-3-イルである化合物(I-R)は、下記製造法により製造することもできる。

(式中、R⁵、R⁶、Q¹、Q²、Q³、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義であり、R^Xはメチル、エチル等のC_1-10アルキル、またはフェニル等のC_6-14アリールを表す)
工程1
化合物(XXIV)は、製造法13の工程1等に準じて得られる化合物(XXII)を、無溶媒で、または溶媒中、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量〜大過剰量のヒドロキシルアミンと、5分間〜120時間反応させることにより製造することができる。

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、DMF、DMA、DMSO等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程2
化合物(XXVI)は、化合物(XXIV)を、好ましくは1当量〜大過剰量の塩基の存在下、溶媒中、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量〜大過剰量のクロロ炭酸エステル(XXV)と、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

クロロ炭酸エステル(XXV)としては、例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸フェニル等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。

溶媒としては、例えば、THF、DMF、DMA、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程3
化合物(I-R)は、化合物(XXVI)を、溶媒中、必要により好ましくは触媒量〜10当量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、THF、DMF、DMA、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
上記工程1〜3は、生成物を単離することなく、続けて反応液に試薬を加えていくことで、連続して行うこともできる。
製造法15
化合物(I)のうち、R¹が1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン-3-イルである化合物(I-S)は、下記製造法により製造することもできる。

(式中、R⁵、R⁶、Q¹、Q²、Q³、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義である)
化合物(I-S)は、製造法14の工程1に準じて得られる化合物(XXIV)を、溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量〜大過剰量のN,N'-チオカルボニルジイミダゾールと、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、DBU等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法16
化合物(I)のうち、R¹が1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-オン-3-イルである化合物(I-T)は、下記製造法により製造することもできる。

(式中、R⁵、R⁶、Q¹、Q²、Q³、X、YおよびZは、それぞれ前記と同義である)
化合物(I-T)は、製造法14の工程1に準じて得られる化合物(XXIV)を、溶媒中、好ましくは1当量〜大過剰量のルイス酸の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは1当量〜大過剰量のN,N'-チオカルボニルジイミダゾールと、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。

ルイス酸としては、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化第一スズ、塩化亜鉛、シリカゲル等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
化合物(I)におけるR¹〜R²²および化合物(I-A)におけるR^1A〜R^22Aに含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition), R.C.ラロック(Larock)著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等に記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。

なお、化合物(I)は市販品として得ることもできる。例えば、化合物133は、AsInEx社より購入できる（JSU コード：JSU-0025748）。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明に使用でき、または本発明に包含される。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。

また、化合物(I)およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に使用でき、または本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物(I)の具体例を表2〜表12に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。なお表中、Phはフェニルを表し、Meはメチルを表し、Etはエチルを表し、BOCはtert-ブトキシカルボニルを表し、Acはアセチルを表し、Bnはベンジルを表し、Bzはベンゾイルを表す。

次に、代表的な化合物 (I) の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1 H-PGDS阻害活性
化合物 (I) によるH-PGDSの阻害活性の算出は、prostaglandin D synthase inhibitor screening assay kit（Cat. No.10006595, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA）に添付されている以下のプロトコールに従い実施した。

まず、96ウェル丸底プレート(Cat. No. 3882-096, 旭テクノグラス, 千葉)に、酵素アッセイバッファー(0.1 mol/L Tris-HCl, pH 8.0)を60 μL/well、最終濃度0.125 μg/mLのヒトのH-PGDS［Cat. No. 10006593(ヒト), Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA］を10 μL/well、最終濃度1 mmol/Lの還元型グルタチオンを10 μL/well、および酵素アッセイバッファーに希釈した化合物 (I) を10 μL/well添加して軽く混合した。このプレートを室温にて10分間静置した後、最終濃度50 μmol/LのプロスタグランジンH₂(PGH₂)(Cat. No. 17020, Cayman Chemical)を10 μL/well添加して酵素反応を開始し、プレートミキサーで混和しながら1分間反応させた。酵素反応後、1 mol/Lの塩酸に4 mg/mLになるように溶解した FeCl₂-HCl溶液10 μL/wellを加え、反応停止とPGH₂の還元を同時に行った。この酵素反応液 (1ウェルあたり100 μL) を96ウェルUV starハーフエリアプレート (Cat. No. 675801, Greiner, Frickenhausen, Germany) に移し、マイクロプレートリーダーPower Wave (BioTek Instrument Inc., Winooski, VT, USA) を用いて232 nmでの吸光度を測定した。

化合物 (I) によるH-PGDSの阻害活性(阻害率)は、具体的には、次の式に従って計算した。

その結果、化合物番号6、8、13、15、17、20、22、26、28、29、53、76、102および116の化合物は、1 μmol/Lの濃度で80％以上の阻害率を示した。
試験例2 化合物133によるH-PGDSの阻害活性
化合物133によるH-PGDSの阻害活性の算出は、prostaglandin D synthase inhibitor screening assay kit（Cat. No.10006595, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA）に添付されている以下のプロトコールに従い実施した。

まず、96ウェル丸底プレート（Cat. No. 3882-096, 旭テクノグラス, 千葉）に、酵素アッセイバッファー(0.1 mol/L Tris-HCl, pH 8.0)を60 μL/well、最終濃度0.125 μg/mLのヒトのH-PGDS［Cat. No. 10006593(ヒト), Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA］を10 μL/well、最終濃度1 mmol/Lの還元型グルタチオンを10 μL/well、および酵素アッセイバッファーに希釈した化合物133を10 μL/well添加して軽く混合した。このプレートを室温にて10分間静置した後、最終濃度50 μmol/LのプロスタグランジンH₂(PGH₂)(Cat. No. 17020, Cayman Chemical)を10 μL/well添加して酵素反応を開始し、プレートミキサーで混和しながら1分間反応させた。酵素反応後、1 mol/Lの塩酸に4 mg/mLになるように溶解した FeCl₂-HCl溶液10 μL/wellを加え、反応停止とPGH₂の還元を同時に行った。この酵素反応液(1ウェルあたり100 μL)を96ウェルUV starハーフエリアプレート(Cat. No. 675801, Greiner, Frickenhausen, Germany)に移し、マイクロプレートリーダーPower Wave（BioTek Instrument Inc., Winooski, VT, USA）を用いて232 nmでの吸光度を測定した。

化合物133によるH-PGDSの阻害活性（阻害率）は、試験例1の方法に従って計算した。
その結果、化合物133は、H-PGDSの酵素活性に対して、１μmol/Lの濃度で、73％の阻害率を示した。なお、化合物133は、ヒト・リポカリン-プロスタグランジンD₂合成酵素(Human lipocalin-PGDS)、シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)、およびシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)等の酵素に対して10μmol/Lの濃度で20%以下の阻害率しか示さなかった。

本試験により、化合物133は、H-PGDSに対し、選択的な阻害作用を有することが示された。
上記試験例1および2より、化合物133等の化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩は、H-PGDSを阻害し、H-PGDSが関与する疾患、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患 (例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）、COPD、筋変性疾患 (例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および／または予防剤として有用であると考えられた。
試験例3 アレルギー反応によるマウス耳介中PGD₂産生の抑制作用
アレルギー反応によるマウス耳介中PGD₂産生試験は、稲垣らのマウス耳介における受身皮膚アナフィラキシー反応の評価方法（Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1988, 86(3), 325-30.）を改変して実施した。すなわち、8週齢の雄性BALB/cマウス（日本チャールス・リバー, 厚木生育所, 神奈川）を、イソフルラン小動物麻酔器（MK-A110, 室町機械, 東京）を用いて全身麻酔した後、リン酸緩衝液（PBS: Cat. No. 2810305, MP Biomedicals, Solon, OH, USA）で10 μg/mLに希釈した抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体［抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体産生細胞（IGEL-b4, ATCC, Manassas, VA, USA）の腹水培養後に、抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体を含有する腹水を採取し、精製した後、蛋白濃度を測定し、最終保存濃度が6 mg/mLになるように調整した］を左右の耳介中心部に10 μLずつ皮内注射して受動感作した。感作翌日に10 μg/mLの2,4,6-トリニトロフェニル牛血清アルブミン（TNP-BSA: Cat. No. LG-1117, LSL, 東京）を含む１％エバンスブルー（Evans Blue: Cat. No. 20633-4, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA）生理食塩水溶液を1匹あたり0.2 mL尾静脈内投与して抗原抗体反応を惹起した。

化合物102はメノウ乳鉢で粉砕後、0.6％炭酸水素ナトリウム含有0.5％メチルセルロース水溶液（溶媒；メチルセルロース400: Cat. No. 132-05055, 和光純薬工業, 大阪）に懸濁し、3 mg/kgの用量で抗原抗体反応惹起の1時間前に経口投与した。
抗原抗体反応惹起1時間後に頚椎脱臼で致死させ、耳介をはさみで切り取った後、EB漏出部位を中心に直径8 mmの生検トレパン（Biopsy Punch, Cat. No. BP-80F、カイインダストリーズ, 岐阜）で耳介組織を打ち抜いた。採取した耳介組織片は液体窒素中で直ちに凍結し、PGD₂量の測定をするまで-80℃で保存した。

PGD₂量は以下の要領で測定した。まず、凍結耳介片の入ったチューブに500 μLのアセトン（10 μmol/L インドメタシン含有）を添加し、組織破砕機（TissueLyser：QIAGEN, Retsch GmbH, Haan, Germany）により、耳介組織片を完全に破砕した。冷却下に遠心（15000 rpm, 10分, 4℃；インバータマイクロ冷却遠心機, KUBOTA1720, 久保田商事, 東京）し、上清400 μLを新たなチューブに回収した。回収液を窒素気流下に乾固し、酵素免疫測定用緩衝液（Cat. No. 400060, Cayman Chemical）100 μLに溶解した後、エタノールを400 μL加えて混和し、5分間静置した。これを再度遠心して上清400 μLを回収し、窒素気流下に乾固した後、1 mol/L酢酸緩衝液（pH 4.0）300 μLを加えて溶解した。3 mL メタノールで活性化させ、3 mL 精製水で洗浄した精製カラム［Sep-Pak（登録商標）Light C18, Cat. No. WAT023501, Waters, Milford, MA, USA］に上記サンプル液を通過させた。その後、再度3 mL精製水でカラムを洗浄後、3 mLヘキサンを通し、最後に2 mLの1％メタノール含有酢酸エチルでPGD₂を溶出させた。回収液を窒素気流下で完全に乾固し、酵素免疫測定用緩衝液に溶解して精製サンプルとした。

得られた精製サンプル、およびあらかじめ準備しておいたO-メチルオキシム化反応液［塩酸methoxylamine（Cat. No. A19188, Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA）100 mgを10% エタノール水溶液5 mLに溶解した後、酢酸ナトリウム820 mgを溶解した10% エタノール水溶液5 mLと混和して作製］を等量混和し、60℃で30分間反応させることで、安定体であるO-メチルオキシム化したPGD₂を含むサンプルを取得した。O-メチルオキシム化したPGD₂の定量は、Prostaglandin D2-MOX Express EIA Kit（Cat. No. 500151, Cayman Chemical）のプロトコールに従い行った。

その結果、化合物102は、アレルギー反応によるマウス耳介中PGD₂産生を、3 mg/kgの用量で84%抑制した。
試験例4 アレルギー反応によるマウス耳介中PGD₂産生の抑制作用
アレルギー反応によるマウス耳介中PGD₂産生試験は、稲垣らのマウス耳介における受身皮膚アナフィラキシー反応の評価方法(Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1988, 86(3), 325-30)を改変して実施した。すなわち、10週齢の雄性BALB/cマウス(日本チャールス・リバー, 厚木生育所, 神奈川)を、イソフルラン小動物麻酔器(MK-A110, 室町機械, 東京)を用いて全身麻酔した後、リン酸緩衝液(PBS: Cat. No. 2810305, Lot 8313J, MP Biomedicals, Solon, OH, USA）で10 μg/mLに希釈した抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体[抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体産生細胞(IGEL-b4, ATCC, Manassas, VA, USA)の腹水培養後に、抗TNPマウスモノクローナルIgE抗体を含有する腹水を採取し、精製した後、蛋白濃度を測定し、最終保存濃度が6 mg/mLになるように調整した］を左右の耳介中心部に10 μLずつ皮内注射して受動感作した。感作翌日に10 μg/mLの2,4,6-トリニトロフェニル牛血清アルブミン(TNP-BSA: Cat. No. LG-1117, LSL, 東京)を含む1％エバンスブルー[Evans Blue(EB): Cat. No. 20633-4, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA]生理食塩水溶液を1匹あたり0.2 mL尾静脈内投与して抗原抗体反応を惹起した。

