JPWO2015046383A1 - 原薬含有核の製造方法、原薬含有核、医薬品組成物、及び口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

流動層造粒機内の内容物を流動させた状態で、結合液を断続的又は連続的に流動層造粒機内に投入しながら、原薬粉末を断続的又は連続的に流動層造粒機に投入して造粒することを含む、平均粒子径が１００μｍ〜５００μｍの原薬含有核の製造方法、原薬含有核、医薬品組成物、及び口腔内崩壊錠。

Description

本発明は、原薬含有核の製造方法、原薬含有核、医薬品組成物、及び口腔内崩壊錠に関する。

経口製剤においては、原薬の溶出のタイミングの制御、原薬に由来する苦味のマスキング等のために、原薬又は原薬を含む医薬組成物にフィルム、ポリマー等をコーティングした製剤が一般的になっている。
特に、口腔内崩壊錠は服用後速やかに、口腔内で溶解又は崩壊する経口製剤であるため、通常の経口製剤に比べて原薬の分解抑制、苦味マスキング、溶出調整等の製剤技術がより重要になる。
また、服薬コンプライアンスの観点より、錠剤の服用し易さを向上させることは重要であり、通常の経口製剤だけではなく、口腔内崩壊錠においても、錠剤の大きさを従来の製剤に比べて小型化する試みが行われている。

特開平６−３０９７５号公報には、原薬の付着凝集を抑制する効果を奏する成分の添加量を可及的に少なくし、錠剤の大きさを小型化することのできる原薬の造粒方法が記載されている。
特開２００６−１３１５４８号公報には、不安定化合物を原末として利用する場合に、安定性の高い粒子を効率よく製造することができる方法が記載されている。
特開２００３−１０９１号公報には、平均粒子径が２０μｍ〜１５０μｍの原薬粉末を用いて、５０μｍ〜２００μｍの原薬含有粒子を製造でき、且つ、スプレー液量を削減できる方法が記載されている。

現在、口腔内崩壊錠は、原薬を含有する細粒（以下、単に「細粒」ともいう。）と、細粒外の賦形剤とを含む構造が一般的である。一般的に、口腔内崩壊錠に含まれる細粒は、原薬層を含む原薬含有核、中間層、溶出制御層等、複数の層を含んでいる。
従来、製造時及び製造後の原薬の保存安定性を向上させ得る原薬含有核の製造方法は知られていない。
また、原薬として粒子状のクロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムを含み、平均粒子径が特定範囲の原薬含有核を含む口腔内崩壊錠は知られていない。

本発明は、原薬含有核の製造時及び製造後の原薬安定性を向上させうる原薬含有核の製造方法、この製造方法により得られる原薬含有核、及びこの原薬含有核を含む医薬品組成物を提供することを課題とする。
また、本発明は、原薬としてクロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムを含み、原薬含有核の製造時及び製造後の原薬安定性を向上させうる原薬含有核を含む口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段は以下の通りである。
＜１＞ 流動層造粒機内の内容物を流動させた状態で、結合液を断続的又は連続的に流動層造粒機内に投入しながら、原薬粉末を断続的又は連続的に流動層造粒機に投入して造粒することを含む、平均粒子径が１００μｍ〜５００μｍの原薬含有核の製造方法。
＜２＞ 流動層造粒機内における原薬粉末の比率を流動層造粒機内の全固形物に対して１０質量％以下に維持して造粒することを含む＜１＞に記載の製造方法。
＜３＞ 流動層造粒機内の温度を２５℃〜８０℃にすることを含む＜１＞又は＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞ 原薬含有核中の原薬含有部分が、７０質量％〜１００質量％の原薬を含有する＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜５＞ 原薬含有核中の原薬含有部分が、０質量％〜１０質量％の結合剤を含有する＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜６＞ 原薬粉末の平均粒子径が０．１μｍ〜２０μｍである＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜７＞ ＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の製造方法により得られる原薬含有核。
＜８＞ ＜７＞に記載の原薬含有核を含む医薬品組成物。
＜９＞ 原薬含有核中の原薬含有部分に粒子状のクロピドグレル硫酸塩又は粒子状のラベプラゾールナトリウムを含有し、原薬含有核の平均粒子径が１００μｍ〜５００μｍである口腔内崩壊錠。
＜１０＞ 原薬含有核中の原薬含有部分が、７０質量％〜１００質量％のクロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムを含有する＜９＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜１１＞ 原薬含有核中の原薬含有部分が、０質量％〜１０質量％の結合剤を含有する＜９＞又は＜１０＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜１２＞ 原薬含有核の累積体積百分率１０％の粒子径（Ｄ１０）に対する累積体積百分率９０％の粒子径（Ｄ９０）の比率（Ｄ９０／Ｄ１０）が４．０以下である＜９＞〜＜１１＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１３＞ 含水率が１．０質量％以下である＜９＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。

本発明によれば、原薬含有核の製造時及び製造後の原薬安定性を向上させうる原薬含有核の製造方法、この製造方法により得られる原薬含有核、及びこの原薬含有核を含む医薬品組成物を提供することができる。
また、本発明によれば、原薬としてクロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムを含み、原薬含有核の製造時及び製造後の原薬安定性を向上させうる原薬含有核を含む口腔内崩壊錠を提供することができる。

実施例１にかかる原薬粉末の粒度分布を示した体積頻度分布図である。 実施例２にかかる原薬粉末の粒度分布を示した体積頻度分布図である。 実施例３にかかる原薬含有核の写真である。 比較例１にかかる原薬含有核の写真である。

以下、本発明の原薬含有核の製造方法、原薬含有核、医薬品組成物、及び口腔内崩壊錠について詳細に説明する。
なお、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、組成物中の各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「（メタ）アクリル酸」とは、アクリル酸及びメタクリル酸の双方、又は、いずれか一方を表す。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径を示す。平均粒子径の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ １３ ３２０、ベックマンコールター社製）を用いる方法が挙げられる。

一般的に、粒子の造粒方法は、結合液等の液体を投入することにより粒子を形成する湿式造粒と、液体を使用しない乾式造粒とに大別される。
湿式造粒としては、流動層造粒、攪拌造粒、スプレードライ等が挙げられる。
乾式造粒としては、圧縮造粒、粉砕造粒等が挙げられる。
流動層造粒には、転動流動層造粒、噴流流動層造粒等が挙げられる。

≪原薬含有核の製造方法≫
本発明の原薬含有核の製造方法は、流動層造粒機内の内容物を流動させた状態で、結合液を断続的又は連続的に流動層造粒機内に投入しながら、原薬粉末を断続的又は連続的に流動層造粒機に投入して造粒すること（以下、「造粒工程」ともいう。）を含む。
原薬粉末を断続的又は連続的に流動層造粒機に投入することにより、原薬含有核の製造時及び製造後の原薬の保存安定性を向上させ得ることができる。
本発明の原薬含有核の製造方法は、必要に応じて更に他の工程を含んでもよい。

＜造粒工程＞
造粒工程は、流動層造粒機内の内容物を流動させた状態で、結合液を断続的又は連続的に流動層造粒機内に投入しながら、原薬粉末を断続的又は連続的に流動層造粒機に投入して造粒することを含む。
造粒工程では、結合液を流動層造粒機内に投入しながら、断続的又は連続的に原薬粉末を添加してもよいし、結合液の投入を途中で停止して、断続的又は連続的に原薬粉末を添加し、再度、結合液を投入してもよい。造粒工程では、結合液を流動層造粒機内に投入しながら、断続的又は連続的に原薬粉末を添加することを含むことが好ましく、原薬粉末の１／２以上を、結合液を流動層造粒機内に投入しながら、添加することが、より好ましい。
造粒工程では、造粒工程中に溶解した原薬が分解することを抑制し得る。
また、造粒工程では、原薬含有核製造後の原薬の保存安定性を向上させ得る。
原薬含有核製造後の原薬の保存安定性が向上する機構としては、原薬含有核中に、粒子状の原薬を含むことによって、原薬と、水、酸素、結合剤等との接触が減少するためと考えられるが、本発明の範囲は、この機構に限定されない。

結合液の流動層造粒機内への投入方法は、特に制限されるものではなく、噴霧、滴下等、公知の方法に従えばよく、結合液を流動層造粒機内に噴霧することが好ましい。
結合液の投入量は、流動層造粒機に投入する原薬粉末の種類、量等に応じて調整すればよい。例えば、原薬粉末として、クロピドグレル硫酸塩を用いる場合には、結合液の投入量は、流動層造粒機に投入する原薬粉末の全質量に対して３００質量％〜３０質量％であることが好ましく、２５０質量％〜４０質量％であることがより好ましく、１５０質量％〜５０質量％であることが更に好ましい。

