JPWO2007086559A1 - Method for producing tetrahydropyran compound - Google Patents
Method for producing tetrahydropyran compound Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2007086559A1 JPWO2007086559A1 JP2007556037A JP2007556037A JPWO2007086559A1 JP WO2007086559 A1 JPWO2007086559 A1 JP WO2007086559A1 JP 2007556037 A JP2007556037 A JP 2007556037A JP 2007556037 A JP2007556037 A JP 2007556037A JP WO2007086559 A1 JPWO2007086559 A1 JP WO2007086559A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- cyanotetrahydropyran
- carboxylic acid
- represented
- alkali metal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 tetrahydropyran compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 85
- RLZJFTOYCVIYLE-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCOCC1 RLZJFTOYCVIYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- RCLMLYLFDJEUJY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanooxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C#N)CCOCC1 RCLMLYLFDJEUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCOCC1 DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanoacetic acid Natural products OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 12
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 24
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 23
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZOCVBMSJKWEGQO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyanooxane-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C#N)CCOCC1 ZOCVBMSJKWEGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KYBMUZAFAFBJFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyanooxane-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C#N)CCOCC1 KYBMUZAFAFBJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MLMHJPRZGUPRLD-UHFFFAOYSA-L [Na+].C(#N)CC(=O)[O-].[Na+].C(#N)CC(=O)[O-] Chemical compound [Na+].C(#N)CC(=O)[O-].[Na+].C(#N)CC(=O)[O-] MLMHJPRZGUPRLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 3
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 *OC(C1(CCOCC1)C#N)=O Chemical compound *OC(C1(CCOCC1)C#N)=O 0.000 description 2
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XWYDQETVMJZUOJ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-(2-iodoethoxy)ethane Chemical compound ICCOCCI XWYDQETVMJZUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000005686 dimethyl carbonates Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXJJKIDRSLNTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanooxane-4-carboxylate Chemical compound C(#N)C1OCCC(C1)C(=O)OCC OMXJJKIDRSLNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXINTIRMSZYKA-UHFFFAOYSA-N ethyl oxane-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCOCC1 BCXINTIRMSZYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- HZOAWXQTMQXJBS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyanoacetate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)CC#N HZOAWXQTMQXJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LNHZORZALMMUQW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCO1 LNHZORZALMMUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCOCC1 RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M potassium propanoate Chemical compound [K+].CCC([O-])=O BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004331 potassium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010332 potassium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本発明は、一般式（１）：式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す、で示されるビス（２−ハロゲノエチル）エーテル、一般式（２）：式中、Ｒ１は、炭素原子数２〜６のアルキル基を表す、で示されるシアノ酢酸エステル及び一般式（３）：式中、Ｒ２は、Ｒ１と同一又は異なっていても良い炭素原子数１〜６のアルキル基を表し、Ｍは、アルカリ金属原子を表す、で示されるアルカリ金属アルコキシドを有機溶媒中にて反応させることを特徴とする、一般式（４ａ）及び（４ｂ）：式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である、で示される４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エステルの製造方法、上記少なくとも１種のエステルを溶媒中で反応させることを特徴とする、式（５）で示される４−シアノテトラヒドロピランの製造方法、並びに上記４−シアノテトラヒドロピランと塩基とを溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（６）で示されるテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アミドの製造方法を提供する。The present invention relates to a bis (2-halogenoethyl) ether represented by the general formula (1): wherein X represents a halogen atom, and the general formula (2): wherein R1 has 2 to 2 carbon atoms. A cyanoacetic acid ester represented by the general formula (3): wherein R2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same as or different from R1, and M represents An alkali metal alkoxide represented by the formula (4a) and (4b), which represents an alkali metal atom, is reacted in an organic solvent, wherein R1 and R2 are as defined above. A process for producing 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester represented by the formula (5), wherein the at least one ester is reacted in a solvent, to produce 4-cyanotetrahydropyran represented by the formula (5) Method As well as a method for producing tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide represented the the 4-cyano-tetrahydropyran and a base, wherein the reaction in a solvent, in the general formula (6).
Description
本発明は、ビス(2-ハロゲノエチル)エーテルとシアノ酢酸エステルとから、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルを製造する方法、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルから4-シアノテトラヒドロピランを製造する方法及び4-シアノテトラヒドロピランからテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドを製造する方法に関する。4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステル、4-シアノテトラヒドロピラン及びテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドは、例えば、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１及び２参照）。 The present invention relates to a process for producing 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester from bis (2-halogenoethyl) ether and cyanoacetic acid ester, 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester from 4-cyano The present invention relates to a method for producing tetrahydropyran and a method for producing tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide from 4-cyanotetrahydropyran. 4-Cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester, 4-cyanotetrahydropyran and tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide are useful compounds as raw materials and synthetic intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals (for example, patents) Reference 1 and 2).
従来、ビス(2-ハロゲノエチル)エーテルとシアノ酢酸エステルとから、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルを製造する方法としては、例えば、金属ナトリウムの存在下、ビス(2-クロロエチル)エーテルとシアノ酢酸エチルとをエタノール中で反応させて、収率33％で4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチルを製造する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、反応中に水素が発生する上に、収率が低いという問題点があった。
又、ビス(2-クロロエチル)エーテルとシアノ酢酸メチルとを反応させた場合には、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルに加え、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸が大量に副生することが知られている（例えば、特許文献３参照）。そのため、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルを得るためには、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸を再びエステル化しなければならないという問題点があった。Conventionally, as a method for producing 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester from bis (2-halogenoethyl) ether and cyanoacetic acid ester, for example, bis (2-chloroethyl) ether in the presence of metallic sodium And ethyl cyanoacetate are reacted in ethanol to produce ethyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate in a yield of 33% (see, for example, Non-Patent Document 1). However, this method has problems in that hydrogen is generated during the reaction and the yield is low.
In addition, when bis (2-chloroethyl) ether and methyl cyanoacetate are reacted, in addition to methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate, a large amount of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid is added. Is known to occur (see, for example, Patent Document 3). Therefore, in order to obtain 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester, there was a problem that 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid had to be esterified again.
更に、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルから4-シアノテトラヒドロピランを製造する方法としては、例えば、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルを加水分解させて得られた4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸を、180〜200℃に加熱して、単離収率66％で4-シアノテトラヒドロピランを得る方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、この方法では高い反応温度が必要であり、4-シアノテトラヒドロピランの工業的な製法としては満足するものではなかった。 Furthermore, as a method for producing 4-cyanotetrahydropyran from 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester, for example, 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester obtained by hydrolyzing 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester A method is known in which tetrahydropyran-4-carboxylic acid is heated to 180 to 200 ° C. to give 4-cyanotetrahydropyran in an isolated yield of 66% (see, for example, Non-Patent Document 1). However, this method requires a high reaction temperature and is not satisfactory as an industrial production method of 4-cyanotetrahydropyran.
又、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドを製造する方法としては、例えば、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルを、アンモニア水／メタノールの混合溶液中で反応させて、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドを製造する方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、この方法では、刺激の強いアンモニア水を用いなければならないという問題点があった。
更に、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸クロリドとアンモニア水とを反応させて、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドを製造する方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、収率の記載はなく、刺激の強いアンモニア水を用いなければならず、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドの工業的な製法としては満足するものではなかった。As a method for producing tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide, for example, tetrahydropyran-4-carboxylic acid methyl is reacted in a mixed solution of aqueous ammonia / methanol to produce tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide. A method of manufacturing is known (see, for example, Patent Document 2). However, this method has a problem that it is necessary to use a strong ammonia water.
Furthermore, a method for producing tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide by reacting tetrahydropyran-4-carboxylic acid chloride with aqueous ammonia is known (for example, see Patent Document 2). However, there was no description of the yield, and it was necessary to use a strong ammonia water, which was not satisfactory as an industrial process for producing tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide.