化合物133はメノウ乳鉢で粉砕後、0.5％メチルセルロース水溶液(溶媒；メチルセルロース400: Cat. No. 132-05055, 和光純薬工業, 大阪)に懸濁し、10 mg/kgの用量で抗原抗体反応惹起の1時間前に経口投与した。
抗原抗体反応惹起1時間後に頚椎脱臼で致死させ、耳介をはさみで切り取った後、EB漏出部位を中心に直径8 mmの生検トレパン(Biopsy Punch, Cat. No. BP-80F, Lot 07K33, カイインダストリーズ, 岐阜)で耳介組織を打ち抜いた。採取した耳介組織片は液体窒素中で直ちに凍結し、PGD₂量の測定をするまで-80℃で保存した。

PGD₂量は以下の要領で測定した。まず、凍結耳介片の入ったチューブに500 μLのアセトン(10 μmol/L インドメタシン含有)を添加し、組織破砕機(TissueLyser：QIAGEN, Retsch GmbH, Haan, Germany)により、耳介組織片を完全に破砕した。冷却下に遠心(15000 rpm, 10分, 4℃；インバータマイクロ冷却遠心機, KUBOTA1720, 久保田商事, 東京)し、上清400 μLを新たなチューブに回収した。回収液を窒素気流下に乾固し、酵素免疫測定用緩衝液(Cat. No. 400060, Cayman Chemical)100 μLに溶解した後、100%エタノールを400 μL加えて混和し、5分間静置した。これを再度遠心して上清400 μLを回収し、窒素気流下に乾固した後、1 mol/L酢酸緩衝液(pH 4.0)300 μLを加えて溶解した。3 mL メタノールで活性化させ、3 mL 精製水で洗浄した精製カラム[Sep-Pak (登録商標) Light C18, Cat. No. WAT023501, Waters, Milford, MA, USA]に上記サンプル液を通過させた。その後、再度3 mL精製水でカラムを洗浄後、3 mLヘキサンを通し、最後に2 mLの1％メタノール含有酢酸エチルでPGD₂を溶出させた。回収液を窒素気流下で完全に乾固し、酵素免疫測定用緩衝液に溶解して精製サンプルとした。

得られた精製サンプル、およびあらかじめ準備しておいたO-メチルオキシム化反応液[塩酸methoxylamine(Cat. No. A19188, Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA)100 mgを10% エタノール水溶液5 mLに溶解した後、酢酸ナトリウム820 mgを溶解した10% エタノール水溶液5 mLと混和して作製]を等量混和し、60℃で30分間反応させることで、安定体であるO-メチルオキシム化したPGD₂を含むサンプルを取得した。O-メチルオキシム化したPGD₂の定量は、Prostaglandin D2-MOX Express EIA Kit(Cat. No. 500151, Cayman Chemical)のプロトコールに従い行った。

その結果、化合物133は、アレルギー反応によるマウス耳介中PGD₂産生を、10 mg/kgの用量で88%抑制した。
従って、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、PGD₂の産生を阻害し、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)の治療および／または予防剤として有用であることが示された。
試験例5 抗原誘発ラット鼻閉反応に対する作用
アレルギー性鼻炎はくしゃみ、水性鼻漏および鼻閉を三主徴とするI型アレルギー疾患であるが、なかでも、既存薬が効果を示しにくいとされる鼻閉症状は、患者のQOLを大きく低下させる要因となっている (Laryngoscope, 2003, 113, 1118-1122)。そこで、抗原誘発ラット鼻閉反応に対する化合物133の作用を検討した。

6週齢の雄性BN/CrljCrlj系SPF/VAFラットを日本チャールスリバー（日野生育所, 神奈川）より購入して実験に用いた。0.4 mg/mLの卵白アルブミン(OVA: Grade III, Cat. No. A-5378, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)生理食塩水溶液、および20 mg/mLの水酸化アルミニウム(alum: Cat. No. 014-01925, 和光純薬)生理食塩液懸濁液を等量混和し、感作液とした。まず、不活性化百日咳死菌懸濁液(Cat.No.15330-91, ナカライテスク, 東京)を生理食塩液で2倍に希釈した液を、ラット1匹あたり0.1 mL(100億個の菌体を含む)の容量で背部皮下に投与し、直後に、感作液をラット1匹あたり1 mL腹腔内投与した。さらに約1週間後に感作液投与を同様に繰り返して能動的に感作した。最終感作液投与の約2週間後に10 w/v％OVA生理食塩水溶液を片鼻あたり25 μLを両鼻に点鼻し、鼻閉反応を惹起した。化合物133はメノウ乳鉢で粉砕後、0.5％メチルセルロース水溶液(溶媒；メチルセルロース400: Cat. No. 132-05055, 和光純薬工業, 大阪)に懸濁し、抗原点鼻の1時間前に、10 mg/kgの用量で経口投与した。

鼻閉反応は、以下のように測定した鼻腔内圧の上昇変化をもって評価した。まず、上記のラットにペントバルビタールナトリウム［ソムノペンチル(登録商標)、共立製薬、東京］を50 mg/kgの用量で腹腔内投与して麻酔した。次いで、背位に固定して気管周りを切開し、気管を露出させた。肺側には呼吸確保のための気管カニューレを挿管した。このカニューレとは別に鼻腔側の気管を切開し、鼻腔方向へ測定用カニューレ(JMSカットダウンチューブ, ジェイ・エム・エス, 広島)を挿入した。37℃に設定したホットプレート（FHP-4505, オムロン, 京都）上でラットを小動物用人工呼吸器(RODENT VENTILATOR MODEL683, HARVARD APPARATUS, Holliston, MA, USA)に接続し、2.5 mLの空気を毎分65回の頻度で鼻腔内へ注入した。鼻腔内圧は測定用カニューレの先から分枝した圧トランスデューサーで検出し、Win-PULMOS-III(M.I.P.S. Inc., 大阪)により解析した。測定用カニューレ、および人工呼吸器の接続直後より3分間の鼻腔内圧を測定し、データは3分間の平均値として算出した。

その結果、化合物133は、抗原誘発ラット鼻閉反応を10 mg/kgの用量で、55％抑制した。すなわち、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、アレルギー性鼻炎の治療および／または予防剤として有用であることが示された。
試験例6 マウス喘息モデルにおける気道過敏性発現および気道内好酸球浸潤に対する化合物の作用
アラキドン酸代謝の上流を阻害するシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤はPGD₂を含む各種プロスタノイド産生を広く抑制するが、気管支喘息に奏功しないことが臨床的に知られている。これは呼吸器炎症に防御的に作用するプロスタノイドをも抑制してしまうためと考えられている（Nat. Immunol., 2005, 6(5), 524-531）。したがって、PGD₂産生を選択的に抑制する薬剤は、気管支喘息に対して有用な薬剤になる可能性が期待される。そこで、マウス喘息モデルにおける気道過敏性発現および気道内好酸球浸潤に対する化合物133の作用を検討した。

マウス喘息モデルは以下のように作製した。6週齢の雄性BALB/cマウスを日本チャールス・リバー（厚木生育所, 神奈川）より購入して実験に用いた。0.5 mg/mLのOVA生理食塩水溶液、および10 mg/mLの水酸化アルミニウムを含む生理食塩液懸濁液を等量ずつ混和して感作液とした。感作液をよく混和しながら、1匹あたり0.2 mLを腹腔内投与してマウスを感作した。初回感作の約1週間後に同操作を行い、追加感作した。追加感作の日から約2週間後より、4日ごとに計3回の抗原曝露を行い、喘息様反応（気道過敏性発現および気道内好酸球浸潤）を惹起した。抗原曝露は、超音波ネブライザー（型番NE-U17, オムロン, 京都）によりミスト化した10 mg/mLのOVA生理食塩水溶液を、プラスチックケージ（26×42×15 cm; 約16 L）内で、毎回30分間ずつ吸入させることによって行った。陰性対照群にはOVA溶液の代わりに生理食塩液を吸入させた。化合物133はメノウ乳鉢で粉砕後、0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、3 mg/kgの用量で初回抗原曝露日から最終抗原曝露日まで1日1回経口投与した。

気道過敏性の発現(気道反応性の亢進)は、メサコリン(MCh:acetyl-β-methylcholine chloride, Cat. No. A-2251, Sigma-Aldrich)に対する気道反応性を呼吸機能解析装置[BioSystem XA; version 2.0.2.21 for Windows(登録商標), プリアンプ: MAX2215, ボディプレティスモボックス: PLY3011, 圧トランスデューサー: Validyne DP45-28, フロートランスデューサー: Validyne DP45-14, Buxco Electronics, Troy, NY, USA]を用いて麻酔下に測定し、評価した。すなわち、最終抗原曝露の翌日に上記のマウスをソムノペンチルで麻酔した後、気管には気管カニューレを、頚静脈には静脈カニューレを装着し、ボディプレティスモボックス内で仰向位に静置した。気管カニューレを小動物用人工呼吸器(RODENT VENTILATOR MODEL683, HARVARD APPARATUS)に接続し、1回換気量0.25 mL、1分間あたり120 回の呼吸数で強制換気を行い、直ちにパンクロニウムブロミド(pancuronium bromide: Cat. No. P1918, Sigma-Aldrich)を投与量0.2 mg/kg, 50μL/headで静脈投与し自発呼吸を停止させた。気道反応性は、呼吸機能解析装置により5秒ごとに記録される呼吸抵抗(RL)値を指標とした。マウスを装置に固定後、RLの安定を確認した後、まず生理食塩液静脈投与後の値を記録した。その後、0.01〜0.64 mg/kgのMCh生理食塩水溶液を低濃度より順に50μLずつ静脈内投与して反応を記録した。各々の反応のピークの値を各MCh濃度におけるRL値とし、生理食塩液投与時のRLに対する割合を算出してRL-MCh濃度曲線を作成した。各MCh濃度における気道反応性を比較することで気道過敏性発現を評価した。

気道反応性の測定後、直ちに気管支肺胞洗浄(BAL)を実施した。すなわち、ボディプレティスモボックスから取り出したマウスの腹部を開腹し、横隔膜に切込みを入れた後、BAL用カニューレを挿管した。ここから、生理食塩液 0.75 mLを注入し、BAL液を回収した。この操作を2回繰り返した。回収したBAL液を個体ごとに1つにまとめたものを、冷却遠心機(遠心機型番: CF7D2, ローター型番: RT-3S3, 日立製作所, 東京)を用いて毎分1500回転、4℃で10分間遠心分離した。上清は吸引除去し、沈渣に生理食塩液200 μLを加えて懸濁した。この懸濁液を動物用全自動血球計数器(セルタックα, MEK-6358, 日本光電, 東京)で測定し、総細胞濃度を算出した。その後、細胞標本作製器（サイトスピン4, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）で塗沫標本を作製した。顕微鏡下に形態学的な細胞分類(マクロファージ, 好中球, 好酸球, リンパ球)を実施し、気道内好酸球浸潤数を、総細胞濃度に細胞分類による好酸球の百分率を乗じて算出した。

上記試験の結果、化合物133は、3 mg/kgの用量で、気道過敏性の発現を98％、気道内好酸球浸潤数を55％それぞれ抑制した。
すなわち、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、喘息(例えば、気管支喘息等)の治療および／または予防剤として有用であることが示された。
また、化合物133またはその薬学的に許容される塩は、経口投与でその効果を示した。
試験例7 マウス筋ジストロフィー自然発症モデルにおける筋変性に対する化合物の作用
多発性筋炎患者の壊死筋、および最も頻発する筋ジストロフィーとして知られているデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)において、H-PGDSが発現していることが知られており(Acta Neuropathol., 2002, 104, 377-384)、筋ジストロフィーのモデルマウスであるmdxマウスにおける進行性の筋壊死をH-PGDS阻害剤が抑制することが報告されている(Am. J. Pathol., 2009, 174, 1735-1744)。そこで、mdxマウスにおける筋変性に対する化合物133の作用を検討した。

mdxマウス(C57BL/10ScSn-Dmd^mdx)はJackson Laboratoriesより雌雄ペアで購入し、自家繁殖させて使用した。3週齢で離乳後、雄性mdxマウスを選別し、4週齢から試験に供した。化合物133はメイロン84(登録商標、8.4%炭酸水素ナトリウム注射液、大塚)に溶解し、3 mg/mL溶液を12 mL作成した。これを188 mLの滅菌水道水に加えて混和し(最終化合物濃度180 μg/mL)、自由飲水により投与した(実際の化合物投与量は約30 mg/kg)。Vehicle投与群には、メイロン84 (12 mL)を188 mLの滅菌水道水に加えたものを使用した。投与開始から6日後に、1％ EB色素を含む生理食塩水溶液を1匹あたり0.2 mL腹腔内注射した。EB色素投与の24時間後に解剖を実施した。解剖では、まず横隔膜を採取し、EB染色領域測定時まで室温下、生理食塩液中に保存した。更に、左後肢を剥皮し、下腿後面の筋肉を採取し、凍結保存(-80℃)した。