流動層造粒機内の温度は、２５℃〜８０℃であることが好ましい。流動層造粒機内の温度を２５℃以上にすることは、造粒物に含まれる原薬が水分を持つことによる分解を低減できるため好ましい。流動層造粒機内の温度を８０℃以下にすることは、造粒物に含まれる原薬の熱による分解を低減できるため好ましい。流動層造粒機内の温度は、３０℃〜６０℃であることがより好ましく、３０℃〜４０℃であることが更に好ましい。

造粒物中の水分は、加熱乾燥式水分計（（株）エー・アンド・デイ）、カールフィッシャー水分計（（株）三菱化学アナリテック）等により測定することができる。クロピドグレル硫酸塩の場合、流動層造粒機内の造粒物が持つ水分は、加熱乾燥式水分計で測定した時に、造粒を進行させるために、造粒物の全固形分に対して、１．０質量％以上を維持することが望ましく、分解を抑制するために、造粒物の全固形分に対して、２．５質量％以下に維持することがより望ましい。

原薬粉末は、流動層造粒機内に断続的又は連続的に投入すればよい。原薬粉末の投入方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法に従えばよい。

原薬粉末を流動層造粒機に断続的又は連続的に投入する場合、投入された原薬粉末を流動層造粒機内に存在する造粒された粒子（造粒物）に結合させるため、原薬粉末の流動層造粒機への投入時期としては、流動層造粒機内の原薬粉末の比率が、流動層造粒機内の全固形物に対して１０質量％以下になったときが好ましく、５質量％以下になったときがより好ましく、１質量％以下になったときが更に好ましい。
流動層造粒機内の原薬粉末の比率は、篩を用いた篩過、レーザー回折式粒度分布測定法等により測定することができる。
具体的には、流動層造粒機内の固形物を一部抜き取り、原薬粉末の最大粒子径程度の目開きである篩を用いて、全抜き取り量に対する篩を通過した粒子の質量％を測定し、その測定された値を流動層造粒機内の原薬粉末の比率とする。
全抜き取り量及び篩を通過した粒子の質量は、それぞれ水分を除外した乾燥時の質量を用いることが好ましいく、流動層造粒機内の固形物を抜き取ってすぐに測定を行い、予め定めた換算式を用いて乾燥時の質量％に換算してもよい。
本明細書において「流動層造粒機内の原薬粉末の比率」とは、流動層造粒機内に存在する原薬粉末の、流動層造粒機内に存在する原薬含有核の原料となり得る成分の全固形物に対する比率を意味する。

原薬粉末を流動層造粒機に断続的又は連続的に投入する場合、原薬粉末の投入量は、投入された原薬粉末同士の造粒を抑制し、投入された原薬粉末を流動層造粒機内の造粒物に結合させることが望ましいため、流動層造粒機内の全固形物に対して１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましく、１質量％以下が更に好ましい。

原薬粉末を流動層造粒機に断続的又は連続的に投入する場合、原薬粉末の投入速度は、流動層造粒機の容量、原薬の種類、原薬粉末の粒子径、結合液の種類等により、適宜設定することができる。

造粒工程では、流動層造粒機内における原薬粉末の比率を、流動層造粒機内の全固形物に対して１０質量％以下に維持することが好ましく、５質量％以下に維持することがより好ましく、１質量％以下に維持することが更に好ましい。流動層造粒機内における原薬粉末の比率を、流動層造粒機内の全固形物に対して１０質量％以下に維持することにより、投入された原薬粉末同士の造粒が抑制され、投入された原薬粉末が流動層造粒機内に存在する造粒物に対して結合し、粒度分布がシャープな形状を示す原薬含有核を造粒することができる。
本明細書において「原薬粉末」とは、表面が結合液で濡れていない原薬、又は、後述する核粒子、原薬含有核、流動層造粒機等に結合していない遊離の原薬を意味する。

流動層造粒機に投入される、結合液及び原薬粉末の比率は、質量基準（結合液：原薬粉末）で、３：１〜１：３であることが好ましい。結合液と原薬粉末との比率を３：１〜１：３の範囲にすることで、投入された原薬粉末同士の造粒が抑制され、投入された原薬粉末が流動層造粒機内に存在する造粒物に対して結合し、粒度分布がシャープな形状を示す原薬含有核を造粒することができる。
結合液及び原薬粉末の比率は、質量基準（結合液：原薬粉末）で、２．５：１〜１：２．５であることがより好ましく、２：１〜１：２であることが更に好ましい。

流動層造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ−１、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。

結合液としては、特に制限されるものではなく、流動層造粒に使用される公知の結合液を用いることができる。
結合液としては、例えば、水又は有機溶媒をそのまま利用してもよいし、水又は有機溶媒に、結合剤を溶解、分散、又は懸濁させた結合液を利用してもよい。原薬が水に濡れることで粘着性を持つ化合物である場合には、結合剤を含まなくてもよい。
結合液には、賦形剤として機能し得る成分、滑沢剤及び流動化剤として機能し得る成分等、その他の成分を含んでもよい。
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。
結合剤とは、主薬、増量剤等の混合粉粒体に結合力を与え、成形するために用いられる添加剤である。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
賦形剤として機能し得る成分としては、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプン等が挙げられる。糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
滑沢剤及び流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
溶媒に、溶解、分散、又は懸濁させる結合剤の量は、原薬の種類、原薬の量、原薬粉末の粒子径等により適宜設定することができる。
結合液としては、例えば、結合剤を、溶媒の全質量に対して０質量％〜１０質量％添加した結合液、０質量％〜５質量％添加した結合液、０質量％〜３質量％添加した結合液等が挙げられる。
原薬がクロピドグレル等の結合剤に対して不安定な化合物である場合、結合液の結合剤含有量は、原薬の造粒が可能な範囲で少ないことが好ましい。例えば、結合液の結合剤含有量は、０質量％〜５質量％であることが好ましく、０.０１質量％〜３質量％であることがより好ましい。
原薬含有核中の原薬含有部分（原薬層中）の結合剤含有率は、０質量％〜１０質量％であることが好ましい。

原薬（以下、「有効成分」ともいう。）としては、特に制限されず、抗血小板薬、抗潰瘍剤、抗精神病薬、気管支喘息治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、降圧薬、高コレステロール血症薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、骨粗しょう症薬、糖尿病薬、利尿薬、抗リウマチ薬等が挙げられる。
抗血小板薬としては、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン、プロスグレル塩酸塩、シロスタゾール等が挙げられる。
抗潰瘍剤としては、ラベプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール化合物又はその塩などのプロトンポンプインヒビター；ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬などが挙げられる。
抗精神病薬としては、オランザピン、デュロキセチン、リスペリドン、クエチアピン等が挙げられる。
気管支喘息治療薬又はアレルギー性鼻炎治療薬としては、モンテルカストナトリウム、プランルカスト等が挙げられる。
降圧薬としては、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、アムロジピンベジル酸塩等が挙げられる。
高コレステロール血症薬としては、フルバスタチンナトリウム、コレスチミド等が挙げられる。
抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。
抗菌剤としては、ペニシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、バンコマイシン等が挙げられる。
骨粗しょう症用剤としては、例えば、イプリフラボン等が挙げられる。
糖尿病薬としては、例えば、トルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリタゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等が挙げられる。
利尿薬としては、例えば、イソソルビド、フロセミド、ＨＣＴＺ（ハイドロクロロサイアザイド）等のチアジド剤などが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミン等が挙げられる。

中でも、苦みを有し、水に対して不安定であるために、本発明の効果をより十分に発揮できるという観点から、原薬としては、クロピドグレル硫酸塩、又はフルバスタチンナトリウムが好ましく、クロピドグレル硫酸塩がより好ましい。
また、酸に分解しやすいために、本発明の効果をより十分に発揮できるという観点から、原薬としては、ラベプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール化合物又はその塩が好ましく、ラベプラゾールナトリウムがより好ましい。

原薬粉末の平均粒子径は、０．１μｍ〜２０μｍであることが好ましい。原薬粉末の平均粒子径を０．１μｍ〜２０μｍの範囲に調整することにより、原薬含有核の表面が平滑となり、必要とするコーティング膜厚を薄くでき、錠剤質量を小さくすることができる。
原薬粉末の平均粒子径は、２μｍ〜１５μｍであることがより好ましく、５μｍ〜１０μｍであることが更に好ましい。

造粒工程では、原薬粉末以外にその他の成分を粉末のまま加えてもよい。また、造粒工程では、核粒子を加えてもよい。

その他の成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。
崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。