本発明の第１の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法によって、ビス(2-ハロゲノエチル)エーテルとシアノ酢酸エステルとから、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルを高収率で製造出来る、工業的に好適な4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルの製造方法を提供することである。
本発明の第２の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法によって、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルから4-シアノテトラヒドロピランを高収率で製造出来る、工業的に好適な4-シアノテトラヒドロピランの製法を提供することである。
本発明の第３の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法によって、4-シアノテトラヒドロピランからテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドを高収率で製造出来る、工業的に好適なテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドの製造方法を提供することである。The first object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, from bis (2-halogenoethyl) ether and cyanoacetate ester, by a simple method under mild conditions. An object of the present invention is to provide an industrially suitable method for producing 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester, which can produce a carboxylate ester in high yield.
The second object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to produce 4-cyanotetrahydropyran from 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester in a high yield by a simple method under mild conditions. It is to provide an industrially suitable process for producing 4-cyanotetrahydropyran that can be produced.
The third object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to produce tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide in high yield from 4-cyanotetrahydropyran by a simple method under mild conditions. An industrially suitable method for producing tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide is provided.
本発明の第１の課題は、一般式（１）： The first subject of the present invention is the general formula (1):
式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す、
で示されるビス(2-ハロゲノエチル)エーテル、一般式（２）：In the formula, X represents a halogen atom.
Bis (2-halogenoethyl) ether represented by the general formula (2):
式中、Ｒ１は、炭素原子数２〜６のアルキル基を表す、
で示されるシアノ酢酸エステル及び一般式（３）：In the formula, R 1 represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms,
And cyanoacetic acid ester represented by the general formula (3):
式中、Ｒ２は、Ｒ１と同一又は異なっていても良い炭素原子数１〜６のアルキル基を表し、Ｍは、アルカリ金属原子を表す、
で示されるアルカリ金属アルコキシドを有機溶媒中にて反応させることを特徴とする、一般式（４ａ）及び（４ｂ）：In the formula, R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same as or different from R 1 , M represents an alkali metal atom,
Wherein the alkali metal alkoxides represented by formula (4a) and (4b) are reacted in an organic solvent:
式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である、
からなる群より選ばれる少なくとも一種の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルの製造方法によって解決される。In the formula, R 1 and R 2 are as defined above.
This is solved by a method for producing at least one 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester selected from the group consisting of:
本発明の第２の課題は、前記一般式（４ａ）及び（４ｂ）で示される4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルの少なくとも１種と、アルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩又はそれらの混合物とを、カーボネート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（５）： The second object of the present invention is to provide at least one 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester represented by the general formulas (4a) and (4b), an alkali metal alkoxide, a carboxylic acid alkali metal salt, or the like. In the at least one solvent selected from the group consisting of carbonates, amides, amines, ureas, sulfoxides and sulfones, the general formula (5):
で示される、4-シアノテトラヒドロピランの製造方法によって解決される。 This is solved by the method for producing 4-cyanotetrahydropyran represented by
本発明の第３の課題は、前記一般式（５）で示される4-シアノテトラヒドロピランと塩基とを溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（６）： A third object of the present invention is to react 4-cyanotetrahydropyran represented by the general formula (5) with a base in a solvent, the general formula (6):
で示されるテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドの製造方法によって解決される。
本発明においては、上記３つの工程を連続して行ってもよく、何れか２つの連続する工程を目的物を単離・精製することなく連続して行ってもよい。This is solved by the method for producing tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide represented by the following formula.
In the present invention, the above three steps may be performed continuously, or any two consecutive steps may be performed continuously without isolating and purifying the target product.
第１の発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、ビス(2-ハロゲノエチル)エーテルとシアノ酢酸エステルとから、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルを高収率で製造出来る、工業的に好適な4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルの製造方法を提供することが出来る。 According to the first invention, 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester can be produced in high yield from bis (2-halogenoethyl) ether and cyanoacetic acid ester by a simple method under mild conditions. An industrially suitable method for producing 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester can be provided.
また、第２の発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルから4-シアノテトラヒドロピランを高収率で製造出来る、工業的に好適な4-シアノテトラヒドロピランの製造方法を提供することが出来る。 According to the second invention, 4-cyanotetrahydropyran can be produced in high yield from 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester by a simple method under mild conditions. A method for producing cyanotetrahydropyran can be provided.
更に、第３の発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、4-シアノテトラヒドロピランからテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドを高収率で製造出来る、工業的に好適なテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドの製造方法を提供することが出来る。 Further, according to the third invention, tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide, which is industrially suitable, can be produced from 4-cyanotetrahydropyran in high yield by a simple method under mild conditions. A method for producing a carboxylic acid amide can be provided.
第１の発明において使用するビス(2-ハロゲノエチル)エーテルは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であるが、好ましくは塩素原子又は臭素原子である。 The bis (2-halogenoethyl) ether used in the first invention is represented by the above general formula (1). In the general formula (1), X is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom.
前記のビス(2-ハロゲノエチル)エーテルの具体例としては、例えば、ビス(2-クロロエチル)エーテル、ビス(2-ブロモエチル)エーテル、ビス(2-ヨードエチル)エーテルが使用され、好ましくはビス(2-クロロエチル)エーテル、ビス(2-ブロモエチル)エーテルが使用される。なお、これらのビス(2-ハロゲノエチル)エーテルは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 Specific examples of the bis (2-halogenoethyl) ether include bis (2-chloroethyl) ether, bis (2-bromoethyl) ether, bis (2-iodoethyl) ether, and preferably bis (2 -Chloroethyl) ether, bis (2-bromoethyl) ether are used. These bis (2-halogenoethyl) ethers may be used alone or in admixture of two or more.
第１の発明において使用するシアノ酢酸エステルは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ１は、炭素原子数２〜６のアルキル基であり、例えば、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基が挙げられるが、好ましくはエチル基である。なお、これらの基は、各種異性体も含む。The cyanoacetic acid ester used in the first invention is represented by the general formula (2). In the general formula (2), R 1 is an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group, preferably an ethyl group. is there. These groups include various isomers.
前記シアノ酢酸エステルの使用量は、ビス(2-ハロゲノエチル)エーテル1モルに対して、好ましくは0.8〜20モル、更に好ましくは1.0〜4.0モルである。 The amount of the cyanoacetate used is preferably 0.8 to 20 mol, more preferably 1.0 to 4.0 mol, per 1 mol of bis (2-halogenoethyl) ether.
第１の発明において使用するアルカリ金属アルコキシドは、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ２は、Ｒ１と同一又は異なっていても良い炭素原子数１〜６のアルキル基を示すが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基等が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ブチル基及びペンチル基、更に好ましくはブチル基である（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）。又、Ｍは、アルカリ金属原子を示すが、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子及びカリウム原子等が挙げられるが、好ましくはナトリウム原子及びカリウム原子、更に好ましくはナトリウム原子である。The alkali metal alkoxide used in the first invention is represented by the general formula (3). In the general formula (3), R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same as or different from R 1, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and pentyl. Group, hexyl group and the like are mentioned, preferably methyl group, ethyl group, butyl group and pentyl group, more preferably butyl group (note that these groups include various isomers). M represents an alkali metal atom, and examples thereof include a lithium atom, a sodium atom and a potassium atom, preferably a sodium atom and a potassium atom, and more preferably a sodium atom.
前記のアルカリ金属アルコキシドの具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド及びナトリウムt-ペントキシド等のアルカリ金属アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ペントキシド及びカリウムt-ブトキシドが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 Specific examples of the alkali metal alkoxide include sodium methoxide, potassium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium isopropoxide, potassium isopropoxide, sodium t-butoxide, potassium t. Alkali metal alkoxides such as -butoxide and sodium t-pentoxide are used, preferably sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, sodium t-pentoxide and potassium t-butoxide. In addition, you may use these bases individually or in mixture of 2 or more types.