横隔膜筋の評価では、横隔膜の変性および／または壊死筋肉面積率を測定した。すなわち、生理食塩液中で結合組織等の不要な部分を除去し、歪みを取るために横隔膜を2つまたは3つに裁断した。横隔膜の腹腔面を表にしてスライドグラス上に広げ、生理食塩液を滴下し、カバーガラスで覆った。このようにして作製した標本をデジタルマイクロスコープ(VHX-1000、キーエンス、大阪)を用いて、倍率20倍でデジタル撮影し、TIFF形式で保存した。変性および／または壊死した筋肉がEBを取り込み青色に着色することを利用し(J. Anat., 2002, 200, 69-79)、横隔膜片の面積ならびに変性および／または壊死筋肉の分布を示す青色領域の面積を画像解析装置(Luzex AP、ニレコ、東京)で測定した。横隔膜片それぞれから得られた変性および／または壊死面積の和を横隔膜片の面積の和で除し、その百分率を変性および／または壊死筋肉面積率とした。

後肢下腿筋の評価では、腓腹筋の変性および／または壊死筋肉面積率を測定した。すなわち、左側下腿筋の中央部分から横断面の凍結切片を約100 μm間隔で厚さ10 μmの切片を3枚ずつ作製した。切片を風乾後、キシレンに透徹、非水性封入剤(DPX、メルク、東京)で封入し、蛍光顕微鏡(BZ-8100、キーエンス、大阪)を用いて、緑色蛍光像(OP-66836 BZフィルタセット、励起波長470±20 nm、ダイクロイックミラー波長 495 nm、吸収波長 535±25 nm、キーエンス、大阪)および赤色蛍光像(OP-66836 BZフィルタセット、励起波長470±20 nm、ダイクロイックミラー波長 495 nm、吸収波長 535±25 nm、キーエンス、大阪)を1標本あたり各1枚ずつ撮影した。上記で撮影した緑色蛍光像および赤色蛍光像を足し合わせた合成画像を作成し、得られた合成画像について、蛍光顕微鏡に搭載されている画像処理ソフトを用いてさらに鮮明化したビットマップ形式のデジタル画像を用いて以下の画像解析を行った。

正常筋肉は緑色自家蛍光を発し、変性および／または壊死筋肉はEBが細胞内に取り込まれるため赤色蛍光を発する。結合組織は浸透残存するEBによって、変性および／または壊死筋肉と同様の赤色蛍光を発する。この蛍光特性を利用し(J. Anat., 2002, 200, 69-79)、以下に示した手順で筋肉それぞれの面積を測定した。
A1 腓腹筋断面の二値化像は、黒色背景部分(黒色)を抽出し、それを逆転させることによって得た(A像とする)。
A2 赤色部分を抽出し、個々の抽出部分の大きさや形状係数等から、結合組織部分と変性および／または壊死筋肉部分に二分し、そのそれぞれを二値化した(結合組織部分をB像、変性および／または壊死筋肉をC像とする)。
A3 A像からB像を減算した像を測定領域に設定し、測定領域面積および領域内のC像の面積を測定した。
A4 各動物の3標本の全てについて上記A1からA3を行った。3標本から得られた領域内C像面積および測定領域面積のそれぞれの和を算出し、領域内C像面積を測定領域面積で除し、その百分率を変性および／または壊死筋肉面積率とした。

上記試験の結果、化合物133は、横隔膜の変性および／または壊死を40％、腓腹筋の変性および／または壊死を49％それぞれ抑制した。
すなわち、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および／または予防剤として有用であることが示された。

以上の試験より、化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩は、H-PGDSが関与する疾患、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および／または予防剤として有用であると考えられた。より具体的には、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性炎症が関与する疾患 (とりわけ喘息、アレルギー性鼻炎)、COPDまたは筋ジストロフィー、多発性筋炎等の筋変性疾患 (とりわけ筋ジストロフィー)等の治療および／または予防剤として有用であると考えられた。

化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば、静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば、錠剤、注射剤等が挙げられる。
経口投与に適当な、例えば、錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。

非経口投与に適当な、例えば、注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。
化合物 (I) またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。

以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(¹H NMR)は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。

なお、各化合物の命名はケム・バイオ・ドロー Ver. 11.0 (ケンブリッジソフト社) を用いて行った。
参考例1 7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸の製造
工程1
2-クロロ-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル
WO2003/45313、95頁、実施例319のStep AおよびStep Bに従い、標記化合物を合成した。
工程2
2-(フラン-2-イル)-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、工程1で得られた2-クロロ-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(1.5 g, 5.64 mmol)、2-トリブチルスタニルフラン(2.13 mL, 6.77 mmol)、および1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(230 mg, 0.28 mmol)を1,2-ジメトキシエタンに溶解し、2時間加熱還流した。室温に冷却した後、飽和フッ化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ別した。クロロホルムにて有機物を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール／クロロホルム＝0／100〜1／99) にて精製し、標記化合物（883 mg, 53%）を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.06 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8.53 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 9.57 (1H, d, J = 2.6 Hz).
ESI-MS (m/z) ; 299 [M+H]⁺.
工程3
6-アミノ-2-(フラン-2-イル)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル
工程2で得られた2-(フラン-2-イル)-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル（880 mg, 3.0 mmol）をエタノール（15 mL）、および酢酸（15 mL）に溶解し、室温で鉄（660 mg, 12 mmol）を加えた。3時間加熱還流した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。不溶物をろ別した後、クロロホルムにて有機物を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール／クロロホルム＝0／100〜1／99) にて精製し、標記化合物（468 mg, 59%）を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.96 (3H, s), 6.03 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 3.3, 2.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, s).
ESI-MS (m/z) ; 269 [M+H]⁺.
工程4
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル
アニリン（0.49 mL, 5.36 mmol）を3 mol/L 塩酸（5 mL）に溶解した後、氷冷下、水（5 mＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（339 mg, 4.91 mmol）を滴下した。0℃で1時間攪拌した後、水（10 mL）に溶解した酢酸ナトリウム（1.1 g, 13.4 mmol）を滴下し、0℃で10分間攪拌した。さらに、工程3に従って得られた、6-アミノ-2-(フラン-2-イル)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル（1.2 g、4.46 mmol）をエタノール（24 mL）に懸濁させたものを加え、0℃で2時間攪拌した後、析出した固体をろ取し、6-アミノ-2-(フラン-2-イル)-5-フェニルアゾキノリン-4-カルボン酸メチルエステルの粗生成物を得た。

上記で得られた6-アミノ-2-(フラン-2-イル)-5-フェニルアゾキノリン-4-カルボン酸メチルエステルの粗生成物をピリジン（25 mL）、および水（25 mL）に溶解し、室温下、硫酸銅（2.85 g, 17.8 mmol）を加えた。4時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加えた。クロロホルムにて有機物を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン＝1／9〜3／7) にて精製し、標記化合物(567 mg, 34％) を赤橙色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.20 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz), 7.46 (1H, tt, J = 6.8, 1.3 Hz), 7.57 (2H, td, J = 8.6, 6.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 0.7 Hz), 8.01 (1H, s), 8.03 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz).
ESI-MS (m/z) ; 371 [M+H]⁺.
工程5
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸
工程4に従って得られた7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル (790 mg, 2.14 mmol) をテトラヒドロフラン (21 mL) に溶解し、室温下5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (4.3 mL) を加えた。12時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸 (25 mL) を加えた。酢酸エチルにて有機物を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン (１／１) を用いて、リスラリーし、析出した固体をろ取して標記化合物 (610 mg, 80%) を赤橙色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.8, 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.30 (2H, d, J = 7.8 Hz).
ESI-MS (m/z) ; 357 [M+H]⁺.

工程1
2-クロロ-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-1)
WO2003/45313の95頁、実施例319のStep AおよびStep Bに従い、標記化合物を合成した。
工程2
2-(フラン-2-イル)-6-ニトロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-2)
窒素雰囲気下、工程1で得られる化合物1-1（1.5 g, 5.64 mmol）、2-トリブチルスタニルフラン（2.13 mL, 6.77 mmol）および塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体（230 mg, 0.28 mmol）を1,2-ジメトキシエタンに溶解し、混合物を2時間加熱還流した。室温に冷却した後、飽和フッ化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ別し、クロロホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール／クロロホルム＝0／100〜1／99) にて精製し、標記化合物1-2（883 mg, 53%）を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.06 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 299 [M+H]⁺.
工程3
6-アミノ-2-(フラン-2-イル)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-3)
工程2で得られる化合物1-2(880 mg, 3.0 mmol)をエタノール(15 mL)および酢酸(15 mL)に溶解し、室温で鉄（660 mg, 12 mmol）を加えた。混合物を3時間加熱還流した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。不溶物をろ過した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール／クロロホルム＝0／100〜1／99) にて精製し、標記化合物1-3（468 mg, 59%）を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.12 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 3.3, 2.1 Hz), 6.03 (2H, s), 3.96 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 269 [M+H]⁺.
工程4
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物1)
アニリン（0.49 mL, 5.36 mmol）を3 mol/L 塩酸（5 mL）に溶解した後、氷冷下、水(5 mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム（339 mg, 4.91 mmol）を滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌した後、水（10 mL）に溶解した酢酸ナトリウム（1.1 g, 13.4 mmol）を滴下し0℃で10分間攪拌した。混合物に、工程3で得られる化合物1-3（1.2 g、4.46 mmol）をエタノール（24 mL）に懸濁させたものを加え、0℃で2時間攪拌した後、析出した固体をろ取して6-アミノ-2-(フラン-2-イル)-5-フェニルアゾキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物1-4)の粗生成物を得た。

上記で得られた化合物1-4の粗生成物をピリジン（25 mL）および水（25 mL）に溶解し、室温で、硫酸銅（2.85 g, 17.8 mmol）を加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン＝1／9〜3／7) にて精製し、標記化合物1 (567 mg, 2工程34％) を赤橙色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.32 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 0.7 Hz), 7.57 (2H, td, J = 8.6, 6.8 Hz), 7.46 (1H, tt, J = 6.8, 1.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 371 [M+H]⁺.

工程1
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物133)
実施例1の工程4で得られる化合物1（790 mg, 2.14 mmol）をTHF（21 mL）に溶解し、室温で5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.3 mL, 21.4 mmol）を加えた。混合物を12時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物に、1 mol/L塩酸（25 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（体積比1:1）の混合溶媒でリスラリーし、析出した固体をろ取することで標記化合物133 (610 mg, 80%) を赤橙色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ:6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.8, 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.30 (2H, d, J = 7.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 357 [M+H]⁺.
工程2
7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルアミド(化合物2)
工程1で得られる化合物133（45 mg, 0.13 mmol）をDMF（0.63 mL）に溶解し、室温で2.0 mol/Lメチルアミン-THF溶液（0.095 mL, 0.19 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（29 mg, 0.15 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物（5.0 mg, 0.038 mmol）を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物2（19 mg, 41%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.31-8.26 (2H, m), 8.02-7.99 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 3.02 (3H, d, J = 4.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 370 [M+H]⁺.

7-(フラン-2-イル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸ジメチルアミド(化合物3)
実施例2の工程2と同様の手法により、実施例2の工程1で得られる化合物133（45 mg, 0.13 mmol）および50％ジメチルアミン-THF溶液（17 mg, 0.19 mmol）より標記化合物3（25 mg, 51%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.32-8.24 (3H, m), 8.04-7.97 (3H, m), 7.71 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J= 3.7, 1.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.78 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 384 [M+H]⁺.

