JPWO2016194942A1 - 経皮投与用外用剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、シクロスポリンの経皮吸収性を向上したシクロスポリン外用剤の提供を目的とする。本発明は、シクロスポリン、エタノール及び脂肪酸モノエステルを含有する外用剤を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、シクロスポリンの経皮吸収性を向上したシクロスポリン外用剤に関する。

シクロスポリンは免疫抑制作用及び育毛作用を有する化合物で、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症等の皮膚疾患に有効であることが知られているが、分子量が約１２００と大きいため、経皮吸収は困難である。また、角質層が動物に比べ分厚いヒト皮膚ではより経皮吸収が困難である。
シクロスポリンの経皮吸収を向上させる技術も検討されており、非特許文献１には、シクロスポリンの局所送達のための複数のビヒクルが検討され、４０％エタノールが最も効率がよいと記載されている。

International Journal of pharmaceutics 311 （2006）182-186

円形脱毛症は、頭部のみならず毛髪が存在するあらゆる部位に円形から斑状の脱毛班が生じる病態を呈する。病理組織学的には毛包周囲のリンパ球浸潤を特徴とし、本疾患が自己免疫疾患であること、それも局所免疫の異常に基づいた疾患であることが知られている。
このような病態・病因を踏まえてシクロスポリンＡ（ＣｙＡ）が円形脱毛症の治療に加えられてきた経緯がある（適応外）。治療では市販の経口剤又は注射剤が用いられているが、ＣｙＡをはじめとするカルシニューリン阻害剤の難点は副作用である。それらの全身投与は高血圧、腎機能障害その他多岐にわたる副作用を起こすことが知られている。また、他剤との薬物相互作用を招くおそれがあり、使用が制限される場合がある。
そこで、ＣｙＡを外用化し局所治療を行うことで、この全身性の副作用を軽減し、かつ疾患部位での有効成分濃度を上昇させ、局所で有効性を示すことができると考えられる。
しかし、シクロスポリンは上記のとおり経皮吸収が困難であり、ヒト皮膚に対しても十分な経皮吸収を可能とするシクロスポリン外用剤は知られていなかった。
本発明は、シクロスポリンの経皮吸収性を向上したシクロスポリン外用剤の提供を目的とする。

本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意検討した結果、エタノール及び脂肪酸モノエステルを含有させることでシクロスポリンの経皮吸収性を向上させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）シクロスポリン、エタノール及び脂肪酸モノエステルを含有する外用剤（以下、「本発明外用剤」という）。
（２）脂肪酸モノエステルが、炭素数１〜２２の１価アルコールと炭素数６〜２２のモノカルボン酸とのエステルである、上記（１）に記載の外用剤。
（３）脂肪酸モノエステルが、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル又はイソステアリン酸２−ヘキサデシルである、上記（１）に記載の外用剤。
（４）溶解剤として実質的に水を含有しない、上記（１）に記載の外用剤。
（５）外用剤が液剤である、上記（１）に記載の外用剤。

本発明外用剤は、薬物としてシクロスポリンを含有する。

本発明外用剤に係るシクロスポリンは、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＢ、シクロスポリンＣ、シクロスポリンＤ、シクロスポリンＨ等を包含する概念である。本発明において、シクロスポリンとしては、シクロスポリンＡが好ましい。

本発明外用剤における、シクロスポリンの含有率は、製剤全量に対して、１重量％以上が適当であり、１．２５重量％以上が好ましく、２重量％以上がより好ましく、２．５重量％以上が更に好ましい。また、シクロスポリンの含有率は、製剤全量に対して、５０重量％以下が適当であり、４０重量％以下が好ましく、３０重量％以下がより好ましく、１０重量％以下が更に好ましい。
本発明外用剤における、シクロスポリンの含有率は、製剤全量に対して、１〜５０重量％の範囲内が適当であり、１．２５〜４０重量％の範囲内が好ましく、２〜３０重量％の範囲内がより好ましく、２．５〜１０重量％の範囲内が更に好ましい。