前記塩基の使用量は、ビス(2-ハロゲノエチル)エーテル1モルに対して、好ましくは1.5〜10.0モル、更に好ましくは1.8〜5.0モルである。 The amount of the base used is preferably 1.5 to 10.0 mol, more preferably 1.8 to 5.0 mol, per 1 mol of bis (2-halogenoethyl) ether.
第１の発明において使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びｔ-ブチルアルコール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及びN-メチルピロリドン等のアミド類；1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシドのスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアミド類及びスルホキシド類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 The organic solvent used in the first invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butyl alcohol; N, N-dimethylformamide, N Amides such as N, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; Ureas such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; Sulfoxides of dimethyl sulfoxide; Sulfones such as sulfolane; Aromatics such as toluene and xylene Hydrocarbons; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran are exemplified, and amides and sulfoxides are preferably used. In addition, you may use these organic solvents individually or in mixture of 2 or more types.
前記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、ビス(2-ハロゲノエチル)エーテル1gに対して、好ましくは0.5〜30ml、更に好ましくは1〜20mlである。 The amount of the organic solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirrability of the reaction solution, but is preferably 0.5 to 30 ml, more preferably 1 to 20 ml with respect to 1 g of bis (2-halogenoethyl) ether.
第１の発明は、例えば、ビス(2-ハロゲノエチル)エーテル、シアノ酢酸エステル、塩基及び有機溶媒を混合して、攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは10〜150℃、更に好ましくは30〜130℃であり、反応圧力は特に制限されない。なお、本発明の反応の好ましい態様としては、シアノ酢酸エステルとアルカリ金属アルコキシドとを予め反応させてシアノ酢酸エステルのアルカリ金属塩を生成させ、次いで、ビス(2-ハロゲノエチル)エーテルと混合して反応させる方法が挙げられる。 The first invention is performed, for example, by a method of mixing bis (2-halogenoethyl) ether, cyanoacetic acid ester, base and organic solvent and stirring them. The reaction temperature at that time is preferably 10 to 150 ° C., more preferably 30 to 130 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited. As a preferred embodiment of the reaction of the present invention, a cyanoacetate ester and an alkali metal alkoxide are previously reacted to form an alkali metal salt of cyanoacetate ester, and then mixed with bis (2-halogenoethyl) ether. The method of making it react is mentioned.
第１の発明によって、一般式（４ａ）及び（４ｂ）からなる群より選ばれる少なくとも１種の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルが得られるが、これらは、反応終了後、例えば、濾過、濃縮、抽出、蒸留、再結晶及びカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。また、単離・精製することなく、以下の第２の発明を連続して行うことも可能である。 According to the first invention, at least one 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester selected from the group consisting of the general formulas (4a) and (4b) can be obtained. It is isolated and purified by general methods such as filtration, concentration, extraction, distillation, recrystallization and column chromatography. Further, the following second invention can be continuously carried out without isolation and purification.
第２の発明の反応において使用する4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルは、前記の一般式（４ａ）及び（４ｂ）で示されるもののうちの少なくとも１種である。その一般式（４ａ）及び（４ｂ）において、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。The 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester used in the reaction of the second invention is at least one of those represented by the general formulas (4a) and (4b). In the general formulas (4a) and (4b), R 1 and R 2 are as defined above.
第２の発明の反応においてはアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩を使用する。アルカリ金属アルコキシドとしては、前記式（３）で示されるアルカリ金属アルコキシドが挙げられ、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド及びナトリウムt-ペントキシド等が挙げられるが、好ましくはナトリウムメトキシドが使用される。カルボン酸アルカリ金属塩としては、例えば、ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム等のアルカリ金属ギ酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩；プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム等のアルカリ金属プロピオン酸塩；安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム等のアルカリ金属安息香酸塩等が挙げられるが、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが使用される。なお、これらのアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 In the reaction of the second invention, alkali metal alkoxide and carboxylic acid alkali metal salt are used. Examples of the alkali metal alkoxide include an alkali metal alkoxide represented by the above formula (3). For example, sodium methoxide, potassium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium isopropoxide, potassium isopropoxide. Propoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, sodium t-pentoxide and the like can be mentioned, and sodium methoxide is preferably used. Examples of the alkali metal carboxylate include alkali metal formate such as potassium formate and sodium formate; alkali metal acetate such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal propionate such as potassium propionate and sodium propionate; Examples thereof include alkali metal benzoates such as potassium acid and sodium benzoate, and sodium acetate and potassium acetate are preferably used. In addition, you may use these alkali metal alkoxide and carboxylic acid alkali metal salt individually or in mixture of 2 or more types.
前記アルカリ金属アルコキシドの使用量は、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステル1モルに対して、好ましくは0.1〜50モル、更に好ましくは0.5〜20モル、特に好ましくは0.8〜5.0モルである。 The amount of the alkali metal alkoxide to be used is preferably 0.1 to 50 mol, more preferably 0.5 to 20 mol, particularly preferably 0.8 to 5.0 mol, per 1 mol of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester. .
第２の発明の反応は、カーボネート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒中で行うが、使用する溶媒としては、例えば、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート及びエチレンカーボネート等のカーボネート類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及びN-メチルピロリドン等のアミド類；1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の尿素類；トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-オクチルアミン、ピリジン、２-ピコリン、３-ピコリン、キノリン等のアミン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類が挙げられる。好ましくはカーボネート類、アミド類、アミン類及び尿素類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、本発明の反応において、反応に関与しない溶媒として、炭化水素類（例えば、シクロヘプタン、トルエン、キシレン等）を入れて、操作性・攪拌性を向上させても良い。 The reaction of the second invention is carried out in at least one solvent selected from the group consisting of carbonates, amides, amines, ureas, sulfoxides and sulfones. Examples of the solvent used include dimethyl Carbonates such as carbonate, diethyl carbonate and ethylene carbonate; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; ureas such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone Amines such as tri-n-butylamine, tri-n-octylamine, pyridine, 2-picoline, 3-picoline and quinoline; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and sulfones such as sulfolane. Preferably carbonates, amides, amines and ureas are used. In addition, you may use these solvents individually or in mixture of 2 or more types. In the reaction of the present invention, hydrocarbons (eg, cycloheptane, toluene, xylene, etc.) may be added as a solvent not involved in the reaction to improve operability / stirability.
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステル1gに対して、好ましくは0.1〜100ml、更に好ましくは0.5〜50ml、特に好ましくは1.0〜10mlである。 The amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, but is preferably 0.1 to 100 ml, more preferably 0.5 to 50 ml, with respect to 1 g of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester. Particularly preferred is 1.0 to 10 ml.
第２の発明の反応は、例えば、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステル、アルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物、並びにカーボネート類、アミド類、尿素類、アミン類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは20〜170℃、更に好ましくは50〜160℃であり、反応圧力は特に制限されない。 The reaction of the second invention includes, for example, 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester, alkali metal alkoxide, carboxylic acid alkali metal salt, or a mixture thereof, and carbonates, amides, ureas, amines, It is carried out by a method of mixing at least one solvent selected from the group consisting of sulfoxides and sulfones and reacting them with stirring. The reaction temperature at that time is preferably 20 to 170 ° C., more preferably 50 to 160 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
なお、最終生成物である4-シアノテトラヒドロピランは、例えば、反応終了後、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶及びカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。また、単離・精製することなく、以下の第３の発明を連続して行うことも可能である。 The final product, 4-cyanotetrahydropyran, is isolated and purified by a general method such as filtration, extraction, concentration, distillation, recrystallization, column chromatography and the like after the reaction is completed. Moreover, it is also possible to carry out the following third invention continuously without isolation and purification.
第３の発明において使用する塩基は、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド及びナトリウムt-ペントキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物、更に好ましくは水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 Specifically, the base used in the third invention includes, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; sodium methoxide, potassium methoxy Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium isopropoxide, potassium isopropoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and sodium t-pentoxide, Alkali metal hydroxides, more preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide are used. In addition, you may use these bases individually or in mixture of 2 or more types.