工程1
6-アミノ-2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物4-1)
実施例1の工程3と同様の手法により、実施例1の工程1で得られる化合物1-1（10 g, 37 mmol）より、標記化合物4-1 (6.9 g, 78%) を橙色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 6.09 (2H, s), 3.94 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 237 [M+H]⁺.
工程2
7-クロロ-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物4)
実施例1の工程4と同様の手法により、工程1で得られる化合物4-1（434 mg, 1.84 mmol）より、標記化合物4（75 mg, 12%）を白色個体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.31 (2H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60-7.48 (4H, m), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 339 [M+H]⁺.

7-(4-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物5)
実施例4の工程2で得られる化合物4（70 mg, 0.21 mmol）を1,4-ジオキサン（1.6 mL）および水（0.4 mL）に溶解し、室温で、窒素雰囲気下、N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド（74 mg, 0.25 mmol）、炭酸セシウム（202 mg, 0.62 mmol）および塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体（8.5 mg, 0.010 mmol）を加え、4時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、セライトろ過した後に水を加えた。析出した固体をろ取することで標記化合物5 (91 mg, 93%) を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 10.14 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.35-8.26 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.16 (3H, s), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 474 [M+H]⁺.

7-(4-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物6)
実施例5で得られる化合物5（48 mg, 0.10 mmol）をアセトニトリル（1 mL）に溶解し、室温で5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL, 1.0 mmol）を加えた。混合物を3.5時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加えた。析出した固体をろ取することで標記化合物6 (46 mg, 定量的収率) を橙色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.13 (1H, s), 8.36-8.30 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 460 [M+H]⁺.

7-(4-メタンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物7)
実施例5で得られる化合物5(90 mg, 0.19 mmol)およびヨウ化メチル（0.060 mL, 0.95 mmol）をDMF(1.9 mL)に溶解し、氷冷下60重量％水素化ナトリウム（11 mg, 0.76 mmol）を加えた。混合物を室温で、45分間攪拌した後、水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物7（90 mg, 98%）を白色固体として得た。
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]⁺.

7-(4-メタンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物8)
実施例6と同様の手法により実施例7で得られる化合物7(90 mg, 0.19 mmol)より、標記化合物8(82 mg, 94%)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.43 (1H, s), 8.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33-8.29 (3H, m), 8.07 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.71 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.62-7.56 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.02 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 474 [M+H]⁺.

N-[7-(4-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボニル]メタンスルホンアミド(化合物9)
実施例6で得られる化合物6（20 mg, 0.044 mmol）をDMF（0.45 mL）に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(28 mg, 0.174 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物にDBU(0.032 mL, 0.22 mmol)およびメタンスルホンアミド（21 mg, 0.22 mmol）を加え、60℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、水を加え、析出した固体をろ取し、乾燥することで標記化合物9（22 mg, 94%）を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.66 (1H, s), 10.13 (1H, s), 8.39-8.34 (6H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.67 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.59 (3H, s), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 537 [M+H]⁺.

工程1
N-メチル-N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(化合物10-1)
N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド（215 mg, 1.0 mmol）およびヨウ化メチル（0.31 mL, 5.0 mmol）をDMF（3.3 mL）に溶解し、氷冷下60重量％水素化ナトリウム（60 mg, 1.5 mmol）を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝1／9〜7／3）で精製することで標記化合物10-1（147 mg, 64%）を得た。
ESI-MS (m/z) 228 [M-H-C₆H₁₀]^-.
工程2
7-(2-メタンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物10)
実施例5と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4(17 mg, 0.049 mmol)および工程1で得られる化合物10-1(20 mg, 0.087 mmol)より、標記化合物10（19 mg, 80%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.33 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.78-7.75 (1H, m), 7.63-7.43 (7H, m), 4.20 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.79 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]⁺.

7-(2-メタンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物11)
実施例6と同様の手法により実施例10の工程2で得られる化合物10（19 mg, 0.039 mmol）より、標記化合物11（17 mg, 64%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.33-8.27 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.77-7.52 (6H, m), 3.26 (3H, s), 2.93 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 472 [M-H]^-.

工程1
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル]メタンスルホンアミド(化合物12-1)
実施例9と同様の手法により4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸（200 mg, 0.81 mmol）より標記化合物12-1（121 mg, 46%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.54 (1H, s), 7.93 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.44 (3H, s), 1.36 (12H, s).
ESI-MS (m/z) 326 [M+H]⁺.
工程2
7-(4-メタンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物12)
実施例4と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4（16 mg, 0.047 mmol）および工程1で得られる化合物12-1（18 mg, 0.057 mmol）より、標記化合物12（9.0 mg, 39%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:8.85-8.89 (1H, m), 8.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67-7.81 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.32 (1H, s), 3.43 (3H, s), 3.31 (3H, s).

7-(4-メタンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物13)
実施例6と同様の手法により実施例12の工程2で得られる化合物12（9.0 mg, 0.018 mmol）より、標記化合物13（6.8 mg, 78%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.57-8.50 (3H, m), 8.38-8.28 (3H, m), 8.20-8.09 (3H, m), 7.73 (2H, t, J= 7.5 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.42 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 486 [M-H]^-.

工程1
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(化合物14-1)
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（440 mg, 2.0 mmol）およびトリエチルアミン（0.42 mL, 3.0 mmol）をDMF（4.0 mL）に溶解し、室温でベンゼンスルホンアミド（0.31 mL, 2.4 mmol）を加えた。混合物を1時間攪拌した後、水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物14-1（520 mg, 72%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.54 (1H, s), 7.78 (2H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.48-7.63 (5H, m), 7.12 (2H, d, J= 8.6 Hz), 1.24 (12H, s).
工程2
7-(4-ベンゼンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物14)
実施例5と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4（24 mg, 0.071 mmol）および工程1で得られる化合物14-1（31 mg, 0.086 mmol）より、標記化合物14（30 mg, 79%）を得た。
ESI-MS (m/z) 536 [M+H]⁺.

7-(4-ベンゼンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物15)
実施例6と同様の手法により実施例14の工程2で得られる化合物14（30 mg, 0.056 mmol）より、標記化合物15（34 mg, 定量的収率）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.67 (1H, s), 8.20-8.34 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (2H, dd, J= 8.1, 1.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.54-7.65 (5H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 522 [M+H]⁺.

工程1
N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル]メタンスルホンアミド(化合物16-1)
実施例9と同様の手法により、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸（200 mg, 0.81 mmol）より標記化合物16-1（129 mg, 50%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.56 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.99-8.08 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 7.7 Hz), 3.44 (3H, s), 1.37 (12H, s).
工程2
7-(3-メタンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物16)
実施例5と同様の手法により実施例4の工程2で得られる化合物4（33 mg, 0.098 mmol）および工程1で得られる化合物16-1（38 mg, 0.12 mmol）より、標記化合物16（36 mg, 71%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:8.33 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.02-8.19 (5H, m), 7.54-7.64 (5H, m), 7.43-7.52 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.22 (3H, s), 3.26 (3H, s).

7-(3-メタンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物17)
実施例6と同様の手法により実施例16の工程2で得られる化合物16（16 mg, 0.031 mmol）より、標記化合物17（15 mg, 定量的収率）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.86 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.54 (1H, s), 8.29-8.37 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.09 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.44 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]⁺.

7-エトキシ-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸 (化合物18)
実施例4の工程2で得られる化合物4（52 mg, 0.015 mmol）をエタノール(1.5 mL)に溶解し、室温で5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.30 mL, 1.5 mmol)を加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム = 1/4）にて精製し、標記化合物18(15 mg, 29%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 14.02 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, s), 4.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS (m/z) 335 [M+H]⁺.

7-クロロ-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物19)
実施例4の工程2で得られる化合物4（16 mg, 0.047 mmol）をアセトニトリル（0.34 mL）に溶解し、室温で5.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.34 mL, 1.7 mmol）を加えた。混合物を6.5時間加熱還流した後、室温に冷却し、1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物19（11 mg, 73%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.54 (1H, s), 7.74-7.84 (2H, m), 7.48-7.63 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).

7-(4-メタンスルホニルメチルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物20)
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19（11 mg, 0.034 mmol）およびN-メチル-N-メタンスルホニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（14 mg, 0.041 mmol）より、標記化合物20（21 mg, 90%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.52 (1H, s), 8.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.27-8.40 (3H, m), 8.11 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.25 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 502 [M+H]⁺.

7-(4-ベンゼンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物21)
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4（30 mg, 0.088 mmol）およびN-メチル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(63 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物21の粗生成物(80 mg)を得た。
ESI-MS (m/z) 384 [M+H]⁺.

7-(4-ベンゼンスルホニルメチルアミノフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物22)
実施例6と同様の手法により、実施例21で得られる化合物21の粗生成物（80 mg）より、標記化合物22（41 mg, 2工程86%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:8.25-8.44 (6H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.67-7.78 (3H, m), 7.54-7.66 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.23 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 536 [M+H]⁺.

7-(3-メタンスルホニルメチルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物23)
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19（30 mg, 0.092 mmol）およびN-メチル-N-メタンスルホニル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（63 mg, 0.11 mmol）より、標記化合物23（28 mg, 61%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.55-8.65 (3H, m), 8.34 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68-7.83 (4H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (3H, s), 3.27 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 502 [M+H]⁺.

7-(3-ベンゼンスルホニルメチルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物24)
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19（30 mg, 0.092 mmol）およびN-メチル-N-ベンゼンスルホニル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（111 mg, 0.11 mmol）より、標記化合物24（18 mg, 35%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.55-8.63 (1H, m), 8.46-8.52 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.32 (2H, d, J= 7.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.99-8.06 (2H, m), 7.63-7.80 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 564 [M+H]⁺.

7-(3-ベンゼンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物25)
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4（50 mg, 0.15 mmol）およびN-ベンゼンスルホニル-3-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（69 mg, 0.18 mmol）より、標記化合物25（62 mg, 74%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:12.38 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.33 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, s), 8.12-8.19 (3H, m), 8.06-8.11 (2H, m), 7.20-7.70 (7H, m), 4.23 (3H, s).

7-(3-ベンゼンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物26)
実施例6と同様の手法により、実施例25で得られる化合物25（60 mg, 0.11 mmol）より、標記化合物26（58 mg, 定量的収率）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.82 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.54 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55-7.79 (8H, m).
ESI-MS (m/z) 550 [M+H]⁺.

7-(4-ベンゼンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物27)
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4（50 mg, 0.15 mmol）およびN-ベンゼンスルホニル-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（69 mg, 0.18 mmol）より、標記化合物27（56 mg, 67%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.27 (1H, s), 8.28-8.38 (4H, m), 8.10-8.19 (6H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.43-7.70 (6H, m), 4.21 (3H, s).

7-(4-ベンゼンスルホニルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物28)
実施例6と同様の手法により、実施例27で得られる化合物27（55 mg, 0.098 mmol）より、標記化合物28（55 mg, 定量的収率）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.52 (1H, s), 8.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.56-7.77 (6H, m).

7-(4-ベンゼンスルホニルメチルアミノカルボニルフェニル)-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物29)
実施例5と同様の手法により、実施例19で得られる化合物19（29 mg, 0.089 mmol）およびN-メチル-N-ベンゼンスルホニル-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（72 mg, 0.18 mmol）より、標記化合物29（13 mg, 26%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.52 (1H, s), 8.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.70-7.84 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.35 (3H, s).

7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル]-2-フェニル-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物30)
実施例5と同様の手法により、実施例4の工程2で得られる化合物4（40 mg, 0.12 mmol）および1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イルボロン酸（30 mg, 0.14 mmol）より、標記化合物30（55 mg, 定量的収率）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.33 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.57 (2H, dd, J = 8.6, 7.5 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J = 3.5, 1.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.19 (3H, s), 1.31 (9H, s).

2-フェニル-7-(1H-ピロール-2-イル)-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物31)
実施例30で得られる化合物30（56 mg, 0.012 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶解した後、室温で、トリフルオロ酢酸（0.1 mL）を加えた。混合物を4.5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、標記化合物31（34 mg, 77%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.81 (1H, s), 8.30 (2H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.83 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.45 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.00-7.03 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 6.36 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 4.19 (3H, s).