本発明外用剤は、シクロスポリンを溶解する溶解剤として、エタノール及び脂肪酸モノエステルを用いることを特徴としている。
本発明外用剤においては、シクロスポリンが、かかる溶解剤に良好に溶解しているので、優れた経皮吸収性を発揮することができる。

本発明外用剤に係るエタノールとしては、 無水エタノールが好ましい。
無水エタノールとしては、例えば、第十六改正日本薬局方に規定される無水エタノールを挙げることができる。
本発明外用剤における、エタノールの含有率は、製剤全量に対して、３〜９０重量％の範囲内が適当であり、５〜７０重量％の範囲内が好ましく、１０〜６０重量％の範囲内がより好ましく、１５〜５０重量％の範囲内が更に好ましい。エタノールが1重量％より少ないと、経皮吸収性低下の傾向がある。また、局所刺激性の低減の点からはエタノールは５０重量％以下が好ましい。

本発明外用剤に係る脂肪酸モノエステルとは、アルコールと脂肪族モノカルボン酸とのエステルを意味する。

かかるアルコールとしては、医薬上許容されるものであれば特に限定されず、例えば、炭素数１〜２２の１価アルコールが適当であり、炭素数１〜１６の１価アルコールが好ましく、炭素数１〜３の１価アルコールがより好ましい。
炭素数１〜２２の１価アルコールとしては、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、２−ヘキサデシルアルコール、オクチルドデシルアルコール、ベヘニルアルコールを挙げることができる。

かかる脂肪族モノカルボン酸としては、医薬上許容されるものであれば特に限定されず、例えば、炭素数６〜２２のモノカルボン酸が適当であり、炭素数１４〜１６のモノカルボン酸が好ましい。
炭素数６〜２２のモノカルボン酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、イソステアリン酸を挙げることができる。

かかる脂肪酸モノエステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸２−ヘキサデシルを挙げることができる。

本発明外用剤における、脂肪酸モノエステルの含有率は、製剤全量に対して、１〜９８重量％の範囲内が適当であり、３〜７０重量％の範囲内が好ましく、５〜６０重量％の範囲内がより好ましく、１０〜５０重量％の範囲内が更に好ましい。脂肪酸モノエステルが１重量％より少ないと、患部に塗布した際に、シクロスポリンが析出する傾向がある。また、局所刺激性の低減の点からは５０重量％以下が好ましい。

本発明外用剤においては、本発明の効果を阻害しない限り、上記以外の溶解剤を含有していてもよい。
かかる溶解剤としては、例えば、水、脂肪酸ジエステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、オレイルアルコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、炭酸プロピレン、クロタミトン、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、イソプロパノール、軽質流動パラフィン、スクワラン、ジメチルポリシロキサン、サリチル酸エチレングリコールを挙げることができる。

本発明外用剤は、溶解剤としてケトン類を含有しないものが好ましい。

本発明外用剤に係るケトン類とは、Ｒ（Ｒ’）Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれアルキルを示す）で表わされる化合物を意味し、例えば、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトンを挙げることができる。

本発明外用剤において、エタノール及び脂肪酸モノエステル以外の溶解剤の含有量は、溶解剤全体の４０重量％以下が適当であり、２０重量％以下が好ましく、１０重量％以下がより好ましい。ここで、本明細書において溶解剤全体の重量には、溶解剤として作用しない成分の重量は含まれない。
本発明外用剤においては、シクロスポリンの溶解剤への溶解性や経皮吸収性が低下するため、溶解剤全体における水の含有率は、４０重量％以下又は３５重量％以下が適当であり、溶解剤として実質的に水を含有しないことが好ましい。
本明細書において「溶解剤として水を実質的に含有しない」とは、シクロスポリンを溶解する溶解剤全体における水の含有率が通常１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、より好ましくは３重量％以下、更に好ましくは水を含まないことを意味する。溶解剤と水が混和していなければよく、シクロスポリンを溶解した溶解剤を、界面活性剤を用い水と乳化し、クリーム剤や乳剤性ローション剤とすることもできる。