造粒工程においては、粒度分布がシャープであり、且つ原薬粉末に比べ大きい粒子径を持つ核粒子を用い、この核粒子に原薬をコーティングすることで、粒度分布のシャープな造粒物を得ることができる。また、原薬粉末に比べ大きい粒子径を持つ核粒子を用いることで、粒子間の凝集を抑制し、高い球形度の造粒物を得ることができる。
核粒子は、原薬及びその他の成分からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有していればよい。核粒子は、原薬のみを含有していてもよいし、原薬とその他の成分とを含有していてもよいし、その他の成分のみを含有していてもよい。核粒子としては、原末（原薬粉末）そのものを用いてもよいし、造粒物を用いてもよいし、市販の核粒子を用いてもよい。市販の核粒子としては、ノンパレル（フロイント産業（株）製）、セルフィア（旭化成ケミカルズ（株）製）等が挙げられる。

好ましくは、原薬含有核中の原薬含有部分（原薬層中）の原薬含有率は、７０質量％〜１００質量％である。
原薬含有核中の原薬含有部分（原薬層中）の原薬含有率が７０質量％より低い場合には、錠剤径の増大による服用感の低下を招く場合があるため好ましくない。
原薬含有核中の原薬含有部分（原薬層中）の原薬含有率は、８０質量％〜１００質量％であることがより好ましく、９０質量％〜１００質量％であることが更に好ましい。

原薬含有核の平均粒子径は、１００μｍ〜５００μｍである。原薬含有核を含む口腔内崩壊錠を調製する場合には、原薬含有核の平均粒子径を１００μｍ〜５００μｍの範囲に調整することにより、口腔内で口腔内崩壊錠が崩壊した際、口腔内でのざらつきを低減することができる。
原薬含有核の平均粒子径は、１００μｍ〜３５０μｍであることが好ましく、１５０μｍ〜２５０μｍであることがより好ましい。
また、原薬含有核を含む口腔内崩壊錠を調製する場合には、原薬含有核中の原薬含有部分（原薬層中）の原薬含有率を７０質量％〜１００質量％にし、且つ原薬含有核の平均粒子径を１００μｍ〜３５０μｍにすることにより、口腔内崩壊錠の大きさを従来の口腔内崩壊錠の大きさに比べて小さくすることができる。

造粒工程により得られた原薬含有核は、医薬品組成物の調製に使用することができる。医薬品組成物としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤等が挙げられ、中でも錠剤が好ましい。原薬含有核は、口腔内崩壊錠の調製に特に好ましく使用することができる。
具体的には、原薬含有核を中間層で被覆し、中間層を更に溶出制御層で被覆することにより、口腔内崩壊錠を得ることができる。
口腔内崩壊錠を製造する具体的な方法は、公知の方法に従えばよく、例えば、特開２０１２−１６２５０２号公報に記載の方法等に従って製造することができる。

≪口腔内崩壊錠≫
本発明の口腔内崩壊錠は、原薬含有核中の原薬含有部分に粒子状のクロピドグレル硫酸塩又は粒子状のラベプラゾールナトリウムを含有し、原薬含有核の平均粒子径が１００μｍ〜５００μｍであり、好ましくは１００μｍ〜３５０μｍであり、より好ましくは１５０μｍ〜２５０μｍである。
口腔内崩壊錠は、必要に応じてその他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。

本発明の口腔内崩壊錠の含水率は、１．５質量％以下にすることが好ましい。口腔内崩壊錠の含水率を１．５質量％以下にすることで、口腔内崩壊錠の保存安定性が向上する。
口腔内崩壊錠の含水率は、１．０質量％以下にすることがより好ましく、０．５質量％以下にすることが更に好ましい。口腔内崩壊錠の含水率は、口腔内崩壊錠を包装する前に、口腔内崩壊錠を乾燥させることで抑制することができる。
口腔内崩壊錠を乾燥させる方法は、特に限定されることはなく、口腔内崩壊錠に温度２５℃で相対湿度５％以下に乾燥した空気を数時間給気する方法により乾燥させることができる。乾燥空気を供給する手段としては、公知の乾燥機を適用でき、例えば、乾式除湿機（商品名：ハニードライ、（ダイキン（株））等が挙げられる。

＜原薬含有核＞
本発明の口腔内崩壊錠は、原薬含有核を含有する。原薬含有核は、原薬含有部分（原薬層）を含んでいればよく、その他に核粒子を含んでいてもよい。

原薬層中に含有されるクロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムの含有比率は、原薬層を形成する成分の全質量に対して、７０質量％〜１００質量％の範囲であることが好ましい。この範囲にすることにより、口腔内崩壊錠の大きさを、従来の口腔内崩壊錠に比べて小さくし得る。
原薬層中に含有されるクロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムの含有比率は、原薬層を形成する成分の全質量に対して、８０質量％〜１００質量％であることがより好ましく、９０質量％〜１００質量％であることが更に好ましい。

本発明の口腔内崩壊錠は、原薬層中に粒子状のクロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムを含有する。
原薬層中に粒子状のクロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムを含有することにより、クロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムの保存安定性が向上する。
粒子状のクロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムを含有する原薬層は、クロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムを含有しない結合液と、クロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムの原薬粉末とを用いて流動層造粒を行うことによって得ることができる。
原薬含有核中に粒子状の原薬が含有されていることは、光学顕微鏡による原薬含有核の観察により確認できる。粒子状の原薬が含有されている原薬含有核を用いて製造された細粒又は口腔内崩壊錠中に粒子状の原薬が含有されていることは明らかである。細粒又は口腔内崩壊錠中に粒子状の原薬が含有されていることは、これら細粒又は口腔内崩壊錠の切断面を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ：Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）による観察で粒子状構造を確認することにより、又はＸ線ＣＴ（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）による構造解析により確認することもできる。

原薬含有核中に含有される原薬の粒子径は、０．１μｍ〜２０μｍであることが好ましく、２μｍ〜１５μｍであることがより好ましく、５μｍ〜１０μｍであることが更に好ましい。
原薬層は、原薬以外にその他の成分を含んでもよい。その他の成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。
原薬含有核中の原薬含有部分（原薬層）における結合剤の含有量は、原薬層を形成する成分の全質量に対して、０質量％〜１０質量％であることが好ましい。

原薬含有核は、核粒子を含んでいてもよい。
核粒子は、原薬及びその他の成分からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有していればよい。核粒子は、原薬のみを含有していてもよいし、原薬とその他の成分とを含有していてもよいし、その他の成分のみを含有していてもよい。核粒子としては、原末（原薬粉末）そのものを用いてもよいし、造粒物を用いてもよいし、市販の核粒子を用いてもよい。市販の核粒子としては、ノンパレル（フロイント産業（株）製）、セルフィア（旭化成ケミカルズ（株）製）等が挙げられる。

原薬含有核の累積体積百分率１０％の粒子径（Ｄ１０）に対する累積体積百分率９０％の粒子径（Ｄ９０）の比率（Ｄ９０／Ｄ１０）は、４．０以下であることが好ましい。Ｄ９０／Ｄ１０が４．０以下であることにより、口内でのざらつきが抑制され、口腔内崩壊錠を口に含んだときの服用感が向上し得る。
本明細書においては、平均粒子径測定時に得られる粒子径のサイズ分布より、累積体積百分率曲線の１０％における粒子径、即ち小粒径サイズの方から累積したときの全体積のうち１０％に相当する粒径を「Ｄ１０」と定義する。
また、本明細書においては、平均粒子径測定時に得られる粒子径のサイズ分布より、累積体積百分率曲線の９０％における粒子径、即ち小粒径サイズのほうから累積したときの全体積のうち９０％に相当する粒径を「Ｄ９０」と定義する。

本発明の口腔内崩壊錠は、上述した原薬含有核の製造方法に従い得られた原薬含有核を含有することが好ましいが、これに限定されるものではない。

口腔内崩壊錠は、原薬含有核の他に、中間層及び溶出制御層を備えていることが好ましい。

＜中間層＞
中間層は、原薬含有核を被覆し、放出制御層と原薬含有核との接触を防止する層である。
口腔内崩壊錠は、中間層を少なくとも１層以上有することが好ましい。中間層は、２層以上の多層であってもよい。

中間層が原薬含有核を被覆した形態とは、原薬含有核の表面の少なくとも一部に中間層が存在している状態であればよい。中間層が、原薬含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、全体を被覆していることが最も好ましい。

中間層を形成する成分としては、特に制限されることはなく、口腔内崩壊錠において公知の成分を利用することができる。中間層を形成し得る成分としては、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー等が挙げられる。これらの成分以外の中間層を形成し得る成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。

水溶性ポリマーとしては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー、及びこれらの共重合体（以下、「共重合体ポリマー」ともいう。）が挙げられる。中でも、水溶性ポリマーとしては、好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体からなる群より選ばれる水溶性ポリマーが挙げられ、より好ましくは、水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール、ポリグリセリン等が挙げられる。共重合体ポリマーとしては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度及び結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる水溶性セルロース誘導体が好ましい。
水溶性ポリマーは、市販品を用いてもよい。水溶性ポリマーの市販品の例としては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成製工業（株）製）、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコールグラフト共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
中間層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、有効成分の種類、有効成分の含有量、有効成分の１日投与量、細粒の粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水溶性ポリマーの含有量は、中間層を形成する膜成分の全質量に対して、０質量％〜１００質量％、１５質量％〜８０質量％、３０質量％〜６０質量％等にすることができる。