前記塩基の使用量は、4-シアノテトラヒドロピラン1モルに対して、好ましくは0.1〜10.0モル、更に好ましくは0.2〜5.0モルである。 The amount of the base used is preferably 0.1-10.0 mol, more preferably 0.2-5.0 mol, per 1 mol of 4-cyanotetrahydropyran.
本発明において使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール及びｔ-ブチルアルコール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及びN-メチルピロリドン等のアミド類；1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；ジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノール、n-ブチルアルコール及びt-ブチルアルコール等のアルコール類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 The solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, water; alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol and t-butyl alcohol; N, N— Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; Ureas such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfones such as sulfolane; Diethyl ether And ethers such as tetrahydrofuran, and preferably alcohols such as methanol, ethanol, n-butyl alcohol and t-butyl alcohol are used. In addition, you may use these solvents individually or in mixture of 2 or more types.
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、4-シアノテトラヒドロピラン1gに対して、好ましくは0.5〜30ml、更に好ましくは1〜20mlである。 The amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, but is preferably 0.5 to 30 ml, more preferably 1 to 20 ml with respect to 1 g of 4-cyanotetrahydropyran.
本発明は、例えば、4-シアノテトラヒドロピラン、塩基及び溶媒を混合して、攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは20〜150℃、更に好ましくは30〜130℃であり、反応圧力は特に制限されない。また、本発明においては、反応時に水を存在させることが望ましい。
前記水の使用量は、4-シアノテトラヒドロピラン1モルに対して、好ましくは0.01〜50.0モル、更に好ましくは0.1〜10.0モルである。The present invention is carried out, for example, by a method of mixing 4-cyanotetrahydropyran, a base and a solvent and stirring them. The reaction temperature at that time is preferably 20 to 150 ° C., more preferably 30 to 130 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited. In the present invention, it is desirable that water be present during the reaction.
The amount of water used is preferably 0.01-50.0 mol, more preferably 0.1-10.0 mol, per 1 mol of 4-cyanotetrahydropyran.
なお、本発明によってテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドが得られるが、これは、反応終了後、例えば、濾過、濃縮、中和、抽出、蒸留、再結晶及びカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。又、本発明の反応においては、過酸化物（例えば、過酸化水素等）や相間移動触媒（四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩等）を存在させて反応性を調節しても良い。 In addition, tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide is obtained by the present invention, and this is carried out after the completion of the reaction, for example, by general methods such as filtration, concentration, neutralization, extraction, distillation, recrystallization and column chromatography. Isolated and purified by In the reaction of the present invention, the reactivity may be adjusted by the presence of a peroxide (for example, hydrogen peroxide) or a phase transfer catalyst (quaternary ammonium salt, quaternary phosphonium salt, etc.).
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
実施例１（4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積8000mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルアセトアミド2700ml及び純度95％のナトリウムt-ブトキシド976g(9.65mol)を加え、攪拌しながら純度98％のシアノ酢酸エチル1114g(9.65mol)をゆるやかに滴下した。滴下終了後、40℃にて1時間攪拌させて、シアノ酢酸エチルのナトリウム塩を含む溶液を調製した。
次いで、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積10lのガラス製フラスコに、純度99％のビス(2-クロロエチル)エーテル606g(4.20mol)及びトルエン600mlを加え、液温を71.3℃まで昇温させた後、前記シアノ酢酸エチルのナトリウム塩を含む溶液をゆるやかに滴下した。滴下終了後、窒素雰囲気下、80℃で5.5時間反応させた。反応終了後、反応液を10℃まで冷却し、攪拌しながら、酢酸101g(1.68mol)をゆるやかに滴下した。続いて水3000mlを加え、水層と有機層（トルエン層）を分離し、水層をトルエン1200mlで抽出した後、該有機層とトルエン抽出液を合わせて、20質量％塩化ナトリウム水溶液1710mlで洗浄した。その後、有機層を減圧下で濃縮（85℃、0.53kPa）し、濃縮液1168gをガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル744gが生成していた（ビス(2-クロロエチル)エーテル基準の単離収率：96.7％）。なお、濃縮液中には、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸の生成は確認されなかった。Example 1 (Synthesis of ethyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate)
A glass flask having an internal volume of 8000 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel was charged with 2700 ml of N, N-dimethylacetamide and 976 g of sodium t-butoxide with a purity of 95% (9.65 mol) under an argon atmosphere. In addition, 1114 g (9.65 mol) of ethyl cyanoacetate having a purity of 98% was slowly added dropwise with stirring. After completion of dropping, the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour to prepare a solution containing sodium cyanoacetate sodium salt.
Next, 606 g (4.20 mol) of 99% purity bis (2-chloroethyl) ether and 600 ml of toluene were added to a glass flask having an internal volume of 10 l equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel. Was heated to 71.3 ° C., and then the solution containing the sodium salt of ethyl cyanoacetate was slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was reacted at 80 ° C. for 5.5 hours in a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 10 ° C., and 101 g (1.68 mol) of acetic acid was slowly added dropwise with stirring. Subsequently, 3000 ml of water was added, the aqueous layer and the organic layer (toluene layer) were separated, and the aqueous layer was extracted with 1200 ml of toluene, and then the organic layer and the toluene extract were combined and washed with 1710 ml of a 20 mass% sodium chloride aqueous solution. did. Thereafter, the organic layer was concentrated under reduced pressure (85 ° C., 0.53 kPa), and 1168 g of the concentrated solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 744 g of ethyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate was produced. (Isolated yield based on bis (2-chloroethyl) ether: 96.7%). In the concentrated solution, formation of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid was not confirmed.
実施例２（4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル及び4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド60ml及び純度99％のナトリウムメトキシド18.9g(346.4mmol)を加え、0℃まで冷却した後、純度98％のシアノ酢酸エチル39.6g(343.1mmol)をゆるやかに滴下した。滴下終了後、30℃にて2時間攪拌させて、シアノ酢酸エチルのナトリウム塩を含む溶液を調製した。
次いで、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、純度99％のビス(2-クロロエチル)エーテル20.0g(138.5mmol)を加え、液温を80℃まで昇温させた後、前記シアノ酢酸エチルのナトリウム塩を含む溶液をゆるやかに滴下した。滴下終了後、窒素雰囲気下、80℃で10時間環化反応させた。反応終了後、反応液を30℃まで冷却した後、不溶物を濾過し、濾物をメタノール40mlで洗浄した後、濾液と洗浄液を合わせた。この溶液169.1gをガスクロマトグラフィーで分析したところ、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル12.5g（ビス(2-クロロエチル)エーテル基準の収率：53.3％）及び4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル8.0g（ビス(2-クロロエチル)エーテル基準の収率：31.5％））が生成していた。即ち、エステルの合計収率は84.8％であった。Example 2 (Synthesis of methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate and ethyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate)
In a 200-ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, N, N-dimethylformamide 60 ml and 99% pure sodium methoxide 18.9 g (346.4 mmol) were placed in an argon atmosphere. After cooling to 0 ° C., 39.6 g (343.1 mmol) of 98% pure ethyl cyanoacetate was slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 30 ° C. for 2 hours to prepare a solution containing sodium cyanoacetate sodium salt.
Next, 20.0 g (138.5 mmol) of 99% pure bis (2-chloroethyl) ether was added to a glass flask having an internal volume of 200 ml equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser, and a dropping funnel, and the liquid temperature was 80. After heating up to 0 degreeC, the solution containing the sodium salt of the said ethyl cyanoacetate was dripped gently. After completion of the dropwise addition, cyclization reaction was performed at 80 ° C. for 10 hours in a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 30 ° C., insoluble matters were filtered, and the filtrate was washed with 40 ml of methanol, and then the filtrate and the washing solution were combined. When 169.1 g of this solution was analyzed by gas chromatography, 12.5 g of methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate (yield based on bis (2-chloroethyl) ether: 53.3%) and 4-cyanotetrahydropyran-4 -There was produced 8.0 g of ethyl carboxylate (yield based on bis (2-chloroethyl) ether: 31.5%)). That is, the total yield of ester was 84.8%.