2-フェニル-7-(1H-ピロール-2-イル)-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物32)
実施例6と同様の手法により、実施例31で得られる化合物31（34 mg, 0.091 mmol）より、標記化合物32（30 mg, 92%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.74 (1H, s), 8.29 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.10 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 6.22-6.28 (1H, m)．

2-フェニル-7-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物33)
実施例31で得られる化合物31（26 mg, 0.070 mmol）およびヨウ化メチル（0.022 mL, 0.35 mL）をDMF（0.35 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（60重量％, 5.6 mg, 0.14 mmol）を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加えて、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標記化合物33 (19 mg, 69%) を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:8.20-8.33 (3H, m), 8.08 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 6.18 (1H, dd, J = 4.0, 2.6 Hz), 4.18 (3H, s).

2-フェニル-7-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2H[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物34)
実施例6と同様の手法により、実施例33で得られる化合物33（18 mg, 0.047 mmol）より、標記化合物34（17 mg, 96%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 6.18 (1H, dd, J = 4.0, 2.6 Hz), 4.18 (3H, s)．

工程1
6-アミノ-5-ブロモ-2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物35-1)
実施例4の工程1で得られる化合物4-1（6.93 g, 29.3 mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（5.66 g, 17.6 mmol）をDMF（300 mL）に溶解し、室温でN-ブロモスクシンイミド（5.47 g, 30.8 mmol）を加えた。混合物を6時間撹拌した後、不溶物をろ別し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝1／9〜9／1）で精製し、標記化合物35-1(5.29 g, 57%) を茶色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.77 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.61 (1H, s), 7.47 (1H, d, J= 8.9 Hz), 6.33 (2H, s), 3.92 (3H, s).
工程2
6-ベンズアミド-5-ブロモ-2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物35-2)
工程1で得られる化合物35-1（400 mg, 1.27 mmol）、トリエチルアミン（0.71 mL, 5.09 mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（12 mg, 0.098 mmol）をジクロロメタン（6.4 mL）に溶解し、ベンゾイルクロリド（0.37 mL, 3.19 mmol）を加えた。混合物を15時間撹拌した後、アンモニア水を加えて、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝1／9〜1／1）で精製し、標記化合物35-2（541 mg, 定量的収率）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.03 (1H, d, J= 9.3 Hz), 8.75 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.98 (2H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.36-7.68 (4H, m), 4.03 (3H, s).
工程3
7-クロロ-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物35)
工程2で得られる化合物35-2（400 mg, 0.95 mmol）をアセトニトリル（200 mL）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mol/L, 14 mL, 28 mmol）を加え、高圧水銀ランプ(435W)で3.5時間光照射した。反応終了後、混合物に塩酸を加えpHを1に調整した後に、溶媒を留去し、析出した固体をろ取することで標記化合物35（187 mg, 61%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.22-8.29 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H, s), 7.67-7.73 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 325 [M+H]⁺.

7-クロロ-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物36)
実施例35の工程2で得られる化合物35-2（85 mg, 0.20 mmol）をアセトニトリル（40 mL）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L, 0.40 mL, 0.80 mmol）を加え、高圧水銀ランプ(435W)で4.5時間光照射した。混合物に塩酸を加えpHを1に調整した後に、溶媒を留去し、析出した固体をろ取することで標記化合物36（50 mg, 74%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.23-8.29 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.55-7.61 (3H, m), 4.20 (3H, s).

7-(フラン-2-イル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物37)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36（20 mg, 0.059 mmol）および2-トリブチルスタニルフラン（0.023 mL, 0.071 mmol）より、標記化合物37（19 mg, 89%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.20-8.31 (2H, m), 8.07-8.20 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.51-7.61 (3H, m), 7.29 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.3, 1.5 Hz), 4.20 (3H, s).

7-(フラン-2-イル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物38)
実施例6と同様の手法により、実施例37で得られる化合物37（19 mg, 0.051 mmol）より、標記化合物38（17 mg, 91%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.30-8.38 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.52 (3H, m), 6.69 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 357 [M+H]⁺.

2,7-ジフェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物39)
実施例5と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36（23 mg, 0.068 mmol）およびフェニルボロン酸（10 mg, 0.082 mmol）より、標記化合物39（19 mg, 75%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.18-8.30 (6H, m), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47-7.61 (3H, m), 7.44 (2H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.34 (1H, tt, J = 7.3, 1.6 Hz), 4.22 (3H, s).

2,7-ジフェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物40)
実施例6と同様の手法により、実施例39で得られる化合物39（19 mg, 0.051 mmol）より、標記化合物40（13 mg, 69%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.47 (1H, s), 8.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23-8.31 (3H, m), 8.19 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.65-7.73 (3H, m), 7.52-7.63 (3H, m).
ESI-MS (m/z) 367 [M+H]⁺.

2-フェニル-7-(チオフェン-2-イル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物41)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36（25 mg, 0.074 mmol）および2-トリブチルスタニルチオフェン（0.030 mL, 0.096 mmol）より、標記化合物41（29 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS (m/z) 387 [M+H]⁺.

2-フェニル-7-(チオフェン-2-イル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物42)
実施例6と同様の手法により実施例41で得られる化合物41（29 mg, 0.075 mmol）より、標記化合物42（16 mg, 57%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.16-8.28 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.59-7.72 (4H, m), 7.26 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz).
ESI-MS (m/z) 373 [M+H]⁺.

7-(3-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物43)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35（28 mg, 0.086 mmol）および3-(メタンスルホンアミド)フェニルボロン酸（22 mg, 0.10 mmol）より、標記化合物43（37 mg, 93%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.95 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.12-8.37 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66-7.73 (3H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.08 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 460 [M+H]⁺.

7-(オキサゾール-2-イル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物44)
実施例１の工程2と同様の手法により、実施例36で得られる化合物36（7.1 mg, 0.021 mmol）および2-トリブチルスタニルオキサゾール（0.005 mL, 0.025 mmol）より、標記化合物44（3.6 mg, 46%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.61 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.25-8.32 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.55-7.62 (3H, m), 7.42 (1H, s), 4.22 (3H, s).

7-(オキサゾール-2-イル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物45)
実施例6と同様の手法により実施例44で得られる化合物44（3.6 mg, 0.0097 mmol）より、標記化合物45（1.9 mg, 32%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.43-8.50 (2H, m), 8.31-8.38 (1H, m), 8.20-8.31 (3H, m), 7.64-7.75 (3H, m), 7.58-7.63 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 358 [M+H]⁺.

7-(4-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物46)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35（30 mg, 0.092 mmol）およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(33 mg, 0.11 mmol)より、標記化合物46（38 mg, 89%）を橙色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.13 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.36 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.21-8.30 (3H, m), 8.15 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.65-7.74 (3H, m), 7.40 (2H, d, J= 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 460 [M+H]⁺.

7-(2-メタンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物47)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35（30 mg, 0.092 mmol）および2-(メタンスルホンアミド)フェニルボロン酸（24 mg, 0.11 mmol）より、標記化合物47（21 mg, 50%）を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.13 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.22-8.31 (2H, m), 8.21 (1H, d, J= 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.63-7.75 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.1, 7.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 458 [M-H]^-.

7-{3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]フェニル}-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸（化合物48）
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35（18 mg, 0.055 mmol）およびN-メトキシ-N-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（19 mg, 0.066 mmol）より、標記化合物48（15 mg, 60%）を黄土色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.51-8.62 (2H, m), 8.48 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 8.23-8.32 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63-7.77 (4H, m), 7.44-7.62 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.34 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 452 [M-H]^-.

7-{4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]フェニル}-2-フェニルオキサゾロ［5,4-f］キノリン-9-カルボン酸(化合物49)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35（30 mg, 0.092 mmol）およびN-メトキシ-N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（32 mg, 0.11 mmol）より、標記化合物49（35 mg, 72%）を黄土色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.52 (1H, s), 8.44 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23-8.34 (3H, m), 8.21 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.74 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.32 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 454 [M+H]⁺.

7-(4-カルボキシフェニル)-2-フェニルオキサゾロ［5,4-f］キノリン-9-カルボン酸(化合物50)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸（18 mg, 0.074 mmol）より、標記化合物50（12 mg, 49%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.55 (1H, s), 8.50 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.23-8.30 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.73 (3H, m).

7-[2-(3-エチルウレイド)フェニル]-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物51)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35（40 mg, 0.12 mmol）および1-エチル-3-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア（43 mg, 0.15 mmol）より、標記化合物51（26 mg, 47%）を茶色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.47 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24-8.31 (3H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.65-7.74 (3H, m), 7.45-7.60 (1H, m), 7.43 (1H, ddd, J = 8.4, 7.5, 1.5 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 8.1, 7.5, 0.7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.06 (3H, t, J= 7.1 Hz).
ESI-MS (m/z) 453 [M+H]⁺.

7-(3-カルボキシフェニル)-2-フェニルオキサゾロ［5,4-f］キノリン-9-カルボン酸(化合物52)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35（40 mg, 0.12 mmol）および3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸（36 mg, 0.15 mmol）より、標記化合物52（23 mg, 46%）を茶色固体として得た。
ESI-MS (m/z) 411 [M+H]⁺.

7-(4-ベンゼンスルホニルアミノフェニル)-2-フェニルオキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物53)
実施例5と同様の手法により、実施例35の工程3で得られる化合物35（40 mg, 0.12 mmol）およびN-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド（53 mg, 0.15 mmol）より、標記化合物53（50 mg, 78%）を黄土色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.58 (1H, s), 8.19-8.24 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79-7.87 (3H, m), 7.53-7.67 (6H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 520 [M-H]^-.

工程1
5-ブロモ-2-クロロ-6-(4-フルオロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物54-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1（100 mg, 0.32 mmol）および4-フルオロベンゾイルクロリド（0.10 mL, 0.79 mmol）より、標記化合物54-1（102 mg, 73%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.48 (1H, s), 8.10-8.18 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.43 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 4.00 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 437 [M+H]⁺.
工程2
7-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物54)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物54-1より（100 mg, 0.23 mmol）標記化合物54（50 mg, 64%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.18-8.34 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.98 (1H, s), 7.48-7.58 (2H, dd, J= 8.6, 8.6 Hz).
ESI-MS (m/z) 341 [M-H]^-.

2-(4-フルオロフェニル)-7-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物55)
実施例5と同様の手法により、実施例54の工程2で得られる化合物54（48 mg, 0.14 mmol）およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド（42 mg, 0.17 mmol）より、標記化合物55（62 mg, 93%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.12 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.35 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.22-8.33 (3H, m), 8.15 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.56 (2H, dd, J = 9.2, 9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]⁺.

工程1
5-ブロモ-2-クロロ-6-(2-フルオロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物56-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1（100 mg, 0.32 mmol）および2-フルオロベンゾイルクロリド（0.10 mL, 0.79 mmol）より、標記化合物56-1（140 mg, 定量的収率）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.38 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.93 (1H, s), 7.85 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.49-7.61 (1H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 3.98 (3H, s).
工程2
7-クロロ-2-(2-フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物56)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られた化合物56-1（140 mg, 0.32 mmol）より標記化合物56（38 mg, 35%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H, s), 7.69-7.79 (1H, m), 7.47-7.58 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 343 [M+H]⁺.

2-(2-フルオロフェニル)-7-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物57)
実施例5と同様の手法により、実施例56の工程2で得られた化合物56（37 mg, 0.11 mmol）およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド（32 mg, 0.13 mmol）より、標記化合物57（46 mg, 89%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.12 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.36 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.26 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.69-7.78 (1H, m), 7.45-7.64 (2H, m), 7.40 (2H, d, J= 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]⁺.

工程1
5-ブロモ-2-クロロ-6-(3-フルオロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物58-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1（100 mg, 0.32 mmol）および3-フルオロベンゾイルクロリド（0.10 mL, 0.79 mmol）より、標記化合物58-1（140 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS (m/z) 437 [M+H]⁺.
工程2
7-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物58)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物58-1より（140 mg, 0.32 mmol）標記化合物58（65 mg, 59%）を得た。
ESI-MS (m/z) 343 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物59)
実施例5と同様の手法により、実施例58の工程2で得られる化合物58（62 mg, 0.18 mmol）およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド（65 mg, 0.22 mmol）より、標記化合物59（84 mg, 98%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.13 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.35 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.92-7.98 (1H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 8.1, 7.7, 5.7 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.1, 7.7, 2.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.11 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]⁺.