中間層に含まれる水不溶性ポリマーとしては、接触する水溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しない成分であれば特に制限されず、公知の水不溶性ポリマーを用いることができる。
水不溶性ポリマーとしては、中間層を被覆する溶出制御層が胃又は腸で溶解した後に、被覆した有効成分を徐放する等、有効成分の溶出を制御するポリマーであることが好ましい。
本明細書において「水不溶性ポリマー」とは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。

水不溶性ポリマーとしては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液等が挙げられる。
水不溶性ポリマーとしては、市販品を用いることもできる。水不溶性セルロースエーテルの市販品の例としては、エチルセルロース水分散液（商品名：Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ、ＦＭＣ社製）等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｈｍ Ｇｍｂｈ）社製）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。
水不溶性ポリマーは、いずれかの水不溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
中間層に含まれる水不溶性ポリマーの含有量は、有効成分の種類、有効成分の含有量、有効成分の１日投与量、細粒の粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水不溶性ポリマーの含有量は、中間層を形成する成分の全質量に対して、０質量％〜１００質量％、１５質量％〜８０質量％、３０質量％〜６０質量％等にすることができる。

中間層は、ポリマーの他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。これらの他の成分は、１つの成分が２つ以上の機能を担う成分であってもよい。

原薬含有核を中間層で被覆する際の中間層の被覆量は、原薬含有核が中間層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、原薬含有核の被覆に用いる中間層の質量は、原薬含有核の全質量に対して、０．０１倍量〜５０倍量、０．１倍量〜５倍量、又は０．３倍量〜１倍量であることが挙げられる。
中間層の形成に際しては、原薬含有核の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量〜５０倍量、０．１倍量〜５倍量、又は０．３倍量〜１倍量の質量の中間層を形成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、原薬含有核に噴霧すればよい。

２層以上の中間層を設ける際には、組成等を変えた複数の中間層コーティング液を、それぞれの中間層コーティング液ごとに複数回に分けて、原薬含有核に噴霧すればよい。

＜溶出制御層＞
溶出制御層は、製剤に時限放出性又は徐放性を付与する膜を意味する。溶出制御層としては、具体的には、接触する液体のｐＨに応じて溶解性が変化することで目的の部位で有効成分を放出する胃溶性膜及び腸溶性膜、ある一定時間で水に溶解するがその間有効成分の放出を妨げる水溶性膜、水への溶解度が低い又は水不溶性であるために有効成分を膜間から徐々にしか放出しない水不溶性膜、これらの膜が有する機能を組み合わせた膜等が挙げられる。溶出制御層は、１つ以上の層から形成されていればよく、２層等の多層であってもよい。

溶出制御層を形成する成分としては、特に制限されることはなく、口腔内崩壊錠において公知の成分を利用することができる。
例えば、胃溶性膜としては、酸性水溶液中では溶解し、塩基性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば、特に制限はない。胃溶性膜としては、例えば、胃溶性ポリビニル誘導体、胃溶性アクリル酸共重合体等の成分で形成された膜が挙げられる。
胃溶性ポリビニル誘導体としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。胃溶性アクリル酸共重合体としては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル／（メタ）アクリル酸ブチル／（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
胃溶性ポリビニル誘導体及び胃溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。胃溶性ポリビニル誘導体の市販品としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ、三菱化学フード（株）製）等が挙げられる。胃溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、例えば、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ、エボニック社製）、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ Ｓｍａｒｔｓｅａｌ ３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。

胃溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、胃溶性膜を形成する場合には、例えば、多層構造の形になるように胃溶性膜を形成することもできる。
胃溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％〜７０質量％、１０質量％〜６０質量％、１５質量％〜５０質量％等にすることができる。

腸溶性膜としては、塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば、特に制限はない。腸溶性膜としては、水系腸溶性高分子を含む腸溶性膜が好ましい。塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分としては、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸共重合体等の腸溶性高分子が挙げられる。
腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
腸溶性アクリル酸共重合体としては、メタクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
中でも、腸溶性膜を形成する成分としては、高濃度でも低粘度で微粒子コーティングが容易であるという観点から、メタクリル酸共重合体が好ましい。
腸溶性セルロース誘導体及び腸溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることができる。腸溶性セルロース誘導体の市販品の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＨＰＭＣＡＳ、信越化学工業（株）製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ、信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。腸溶性アクリル酸共重合体の市販品の例としては、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ、エボニック社製）、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ３０Ｄ５５、エボニック社製）、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。

水系腸溶性高分子は、水溶液又は水分散液として噴霧可能な腸溶性高分子を示す。上記腸溶性高分子のうち、水系腸溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、及びアクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマーが挙げられる。

腸溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、腸溶性膜を形成する場合には、例えば、多層構造の形になるように腸溶性膜を形成することもできる。
腸溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％〜７０質量％、１０質量％〜６０質量％、１５質量％〜５０質量％等にすることができる。

水溶性膜としては、膜を２０℃の水に浸漬した後、一定時間経過後に水に溶解する水溶性高分子で形成された膜であれば、特に制限はない。一定時間とは、水溶性膜に求められる溶解時間に応じて適宜設定することができる。一定時間としては、例えば、０時間〜４８時間、０時間〜２４時間、０時間〜１２時間等が挙げられる。
水溶性高分子としては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー、及びこれらの共重合体（以下、「共重合体ポリマー」ともいう。）が挙げられる。中でも、水溶性高分子としては、好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体からなる群より選ばれる水溶性高分子が挙げられ、より好ましくは、水溶性セルロース誘導体が挙げられる。

より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルポリマー、メタクリル酸エステルポリマー等が挙げられる。多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール、ポリグリセリン等が挙げられる。共重合体ポリマーとしては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。

水溶性高分子としては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度及び結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる水溶性セルロース誘導体が好ましい。
水溶性高分子としては、市販品を用いてもよい。
共重合体ポリマーの市販品の例としては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成製工業（株）製）、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコールグラフト共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。

水不溶性膜としては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等の成分で形成された膜が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。
水不溶性セルロースエーテル及び水不溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。水不溶性セルロースエーテルの市販品としては、エチルセルロース水分散液（商品名：Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ、ＦＭＣ社製）等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体の市販品の例としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ、エボニック社製）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。

水不溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、水不溶性膜を形成する場合には、例えば、多層構造の形になるように水不溶性膜を形成することもできる。
水不溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％〜７０質量％、１０質量％〜６０質量％、１５質量％〜５０質量％等にすることができる。

溶出制御層は、その目的に応じて、上記膜成分から性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、溶出制御層を形成する場合には、例えば、多層構造の形になるように溶出制御層を形成することもできる。
２層以上の溶出制御層を設ける場合には、組成等を変えた複数の溶出制御層コーティング液を、それぞれの溶出制御層コーティング液ごとに複数回に分けて、有効成分、又は有効成分と他の成分との複合成分に噴霧すればよい。

溶出制御層は、高分子の他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、可塑剤等が挙げられる。
賦形剤としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプン等が挙げられる。糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
滑沢剤及び流動化剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が挙げられる。

溶出制御層が中間層を被覆した形態とは、中間層の表面の少なくとも一部に溶出制御層が存在している状態であればよい。溶出制御層が、中間層の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、全体を被覆していることが最も好ましい。

中間層を溶出制御層で被覆する際の溶出制御層の被覆量は、中間層が溶出制御層で被覆された形態になる量であれば、特に制限されない。例えば、中間層の被覆に用いる溶出制御層の質量は、中間層の全質量に対して、０．０１倍量〜２０倍量、０．１倍量〜１５倍量、又は０．３倍量〜１０倍量であることが挙げられる。
溶出制御層の形成に際しては、中間層の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量〜２０倍量、０．１倍量〜１５倍量、又は０．３倍量〜１０倍量の質量の溶出制御層を形成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、中間層に噴霧すればよい。

２層以上の溶出制御層を設ける場合には、組成等を変えた複数の溶出制御層コーティング液を、それぞれの溶出制御層コーティング液ごとに複数回に分けて、中間層に噴霧すればよい。

口腔内崩壊錠は、より具体的には、原薬含有核、中間層及び溶出制御層を含む原薬を含有する細粒と、細粒外の賦形剤とを含む。
細粒は、原薬含有核、中間層及び溶出制御層の他、薬理学的に許容し得るその他の製剤用添加物を含有することができる。その他の製剤用添加物としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤、マンニトール、乳糖等の賦形剤、タルク、モノステアリン酸グリセリン等の滑沢剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等の崩壊剤などの他、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分が挙げられる。
製剤用添加物として公知の成分としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等として機能し得る成分が挙げられ、１つの成分が２つ以上の機能を担う成分であってもよい。
細粒外の賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であれば、公知の賦形剤を使用することができる。細粒外の賦形剤としては、例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。