比較例１（4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積50mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド30ml及びナトリウムメトキシド9.44g(174.8mmol)を加え、内温を0℃まで冷却した後、攪拌しながら純度99％のシアノ酢酸メチル17.5g(174.8mmol)をゆるやかに滴下した。滴下終了後、室温にて3時間攪拌させて、シアノ酢酸メチルのナトリウム塩を含む溶液を合成した。
次いで、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、純度99％のビス(2-クロロエチル)エーテル10.1g(69.9mmol)を加え、液温を80℃まで昇温させた後、前記シアノ酢酸メチルのナトリウム塩を含む溶液をゆるやかに滴下した。滴下終了後、窒素雰囲気下、80℃で20時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却してガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルが8.30g生成していた(ビス(2-クロロエチル)エーテル基準の反応収率：70.2％)。
続いて、反応液を0℃まで冷却し、純度95％の硫酸ジメチル23.2g(174.7mmol)をゆるやかに滴下した。滴下終了後、室温にて1時間反応させて、副生した4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸をメチルエステルへと誘導して、その存在量を確認した。その結果、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルの生成量から算出される4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸の生成量は2.05gであった。（ビス(2-クロロエチル)エーテル基準で18.9％であった。）
即ち、本反応系では4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸が大量に副生することが分かる。Comparative Example 1 (Synthesis of methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate)
Under an argon atmosphere, 30 ml of N, N-dimethylformamide and 9.44 g (174.8 mmol) of sodium methoxide were added to a glass flask having an internal volume of 50 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a dropping funnel, and the internal temperature reached 0 ° C. After cooling, 17.5 g (174.8 mmol) of methyl cyanoacetate having a purity of 99% was slowly added dropwise with stirring. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours to synthesize a solution containing methyl cyanoacetate sodium salt.
Next, 10.1 g (69.9 mmol) of 99% pure bis (2-chloroethyl) ether was added to a glass flask having an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel, and the liquid temperature was 80. After heating up to 0 degreeC, the solution containing the sodium salt of the said methyl cyanoacetate was dripped gently. After completion of the dropwise addition, the mixture was reacted at 80 ° C. for 20 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 8.30 g of methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate was formed (bis (2-chloroethyl) Reaction yield based on ether: 70.2%).
Subsequently, the reaction solution was cooled to 0 ° C., and 23.2 g (174.7 mmol) of dimethyl sulfate having a purity of 95% was slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was reacted at room temperature for 1 hour to induce by-produced 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid to a methyl ester, and the abundance thereof was confirmed. As a result, the production amount of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid calculated from the production amount of methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate was 2.05 g. (It was 18.9% based on bis (2-chloroethyl) ether.)
That is, it can be seen that a large amount of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid is by-produced in this reaction system.
実施例３（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度100％の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル507mg(3.0mmol)、ナトリウムメトキシド432mg(8.0mmol)及び1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン5mlを加え、攪拌しながら130℃にて4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが315mg生成していた（反応収率；94.5％）。Example 3 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
In a glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 507 mg (3.0 mmol) of methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 100%, 432 mg (8.0 mmol) of sodium methoxide Then, 5 ml of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone was added and reacted at 130 ° C. for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 315 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 94.5%).
実施例４（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度100％の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル507mg(3.0mmol)、ナトリウムメトキシド216mg(4.0mmol)及び1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン5mlを加え、攪拌しながら130℃にて4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが312mg生成していた（反応収率；93.6％）。Example 4 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
To a glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 507 mg (3.0 mmol) of methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 100%, 216 mg (4.0 mmol) of sodium methoxide Then, 5 ml of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone was added and reacted at 130 ° C. for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 312 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 93.6%).
実施例５（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度100％の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル507mg(3.0mmol)、ナトリウムメトキシド432mg(8.0mmol)及び炭酸ジエチル5mlを加え、攪拌しながら130℃にて4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが237mg生成していた（反応収率；71.1％）。Example 5 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
In a glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 507 mg (3.0 mmol) of methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 100%, 432 mg (8.0 mmol) of sodium methoxide Then, 5 ml of diethyl carbonate was added and reacted at 130 ° C. for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 237 mg of 4-cyanotetrahydropyran was produced (reaction yield; 71.1%).
実施例６（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度100％の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル507mg(3.0mmol)、ナトリウムメトキシド1.08g(20mmol)及び炭酸ジエチル10mlを加え、攪拌しながら130℃にて4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが241mg生成していた（反応収率；72.3％）。Example 6 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
In a glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 507 mg (3.0 mmol) of methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 100%, 1.08 g (20 mmol) of sodium methoxide Then, 10 ml of diethyl carbonate was added and reacted at 130 ° C. for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 241 mg of 4-cyanotetrahydropyran was produced (reaction yield; 72.3%).
実施例７（テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドの合成）
攪拌装置、滴下漏斗及び温度計を備えた内容積500mlのガラス製フラスコに、純度99％の4-シアノテトラヒドロピラン56.13g(0.5mol)、t-ブチルアルコール281ml及び純度85％の水酸化カリウム39.61g(0.6mol)を加え、攪拌しながら100℃にて2時間反応を行なった。反応終了後、トルエン112ml及び水112mlを加えた後、液温を25℃以下に保ちながら35％塩酸50mlを滴下してpH7.5に調整した。次いで、室温にて水層を分液した後、水層を酢酸エチル281mlで抽出した。得られた有機層と抽出液を合わせ、減圧下で濃縮（60℃、2.0kPa）し、純度92.5質量％（ガスクロマトグラフィーによる内部標準法）のテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミド43.47gを得た（単離収率；62.3％）。又、前記の水層をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドが12.45g含まれていた（19.3％）。なお、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。Example 7 (Synthesis of tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide)
A glass flask having an internal volume of 500 ml equipped with a stirrer, a dropping funnel and a thermometer was charged with 56.13 g (0.5 mol) of 99% pure 4-cyanotetrahydropyran, 281 ml of t-butyl alcohol and 39.61 potassium hydroxide of 85% purity. g (0.6 mol) was added, and the reaction was carried out at 100 ° C. for 2 hours with stirring. After completion of the reaction, 112 ml of toluene and 112 ml of water were added, and 50 ml of 35% hydrochloric acid was added dropwise while maintaining the liquid temperature at 25 ° C. or lower to adjust the pH to 7.5. Subsequently, the aqueous layer was separated at room temperature, and then the aqueous layer was extracted with 281 ml of ethyl acetate. The obtained organic layer and the extract were combined and concentrated under reduced pressure (60 ° C., 2.0 kPa) to obtain 43.47 g of tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide having a purity of 92.5% by mass (internal standard method by gas chromatography). (Isolation yield; 62.3%). The aqueous layer was analyzed by gas chromatography (internal standard method) and found to contain 12.45 g of tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide (19.3%). The physical property values of tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide were as follows.
CI-MS(m/e)；130(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；1.36〜1.63(4H,m)、2.26〜2.50(1H,m)、3.24〜3.36(2H,m)、3.81〜3.87(2H,m)、6.77〜7.25(2H,d,J=48.4Hz)CI-MS (m / e); 130 (M + 1)
1 H-NMR (DMSO-d 6 , δ (ppm)); 1.36 to 1.63 (4H, m), 2.26 to 2.50 (1H, m), 3.24 to 3.36 (2H, m), 3.81 to 3.87 (2H, m ), 6.77-7.25 (2H, d, J = 48.4Hz)
実施例８（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度92.1%の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル597mg(3.0mmol)、ナトリウムメトキシド216mg(4.0mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド5mlを加え、攪拌しながら110℃にて6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが222mg生成していた（反応収率；66.6％）。Example 8 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
A glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser was charged with 597 mg (3.0 mmol) of ethyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 92.1% and 216 mg (4.0 mmol) of sodium methoxide. And 5 ml of N, N-dimethylformamide was added and reacted at 110 ° C. for 6 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 222 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield: 66.6%).