工程1
5-ブロモ-2-クロロ-6-(3-メトキシベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物60-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、実施例35の工程1で得られる化合物35-1（100 mg, 0.32 mmol）および3-メトキシベンゾイルクロリド（0.11 mL, 0.79 mmol）より、標記化合物60-1（51 mg, 36%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.02 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.74 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.29-7.56 (4H, m), 7.03-7.18 (1H, m), 4.03 (3H, s), 3.91 (3H, s).
工程2
7-クロロ-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物60)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物60-1（50 mg, 0.11 mmol）より標記化合物60（19 mg, 49%）を得た。
ESI-MS (m/z) 369 [M+H]⁺.

2-(3-メトキシフェニル)-7-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物61)
実施例5と同様の手法により、実施例60の工程2で得られる化合物60（18 mg, 0.051 mmol）およびN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド（18 mg, 0.061 mmol）より、標記化合物61（8 mg, 32%）を得た。
ESI-MS (m/z) 504 [M+H]⁺.

2-(3-メトキシフェニル)-7-[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物62)
実施例2の工程1と同様の手法により、実施例61で得られる化合物61（8 mg, 0.016 mmol）より、標記化合物62（4 mg, 53%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.05 (1H, s), 8.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.72-7.76 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.1, 7.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 3.89 (3H, s), 3.09 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 490 [M+H]⁺.

工程1
5-ブロモ-2-クロロ-6-(3-クロロベンズアミド)キノリン-4-カルボン酸メチルエステル(化合物63-1)
実施例35の工程2と同様の手法により、6-アミノ-2-クロロ-5-ブロモキノリン-4-カルボン酸メチル(130 mg, 0.41 mmol)および3-クロロベンゾイルクロリド(180 mg, 1.03 mmol)より、標記化合物63-1（180 mg, 96%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.66 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99-7.95 (1H, m), 7.87-7.81 (1H, m), 7.64-7.58 (1H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48 (1H, s), 4.04 (3H, s).
工程2
7-クロロ-2-(3-クロロフェニル)オキサゾロ[5,4-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物63)
実施例35の工程3と同様の手法により、工程1で得られる化合物63-1（180 mg, 0.40 mmol）より、標記化合物63（93 mg, 65%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24-8.17 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, s), 7.82-7.67 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 357 [M-H]^-.

7-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物64)
実施例1の工程4と同様の手法により、3-フルオロアニリン(0.244 mL, 2.54 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物64（123 mg, 16%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.17-8.09 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 9.5, 2.2, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63 (1H, s), 7.55 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 0.9 Hz), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 357 [M+H]⁺.

7-(フラン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物65)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（120 mg, 0.34 mmol）および2-トリブチルスタニルフラン(0.13 mL, 0.40 mmol)より、標記化合物65(55 mg, 42%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.15-8.00 (5H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 0.7 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.3, 0.7 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 0.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).

7-(フラン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物66)
実施例6と同様の手法により、実施例65で得られる化合物65(55 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物66 (52 mg, 98%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 14.18 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.20-8.12 (2H, m), 8.09 (1H, ddd, J= 9.8, 2.3, 2.3 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.3 Hz), 7.54-7.40 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz).
ESI-MS (m/z) 375 [M+H]⁺.

7-(フラン-3-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物67)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（37 mg, 0.10 mmol）および(フラン-3-イル)ボロン酸（14 mg, 0.12 mmol）より、標記化合物67（36 mg, 90%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.21 (1H, dd, J = 1.5, 0.7 Hz), 8.16-7.97 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.59-7.49 (2H, m), 7.21-7.12 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 0.7 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 389 [M+H]⁺.

7-(フラン-3-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物68)
実施例6と同様の手法により、実施例67で得られる化合物67（36 mg, 0.093 mmol）より、標記化合物68（33 mg, 94%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.67 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.5, 1.5 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.5 Hz).
ESI-MS (m/z) 375 [M+H]⁺.

7-{1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-3-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物69)
実施例6と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（65 mg, 0.18 mmol）およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール(64 mg, 0.22 mmol)より、標記化合物69（52 mg, 59%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.17-7.98 (4H, m), 7.82 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 3.3, 2.5 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 3.3, 2.0 Hz), 4.20 (3H, s), 1.66 (10H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(1H-ピロール-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物70)
実施例31と同様の手法により、実施例69で得られる化合物69（51 mg, 0.11 mmol）より、標記化合物70（33 mg, 82%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.35 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.16-8.09 (2H, m), 8.02 (1H, dt, J= 9.9, 2.3, 2.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81-7.71 (2H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.3 Hz), 6.94-6.86 (2H, m), 4.12 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 388 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(1H-ピロール-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物71)
実施例6と同様の手法により、実施例70で得られる化合物70（33 mg, 0.085 mmol）より、標記化合物71(21 mg, 67%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.36 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.11-8.05 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.84-7.80 (1H, m), 7.76 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.7 Hz), 6.94-6.88 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 374 [M+H]⁺.

7-{1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物72)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（62 mg, 0.17 mmol）および1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イルボロン酸（44 mg, 0.21 mmol）より、標記化合物72（57 mg, 67%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.17-7.98 (4H, m), 7.72 (1H, s), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 3.1, 1.5 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 2.3 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.1, 1.5 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 3.1, 3.1 Hz), 4.19 (3H, s), 1.32 (9H, s).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(1H-ピロール-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物73)
実施例31と同様の手法により、実施例72で得られる化合物72（56 mg, 0.12 mmol）より、標記化合物73（41 mg, 93%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.79 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J= 8.2, 1.3 Hz), 8.07-8.00 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.83 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.0 Hz), 7.20-7.11 (1H, m), 7.06-7.01 (1H, m), 6.93-6.89 (1H, m), 6.40-6.34 (1H, m), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 388 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(1H-ピロール-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物74)
実施例6と同様の手法により、実施例73で得られる化合物73（41 mg, 0.11 mmol）より、標記化合物74（39 mg, 99%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 14.05 (1H, s), 11.74 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 8.12-8.04 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.4 Hz), 7.16-7.11 (1H, m), 7.05-7.02 (1H, m), 6.28-6.22 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 374 [M+H]⁺.

7-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物75)
実施例19と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64より、標記化合物75（68 mg,定量的収率）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.37 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.09 (1H, ddd, J= 9.5, 2.4, 1.6 Hz), 8.01 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.4, 2.4, 9.5 Hz).
ESI-MS (m/z) 343 [M+H]⁺.

7-(5-カルボキシ-1H-ピロール-3-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物76)
実施例75で得られる化合物75（60 mg, 0.18 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(メトキシカルボニル)ピロール-4-ボロン酸ピナコールエステル（92 mg, 0.26 mmol）および炭酸セシウム（171 mg, 0.53 mmol）をDMEおよび水の混合溶媒（4:1, 1.75 mL）に溶解し、塩化[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（II）ジクロロメタン付加体(13 mg, 0.018 mmol)を加え、16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液に4 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取することで、標記化合物76（35 mg, 48%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.27 (1H, s), 8.28-8.21 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.08 (1H, ddd, J= 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 8.06-7.98 (2H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 3.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.2, 1.6 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.7 Hz).
ESI-MS (m/z) 418 [M+H]⁺.

7-(2-メチルフラン-3-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物77)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64(49 mg, 0.14 mmol)および4,4,5,5,-テトラメチル-2-(2-メチルフラン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン（34 mg, 0.17 mmol）より、標記化合物77（53 mg, 97%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.16-7.97 (4H, m), 7.73 (1H, s), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.20 (3H, s), 2.82 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]⁺.

7-(2-メチルフラン-3-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物78)
実施例6と同様の手法により、実施例77で得られる化合物77（51 mg, 0.13 mmol）より、標記化合物78（40 mg, 81%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 14.10 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 9.9, 2.3, 2.3 Hz), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 389 [M+H]⁺.

7-シアノ-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物79)
実施例64で得られる化合物64（52 mg, 0.15 mmol）、亜鉛（2.4 mg, 0.036 mmol）、シアン化亜鉛（26 mg, 0.22 mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（12 mg, 0.022 mmol）およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（13 mg, 0.015 mmol）をN,N-ジメチルアセトアミド（1.5 mL）に懸濁し、100℃で15時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、不溶物をろ別し、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、標記化合物79（18 mg, 35%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15-8.01 (3H, m), 7.93 (1H, s), 7.60-7.52 (1H, m), 7.21 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 2.6 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 348 [M+H]⁺.

7-シアノ-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物80)
実施例79と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(51 mg, 0.15 mmol)より、標記化合物80（15 mg, 31%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.19-8.12 (1H, m), 8.08-8.02 (1H, m), 7.94 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.82 (1H, s), 7.75 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.7 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.3 Hz).
ESI-MS (m/z) 332 [M-H]^-.

7-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物81)
実施例1の工程4と同様の手法により、3-クロロアニリン(0.54 mL, 5.07 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物81(259 mg, 33%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.34 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 8.2, 1.8, 1.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.63 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J= 8.2, 8.2 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 1.8, 1.2 Hz), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 373 [M+H]⁺.

2-(3-クロロフェニル)-7-(フラン-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物82)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例81で得られる化合物81（100 mg, 0.27 mmol）および2-トリブチルスタニルフラン（0.10 mL, 0.32 mmol）より、標記化合物82（77 mg, 71%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.34 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 7.9, 1.6, 1.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J= 1.8, 0.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.43 (1H, ddd, J= 7.9, 1.6, 1.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J= 3.7, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 405 [M+H]⁺.

2-(3-クロロフェニル)-7-(フラン-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物83)
実施例6と同様の手法により、実施例82で得られる化合物82（77 mg, 0.19 mmol）より、標記化合物83（74 mg, 定量的収率）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.32-8.20 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.96-7.85 (2H, m), 7.76-7.56 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.72 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 391 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物84)
実施例75で得られる化合物75（51 mg, 0.15 mmol）をピロリジン（0.25 mL, 3.0 mmol）に溶解し、90℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、塩酸を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物84（55 mg, 98%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.15-8.07 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 10.1, 2.2, 2.2 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 1.2 Hz), 7.04 (1H, m), 3.66-3.58 (4H, m), 2.06-1.98 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 378 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-{(トリメチルシリル)エチニル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物85)
実施例64で得られる化合物64（100 mg, 0.28 mmol）、トリメチルシリルアセチレン（0.12 mL, 0.84 mmol）、ヨウ化銅(I)（21 mg, 0.11 mmol）、トリエチルアミン（0.16 mL, 1.1 mmol）および塩化[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体（82 mg, 0.11 mmol）をTHF(5.6 mL)に懸濁し、室温で2時間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し標記化合物85（120 mg, 定量的収率）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.14-7.98 (4H, m), 7.76 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.0 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.6 Hz), 4.17 (3H, s), 0.32 (9H, s).
ESI-MS (m/z) 419 [M+H]⁺.

7-エチニル-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物86)
実施例85で得られる化合物85（117 mg, 0.28 mmol）をTHF（5.6 mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド−THF溶液（1 mol/L, 0.42 mL, 0.42 mmol）を加え1.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標記化合物86（77 mg, 80%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.15-8.10 (2H, m), 8.07-7.99 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.0 Hz), 7.18 (1H, m), 4.19 (3H, s), 3.36 (1H, s).
ESI-MS (m/z) 347 [M+H]⁺.

7-{1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物87)
実施例86で得られる化合物86（77 mg, 0.22 mmol）、アジド酢酸エチル（29 mg, 0.22 mmol）、アスコルビン酸ナトリウム（88 mg, 0.44 mmol）および硫酸銅(II)（35 mg, 0.22 mmol）をTHFおよび水の混合溶媒（2:1, 45 mL）に溶解し、13.5時間撹拌した。反応終了後、混合物をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過後、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標記化合物87（67 mg, 63%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.53 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.16-8.02 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 5.9 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.3 Hz), 5.28 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS (m/z) 476 [M+H]⁺.

7-{(1-カルボキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物88)
実施例6と同様の手法により、実施例77で得られる化合物77(66 mg, 0.14 mmol)より、標記化合物88 (58 mg, 96%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 14.22 (1H, s), 13.54 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.18 (1H, m), 8.11 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.78 (1H, m), 7.47 (1H, ddd, J = 8.5, 8.5, 2.4 Hz), 5.44 (2H, s).
ESI-MS (m/z) 434 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-{1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-3-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物89)
実施例33と同様の手法により、実施例70で得られる化合物70（47 mg, 0.12 mmol）および2-クロロエチルメチルエーテル（0.044 mL, 0.49 mmol）より、標記化合物89（32 mg, 62%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz), 8.08 (1H, ddd, J= 9.7, 2.3, 2.3 Hz), 8.01 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.83-7.71 (2H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 8.5, 8.5, 2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.6, 2.6 Hz), 6.87 (1H, m), 4.14 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.67 (2H, t, J= 5.3 Hz), 3.28 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 432 [M+H]⁺.