本発明外用剤の剤型としては、例えば、液剤、クリーム剤、ローション剤及びゲル剤が挙げられる。それらの中で、液剤が好ましい。

本発明外用剤は、上記した他に、外用剤の分野で一般的に使用される添加剤、例えば、界面活性剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、香料を含有していてもよい。

本発明外用剤は、外用剤の製剤の分野で公知の方法で製造することができる。例えば、液剤の場合、エタノール、脂肪酸モノエステルと任意に添加してもよい添加剤とを含む混液に、シクロスポリンを溶解して製造することができる。

本発明外用剤は、ヒト、哺乳動物（例えば、マウス、ハムスター、モルモット、ラット、ウサギ等のげっ歯類の他、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ブタ、サル）に、安全に使用することができる。
本発明外用剤は、例えば、円形脱毛症（例えば、全身性脱毛症、単発型脱毛症、多発型脱毛症）等の脱毛症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、痒疹等の治療に有用である。本発明外用剤は、なかでも、発毛促進剤（特に円形脱毛症に対する発毛促進剤）として有用である。
円形脱毛症は自己免疫を引き金にする。そのため、このような免疫抑制作用と育毛作用とを併せ持つシクロスポリン外用剤は円形脱毛症に有効な治療薬になると考えられる。

本発明外用剤の投与量は、対象疾患、疾患の重篤度等により異なるが、例えば、発毛促進剤として用いる場合、１日２回、１回につきシクロスポリンとして０．１μｇ／ｃｍ^２〜２００μｇ／ｃｍ^２を患部に塗布することができる。

以下に、実施例、比較例、試験例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例、比較例、試験例によって限定されるものではない。
なお、実施例において、シクロスポリンＡはＨｕａｎｄｏｎｇ Ｚｈｏｎｇｍｅｉ社製の製品を、無水エタノールは甘糟化学産業株式会社製の日本薬局方無水エタノールを、ミリスチン酸イソプロピルは日光ケミカルズ株式会社製の製品をそれぞれ用いた。

［試験例１］インビトロ・ヘアレスマウス皮膚透過性試験
表１に記載の成分をそれぞれ混合して得られた液剤について、フランツ垂直型拡散セル（縦型フランツセル、レセプター容量：７ｍＬ、有効拡散面積：１．７７ｃｍ^２）を用いてインビトロ・ヘアレスマウス皮膚透過性試験を行った。
透過膜として、ヘアレスマウス（ラボスキン、Ｈｏｓ−ＨＲ１、オス、７週齢、星野試験動物飼育所）を用い、レセプター液として１％牛血清アルブミン含有ＰＢＳ[ダルベッコＰＢＳ（−）、日水製薬；牛血清アルブミン、ナカライテスク]を用いた。各液剤１０μＬを透過膜状に塗布し、レセプター液を３２℃に保ちながら撹拌した。液剤塗布から２４時間後、皮膚を清拭し、ヒートセパレーション（６０℃、１分、ドライインキュベーション）により真皮を採取した。真皮中シクロスポリンＡ濃度は、液体クロマトグラフィータンデム型質量分析装置（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）にて定量した。
その結果、表２に示す通り、実施例１の液剤は比較例１及び２の液剤よりも高い経皮吸収性を有することが示された。

Claims (5)

1. シクロスポリン、エタノール及び脂肪酸モノエステルを含有する外用剤。
2. 脂肪酸モノエステルが、炭素数１〜２２の１価アルコールと炭素数６〜２２のモノカルボン酸とのエステルである、請求項１に記載の外用剤。
3. 脂肪酸モノエステルが、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル又はイソステアリン酸２−ヘキサデシルである、請求項１に記載の外用剤。
4. 溶解剤として実質的に水を含有しない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の外用剤。
5. 外用剤が液剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の外用剤。