実施例９（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度92.1%の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル597mg(3.0mmol)、ナトリウムメトキシド216mg(4.0mmol)、 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン1ml及びトルエン4mlを加え、攪拌しながら130℃にて4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが189mg生成していた（反応収率；56.7％）。Example 9 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
A glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser was charged with 597 mg (3.0 mmol) of ethyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 92.1% and 216 mg (4.0 mmol) of sodium methoxide. 1,1-dimethyl-2-imidazolidinone 1 ml and toluene 4 ml were added and reacted at 130 ° C. for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 189 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield: 56.7%).
実施例１０（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度92.1%の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル597mg(3.0mmol)、ナトリウムメトキシド216mg(4.0mmol)、 N,N-ジメチルホルムアミド1ml及びトルエン4mlを加え、攪拌しながら110℃にて4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが224mg生成していた（反応収率；67.2％）。Example 10 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
A glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser was charged with 597 mg (3.0 mmol) of ethyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 92.1% and 216 mg (4.0 mmol) of sodium methoxide. N, N-dimethylformamide (1 ml) and toluene (4 ml) were added, and the mixture was reacted at 110 ° C. for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 224 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 67.2%).
実施例１１（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度92.1%の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル597mg(3.0mmol)、97%酢酸カリウム607mg(6.0mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド5mlを加え、攪拌しながら150℃にて6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが308mg生成していた（反応収率；92.4％）。Example 11 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
In a glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 597 mg (3.0 mmol) of ethyl 9-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 92.1%, 607 mg (6.0 mmol) of 97% potassium acetate ) And 5 ml of N, N-dimethylformamide were added and reacted at 150 ° C. for 6 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 308 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 92.4%).
実施例１２（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度92.1%の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル597mg(3.0mmol)、97%酢酸カリウム607mg(6.0mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド5mlを加え、攪拌しながら150℃にて6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが276mg生成していた（反応収率；82.8％）。Example 12 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
In a glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 597 mg (3.0 mmol) of ethyl 9-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 92.1%, 607 mg (6.0 mmol) of 97% potassium acetate ) And 5 ml of N, N-dimethylacetamide were added and reacted at 150 ° C. for 6 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 276 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 82.8%).
実施例１３（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度92.1%の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル597mg(3.0mmol)、97%酢酸カリウム607mg(6.0mmol)及び1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン5mlを加え、攪拌しながら150℃にて6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが288mg生成していた（反応収率；86.4％）。Example 13 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
In a glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 597 mg (3.0 mmol) of ethyl 9-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 92.1%, 607 mg (6.0 mmol) of 97% potassium acetate ) And 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (5 ml) were added and reacted at 150 ° C. for 6 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 288 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 86.4%).
実施例１４（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度92.1%の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル597mg(3.0mmol)、ナトリウムメトキシド216mg(4.0mmol)及びDMF5mlを加え、攪拌しながら130℃にて4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが325mg生成していた（反応収率；97.5％）。Example 14 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
A glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser was charged with 597 mg (3.0 mmol) of ethyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 92.1% and 216 mg (4.0 mmol) of sodium methoxide. Then, 5 ml of DMF was added, and the mixture was reacted at 130 ° C. for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 325 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield: 97.5%).
実施例１５（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度92.1%の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル597mg(3.0mmol)、ナトリウムメトキシド216mg(4.0mmol)及びキノリン5mlを加え、攪拌しながら130℃にて4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが211mg生成していた（反応収率；63.3％）。Example 15 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
A glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser was charged with 597 mg (3.0 mmol) of ethyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 92.1% and 216 mg (4.0 mmol) of sodium methoxide. Then, 5 ml of quinoline was added and reacted at 130 ° C. for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 211 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield: 63.3%).
実施例１６（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度92.1%の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル597mg(3.0mmol)、ナトリウムメトキシド216mg(4.0mmol)及び 2-ピコリン5mlを加え、攪拌しながら130℃にて4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが240mg生成していた（反応収率；72.0％）。Example 16 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
A glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser was charged with 597 mg (3.0 mmol) of ethyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 92.1% and 216 mg (4.0 mmol) of sodium methoxide. And 5 ml of 2-picoline was added and reacted at 130 ° C. for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 240 mg of 4-cyanotetrahydropyran was produced (reaction yield: 72.0%).
実施例１７（テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積500mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド289ml及び純度99％のナトリウムメトキシド68.2g(1.25mol)を加え、0℃まで冷却した後、純度98％のシアノ酢酸エチル144.3g(1.25mmol)をゆるやかに滴下した。滴下終了後、20℃にて1時間攪拌させて、シアノ酢酸エチルのナトリウム塩を含む溶液を調製した。
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積1000mlのガラス製フラスコに、純度99％のビス(2-クロロエチル)エーテル72.2 g(0.50mol)を加え、液温を80℃まで昇温させた後、前記シアノ酢酸エチルのナトリウム塩を含む溶液をゆるやかに滴下した。Example 17 (Synthesis of tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide)
In a 500-ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, 289 ml of N, N-dimethylformamide and 68.2 g (1.25 mol) of sodium methoxide with a purity of 99% were placed in an argon atmosphere. In addition, after cooling to 0 ° C., 144.3 g (1.25 mmol) of 98% pure ethyl cyanoacetate was slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the solution was stirred at 20 ° C. for 1 hour to prepare a solution containing sodium cyanoacetate sodium salt.
Add 72.2 g (0.50 mol) of 99% pure bis (2-chloroethyl) ether to a 1000 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, and bring the liquid temperature to 80 ° C. After raising the temperature, a solution containing the sodium salt of ethyl cyanoacetate was slowly added dropwise.
反応終了後、反応液を10℃まで冷却し、攪拌しながら、酢酸18.2g(0.30mol)をゆるやかに滴下し、続いて水361mlを加えた。水層と有機層（トルエン層）を分離し、水層をトルエン144mlで1回抽出した後、該有機層とトルエン抽出液を合わせて、20重量％食塩水217mlで3回洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した（85℃、0.53kPa）。得られた赤紫色液体をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル43.1g(ビス(2-クロロエチル)エーテル基準の収率：51.0％)、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル25.9g(ビス(2-クロロエチル)エーテル基準の収率：28.3％)を含んでいた。この赤紫色液体を減圧蒸留し（92〜101℃、0.71〜1.08kPa）、無色透明液体57.4gを得た。この無色透明液体をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル37.8g(ビス(2-クロロエチル)エーテル基準の収率：44.7％)、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチル19.5g(ビス(2-クロロエチル)エーテル基準の収率：21.3％)を含んでいた。 After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 10 ° C., and 18.2 g (0.30 mol) of acetic acid was slowly added dropwise with stirring, followed by addition of 361 ml of water. The aqueous layer and the organic layer (toluene layer) are separated, and the aqueous layer is extracted once with 144 ml of toluene, and then the organic layer and the toluene extract are combined and washed three times with 217 ml of 20 wt% saline solution. Was concentrated under reduced pressure (85 ° C., 0.53 kPa). The obtained reddish purple liquid was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 43.1 g of methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate (yield based on bis (2-chloroethyl) ether: 51.0%), 4 -25.9 g of ethyl cyanotetrahydropyran-4-carboxylate (yield based on bis (2-chloroethyl) ether: 28.3%). This reddish purple liquid was distilled under reduced pressure (92 to 101 ° C., 0.71 to 1.08 kPa) to obtain 57.4 g of a colorless transparent liquid. This colorless transparent liquid was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate 37.8 g (yield based on bis (2-chloroethyl) ether: 44.7%), 4-cyano Contained 19.5 g of ethyl tetrahydropyran-4-carboxylate (yield based on bis (2-chloroethyl) ether: 21.3%).