7-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物90)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（40 mg, 0.11 mmol）および（1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル）ボロン酸ピナコールエステル（30 mg, 0.14 mmol）より、標記化合物90（35 mg, 75%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.17-7.95 (5H, m), 7.77 (1H, s), 7.548 (1H, m), 7.16 (1H, m), 4.20 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.81 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 417 [M+H]⁺.

7-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物91)
実施例6と同様の手法により、実施例90で得られる化合物90（34 mg, 0.082 mmol）より、標記化合物91（28 mg, 84%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.26-8.20 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.12-8.04 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.0 Hz), 3.84 (3H, s), 2.81 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]⁺.

7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物92)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（40 mg, 0.11 mmol）および(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステル（30 mg, 0.14 mmol）より、標記化合物92（38 mg, 82%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.13 (1H, m), 8.09-8.01 (2H, m), 8.00-7.95 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.53 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 1.7 Hz), 4.20 (3H, s), 3.94 (3H, s), 2.69 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 417 [M+H]⁺.

7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物93)
実施例6と同様の手法により、実施例92で得られる化合物92（37 mg, 0.092 mmol）より、標記化合物93（33 mg, 93%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.53 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, m), 8.00-7.92 (2H, m), 7.76 (1H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 8.4, 8.4, 2.1 Hz), 3.85 (3H, s), 2.62 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物94)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（40 mg, 0.11 mmol）および(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸ピナコールエステル（28 mg, 0.14 mmol）より、標記化合物94（37 mg, 81%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.19-7.99 (4H, m), 7.90 (1H, s), 7.60-7.50 (2H, m), 7.19 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.43 (3H, s), 4.21 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 403 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物95)
実施例6と同様の手法により、実施例94で得られる化合物94（36 mg, 0.089 mmol）より、標記化合物95（32 mg, 93%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.32 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.27 (1H, s), 8.21-8.05 (3H, m), 7.77 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.3, 2.0, 1.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.37 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 389 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(チオフェン-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物96)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（40 mg, 0.11 mmol）および(チオフェン-3-イル)ボロン酸（17 mg, 0.14 mmol）より、標記化合物96（41 mg, 91%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.16-8.10 (2H, m), 8.09-8.01 (3H, m), 7.95 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.58-7.46 (2H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.3 Hz), 4.21 (3H, s).

2-(3-フルオロフェニル)-7-(チオフェン-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物97)
実施例6と同様の手法により、実施例96で得られる化合物96（40 mg, 0.099 mmol）より、標記化合物97（33 mg, 85%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 14.16 (1H, s), 8.58 (1H, dd, J = 2.9, 1.1 Hz), 8.36 (1H, s), 8.28 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.10 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 8.06-8.00 (2H, m), 7.82-7.72 (2H, m), 7.46 (1H, ddd, J= 8.5, 8.5, 2.2 Hz).
ESI-MS (m/z) 391 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物98)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（41 mg, 0.12 mmol）および2-トリブチルスタニルピリジン（0.045 mL, 0.14 mmol）より、標記化合物98（16 mg, 34%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.81 (1H, s), 8.75 (1H, dd, J= 4.6, 0.9 Hz), 8.67 (1H, m), 8.15-8.01 (4H, m), 7.90 (1H, m), 7.53 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 6.0 Hz), 7.39 (1H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.6 Hz), 4.20 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 400 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-2-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物99)
実施例6と同様の手法により、実施例98で得られる化合物98（15 mg, 0.038 mmol）より、標記化合物99（11 mg, 76%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.80 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.70 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.21-8.05 (3H, m), 7.78 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.18 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 386 [M+H]⁺.

7-クロロ-2-(3-メチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物100)
実施例1の工程4と同様の手法により、m-トルイジン(0.54 mL, 5.07 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物100(138 mg, 19%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.19-8.07 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.62 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.19 (3H, s), 2.51 (3H, s).

7-(フラン-2-イル)-2-(3-メチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物101)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例100で得られる化合物100（66 mg, 0.19 mmol）および2-トリブチルスタニルフラン（0.070 mL, 0.23 mmol）より、標記化合物101（61 mg, 85%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.17-8.00 (5H, m), 7.65 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.29-7.27 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J= 3.5, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s), 2.50 (3H, s).

7-(フラン-2-イル)-2-(3-メチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物102)
実施例6と同様の手法により、実施例101で得られる化合物101（60 mg, 0.16 mmol）より、標記化合物102(54 mg, 93%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 14.17 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16-8.07 (3H, m), 8.03-7.98 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 2.50 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 371 [M+H]⁺.

7-クロロ-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物103)
実施例1の工程4と同様の手法により、3-トリフルオロメチルアニリン(0.63 mL, 5.07 mmol)および実施例4の工程1で得られる化合物4-1(500 mg, 2.11 mmol)より、標記化合物103(246 mg, 29%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.64-8.60 (1H, m), 8.52 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76-7.71 (2H, m), 7.64 (1H, s), 4.19 (3H, s).

7-(フラン-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチルエステル(化合物104)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例103で得られる化合物103（61 mg, 0.15 mmol）および2-トリブチルスタニルフラン（0.057 mL, 0.18 mmol）より、標記化合物104（61 mg, 92%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.64-8.60 (1H, m), 8.51 (1H, m), 8.12-8.01 (3H, m), 7.74-7.69 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.20 (3H, s).

7-(フラン-2-イル)-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物105)
実施例6と同様の手法により、実施例104で得られる化合物104（60 mg, 0.14 mmol）より、標記化合物105(56 mg, 97%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.60 (1H, m), 8.54 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.18 (1H, s), 8.04 (1H, d, J= 9.3 Hz), 8.01-7.95 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J= 3.6, 1.7 Hz).
ESI-MS (m/z) 425 [M+H]⁺.

7-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物106)
実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および1-アセチルピペラジン(148 mg, 1.17 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(0.47 mL)に溶解し、80℃で24時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、塩酸を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物106(41 mg, 82%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.19-7.96 (3H, m), 7.82-7.67 (2H, m), 7.51-7.36 (2H, m), 3.88-3.72 (4H, m), 3.69-3.53 (4H, m), 2.08 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 435 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-{1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物107)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（105 mg, 0.29 mmol）および1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸ピナコールエステル(109 mg, 0.35 mmol)より、化合物144(92 mg, 62%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.21 (1H, s), 8.20-8.00 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.76 (1H, s), 7.62-7.36 (2H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.5 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20 (3H, s), 3.78-3.67 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.58-2.50 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 502 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-{1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物108)
実施例6と同様の手法により、実施例107で得られる化合物107 (91 mg, 0.18 mmol)より、標記化合物108 (74 mg, 84%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.16-8.09 (2H, m), 8.04 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.1 Hz), 7.53 (1H, m), 7.39 (1H, ddd, J= 8.2, 8.2, 2.3 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.60-3.52 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.48-2.41 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 488 [M+H]⁺.

7-{4-(エトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物109)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(55 mg, 0.16 mmol)および1-(エトキシカルボニル)ピペラジン(0.24 mL, 1.61 mmol)より、標記化合物109(61 mg, 81%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.14-8.00 (3H, m), 7.79-7.65 (2H, m), 7.46-7.35 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.83-3.75 (4H, m), 3.59-3.40 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz).
ESI-MS (m/z) 465 [M+H]⁺.

7-{4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物110)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(52 mg, 0.15 mmol)および1-(エチルスルホニル)ピペラジン(270 mg, 1.52 mmol)より、標記化合物110(74 mg, 定量的収率)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.14-8.07 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 9.9, 2.1, 2.1 Hz), 7.78-7.67 (2H, m), 7.45-7.37 (2H, m), 3.95-3.83 (4H, m), 3.37-3.29 (4H, m), 3.11 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS (m/z) 485 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物111)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（70 mg, 0.20 mmol）および3-トリブチルスタニルピリジン（0.13 mL, 0.39 mmol）より、標記化合物111（25 mg, 32%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.54 (1H, ddd, J = 8.3, 2.2, 1.8 Hz), 8.19-8.02 (5H, m), 7.62-7.47 (2H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 8.3, 8.2, 2.4 Hz), 4.23 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 400 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-3-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物112)
実施例6と同様の手法により、実施例111で得られる化合物111（23 mg, 0.058 mmol）より、標記化合物112（20 mg, 88%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.56-9.48 (1H, m), 8.76-8.67 (2H, m), 8.51 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.20-8.06 (3H, m), 7.77 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.1 Hz).
ESI-MS (m/z) 386 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-4-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物113)
実施例1の工程2と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（70 mg, 0.20 mmol）および4-トリブチルスタニルピリジン（144 mg, 0.39 mmol）より、標記化合物113（21 mg, 27%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.83 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.20-8.02 (7H, m), 7.56 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.3 Hz), 4.23 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 400 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(ピリジン-4-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物114)
実施例6と同様の手法により、実施例113で得られる化合物113（21 mg, 0.053 mmol）より、標記化合物114（15 mg, 75%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.90 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.67 (1H, s), 8.51 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21-8.08 (3H, m), 7.78 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.1 Hz).
ESI-MS (m/z) 386 [M+H]⁺.

7-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸メチル(化合物115)
実施例5と同様の手法により、実施例64で得られる化合物64（63 mg, 0.18 mmol）および1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸ピナコールエステル(60 mg, 0.21 mmol)より、標記化合物115(84 mg, 99%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.19 (1H, s), 8.14-8.00 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.74 (1H, s), 7.55 (1H, m), 7.43-7.12 (6H, m), 5.40 (2H, s), 4.19 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 479 [M+H]⁺.

7-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物116)
実施例6と同様の手法により、実施例115で得られる化合物115(84 mg, 0.18 mmol)より、化合物116(69 mg, 85%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.71 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.19-8.12 (2H, m), 8.08 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.49-7.29 (6H, m), 5.44 (2H, s).
ESI-MS (m/z) 465 [M+H]⁺.

7-{4-(ベンゾイル)ピペラジン-1-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物117)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (63 mg, 0.18 mmol)および1-ベンゾイルピペラジン(270 mg, 1.52 mmol)より、標記化合物117(47 mg, 51%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.06 (2H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.00-7.92 (3H, m), 7.66-7.55 (2H, m), 7.51-7.42 (3H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.4, 2.2 Hz), 3.67-3.46 (8H, m).
ESI-MS (m/z) 497 [M+H]⁺.

7-{5-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-3-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物118)
実施例75で得られる化合物75（120 mg, 0.35 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(メトキシカルボニル)ピロール-4-ボロン酸ピナコールエステル（148 mg, 0.42 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン(0.27 mL, 2.1 mmol)および塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体（29 mg, 0.035 mmol）をアセトニトリルおよび水の混合溶媒(6:1, 3.5 mL)に懸濁し、23時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物に、DMFを加え、不溶物をろ別した後、ろ液に塩酸を加え、析出した固体をろ取することで、標記化合物118(138 mg, 91%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.45 (1H, s), 8.28-8.22 (2H, m), 8.18-7.94 (4H, m), 7.76 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 6.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.1, 2.1 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.5 Hz), 3.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 430 [M+H]⁺.

7-(ピペリジン-1-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物119)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(49 mg, 0.14 mmol)およびピペリジン(0.86 mL, 2.86 mmol)より、標記化合物119(53 mg, 95%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.10 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.04 (1H, dt, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.79-7.68 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 4.00-3.55 (4H, m), 1.75-1.55 (6H, m).
ESI-MS (m/z) 392 [M+H]⁺.

(S)-2-(3-フルオロフェニル)-7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物120)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(50 mg, 0.15 mmol)および(S)-(-)-3-ヒドロキシピロリジン(0.24 mL, 2.92 mmol)より、標記化合物120(51 mg, 89%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz), 8.09-7.92 (2H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.4 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.2 Hz), 7.22 (1H, s), 4.50 (1H, m), 4.00-3.50 (4H, m), 2.19-1.94 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 394 [M+H]⁺.