糖としては、例えば、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらの中でも、口腔内崩壊錠の溶解性の点から、糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール及びエリスリトールからなる群より選ばれる糖アルコールが好ましい。
結晶セルロースは、市販品を用いることもできる。結晶セルロースの市販品としては、セオラス（商品名、旭化成ケミカルズ（株）製）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商品名、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）等を使用することができる。
賦形剤は、いずれかの賦形剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
賦形剤の含有量は、有効成分の種類、有効成分の含有量、有効成分の１日投与量、細粒の粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であれば、公知の崩壊剤を使用することができる。崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
これらの中でも、崩壊性の点から、崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる崩壊剤がより好ましい。

崩壊剤は、いずれかの崩壊剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
崩壊剤の含有量は、有効成分の種類、有効成分の含有量、有効成分の１日投与量、細粒の粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であれば、公知の滑沢剤を使用することができる。滑沢剤としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムは、例えば、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社等から、市販品として入手することができる。
滑沢剤は、いずれかの滑沢剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
滑沢剤の含有量は、有効成分の種類、有効成分の含有量、有効成分の１日投与量、細粒の粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
結合剤は、いずれかの結合剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
結合剤の含有量は、有効成分の種類、有効成分の含有量、有効成分の１日投与量、細粒の粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
製剤用添加物は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
製剤用添加物の含有量は、有効成分の種類、有効成分の含有量、有効成分の１日投与量、細粒の粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。

細粒の平均粒子径は、１ｍｍ以下であることが好ましく、７５０μｍ以下であることがより好ましく、５００μｍ以下であることが更に好ましい。
また、細粒の平均粒子径は、５０μｍ以上であることが好ましく、１５０μｍ以上であることがより好ましく、３００μｍ以上であることが更に好ましい。

細粒は、原薬含有核を造粒し、造粒した原薬含有核を中間層で被覆し、被覆された中間層を溶出制御層で被覆すること等、公知の方法に従い調製することができる。
原薬含有核を造粒する方法、造粒した原薬含有核を中間層で被覆する方法、被覆された中間層を溶出制御層で被覆する方法等は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等の湿式造粒法、圧縮造粒法、粉砕造粒法等の乾式造粒法などが挙げられる。
流動層造粒法に使用し得る造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ−１、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。

本発明の口腔内崩壊錠は、上述の通り、原薬を含有する細粒と賦形剤（細粒外の賦形剤）とを含む。
細粒外の賦形剤としては、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分を含んでいてもよい。

崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であれば、公知の崩壊剤を使用することができる。例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
これらの中でも、崩壊性の点から、崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる崩壊剤がより好ましい。
崩壊剤は、いずれかの崩壊剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であれば、公知の滑沢剤を使用することができる。滑沢剤としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムは、例えば、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社等から、市販品として入手することができる。
滑沢剤は、いずれかの滑沢剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であれば、公知の賦形剤を使用することができる。賦形剤としては、例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらの糖アルコールの中でも、口腔内崩壊錠の溶解性の点から、マンニトール及びエリスリトールからなる群より選ばれる糖アルコールが好ましい。
結晶セルロースは、市販品を用いることもできる。結晶セルロースの市販品としては、セオラス（商品名、旭化成ケミカルズ（株）製）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商品名、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）等を使用することができる。

結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
製剤用添加物は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
製剤用添加物の含有量は、有効成分の種類、有効成分の含有量、有効成分の１日投与量、細粒の粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。

口腔内崩壊錠１錠に対するクロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムの含有量は、クロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムの１日投与量の下限値と上限値とを考慮して適宜決定することができる。例えば、クロピドグレル硫酸塩を用いる場合には、口腔内崩壊錠１錠に対して、３２．６ｍｇ〜９７．９ｍｇのクロピドグレル硫酸塩を含有することが好ましい。

口腔内崩壊錠の大きさ及び形状は、医薬上許容される大きさ及び形状であれば特に限定されない。円形錠の場合、口腔内崩壊錠の大きさとしては、直径７ｍｍ〜１２ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは直径８ｍｍ〜１１ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられる。変形錠の場合、口腔内崩壊錠の大きさとしては、短径４ｍｍ〜８ｍｍ、長径８ｍｍ〜１８ｍｍ、好ましくは短径４ｍｍ〜６．５ｍｍ、長径８ｍｍ〜１５ｍｍ等が挙げられ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは厚さ３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられる。
口腔内崩壊錠の硬度は、特に制限はない。口腔内崩壊錠の硬度は、崩壊性、輸送安定性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度計による測定で、２０Ｎ／ｍ^２以上１００Ｎ／ｍ^２以下であることが好ましく、３０Ｎ／ｍ^２以上７０Ｎ／ｍ^２以下であることがより好ましい。口腔内崩壊錠の硬度は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製の錠剤硬度計Ｍｏｄｅｌ ８Ｍを用いて測定する。

本明細書においては、口腔内において錠剤の一部が崩壊したことを確認できた時間を崩壊時間とする。口腔内崩壊錠の崩壊時間は、３０秒未満であることが好ましく、２０秒未満であることがより好ましい。
口腔内崩壊錠を製造する方法は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。口腔内崩壊錠は、例えば、腸溶性細粒と、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤等の製剤用添加物とを、混合して、混合物を得て、得られた混合物を打錠機で打錠することにより得ることができる。
細粒と賦形剤とを混合する方法は特に制限されない。細粒と賦形剤とは、例えば、Ｖ型混合機（筒井理化学器械（株）製）、流動層造粒機（パウレック（株）製）等の公知の混合器を用いて混合することができる。
得られた混合物を打錠する方法も特に制限されるものではない。得られた混合物は、例えば、ロータリー打錠機（製品名ＨＴ−Ｐ１８Ａ、（株）畑鐵工所製）等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。

以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り「部」は質量基準である。
なお、流動層造粒機から取り出した造粒物及び丸篩を通過した造粒物の質量は、測定された数値をそのまま用いたが、含有水分量で補正しても、質量比が実質的に変わらないことが確認された。

（実施例１）
原薬含有核の作製
マンニトール（フロイント産業（株）製）の５０μｍ〜１５０μｍの球形球状顆粒３９０ｇ及びクロピドグレル硫酸塩６５ｇを噴流流動層造粒機（商品名ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）（以下、「流動層造粒機」と称する。）に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３５℃、液速２ｇ／ｍｉｎ〜３ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の原薬層スプレー液を流動層造粒機内に噴霧しながらクロピドグレル硫酸塩の原末を添加して造粒を行った。クロピドグレル硫酸塩の原末の添加は、送液開始２５分後から、４ｇ／ｍｉｎ〜８ｇ／ｍｉｎのペースで合計３６０ｇを１６回に分けて行った。添加する前には、流動層造粒機内の造粒物の一部を採取して２８０号の丸篩（５３μｍ）にかけ、通過した造粒物の割合が５％以下になっていることを確認した。また、クロピドグレル硫酸塩の原末を添加する間の原薬層スプレー液の送液量が３４４．１ｇとなるよう造粒した。
上記で得た造粒物５００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３５℃、液速２ｇ／ｍｉｎ〜３ｇ／ｍｉｎに調整し、原薬層スプレー液を流動層造粒機内に噴霧し、且つクロピドグレル硫酸塩の原末を添加しながら再度造粒を行った。
クロピドグレル硫酸塩の原末の添加は、送液開始１０分後から４ｇ／ｍｉｎのペースで合計６２０ｇを３１回に分けて行った。添加する前には、流動層造粒機内の造粒物の一部を採取して２８０号の丸篩（５３μｍ）にかけ、通過した造粒物の割合が５％以下になっていることを確認した。また、クロピドグレル硫酸塩の原末を添加する間の原薬層スプレー液の送液量が５９３．１ｇとなるよう造粒した。上記で得た造粒物を１４９号の丸篩（１００μｍ）にかけ、通過しなかった造粒物を回収し、原薬含有核を得た。

［原薬層スプレー液］
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＬ）（日本曹達社製）
２５部
・マンニトール ２５部
・クラウンタルク（松村産業社製） ２０部
・精製水 ９３０部

中間層コーティング粒子の作製
原薬含有核６００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３５℃、液速２ｇ／ｍｉｎ〜３ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の中間層スプレー液１３８７．５ｇ（規定量）を噴霧コーティングし、中間層コーティング粒子を得た。

［中間層スプレー液］
・マンニトール ５０部
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）（日本曹達社製）
５０部
・タルク（松村産業社製） ２０部
・精製水 ８８０部

胃溶細粒の作製
中間層コーティング粒子６５０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を室温にし、液速２ｇ／ｍｉｎ〜３ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の溶出制御層スプレー液２２３２．１ｇ（規定量）を流動層造粒機内に噴霧した時点で、造粒を止めて、造粒物を回収した。続いて、回収した造粒物６５０ｇを流動層造粒機内に仕込み、予め調製した下記組成のマンニトールスプレー液６６５．０ｇを噴霧コーティングし、胃溶細粒（原薬を含有する細粒）を得た。

［溶出制御層スプレー液］
・オイドラギットＥＰＯ
（商品名、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｈｍ Ｇｍｂｈ社製） ９８．７部
・モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン社製） ４．９部
・ポリソルベート８０ ２．０部
・ラウリル硫酸ナトリウム ９．９部
・ステアリン酸 １４．８部
・黄色三二酸化鉄 ０．２部
・三二酸化鉄 ０．３部
・精製水 ８６９．２部

［マンニトールスプレー液］
・マンニトール １４０部
・精製水 ８６０部

口腔内崩壊錠の作製
Ｄ−マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／無水リン酸水素カルシウム混合物（富士化学工業（株）製；エフメルトＴｙｐｅＣ（商品名））２９９部と、エチルセルロース２５部と、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ（商品名））５２．５部と、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製；ＰＲＵＶ）７．５部と、ケイ酸カルシウム１０部と、スクラロース５部と、香料１部と、胃溶細粒６００部とをＶ型混合機（筒井理化学器械（株）製）により混合して打錠末（混合末）を得た。
一錠あたりクロピドグレルが７５ｍｇ含まれるよう、この打錠末（混合末）を打錠機（ＲＩＶＡ Ｓ．Ａ．製；ＰＩＣＣＯＬＡ ＮＯＶＡ Ｂ−１０）を用いて、１０．５ｍｍφ、２段Ｒ面の杵で打錠して口腔内崩壊錠を得た。打錠は、予圧厚み及び本圧厚みを一定として行った。

口腔内崩壊錠の評価
実施例１で得られた口腔内崩壊錠１錠の質量は４４４ｍｇであり、クロピドグレルの含有量は７５ｍｇであった。実施例１で得られた口腔内崩壊錠は、原薬含有核の平均粒子径が１９７μｍであり、完成した胃溶細粒の平均粒子径が２５１μｍであった。実施例１で得られた口腔内崩壊錠の錠剤径は１０．５ｍｍφであり、良好な錠剤サイズの口腔内崩壊錠を得た。実施例１で得られた口腔内崩壊錠を実際に口に含み、味及び服用感を評価したところ、原薬の持つ極めて強い苦味が３０秒以上マスキングされること、及び３０秒経過時には口中で錠剤が崩壊していることを確認した。

実施例１で得られた口腔内崩壊錠の原薬層中のクロピドグレル硫酸塩の含有率は９２．２質量％であり、１錠中では１７．０質量％であった。
口腔内崩壊錠１錠あたりの含有率を維持した時に、原薬含有率が低下することで、表１に示すように計算上、錠剤質量及び錠剤径ともに増大する。なお、表１は、錠剤径については実施例１と同じ１０．５ｍｍφを基準とし、錠剤質量が増加した際でも錠剤の形状が相似形であるとした際の試算を示すものである。錠剤径は０．５ｍｍ刻みで設定している。錠剤径の増大により服用感は低下する為、原薬層中の原薬含有率（原薬層原薬含率）は高い方が好ましい。また、実施例の処方では、原薬含有率が７０質量％未満になることで、錠剤径の増大による服用感の低下を招く傾向がある為、原薬層中の原薬含有率は７０質量％以上が好ましい。

（実施例２）
実施例１と同一の製造方法にて、原薬粉末の平均粒子径の異なるクロピドグレル硫酸塩を用いて口腔内崩壊錠を作製した。
実施例１及び実施例２で使用した原薬粉末の粒度分布を図１及び図２に示す。
図１及び図２中、縦軸は頻度体積の割合（％）を示し、横軸は原薬粉末の平均粒子径（μｍ）を示す。

安定性の評価
実施例２で得られた口腔内崩壊錠は、原薬含有核の平均粒子径が１８９μｍであり、完成した細粒の平均粒子径が２５３μｍであった。実施例２で得られた口腔内崩壊錠の錠剤径は１０．５ｍｍφであり、良好な錠剤サイズの口腔内崩壊錠を得た。
また、実施例２で得られた口腔内崩壊錠を実際に口に含み、味及び服用感を評価したところ、原薬の持つ極めて強い苦味が３０秒以上マスキングされること、及び３０秒経過時には口中で錠剤が崩壊していることを確認した。
実施例１及び実施例２で得られた口腔内崩壊錠の安定性の評価結果を表２に示す。表２に示すように、７０℃２日間の熱経時は、両実施例における原薬の安定性に影響はなく、使用する原薬粉末の平均粒子径を変更しても、良好な口腔内崩壊錠が作製できたことが確認された。
実施例１及び実施例２で得られた原薬含有核の累積体積百分率１０％の粒子径（Ｄ１０）に対する累積体積百分率９０％の粒子径（Ｄ９０）の比率（Ｄ９０／Ｄ１０）は、それぞれ、１．９６及び１．７２であった。

（実施例３）
原薬含有核の作製
マンニトールの５０μｍ〜１５０μｍの球形球状顆粒３９０ｇ及びクロピドグレル硫酸塩６５ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３５℃、液速２ｇ／ｍｉｎ〜３ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の原薬層スプレー液を流動層造粒機内に噴霧しながらクロピドグレル硫酸塩の原末を添加して造粒を行った。クロピドグレル硫酸塩の原末の添加は、送液開始３０分後から４ｇ／ｍｉｎ〜８ｇ／ｍｉｎのペースで合計３６０ｇを１６回に分けて行った。添加する前には、流動層造粒機内の造粒物の一部を採取して２８０号の丸篩（５３μｍ）にかけ、通過した造粒物の割合が５％以下になっていることを確認した。また、クロピドグレル硫酸塩の原末を添加する間の原薬層スプレー液の送液量が３４４．１ｇとなるよう造粒し、原薬含有核を得た。

［原薬層スプレー液］
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＬ） ２５部
・マンニトール ２５部
・クラウンタルク ２０部
・精製水 ９３０部

（比較例１）
原薬含有核の作製
マンニトールの５０μｍ〜１５０μｍの球形球状顆粒１０ｇを微小量流動層造粒機（ダルトン（株）製；微少量流動層／造粒・コーティング装置（ドラフトチューブ付））に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３５℃、液速０．１ｇ／ｍｉｎ〜０．２ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の原薬層スプレー液を噴霧コーティングし、原薬含有核を得た。

［原薬層スプレー液］
・クロピドグレル硫酸塩 ３６３．３部
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＬ） ７．３部
・マンニトール ７．３部
・クラウンタルク ６部
・精製水 ６１６部

実施例３及び比較例１で得られた原薬含有核の光学顕微鏡写真を図３及び図４に示す。図３に示す通り、実施例３で得られた原薬含有核は表面に粗さがあるため、原末が付着又は凝集して原薬層が形成されており、原薬層が粒子状のクロピドグレル硫酸塩を含むことがわかる。実施例１、実施例２、及び後述する実施例４の原薬含有核についても同様にして、粒子状の原薬を含むことが確認できる。
一方、図４に示す通り、比較例１で得られた原薬含有核は表面に光沢があり、平滑であることがわかる。

（実施例４）
原薬含有核の作製
マンニトール、タルク、及びヒドロキシプロピルセルロースの１５０μｍ〜２５０μｍの造粒物２５２．７ｇ、タルク９６．９ｇ、及びラベプラゾールナトリウム１００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３０℃、液速２ｇ／ｍｉｎ〜３ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の原薬層スプレー液を噴霧しながらラベプラゾールナトリウムの原末を添加して造粒を行った。ラベプラゾールナトリウムの原末の添加は、送液開始４２分後から１ｇ／ｍｉｎ〜２ｇ／ｍｉｎのペースで合計３００ｇを１０回に分けて行った。添加する前には、流動層造粒機内の造粒物の一部を採取して２８０号の丸篩（５３μｍ）にかけ、通過した造粒物の割合が５％以下になっていることを確認した。
また、ラベプラゾールナトリウムの原末を添加する間の原薬層スプレー液の送液量が６６９ｇとなるよう造粒し、原薬含有核を得た。続けて予め調製した下記組成の中間層１ａスプレー液２００ｇ（規定量）を噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。

［原薬層スプレー液］
・水酸化ナトリウム ３０部
・マンニトール ５０部
・クラウンタルク ２０部
・精製水 ９００部

［中間層１ａスプレー液］
・水酸化ナトリウム １５部
・マンニトール ５０部
・クラウンタルク ２０部
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ） ５０部
・精製水 ８６５部

中間層コーティング粒子の作製
原薬含有核全量３８７．５ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、給気風量４０ｍ^３／ｈ〜５０ｍ^３／ｈ、液速約５ｇ／ｍｉｎで調整し、予め調製した下記組成の中間層１ｂスプレー液を２０８４．４ｇと、中間層２スプレー液を２４０６．４ｇと、中間層３スプレー液を９１６．９ｇとを、順に噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として７５分間乾燥を行った。
得られた造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過して中間層コーティング粒子を得た。

［中間層１ｂスプレー液］
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ） ５０部
・タルク ２０部
・マンニトール ５０部
・水酸化ナトリウム １２部
・精製水 ８６８部

［中間層２スプレー液］
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ） ５０部
・タルク ２０部
・マンニトール ５０部
・精製水 ８８０部

［中間層３スプレー液］
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ） ５０部
・タルク ２０部
・塩化カルシウム ５０部
・軽質無水ケイ酸 ５０部
・精製水 ８３０部

腸溶細粒の作製
中間層コーティング粒子４００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度４０〜６０℃、給気風量５０ｍ^３／ｈ〜７０ｍ^３／ｈ、液速５ｇ／ｍｉｎ〜１０ｇ／ｍｉｎで調整し、予め調製した下記組成の腸溶層１スプレー液を６５３ｇと、腸溶層２スプレー液を５１００ｇと、マンニトール液を５１９ｇとを、順に噴霧コーティングした後、給気温度６０℃のまま６０分間乾燥し、更に給気温度を８０℃として６０分間乾燥を行った。
得られた造粒物を３０号の丸篩（５００μｍ）と４２号の丸篩（３５５μｍ）で篩過して腸溶細粒（原薬を含有する細粒）を得た。

［腸溶層１スプレー液］
・メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０質量％水分散液）
２６６．７部
・アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー分散液
（３０質量％水分散液） ６６．７部
・マクロゴール６０００ １０部
・モノステアリン酸グリセリン ６部
・ポリソルベート８０ １．５部
・無水クエン酸 ０．０２５部
・精製水 ４２２部

［腸溶層２スプレー液］
・メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０質量％水分散液）
２６６．７部
・アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー分散液
（３０質量％水分散液） ６６．７部
・クエン酸トリエチル １０部
・モノステアリン酸グリセリン ６部
・ポリソルベート８０ １．５部
・無水クエン酸 ０．０２５部
・黄色三二酸化鉄 ０．１部
・精製水 ４２２部

［マンニトール液］
・マンニトール １４０部
・精製水 ８６０部

口腔内崩壊錠の作製
Ｄ−マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／無水リン酸水素カルシウム混合物（富士化学工業（株）製；エフメルトＴｙｐｅＣ（商品名））３３０部と、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製；セオラス ＫＧ−１０００（商品名））１５０部と、Ｄ−マンニトール（メルク（株）製；パーテック Ｍ１００（商品名））６０部と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製；Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−３１）６６部とを造粒し、得られた造粒物３７．４部と、スクラロース０．４部と、香料０．０８部と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．６部と、フマル酸ステアリルナトリウム０．５部とを混合し、賦形剤を得た。
得られた賦形剤３４６．５０部と、細粒２３１．０部とを混合して打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）を打錠機（ＲＩＶＡ Ｓ．Ａ．製；ＰＩＣＣＯＬＡ ＮＯＶＡ Ｂ−１０）を用いて、９．５ｍｍφ、２段Ｒ面の杵で打錠して口腔内崩壊錠を得た。

（比較例２）
原薬含有核の作製
マンニトールの１５０μｍ〜２５０μｍの球状顆粒（フロイント産業（株）製；ノンパレル１０８）６００ｇを流動層造粒機（パウレック（株）製；ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、給気温度約６０℃、給気風量３０ｍ^３／ｈ〜５０ｍ^３／ｈ、液速約５ｇ／ｍｉｎで調整し、予め調製した下記組成の原薬液を１４５７ｇと、中間層１ａスプレー液を６５２ｇとを、順に球状顆粒に噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。
得られた造粒物を５０号の丸篩（３００μｍ）と８０号の丸篩（１８０μｍ）で篩過して原薬含有核を得た。

［原薬液］
・ラベプラゾールナトリウム ２６９部
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ４０．４部
・水酸化ナトリウム ２６．９部
・精製水 １４５７部

［中間層１ａスプレー液］
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ） ３５部
・タルク １４部
・マンニトール ３５部
・水酸化ナトリウム ８．４部
・精製水 ６０７．６部

中間層コーティング粒子の作製
原薬含有核６００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度約６０℃、給気風量４０ｍ^３／ｈ〜５０ｍ^３／ｈ、液速約５ｇ／ｍｉｎで調整し、予め調製した下記組成の中間層１ｂスプレー液を４１９ｇと、中間層２スプレー液を１１１５ｇとを、順に原薬含有核に噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。
得られた造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過して中間層コーティング粒子（１）を得た。
中間層コーティング粒子（１）６００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、給気風量４０ｍ^３／ｈ〜５０ｍ^３／ｈ、液速約５ｇ／ｍｉｎで調整し、予め調製した下記組成の中間層２スプレー液を３５３ｇと、中間層３スプレー液を５７９ｇとを、順に中間層コーティング粒子（１）に噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。
得られた造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過して中間層コーティング粒子を得た。

［中間層１ｂスプレー液］
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ） ２５部
・タルク １０部
・マンニトール ２５部
・水酸化ナトリウム ６部
・精製水 ４３４部

［中間層２スプレー液］
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ） ６０部
・タルク ２４部
・マンニトール ６０部
・精製水 １０５６部

［中間層３スプレー液］
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ） ３０部
・タルク １２部
・塩化カルシウム ３０部
・軽質無水ケイ酸 ３０部
・精製水 ４９８部

腸溶細粒の作製
中間層コーティング粒子５００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度４０〜６０℃、給気風量５０ｍ^３／ｈ〜７０ｍ^３／ｈ、液速５ｇ／ｍｉｎ〜１０ｇ／ｍｉｎで調整し、予め調製した下記組成の腸溶層１スプレー液を６７７ｇと、腸溶層２スプレー液を５１６３ｇと、マンニトール液を５０４ｇとを順に中間層コーティング粒子に噴霧コーティングした後、給気温度６０℃のまま６０分間乾燥し、更に給気温度を８０℃として６０分間乾燥を行った。
得られた造粒物を３０号の丸篩（５００μｍ）と４２号の丸篩（３５５μｍ）で篩過して腸溶細粒（原薬を含有する細粒）を得た。

［腸溶層１スプレー液］
・メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０質量％水分散液）
２６６．７部
・アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー分散液
（３０質量％水分散液） ６６．７部
・マクロゴール６０００ １０部
・モノステアリン酸グリセリン ６部
・ポリソルベート８０ １．５部
・無水クエン酸 ０．０２５部
・精製水 ４２２部

［腸溶層２スプレー液］
・メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０質量％水分散液）
２６６．７部
・アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー分散液
（３０質量％水分散液） ６６．７部
・クエン酸トリエチル １０部
・モノステアリン酸グリセリン ６部
・ポリソルベート８０ １．５部
・無水クエン酸 ０．０２５部
・黄色三二酸化鉄 ０．１部
・精製水 ４２２部

［マンニトール液］
・マンニトール １４０部
・精製水 ８６０部

口腔内崩壊錠の作製
Ｄ−マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／無水リン酸水素カルシウム混合物（富士化学工業（株）製；エフメルトＴｙｐｅＣ（商品名））３３０部と、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製；セオラス ＫＧ−１０００（商品名））１５０部と、Ｄ−マンニトール（メルク（株）製；パーテック Ｍ１００（商品名））６０部と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製；Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−３１）６６部とを造粒し、得られた造粒物３７．４部と、スクラロース０．４部と、香料０．０８部と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．６部と、フマル酸ステアリルナトリウム０．５部とを混合し、賦形剤を得た。
得られた賦形剤２７９．６部と、細粒１８６．４部とを混合して打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）を打錠機（ＲＩＶＡ Ｓ．Ａ．製；ＰＩＣＣＯＬＡ ＮＯＶＡ Ｂ−１０）を用いて、９．５ｍｍφ、２段Ｒ面の杵で打錠して口腔内崩壊錠を得た。

安定性の評価
実施例３と比較例１、及び、実施例４と比較例２の熱経時後の分解物生成率、原薬含有核の平均粒子径（レーザー回折式粒度分布測定法で測定）、及び原薬層原薬含率を表３に示す。分解物生成率は、ＨＰＬＣ分析により、製造後の原薬のピーク面積％から、経時後の原薬のピーク面積％を差し引いて求めた。
比較例１で得られた細粒は付着性が激しく、上記方法では平均粒子径を測定できなかったため、光顕写真から平均粒子径を測定した。
原薬を固体のまま造粒した実施例３、及び実施例４では、原薬を溶解させて造粒した比較例１、及び比較例２に比べ、分解物生成率が少なかった。固体のまま造粒することにより、原薬の安定性が向上していたと考えられる。

（実施例５）
原薬含有核の作製
マンニトール（フロイント産業（株）製）の１５０μｍ〜２５０μｍの球形球状顆粒３００ｇ、タルク１００ｇ及びクロピドグレル硫酸塩５０ｇを噴流流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３５℃、液速１ｇ／ｍｉｎ〜２ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の原薬層スプレー液を流動層造粒機内に噴霧しながらクロピドグレル硫酸塩の原末を添加して造粒を行った。クロピドグレル硫酸塩の原末の添加は、送液開始３０分後から、４ｇ／ｍｉｎ〜８ｇ／ｍｉｎのペースで合計６４０ｇを２２回に分けて行った。添加する前には、流動層造粒機内の造粒物の一部を採取して２８０号の丸篩（５３μｍ）にかけ、通過した造粒物の割合が５％以下になっていることを確認した。また、クロピドグレル硫酸塩の原末を添加する間の原薬層スプレー液の送液量が２４１．６ｇとなるよう造粒した。
上記で得た造粒物５００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３５℃、液速２ｇ／ｍｉｎ〜４ｇ／ｍｉｎに調整し、原薬層スプレー液を流動層造粒機内に噴霧し、且つクロピドグレル硫酸塩の原末を添加しながら再度造粒を行った。
クロピドグレル硫酸塩の原末の添加は、送液開始１０分後から８ｇ／ｍｉｎのペースで合計９６０ｇを２４回に分けて行った。添加する前には、流動層造粒機内の造粒物の一部を採取して２８０号の丸篩（５３μｍ）にかけ、通過した造粒物の割合が５％以下になっていることを確認した。
また、クロピドグレル硫酸塩の原末を添加する間の原薬層スプレー液の送液量が６３３．０ｇとなるよう造粒した。得られた造粒物を１４９号の丸篩（１００μｍ）にかけ、通過しなかった造粒物を回収し、原薬含有核を得た。

［原薬層スプレー液］
・マンニトール ５０部
・クラウンタルク（松村産業社製） ２０部
・精製水 ９５０部

中間層コーティング粒子の作製
原薬含有核６００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３５℃、液速２ｇ／ｍｉｎ〜３ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の中間層スプレー液６１７．０ｇ（規定量）を噴霧コーティングし、中間層コーティング粒子を得た。

［中間層スプレー液］
・マンニトール ５０部
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）（日本曹達社製）
５０部
・タルク（松村産業社製） ２０部
・精製水 ８８０部

胃溶細粒の作製
中間層コーティング粒子６５０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を室温にし、液速２ｇ／ｍｉｎ〜３ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の溶出制御層スプレー液６１３．８ｇ（規定量）を噴霧した時点で、造粒を止めて造粒物を得た。続いて、回収した造粒物６５０ｇを流動層造粒機に仕込み、予め調製した下記組成のマンニトールスプレー液４１７．９ｇを噴霧コーティングし、胃溶細粒（原薬を含有する細粒）を得た。

［溶出制御層スプレー液］
・オイドラギットＥＰＯ
（商品名、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｈｍ Ｇｍｂｈ社製） ９８．７部
・モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン社製） ４．９部
・ポリソルベート８０ ２．０部
・ラウリル硫酸ナトリウム ９．９部
・ステアリン酸 １４．８部
・黄色三二酸化鉄 ０．２部
・三二酸化鉄 ０．３部
・精製水 ８６９．２部

［マンニトールスプレー液］
・マンニトール １４０部
・精製水 ８６０部

口腔内崩壊錠の作製
Ｄ−マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／無水リン酸水素カルシウム混合物（富士化学工業（株）製；エフメルトＴｙｐｅＣ（商品名））２９９部と、エチルセルロース２５部と、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ（商品名））５２．５部と、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製；ＰＲＵＶ）７．５部と、ケイ酸カルシウム１０部と、スクラロース５部と、香料１部と、胃溶細粒６００部とをＶ型混合機（筒井理化学器械（株）製）により混合して打錠末（混合末）を得た。
一錠あたりクロピドグレルが７５ｍｇ含まれるよう、この打錠末（混合末）を打錠機（ＲＩＶＡ Ｓ．Ａ．製；ＰＩＣＣＯＬＡ ＮＯＶＡ Ｂ−１０）を用いて、８．０ｍｍφ、２段Ｒ面の杵で打錠して口腔内崩壊錠を得た。打錠は、予圧厚み、及び本圧厚みを一定として行った。

口腔内崩壊錠の評価
実施例５で得られた原薬含有核の平均粒子径は４０４μｍであり、完成した細粒の平均粒子径は４６４μｍであった。錠剤径は８．０ｍｍφであり、良好な錠剤サイズの口腔内崩壊錠を得た。また、実施例５で得られた口腔内崩壊錠を実際に口に含み、味及び服用感を評価したところ、原薬の持つ極めて強い苦味が３０秒以上マスキングされること、及び３０秒経過時には口中で錠剤が崩壊していることを確認した。また、細粒によるざらつき感は少なく、良好な口当たりの口腔内崩壊錠を得ることができた。

（実施例６）
実施例１と同様にして作製された口腔内崩壊錠に対し、無乾燥のまま、材質がポリプロピレンであるＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋ）包装を施した。

（実施例７）
実施例１と同様にして作製された口腔内崩壊錠に対し、シリカゲルと共に密閉容器に入れ、８時間後に取り出し、材質がポリプロピレンであるＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋ）包装を施した。

（実施例８）
実施例１と同様にして作製された口腔内崩壊錠に対し、乾式除湿機（商品名：ハニードライ、ダイキン（株））にて乾燥された温度２５℃で相対湿度５％以下の乾燥空気を８時間給気し、温度２５℃で相対湿度５％以下の室内にて、材質がポリプロピレンであるＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋ）包装を施した。

安定性の評価
実施例６〜８で得られた錠剤の、カールフィッシャー水分計（（株）三菱化学アナリテック；微量水分測定装置ＣＡ−２００型、水分気化装置ＶＡ−２００型）を用いて求めた含水率（質量％）、及び７０℃で１週間熱経時したときの、分解物生成率（％）を表４示す。分解物生成率は、ＨＰＬＣ分析により、製造後の原薬のピーク面積％から、経時後の原薬のピーク面積％を差し引いて求めた。
実施例６に対し、含水率の低下した実施例７の錠剤では、分解物生成率がおよそ半分となり、更に乾燥した実施例８では、分解物生成率が更に半分に低下している。
この結果から、包装時の錠剤の含水率は、１質量％以下にすることが好ましく、０．５質量％以下にすることがより好ましい。

２０１３年９月３０日に出願された日本国特許出願２０１３−２０５１９５号、及び２０１４年３月１８日に出願された日本国特許出願２０１４−０５５４６７号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (13)

1. 流動層造粒機内の内容物を流動させた状態で、結合液を断続的又は連続的に流動層造粒機内に投入しながら、原薬粉末を断続的又は連続的に流動層造粒機に投入して造粒することを含む、平均粒子径が１００μｍ〜５００μｍの原薬含有核の製造方法。
2. 流動層造粒機内における原薬粉末の比率を流動層造粒機内の全固形物に対して１０質量％以下に維持して造粒することを含む請求項１に記載の製造方法。
3. 流動層造粒機内の温度を２５℃〜８０℃にすることを含む請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
4. 原薬含有核中の原薬含有部分が、７０質量％〜１００質量％の原薬を含有する請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の製造方法。
5. 原薬含有核中の原薬含有部分が、０質量％〜１０質量％の結合剤を含有する請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の製造方法。
6. 原薬粉末の平均粒子径が０．１μｍ〜２０μｍである請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の製造方法。
7. 請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の製造方法により得られる原薬含有核。
8. 請求項７に記載の原薬含有核を含む医薬品組成物。
9. 原薬含有核中の原薬含有部分に粒子状のクロピドグレル硫酸塩又は粒子状のラベプラゾールナトリウムを含有し、原薬含有核の平均粒子径が１００μｍ〜５００μｍである口腔内崩壊錠。
10. 原薬含有核中の原薬含有部分が、７０質量％〜１００質量％のクロピドグレル硫酸塩又はラベプラゾールナトリウムを含有する請求項９に記載の口腔内崩壊錠。
11. 原薬含有核中の原薬含有部分が、０質量％〜１０質量％の結合剤を含有する請求項９又は請求項１０に記載の口腔内崩壊錠。
12. 原薬含有核の累積体積百分率１０％の粒子径に対する累積体積百分率９０％の粒子径の比率が４．０以下である請求項９〜請求項１１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
13. 含水率が１．０質量％以下である請求項９〜請求項１２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。