次に、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積500mlのガラス製フラスコに、先に得られた4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル及び4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチルの混合物50.0g（4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルとして288mmol相当）、ナトリウムメトキシド20.66g(382mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド250mlを攪拌しながら130℃にて6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが24.29g生成していた（4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル及び4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチルの混合物基準の反応収率；75.9％）。続いて酢酸24.18g(403mmol)を加え、室温で2時間攪拌後、不要物を濾過し、濾物をトルエン50mlで洗浄した。
その後、濾液と洗浄液を合わせて減圧蒸留し（71〜74℃、1.60〜2.00kPa）、無色透明液体18.13gを得た。この無色透明液体をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ4-シアノテトラヒドロピランを17.88g（4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチル及び4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチルの混合物基準の収率：55.9％）を含んでいた。Next, in a glass flask having an internal volume of 500 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate and 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxyl obtained above were obtained. Reaction with 50.0 g of ethyl acid mixture (corresponding to 288 mmol as 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester), 20.66 g (382 mmol) of sodium methoxide and 250 ml of N, N-dimethylformamide at 130 ° C. with stirring for 6 hours I let you. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 24.29 g of 4-cyanotetrahydropyran was formed (methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate and 4-cyanotetrahydropyran). Reaction yield based on a mixture of ethyl-4-carboxylate; 75.9%). Subsequently, 24.18 g (403 mmol) of acetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
Thereafter, the filtrate and the washing solution were combined and distilled under reduced pressure (71 to 74 ° C., 1.60 to 2.00 kPa) to obtain 18.13 g of a colorless transparent liquid. This colorless transparent liquid was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 17.88 g (methyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate and ethyl 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylate) were obtained. Yield based on the mixture: 55.9%).
次に、攪拌装置、滴下漏斗及び温度計を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、先に得られた純度98.7％の4-シアノテトラヒドロピラン14.0g(124mmol)、t-ブチルアルコール70ml及び純度85％の水酸化カリウム9.84g(149mmol)を加え、攪拌しながら100℃にて2時間反応を行なった。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドが15.80g生成していた（4-シアノテトラヒドロピラン基準の収率：98.6％）。 Next, in a glass flask having an internal volume of 200 ml equipped with a stirrer, a dropping funnel and a thermometer, 14.0 g (124 mmol) of 4-cyanotetrahydropyran having a purity of 98.7% obtained above, 70 ml of t-butyl alcohol and purity were obtained. 8.84 g (149 mmol) of 85% potassium hydroxide was added, and the reaction was carried out at 100 ° C. for 2 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 15.80 g of tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide was produced (yield based on 4-cyanotetrahydropyran: 98.6%).
本発明によれば、ビス(2-ハロゲノエチル)エーテルとシアノ酢酸エステルとから、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルを、温和な条件下、簡便な方法によって製造する方法が提供される。
本発明によれば、また、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルから4-シアノテトラヒドロピランを、温和な条件下、簡便な方法によって製造する方法が提供される。
本発明によれば、更に、4-シアノテトラヒドロピランからテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドを、温和な条件下、簡便な方法によって製造する方法が提供される。
本発明により得られる4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステル、4-シアノテトラヒドロピラン及びテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドは、例えば、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。According to the present invention, there is provided a method for producing 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester from bis (2-halogenoethyl) ether and cyanoacetic acid ester by a simple method under mild conditions. .
The present invention also provides a method for producing 4-cyanotetrahydropyran from 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester by a simple method under mild conditions.
The present invention further provides a method for producing tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide from 4-cyanotetrahydropyran by a simple method under mild conditions.
The 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester, 4-cyanotetrahydropyran and tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide obtained by the present invention are useful compounds as raw materials and synthetic intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals, for example. is there.
Claims (14)
で示されるビス(2-ハロゲノエチル)エーテル、一般式（２）：
で示されるシアノ酢酸エステル及び一般式（３）：
で示されるアルカリ金属アルコキシドを有機溶媒中にて反応させることを特徴とする、一般式（４ａ）及び（４ｂ）：
からなる群より選ばれる少なくとも一種の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルの製造方法。General formula (1):
Bis (2-halogenoethyl) ether represented by the general formula (2):
And cyanoacetic acid ester represented by the general formula (3):
Wherein the alkali metal alkoxides represented by formula (4a) and (4b) are reacted in an organic solvent:
A process for producing at least one 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester selected from the group consisting of:
で示される4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルの少なくとも１種とアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物とを、カーボネート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒中で反応させること特徴とする、式（５）：
At least one of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester represented by the formula (1) and an alkali metal alkoxide, an alkali metal carboxylate, or a mixture thereof, carbonates, amides, amines, ureas, sulfoxides And a reaction in at least one solvent selected from the group consisting of sulfones and formula (5):
で示されるビス(2-ハロゲノエチル)エーテル、一般式（２）：
で示されるシアノ酢酸エステル及び一般式（３）：
で示されるアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物とを有機溶媒中にて反応させて得られるものである請求の範囲第３項記載の4-シアノテトラヒドロピランの製造方法。The 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester represented by the general formulas (4a) and (4b) is represented by the general formula (1):
Bis (2-halogenoethyl) ether represented by the general formula (2):
And cyanoacetic acid ester represented by the general formula (3):
The method for producing 4-cyanotetrahydropyran according to claim 3, which is obtained by reacting an alkali metal alkoxide represented by the formula (1) with an alkali metal carboxylate or a mixture thereof in an organic solvent.
で示される4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルの少なくとも１種とアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物とを、カーボネート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒中で反応させることにより得られるものである請求の範囲第５〜９項のいずれか一項に記載のテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドの製造方法。The compound represented by the general formula (5) is represented by the general formulas (4a) and (4b):
At least one of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester represented by the formula (1) and an alkali metal alkoxide, an alkali metal carboxylate, or a mixture thereof, carbonates, amides, amines, ureas, sulfoxides And tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide according to any one of claims 5 to 9, which is obtained by reacting in at least one solvent selected from the group consisting of sulfones and sulfones. Production method.
で示されるビス(2-ハロゲノエチル)エーテル、一般式（２）：
で示されるシアノ酢酸エステル及び一般式（３）：
で示されるアルカリ金属アルコキシドを有機溶媒中にて反応させて得られるものである請求の範囲第１０項記載のテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アミドの製造方法。The 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester represented by the general formulas (4a) and (4b) is represented by the general formula (1):
Bis (2-halogenoethyl) ether represented by the general formula (2):
And cyanoacetic acid ester represented by the general formula (3):
The method for producing tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide according to claim 10, which is obtained by reacting an alkali metal alkoxide represented by formula (1) in an organic solvent.