(S)-2-(3-フルオロフェニル)-7-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物121)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(52 mg, 0.15 mmol)および(S)-(-)-3-ジメチルアミノピロリジン(0.39 mL, 3.03 mmol)より、標記化合物121(34 mg, 54%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.07 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.2 Hz), 7.09 (1H, s), 4.12-3.79 (5H, m), 2.94 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.42-2.15 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 421 [M+H]⁺.

(S)-2-(3-フルオロフェニル)-7-(3-アセトアミドピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物122)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(53 mg, 0.16 mmol)および(S)-(-)-3-アセトアミドピロリジン(396 mL, 3.09 mmol)より、標記化合物122(13 mg, 19%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.23-8.00 (3H, m), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.03 (1H, s), 4.47 (1H, m), 3.87-3.62 (4H, m), 2.04-1.90 (2H, m), 1.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 435 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(4-エトキシカルボニルピペリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物123)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(47 mg, 0.14 mmol)およびエチルイソニペコタート(0.42 mL, 2.7 mmol)より、標記化合物123(56 mg, 87%)を得た。
ESI-MS (m/z) 464 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-{4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物124)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (49 mg, 0.14 mmol)および4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(369 mg, 2.86 mmol)より、標記化合物124(55 mg, 89%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.14-8.07 (2H, m), 8.03 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.72-3.18 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 12.1 Hz), 1.85-1.74 (3H, m), 1.40 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.28-1.12 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 422 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-{4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物125)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(40 mg, 0.12 mmol)および4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン(269 mg, 2.33 mmol)より、標記化合物125(47 mg, 95%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.17-8.08 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 10.0, 2.2, 2.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.49-7.37 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.28 (1H, m), 3.09-3.05 (4H, m), 1.86-1.68 (4H, m).
ESI-MS (m/z) 422 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物126)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および4-ヒドロキシピペリジン(236 mg, 2.33 mmol)より、標記化合物126(43 mg, 90%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.14-8.06 (2H, m), 8.03 (1H, ddd, J = 10.1, 2.2, 2.2 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 4.30-4.18 (2H, m), 3.79 (1H, m), 3.47-3.32 (2H, m), 1.91-1.78 (2H, m), 1.51-1.36 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 408 [M+H]⁺.

(R)-2-(3-フルオロフェニル)-7-(3-アセトアミドピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物127)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (43 mg, 0.13 mmol)および(R)-(-)-3-アセトアミドピロリジン(322 mg, 2.51 mmol)より、標記化合物127(29 mg, 53%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.23-8.00 (3H, m), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.03 (1H, s), 4.47 (1H, m), 3.87-3.62 (4H, m), 2.04-1.90 (2H, m), 1.83 (3H, s).
ESI-MS (m/z) 435 [M+H]⁺.

(R)-2-(3-フルオロフェニル)-7-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物128)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (41 mg, 0.12 mmol)および(R)-(-)-3-ジメチルアミノピロリジン(0.27 mL, 2.39 mmol)より、標記化合物128(21 mg, 42%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.07 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 7.79-7.69 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.2 Hz), 7.09 (1H, s), 4.12-3.79 (5H, m), 2.94 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.42-2.15 (2H, m).
ESI-MS (m/z) 421 [M+H]⁺.

7-{4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物129)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および2-(ピペリジン-4-イル)酢酸エチル(400 mg, 2.3 mmol)より、標記化合物129(54 mg, 97%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.14-8.07 (2H, m), 8.03 (1H, ddd, J = 9.8, 2.4, 2.4 Hz), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.37 (2H, m), 4.64-4.56 (2H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.10-2.97 (2H, m), 2.29 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.84-1.75 (2H, m), 1.31-1.15 (6H, m).
ESI-MS (m/z) 478 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-{3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物130)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン(268 mg, 2.3 mmol)より、標記化合物130(37 mg, 75%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.19-8.08 (2H, m), 8.04 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 6.2 Hz), 7.47-7.37 (2H, m), 4.57-4.44 (2H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.95 (1H, m), 1.88-1.64 (3H, m), 1.54 (1H, m), 1.30 (1H, m).
ESI-MS (m/z) 422 [M+H]⁺.

2-(3-フルオロフェニル)-7-{4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル}-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物131)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75 (40 mg, 0.12 mmol)および4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(413 mg, 2.3 mmol)より、標記化合物131(47 mg, 83%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.14-8.00 (3H, m), 7.78-7.68 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 6.71-6.53 (4H, m), 4.82-4.70 (2H, m), 3.16-3.00 (2H, m), 1.95-1.52 (5H, m).
ESI-MS (m/z) 484 [M+H]⁺.

7-{4-(4-エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-1-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-f]キノリン-9-カルボン酸(化合物132)
実施例106と同様の手法により、実施例75で得られる化合物75(40 mg, 0.12 mmol)、1-(4-エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン(545 mg, 2.3 mmol)より、化合物132(42 mg, 66%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.16-8.02 (3H, m), 7.87-7.69 (4H, m), 7.46-7.37 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99-3.92 (4H, m), 3.57-3.50 (4H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS (m/z) 541 [M+H]⁺.

錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物6 40 g、乳糖286.8 gおよび馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10％水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機 (菊水社製RT-15型) で打錠を行って、錠剤 (1錠あたり活性成分20 mgを含有する) を得る。

注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物8 1 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得る。

錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物133 40 g、乳糖286.8 gおよび馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機 (菊水社製RT-15型) で打錠を行って、錠剤 (1錠あたり活性成分20 mgを含有する) を得る。

注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物133 1 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤 (1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する) を得る。

本発明により、芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬[例えば、H-PGDS阻害剤；アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および／または予防剤等]、およびH-PGDS阻害作用を有し、例えば、アレルギー性炎症が関与する疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等)、COPD、筋変性疾患(例えば、筋ジストロフィー、多発性筋炎等)等の治療および／または予防剤等として有用な芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。

Claims

式 (I)

{式中、Q¹はCR²[式中、R²は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR⁷(式中、R⁷は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR⁸R⁹(式中、R⁸およびR⁹は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR⁸とR⁹が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q¹がCR²(式中、R²は前記と同義である)のとき、
Q²はCR³[式中、R³は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR¹⁰(式中、R¹⁰は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR¹¹R¹²(式中、R¹¹およびR¹²は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR¹¹とR¹²が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q²がCR³(式中、R³は前記と同義である)のとき、Q³は窒素原子を表し、
Q²が窒素原子のとき、Q³はCR⁴[式中、R⁴は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR¹³(式中、R¹³は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR¹⁴R¹⁵(式中、R¹⁴およびR¹⁵は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R¹⁴とR¹⁵が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]を表し、
Q¹が窒素原子のとき、Q²はCR³(式中、R³は前記と同義である)を表し、Q³はCR⁴(式中、R⁴は前記と同義である)、または窒素原子を表し、
R¹は、-C(=O)OR¹⁶(式中、R¹⁶は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)、
-C(=O)NR¹⁷R¹⁸[式中、R¹⁷およびR¹⁸は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-SO₂R¹⁹(式中、R¹⁹は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表すか、またはR¹⁷とR¹⁸が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
テトラゾリル、
または式(III)

(式中、Q⁴およびQ⁵は、同一または異なって、酸素原子、または硫黄原子を表す)を表し、
R⁵は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR²⁰(式中、R²⁰は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR²¹R²²(式中、R²¹およびR²²は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R²¹とR²²が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表し、
R⁶は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
XおよびYは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH、Hが置換基で置換されていてもよいNH、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、Zは窒素原子または炭素原子を表す｝
で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
Q¹、Q²およびQ³が、それぞれCR²(式中、R²は前記と同義である)、CR³(式中、R³は前記と同義である)、および窒素原子である請求項1記載の医薬。
式 (I-1)

で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する請求項1記載の医薬。
医薬が、造血型プロスタグランジンD₂合成酵素(H-PGDS)阻害剤である請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
医薬が、H-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防剤である請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
医薬が、アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防剤である請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
医薬が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防剤である請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDS阻害方法。
請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防方法。
請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防方法。
請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防方法。
H-PGDS阻害に使用するための請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
H-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防に使用するための請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防に使用するための請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
H-PGDS阻害剤の製造のための請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
H-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項1〜3のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
式 (I-A)

{式中、Q^1Aは、CR^2A[式中、R^2Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR^7A(式中、R^7Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR^8AR^9A(式中、R^8AおよびR^9Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR^8AとR^9Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q^1AがCR^2A(式中、R^2Aは前記と同義である)のとき、
Q^2AはCR^3A[式中、R^3Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR^10A(式中、R^10Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR^11AR^12A(式中、R^11AおよびR^12Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、またはR^11AとR^12Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]、または窒素原子を表し、
Q^2AがCR^3A(式中、R^3Aは前記と同義である)のとき、Q^3Aは窒素原子を表し、
Q^2Aが窒素原子のとき、Q^3AはCR^4A[式中、R^4Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR^13A(式中、R^13Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR^14AR^15A(式中、R^14AおよびR^15Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R^14AとR^15Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表す]を表し、
Q^1Aが窒素原子のとき、Q^2AはCR^3A(式中、R^3Aは前記と同義である)を表し、Q^3AはCR^4A(式中、R^4Aは前記と同義である)、または窒素原子を表し、
R^1Aは、-C(=O)OR^16A(式中、R^16Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)、
-C(=O)NR^17AR^18A[式中、R^17AおよびR^18Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または-SO₂R^19A(式中、R^19Aは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表すか、またはR^17AとR^18Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
テトラゾリル、
または式(III-A)

(式中、Q^4AおよびQ^5Aは、同一または異なって、酸素原子、または硫黄原子を表す)を表し、
R^5Aは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、-OR^20A(式中、R^20Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)、または-NR^21AR^22A(式中、R^21AおよびR^22Aは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表すか、または、R^21AとR^22Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)を表し、
R^6Aは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
X^AおよびY^Aは、同一または異なって、Hが置換基で置換されていてもよいCH、Hが置換基で置換されていてもよいNH、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し、Z^Aは窒素原子または炭素原子を表す
(ただし、Q^1A、Q^2AおよびQ^3Aが、それぞれCH、CR^3Aおよび窒素原子であり、R^3Aが、フェニル、4-ニトロフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル、4-メトキシカルボニルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシナフタレン-2-イル、4-メトキシフェニル、またはフラン-2-イルであり、R^1Aがカルボキシであり、R^5Aが水素原子であり、X^A、Y^AおよびZ^Aが窒素原子であり、R^6Aがフェニルである場合を除く)｝
で表される芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
Q^1A、Q^2AおよびQ^3Aが、それぞれCR^2A(式中、R^2Aは前記と同義である)、CR^3A(式中、R^3Aは前記と同義である)、および窒素原子である請求項20記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
Q^1AがCHである請求項20または21に記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^1Aが、-C(=O)OR^16B(式中、R^16Bは水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、または-C(=O)NR^17BR^18B[式中、R^17BおよびR^18Bは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、または-SO₂R^19B(式中、R^19Bは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表す]である請求項20〜22のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^1Aが、-C(=O)OR^16C(式中、R^16Cは水素原子、または低級アルキルを表す)、または-C(=O)NR^17CR^18C[式中、R^17CおよびR^18Cは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、または-SO₂R^19C(式中、R^19Cは低級アルキルを表す)を表す]である請求項20〜22のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^1Aがカルボキシである請求項20〜22のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
Q^2Aが、CR^3B(式中、R^3Bはハロゲン、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)で表される請求項20〜25のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
Q^2Aが、CR^3C(式中、R^3Cは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)で表される請求項20〜25のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^5Aが、水素原子である請求項20〜27のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
X^A、Y^AおよびZ^Aが窒素原子である請求項20〜28のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
X^Aが酸素原子であり、Y^Aが窒素原子であり、Z^Aが炭素原子である請求項20〜28のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^6Aが、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項20〜30のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
R^6Aが、置換基を有していてもよいアリールである請求項20〜30のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDS阻害剤。
請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するH-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防剤。
請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防剤。
請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防剤。
請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDS阻害方法。
請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むH-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防方法。
請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むアレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防方法。
請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防方法。
H-PGDS阻害に使用するための請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
H-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防に使用するための請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防に使用するための請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
H-PGDS阻害剤の製造のための請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
H-PGDSが関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
アレルギー性炎症が関与する疾患、COPDまたは筋変性疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、筋ジストロフィーおよび多発性筋炎からなる群から選ばれる疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項20〜32のいずれかに記載の芳香族複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。