で示されるビス(2-ハロゲノエチル)エーテル、一般式（２）：
で示されるシアノ酢酸エステル及び一般式（３）：
で示されるアルカリ金属アルコキシドを有機溶媒中にて反応させ、一般式（４ａ）及び（４ｂ）：
からなる群より選ばれる少なくとも一種の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルを得、
次いで、得られた4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルの少なくとも１種とアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物とを、カーボネート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式（５）：
更に、得られた4-シアノテトラヒドロピランと塩基とを溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（６）：
Bis (2-halogenoethyl) ether represented by the general formula (2):
And cyanoacetic acid ester represented by the general formula (3):
Are reacted in an organic solvent, and the general formulas (4a) and (4b):
Obtaining at least one 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester selected from the group consisting of:
Next, at least one of the obtained 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester and an alkali metal alkoxide, a carboxylic acid alkali metal salt, or a mixture thereof, carbonates, amides, amines, ureas, The reaction is carried out in at least one solvent selected from the group consisting of sulfoxides and sulfones, and the formula (5):
Furthermore, the obtained 4-cyanotetrahydropyran and a base are reacted in a solvent, the general formula (6):
で示されるビス(2-ハロゲノエチル)エーテル、一般式（２）：
で示されるシアノ酢酸エステル及び一般式（３）：
で示されるアルカリ金属アルコキシドを有機溶媒中にて反応させ、一般式（４ａ）及び（４ｂ）：
からなる群より選ばれる少なくとも一種の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルを得、
次いで、得られた4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルの少なくとも１種とアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物とを、カーボネート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒中で反応させることを特徴とする式（５）：
Bis (2-halogenoethyl) ether represented by the general formula (2):
And cyanoacetic acid ester represented by the general formula (3):
Are reacted in an organic solvent, and the general formulas (4a) and (4b):
Obtaining at least one 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester selected from the group consisting of:
Next, at least one of the obtained 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester and an alkali metal alkoxide, a carboxylic acid alkali metal salt, or a mixture thereof, carbonates, amides, amines, ureas, Formula (5) characterized by reacting in at least one solvent selected from the group consisting of sulfoxides and sulfones:
からなる群より選ばれる少なくとも一種の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルを得、
次いで、得られた4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルの少なくとも１種とアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物とを、カーボネート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式（５）：
更に、得られた4-シアノテトラヒドロピランと塩基とを溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（６）：
Obtaining at least one 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester selected from the group consisting of:
Next, at least one of the obtained 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester and an alkali metal alkoxide, a carboxylic acid alkali metal salt, or a mixture thereof, carbonates, amides, amines, ureas, The reaction is carried out in at least one solvent selected from the group consisting of sulfoxides and sulfones, and the formula (5):
Furthermore, the obtained 4-cyanotetrahydropyran and a base are reacted in a solvent, the general formula (6):
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007556037A JP5205971B2 (en) | 2006-01-27 | 2007-01-29 | Method for producing tetrahydropyran compound |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006018413 | 2006-01-27 | ||
| JP2006018413 | 2006-01-27 | ||
| JP2006347890 | 2006-12-25 | ||
| JP2006347890 | 2006-12-25 | ||
| JP2007001798 | 2007-01-09 | ||
| JP2007001798 | 2007-01-09 | ||
| JP2007556037A JP5205971B2 (en) | 2006-01-27 | 2007-01-29 | Method for producing tetrahydropyran compound |
| PCT/JP2007/051387 WO2007086559A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-01-29 | Method for producing tetrahydropyran compound |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012208346A Division JP2013035854A (en) | 2006-01-27 | 2012-09-21 | Method for producing tetrahydropyran compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2007086559A1 true JPWO2007086559A1 (en) | 2009-06-25 |
| JP5205971B2 JP5205971B2 (en) | 2013-06-05 |
Family
ID=38309336
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007556037A Expired - Fee Related JP5205971B2 (en) | 2006-01-27 | 2007-01-29 | Method for producing tetrahydropyran compound |
| JP2012208346A Withdrawn JP2013035854A (en) | 2006-01-27 | 2012-09-21 | Method for producing tetrahydropyran compound |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012208346A Withdrawn JP2013035854A (en) | 2006-01-27 | 2012-09-21 | Method for producing tetrahydropyran compound |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP5205971B2 (en) |
| WO (1) | WO2007086559A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102993144B (en) * | 2012-12-07 | 2016-04-13 | 青岛前线生物工程有限公司 | The one pot process technique of 4-amino tetrahydro pyran |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA853764B (en) * | 1984-05-24 | 1986-01-29 | Akzo Nv | Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives |
| JPS62126160A (en) * | 1985-11-25 | 1987-06-08 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | Novel phenylbutylaldehyde derivative and production thereof |
| CA2400168A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Thomas P. Maduskuie, Jr. | Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha |
| AU2001267823A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-08 | Shionogi And Co., Ltd. | Compounds exhibiting x-type spla2 inhibiting effect |
| GB0130261D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Lactams as tachykinin antagonists |
| WO2005028410A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Ube Industries, Ltd. | Method for producing nitrile compound, carboxylic acid compound or carboxylate compound |
| US7586013B2 (en) * | 2004-03-26 | 2009-09-08 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Method for preparing hydroxystyrenes and acetylated derivatives thereof |
| JP4129445B2 (en) * | 2004-06-15 | 2008-08-06 | ファイザー・インク | Benzimidazolonecarboxylic acid derivatives |
| AP2007004067A0 (en) * | 2005-02-22 | 2007-08-31 | Pfizer | Oxyindole derivatives as 5HT4 receptor agonists |
-
2007
- 2007-01-29 JP JP2007556037A patent/JP5205971B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-29 WO PCT/JP2007/051387 patent/WO2007086559A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-09-21 JP JP2012208346A patent/JP2013035854A/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007086559A1 (en) | 2007-08-02 |
| JP2013035854A (en) | 2013-02-21 |
| JP5205971B2 (en) | 2013-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4788343B2 (en) | Method for producing nitrile compound, carboxylic acid compound or carboxylic acid ester compound | |
| JP5304818B2 (en) | Process for producing 4-substituted or unsubstituted tetrahydropyran-4-carboxylic acid compound or ester compound thereof | |
| KR101728443B1 (en) | Method for Producing Benzyl Ester 2-aminonicotinicotinate Derivative | |
| CN107428648B (en) | Process for the preparation of compounds such as 3-arylbutyraldehyde useful for the synthesis of medetomidine | |
| JP5205971B2 (en) | Method for producing tetrahydropyran compound | |
| JP3855570B2 (en) | Process for producing 4-acetyltetrahydropyran | |
| JP5448572B2 (en) | Acetyl compound, method for producing the acetyl compound, and method for producing a naphthol compound using the acetyl compound | |
| JP4032861B2 (en) | Process for producing β-oxonitrile derivative or alkali metal salt thereof | |
| JP4968066B2 (en) | Process for producing 4-amino-2-alkylthio-5-pyrimidinecarbaldehyde | |
| JPH0662577B2 (en) | Process for producing 1-methyl-5-hydroxypyrazole | |
| JP4899385B2 (en) | Method for producing 3-aminomethyloxetane compound | |
| JPH0735361B2 (en) | Hydrazone derivative and method for producing the same | |
| JP4734974B2 (en) | 2- (4-Cyanotetrahydropyran-4-yl) -2-oxoacetic acid ester and process for producing the same | |
| CN111556861A (en) | Preparation method of jasmonate compound | |
| WO2003014067A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING ß-OXONITRILE COMPOUND OR ALKALI METAL SALT THEREOF | |
| JPWO2005058859A1 (en) | Process for producing 3- (4-tetrahydropyranyl) -3-oxopropanoic acid alkyl compound and 4-acyltetrahydropyran | |
| JP4561635B2 (en) | Process for producing 4-alkoxycarbonyltetrahydropyran or tetrahydropyranyl-4-carboxylic acid | |
| JP5507147B2 (en) | Process for producing pyrimidinyl alcohol derivatives and synthetic intermediates thereof | |
| JP4066630B2 (en) | Preparation of 2-substituted thiopyrimidine-4-carboxylic acid esters | |
| TW200410930A (en) | Method for producing acetylene compound | |
| JP2007051128A (en) | Method for producing aniline having aralkyloxy or heteroaralkyloxy group | |
| JP4165110B2 (en) | Preparation of 4-oxypyrimidine derivatives | |
| JP4608888B2 (en) | Method for producing 2-cyano-2- (4-tetrahydropyranyl) acetate | |
| JP2016199489A (en) | Method for producing 2-amino-6-methylnicotinic acid ester | |
| JP3918468B2 (en) | 3,3-bis (alkoxycarbonyl-methylthio) propionitrile and process for producing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100105 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120724 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120921 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121023 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121221 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130122 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130204 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160301 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |