JPWO2004101529A1 - 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

一般式（Ｉ）［式中、すべての記号は明細書に記載の通り。］で示される化合物、その製造方法および用途に関する。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有しており、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、炎症性疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、中枢神経系疾患等の予防および／または治療に有用である。

Description

本発明は、医薬品として有用な、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する含窒素複素環化合物、その製造方法およびその用途に関する。

ｐ３８ Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎキナーゼ（ｐ３８α／Ｍｐｋ２／ＲＫ／ＳＡＰＫ２ａ／ＣＳＢＰ）（以下、ｐ３８ＭＡＰキナーゼと略記する。）は、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激後のモノサイトにおいてチロシンリン酸化を誘導する酵素としてクローニング（Ｎａｔｕｒｅ，３７２，７３９（１９９４））された、種々の細胞外刺激（物理的刺激：浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、化学的刺激：エンドトキシン、過酸化水素、亜砒酸、炎症性サイトカインや成長因子）により活性化を受けるキナーゼである。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６、ＩＬ−８等の炎症性サイトカインやケモカイン）等の産生に関与することから、本酵素の活性化と疾患との関連性が強く示唆されている。従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制することにより、炎症性疾患を代表とする種々の病態に対する改善効果が期待される。
以上のことから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、例えば、炎症性疾患［例えば、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば、対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば、中枢神経障害（例えば、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等］、循環器系疾患［例えば、狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患［例えば、腎不全等］、代謝系疾患や内分泌系疾患［例えば、糖尿病等］、骨疾患［例えば、骨粗鬆症等］、癌疾患［例えば、悪性腫瘍（例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による悪液質、毒血症（例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等）等］等の予防および／または治療に有用であることが期待される。
一般式（Ｘ）

［式中、Ｒ^１ＸおよびＲ^２Ｘは水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基等を表し；Ｒ^３Ｘは水素原子、水酸基または−ＣＨ_２ＮＲ^６ＸＲ^７Ｘを表し；Ｒ^６ＸとＲ^７Ｘは一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン環等を形成し；Ｒ^４Ｘは水素原子、Ｃ１〜３アルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基を表し；Ｘ^Ｘは−（ＣＨ_２）_ｎＸ−ＮＲ^８Ｘ−、（ＣＨ_２）_ｎＸ−Ｓ−、−（ＣＨ_２）_ｑＸ−等を表す。ただし、基中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物が、ＩＬ−１２阻害剤として有用であることが記載されている（独国特許出願公開第１０００２５０９号明細書参照）。
一方、一般式（Ｙ）

［式中、Ａｒ^１Ｙは置換基を有していてもよい複素環等を表し；Ａｒ^２Ｙは置換基を有していてもよいフェニル基等を表し；Ｌ^ＹはＣ１〜１０アルキレン基等を表し；Ｑ^Ｙはハロゲン原子等で置換されていてもよいフェニル基等を表し；Ｘ^Ｙは酸素原子または硫黄原子を表す。ただし、式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物が、抗炎症剤として有用であることが記載されている（国際公開第００／０４３３８４号パンフレット参照）。
また、一般式（Ａ）

［式中、Ａ^Ａ環はＣ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し；Ｒ^１Ａは、（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）Ｃ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ２〜８アルキニル基、（４）ハロゲン原子、（５）−ＯＲ^４Ａ、（６）−ＮＲ^５ＡＲ^６Ａ、（７）−ＮＲ^７ＡＣＯＲ^８Ａ、（８）−ＣＯＮＲ^９ＡＲ^{１０ Ａ}、（９）−ＣＯＯＲ^１１Ａ、（１０）−ＳＯ_２ＮＲ^１２ＡＲ^１３Ａ、（１１）−ＮＲ^１４ＡＳＯ_２Ｒ^１５Ａ、（１２）−ＳＲ^１６Ａ、（１３）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１７Ａ、（１４）−ＳＯ_２Ｒ^１８Ａ、（１５）−ＮＲ^２２ＡＣＯＯＲ^２３Ａ、（１６）−ＮＲ^２４ＡＣＯＮＲ^２５ＡＲ^２６Ａ、（１７）−ＣＯＲ^{２ ７Ａ}、（１８）ニトロ基、（１９）シアノ基、（２０）トリフルオロメチル基、（２１）トリフルオロメトキシ基、（２２）Ｃｙｃ１^Ａ等を表し；Ｒ^４Ａ〜Ｒ^１８ＡおよびＲ^２２Ａ〜Ｒ^２７Ａはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１^Ａ等を表し；Ｃｙｃ１^ＡはＣ５〜１０の単環または二環式炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は１〜５個のＲ^４８Ａで置換されていてもよい。）；Ｒ^４８ＡはＣ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等を表し；Ｒ^２ＡはＣ１〜８アルキル基、−ＯＲ^２０Ａ、−ＮＲ^６４ＡＲ^６５Ａ、−ＣＯＯＲ^６６Ａ、−ＣＯＮＲ^６７ＡＲ^{６８ Ａ}、−ＮＲ^６９ＡＣＯＲ^７０Ａ、−ＳＯ_２Ｒ^７１Ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^７２ＡＲ^７３Ａ、−ＮＲ^７４ＡＳＯ_２Ｒ^７５Ａ、−ＮＲ^７６ＡＣＯＯＲ^７７Ａ、Ｃｙｃ２^Ａ等を表し；Ｒ^２０ＡおよびＲ^{６４ Ａ}〜Ｒ^７７Ａはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２^Ａ等を表し；Ｃｙｃ２^ＡはＣ５〜６の単環炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；Ｇ^ＡおよびＪ^Ａはそれぞれ独立して炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し；Ｅ^ＡはＣ１〜４アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−等を表し（ただし、該Ｃ１〜４アルキレン基は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基等で置換されていてもよい。）；Ｂ^Ａ環はＣ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し；Ｒ^３ＡはＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ^８１Ａ、−ＮＲ^８２ＡＲ^８３Ａ、−ＮＲ^８４ＡＣＯＲ^８５Ａ、−ＣＯＮＲ^８６ＡＲ^８７Ａ、−ＣＯＯＲ^８８Ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^８９ＡＲ^９０Ａ、−ＮＲ^９１ＡＳＯ_２Ｒ^９２Ａ、−ＳＲ^９３Ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^９４Ａ、−ＳＯ_２Ｒ^９５Ａ、−ＮＲ^９６ＡＣＯＯＲ^９７Ａ、−ＮＲ^９８ＡＣＯＮＲ^９９ＡＲ^１００Ａ、−ＯＣＯＮＲ^１０１ＡＲ^１０２Ａ、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃｙｃ４^Ａ等を表し；Ｒ^８１Ａ〜Ｒ^１０２Ａはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ４^Ａ等を表し；Ｃｙｃ４^ＡはＣ５〜１０の単環または二環式炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；ｍＡは０または１〜５の整数を表し；ｎＡは０または１〜７の整数を表し；ｉＡは０または１〜１２の整数を表す。ただし、基中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物またはそれらの非毒性塩が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されている（国際公開第０３／０４３９８８号パンフレット参照）。

これまでに知られているｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬はチトクロームＰ４５０（以下ＣＹＰと略記する。）阻害作用やＣＹＰ誘導作用を有するという問題点が知られている。ＣＹＰは医薬品の代謝に関わる重要な酵素の一つである。臨床において、医薬品は２種以上を併用することが多く、ＣＹＰ阻害作用やＣＹＰ誘導作用によって生体内のＣＹＰが増減すれば、目的とする医薬品あるいは併用薬の効果を予想外に増強あるいは減弱することがある。そのためＣＹＰ阻害作用やＣＹＰ誘導作用を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬は安全な医薬品になり得ない可能性がある。本発明の課題は、炎症性疾患を代表とする種々の疾患の予防および／または治療薬として有用であり、経口吸収性に優れ、かつＣＹＰに影響を与えない、多剤併用が可能で、安全に投与できるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬を開発することにある。
本発明者らは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制し、かつＣＹＰに影響を与えない、炎症性疾患を代表とする種々の疾患の安全な治療薬となり得る化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される新規な含窒素複素環化合物がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］ 一般式（Ｉ）

（式中、Ａは水素原子、置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または保護されていてもよいアミノ基を表し、環Ｂは置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｅは主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表し、Ｋは炭素原子または窒素原子を表し、Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ^Ｚ−または−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^ＺＺ）−を表し、Ｒ^Ｚは水素原子、置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ^ＺＺは置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、−Ｃ（＝Ｔ）−は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または置換基を有していてもよいメチレン基を表し、環Ｄはさらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原子を含む複素環を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［２］ Ｚが結合手である前項［１］記載の化合物；
［３］ Ｚが酸素原子である前項［１］記載の化合物；
［４］ −Ｃ（＝Ｔ）−が、−Ｃ（＝Ｏ）−である前項［１］記載の化合物；
［５］ −Ｃ（＝Ｔ）−が、置換基を有していてもよいメチレン基である前項［１］記載の化合物；
［６］ Ａが置換基を有していてもよい５〜１０員の環状基である前項［１］記載の化合物；
［７］ Ａが置換基を有していてもよいＣ１〜８の脂肪族炭化水素基または保護されていてもよいアミノ基である前項［１］記載の化合物；
［８］ Ａ中の置換基が、−ＮＲ^ａ１ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３（基中、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２およびＲ^ａ３はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。）である前項［１］記載の化合物；
［９］ Ａが

である前項［１］記載の化合物；
［１０］ Ａ中の置換基が、−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２（基中、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。）である前項［１］記載の化合物；
［１１］ 環Ｂが置換基を有していてもよい５〜１０員の環状基である前項［１］記載の化合物；
［１２］ 環Ｂ中の置換基が、−ＮＲ^ａ１ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３（基中、Ｒ^ａ１、Ｒ^{ａ ２}およびＲ^ａ３はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。）である前項［１］記載の化合物；
［１３］ 環Ｂが

である前項［１］記載の化合物；
［１４］ 環Ｂ中の置換基が、−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２（基中、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。）である前項［１］記載の化合物；
［１５］ Ｋが窒素原子である前項［１］記載の化合物；
［１６］ Ｋが炭素原子である前項［１］記載の化合物；
［１７］ 環Ｄがさらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原子を含む６員の複素環である前項［１］記載の化合物；
［１８］

記載の記号と同じ意味を表す。ただし、αおよびβで表される結合は同時に二重結合を表さない。）である前項［４］記載の化合物；
［１９］

（式中、すべての記号は前項［１］記載の記号と同じ意味を表す。）である前項［５］記載の化合物；
［２０］ （１）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア、（２）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メチル−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア、（３）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア、（４）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチルフェニル］ウレア、（５）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（４−｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（６）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（７）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２，６−ジメチル−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（８）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（９）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１０）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メチル−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（１１）Ｎ−｛４−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア、（１２）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝ウレア、（１３）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１４）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛３−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（１５）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−３−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１６）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛５−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（１７）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−５−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１８）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（１９）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−クロロ−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（２０）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メトキシ−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（２１）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア、（２２）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−５−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（２３）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（４−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（２４）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−クロロ−５−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレアおよび（２５）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（４−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレアからなる群から選ばれる前項［１］記載の化合物；
［２１］ 一般式（Ｉ）

（式中、すべての記号は前項［１］記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［２２］ ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である前項［２１］記載の組成物；
［２３］ ＴＮＦ−α産生阻害剤である前項［２１］記載の組成物；
［２４］ サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である前項［２１］記載の組成物；
［２５］ サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である前項［２４］記載の組成物；
［２６］ サイトカイン介在性疾患が中枢神経系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、感染症および／または癌疾患である前項［２４］記載の組成物；
［２７］ 炎症性疾患が関節リウマチである前項［２５］記載の組成物；
［２８］ 前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬；
［２９］ 前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療方法；
［３０］ ｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；および
［３１］ 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法等に関する。
本明細書中、Ａで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。該「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、該「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ２〜８アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ２〜８アルキニル基（エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等）等が挙げられる。
本明細書中、Ａで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第一群から選択される置換基、（２）置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環、または（３）置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第一群＞
（ａ）ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子）、（ｂ）−ＯＲ^{ａ １}、（ｃ）−ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、（ｄ）−ＮＲ^ａ１ＣＯＲ^ａ２、（ｅ）−ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、（ｆ）−ＣＯＯＲ^ａ１、（ｇ）−ＳＯ_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、（ｈ）−ＮＲ^ａ１ＳＯ_２Ｒ^ａ２、（ｉ）−ＳＲ^ａ１、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ１、（ｋ）−ＳＯ_２Ｒ^ａ１、（ｌ）−ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ２、（ｍ）−ＮＲ^ａ１ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、（ｎ）−ＣＯＲ^ａ１、（ｏ）ニトロ基、（ｐ）シアノ基、（ｑ）トリフルオロメチル基、（ｒ）トリフルオロメトキシ基、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２および（ｔ）オキソ基［基中、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２およびＲ^ａ３はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。］。
ここで、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２およびＲ^ａ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第二群から選択される置換基、（２）置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または（３）置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第二群＞
（ａ）−ＯＲ^ｂ１、（ｂ）−ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、（ｃ）−ＮＲ^ｂ１ＣＯＲ^ｂ２、（ｄ）−ＣＯＮＲ^{ｂ １}Ｒ^ｂ２、（ｅ）−ＣＯＯＲ^ｂ１、（ｆ）−ＳＯ_２ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、（ｇ）−ＮＲ^ｂ１ＳＯ_２Ｒ^{ｂ ２}、（ｈ）−ＣＯＮＲ^ｂ１ＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３および（ｉ）−ＣＯＮＲ^ｂ１ＯＲ^ｂ２［基中、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｂ２およびＲ^ｂ３はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。］。
ここで、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｂ２およびＲ^ｂ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第三群から選択される置換基、（２）置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または（３）置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第三群＞
（ａ）−ＯＲ^ｃ１および（ｂ）−ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｃ２［基中、Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。］。
ここで、Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または（２）置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、「置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環」における「５〜１０員の炭素環」としては、例えば、「５〜１０員の単環または二環式の炭素環」等が挙げられる。該「５〜１０員の単環または二環式の炭素環」としては、例えば、「一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環アリール」等が挙げられ、該「一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環アリール」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。また、該「一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環アリール」にはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「５〜１０員の複素環」としては、例えば、「５〜１０員の単環または二環式の複素環」等が挙げられる。該「５〜１０員の単環または二環式の複素環」としては、例えば、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」等が挙げられ、該「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」のうち、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環アリール」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環等が挙げられる。また、該「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環アリール」のうち、一部または全部が飽和されているものとしては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン環等が挙げられる。さらに、該「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」のうち、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環としては、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環」、または「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第四群から選択される置換基、または（２）下記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第四群＞
（ａ）Ｃ１〜８アルキル基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトロ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）−ＯＲ^ｄ１、（ｆ）−ＮＲ^ｄ１Ｒ^ｄ２、（ｇ）−ＣＯＯＲ^ｄ１、（ｈ）−ＣＯＲ^ｄ１、（ｉ）−ＣＯＮＲ^ｄ１Ｒ^ｄ２、（ｊ）−ＮＲ^ｄ１ＣＯＲ^ｄ２、（ｋ）−ＳＯ_２ＮＲ^ｄ１Ｒ^ｄ２、（ｌ）−ＮＲ^ｄ１ＳＯ_２Ｒ^ｄ２、（ｍ）−ＳＲ^ｄ１、（ｎ）−ＳＯ_２Ｒ^ｄ１、（ｏ）オキソ基および（ｐ）チオキソ基［基中、Ｒ^ｄ１およびＲ^ｄ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表す。］。
本明細書中、「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」における「５〜６員の環状基」としては、例えば、「５〜６員の単環式炭素環」、「５〜６員の単環式複素環」等が挙げられる。該「５〜６員の単環式炭素環」としては、例えば、「一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜６の単環式炭素環アリール」等が挙げられ、該「一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜６の単環式炭素環アリール」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環等が挙げられる。一方、「５〜６員の単環式複素環」としては、例えば、「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環」等が挙げられ、該「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環」のうち、「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環アリール」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン環等が挙げられる。また、該「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環アリール」のうち、一部または全部が飽和されているものとしては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン環等が挙げられる。
ここで、該「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」における「５〜６員の環状基」として好ましくは、例えば、「５〜６員の単環式炭素環」または「５〜６員の単環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、ベンゼン、ピラゾール環等である。
該「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）Ｃ１〜８アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびこれらの異性体基等）、（３）ハロゲン原子、（４）トリフルオロメチル基、（５）トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、Ａおよび環Ｂで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環等が挙げられる。該「炭素環」としては、例えば、前記「５〜１０員の炭素環」等が挙げられ、また該「複素環」としては、例えば、前記「５〜１０員の複素環」等が挙げられる。
本明細書中、Ａおよび環Ｂで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、（２）前記第一群から選択される置換基、（３）前記「置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環」または（４）前記「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜１２個、好ましくは１〜３個置換していてもよい。
本明細書中、Ａで表される「保護されていてもよいアミノ基」は、水素原子の１個または２個が、任意の置換基によって置換されていてもよいアミノ基を表し、該「置換基」としては、例えば、（１）前記「置換基を有していてもよい環状基」、（２）前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。
本明細書中、Ｅで表される「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」は、主鎖の原子が１〜４個連なっている間隔を意味する。ここで「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば、１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個として数える。
該「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキレン基（例えば、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−等）、置換基を有していてもよいＣ２〜４アルケニレン基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−等）、置換基を有していてもよいＣ２〜４アルキニレン基（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−等）等が挙げられる。また、上記Ｃ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基およびＣ２〜４アルキニレン基の基中の任意の炭素原子は、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子に置き換わっていてもよい。ここで「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基等が挙げられる。該「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）水酸基、（２）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、Ｅで表される「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」としての、「置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキレン基」、「置換基を有していてもよいＣ２〜４アルケニレン基」および「置換基を有していてもよいＣ２〜４アルキニレン基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）Ｃ１〜８アルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、（５）オキソ基、（６）チオキソ基、（７）アミノ基、（８）＝Ｎ−ＯＲ^ｎ［基中、Ｒ^ｎは水素原子、または前記「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」と同じ意味を表す。］等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、Ｚが結合手であるとは、ＡとＫが直接結合していることを表す。
本明細書中、Ｒ^ＺおよびＲ^ＺＺで表される「置換基を有していてもよい環状基」は、前記したＡで表される「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Ｒ^ＺおよびＲ^ＺＺで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、前記したＡで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表す。
本明細書中、−Ｃ（＝Ｔ）−で表される「置換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」とは、前記した「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」と同じ意味を表す。
本明細書中、環Ｄで表される「さらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原子を含む複素環」における「少なくとも一つの窒素原子を含む複素環」は、環の構成に寄与する原子のうち、１原子が前記Ｅと結合する窒素原子であり、１原子が「＝Ｔ基が結合する炭素原子」であり、さらに１原子が該「＝Ｔ基が結合する炭素原子」に隣接するＫ（すなわち、窒素原子または炭素原子）であれば、環の構成に寄与する残りの原子は限定されない。該「少なくとも一つの窒素原子を含む複素環」としては、例えば、「少なくとも一つの窒素原子を含む５〜１０員の単環式複素環」等が挙げられる。Ｋが窒素原子を表す場合、該「少なくとも一つの窒素原子を含む５〜１０員の単環式複素環」としては、例えば、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアジアゼピン環等が挙げられる。また、Ｋが炭素原子を表す場合、該「少なくとも一つの窒素原子を含む５〜１０員の単環式複素環」としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジン、パーヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジン、パーヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
本明細書中、環Ｄで表される「さらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原子を含む複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」、（３）下記第五群から選択される置換基、（４）オキソ基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜９個、好ましくは１〜３個置換していてもよい。ここで、環Ｄの「置換基」としての「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における置換基は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」、または（２）下記第五群から選択される置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第五群＞
（ａ）−ＯＲ^ｅ１、（ｂ）−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｅ２、（ｃ）−ＣＯＯＲ^ｅ１、（ｄ）−ＣＯＮＲ^ｅ１Ｒ^{ｅ ２}、（ｅ）−ＮＲ^ｅ１ＣＯＲ^ｅ２、（ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^ｅ１、（ｇ）−ＳＯ_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｅ２、（ｈ）−ＮＲ^ｅ１ＳＯ_２Ｒ^ｅ２および（ｉ）−ＮＲ^ｅ１ＣＯＯＲ^ｅ２［基中Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基を表す。］。
ここで、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、環Ｄで表される「さらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原子を含む６員の複素環」とは、前記した「さらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原子を含む複素環」のうち６員環であるものを意味する。例えば、さらに置換基を有していてもよいテトラヒドロピリミジン、さらに置換基を有していてもよいパーヒドロピリミジン、さらに置換基を有していてもよいピペリジン、さらに置換基を有していてもよいピペラジン環等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよい５〜１０員の環状基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環」、または前記「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」等が挙げられる。
本発明において、Ａ、環Ｂ、Ｅ、Ｋ、Ｔ、Ｚ、環Ｄ、Ｒ^ＺおよびＲ^ＺＺが表すそれぞれの環、基および原子はいずれも好ましい。特に実施例に記載されたものが好ましい。以下に好ましい基、好ましい環および好ましい原子を列記するが、ここで用いられる記号はすべて前記の記号と同じ意味を表す。
本発明において、Ａとして好ましくは、例えば「置換基を有していてもよい環状基」または「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」等であり、より好ましくは、例えば「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」等である。該「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」として好ましくは、例えば「Ｃ１〜８アルキル基」等であり、より好ましくは、例えばメチル基である。また、該「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、例えば「置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環」、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、−ＮＲ^ａ１ＣＯＲ^ａ２、−ＣＯＯＲ^ａ２、−ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、−ＣＯＲ^ａ１、−ＳＯ_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、−ＮＲ^ａ１ＳＯ_２Ｒ^ａ２、または−ＯＲ^ａ１によって置換されたＣ１〜４アルキル基、オキソ基等であり、より好ましくは、例えば置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、−ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、−ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、−ＮＲ^ａ１ＣＯＲ^ａ２、オキソ基等であり、特に好ましくは、例えば置換基を有していてもよいフェニル基、オキソ基等である。
本発明において、環Ｂで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば「５〜１０員の単環または二環式の炭素環」等であり、特に好ましくは、例えばベンゼンまたはナフタレン環等である。また、該「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えばＣ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ^ａ１、−ＮＲ^ａ１ＣＯＲ^ａ２、−ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、−ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ２、−ＮＲ^ａ１ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、−ＯＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、−ＮＲ^ａ１ＣＯＲ^ａ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＮＲ^ａ１ＣＯＮＲ^{ａ ２}Ｒ^ａ３によって置換されたＣ１〜８アルキル基、−ＯＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基等であり、より好ましくは、例えばＣ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＲ^ａ１ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、−ＯＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、−ＮＲ^ａ１ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３によって置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＯＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２によって置換されたＣ１〜４アルキル基、−ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、特に好ましくはメチル基、フッ素原子、塩素原子、−ＮＲ^ａ１ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、−ＯＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、−ＣＨ_２−ＮＲ^ａ１ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３または−ＣＨ_２−ＯＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２等である。
本発明において、Ｅで表される「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」として好ましくは、例えばＣ１〜４アルキレン基、水酸基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、オキソ基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、Ｃ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、−Ｓ−または−Ｃ（＝ＮＯＲ^ｎ）−等であり、特に好ましくは、例えばメチレン基、ヒドロキシメチレン基、メトキシメチレン基、ヒドロキシイミノメチレン基、メチルメチレン基、カルボニル基等である。
本発明において、環Ｄで表される「さらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原子を含む複素環」における「少なくとも一つの窒素原子を含む複素環」として好ましくは、例えば「少なくとも一つの窒素原子を含む５〜７員の複素環」等であり、より好ましくは、例えば「少なくとも一つの窒素原子を含む６員の複素環」等であり、特に好ましくは、例えば、テトラヒドロピリミジノン、パーヒドロピリミジノン、ピペリジンまたはピペラジン環等が挙げられる。
本発明において、

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］等が挙げられる。これらのうち、より好ましくは、例えば

等である。
本発明において、「さらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原子を含む複素環」における「置換基」として好ましくは、例えばオキソ基、Ｃ１〜８アルキル基、−ＯＲ^ｅ１、−ＣＯＯＲ^ｅ１、または置換基を有していてもよい５〜６員の環状基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、より好ましくはオキソ基、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＲ^ｅ１または−ＣＯＯＲ^ｅ１であり、特に好ましくはオキソ基、メチル基、エチル基、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ_３等である。
本発明において、Ｋとして好ましくは「窒素原子」である。
本発明において、−Ｃ（＝Ｔ）−として好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−または置換基を有していてもよいメチレン基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいメチレン基である。
本発明において、Ｚとして好ましくは「酸素原子または結合手」であり、より好ましくは結合手である。
本発明においては、好ましい基、好ましい環および好ましい原子として上に列挙した意味の組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。特に好ましくは、例えば一般式（Ｉ−２）

［式中、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂは、前記「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」を表す。］、一般式（Ｉ−３）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−４）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−５）

［式中、Ｃｙｃ^Ｂは、前記「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」を表し、他のすべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−６）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−７）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−８）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−９）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−１０）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−１１）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−１２）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−１３）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−１４）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−１５）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−１６）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］、一般式（Ｉ−１７）

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］等が挙げられる。また、上記の一般式（Ｉ−２）〜（Ｉ−１４）において、一般式（Ｉ）の環Ｄに相当する環、すなわち、

［式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。］に置き換わった化合物も好ましい。
ここで、Ｃｙｃ^Ｂで表される「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「５〜１０員の複素環」として好ましくは、例えば「５〜６員の単環式複素環」等であり、特に好ましくは、例えばピラゾール環等である。また、Ｃｙｃ^Ｂで表される「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「置換基」として好ましくは、例えばＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜６員の環状基等であり、特に好ましくは、例えばメチル基、ｔ−ブチル基、４−メチルフェニル基等である。
また、本発明において、実施例に記載された化合物はすべて好ましい。
さらに、以下に示す（１）〜（２５）の化合物もすべて好ましい。（１）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア、（２）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メチル−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア、（３）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア、（４）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチルフェニル］ウレア、（５）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（４−｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（６）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（７）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２，６−ジメチル−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（８）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（９）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１０）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メチル−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（１１）Ｎ−｛４−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア、（１２）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝ウレア、（１３）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１４）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛３−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（１５）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−３−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１６）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛５−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（１７）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−５−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１８）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（１９）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−クロロ−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（２０）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メトキシ−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（２１）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア、（２２）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−５−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（２３）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（４−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（２４）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−クロロ−５−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレアおよび（２５）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（４−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基等には直鎖状のものおよび分枝状のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
［塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物およびプロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ^０基によって四級化されたものを表す。Ｒ^０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表す。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物のＮ−オキシドは、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のＮ−オキシド体、上記の溶媒和物に変換することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
本発明化合物の命名は、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムであるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／ＮＡＭＥ^ＴＭを用いて行った。例えば以下に示す化合物は、３−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オンと命名された。

［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す（Ａ）〜（Ｆ）の方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法等を適宜改良し組み合わせることによって製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
（Ａ） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、−Ｃ（＝Ｔ）−が、−Ｃ（＝Ｏ）−または置換基を有していてもよいメチレン基を表し、他の何れの置換基にもチオキソ基を含まない化合物は、一般式（ＩＩ）

（式中、−Ｃ（＝Ｔ_１）−は、−Ｃ（＝Ｏ）−または置換基を有していてもよいメチレン基を表し、他のすべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−１）

（式中、Ｘは脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）を表し、他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、
１）Ｅがアルキレン基であれば、アルキル化反応、
２）Ｅがカルボニルを含有する基であれば、アミド化反応、
３）Ｅがスルホニル基を含有する基であれば、スルホンアミド化反応
等に付すことにより、製造することができる。
また、上記以外にも、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９に記載された方法によって、窒素原子とＥ基の結合形成反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、それぞれのＥ基によって反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
１）アルキル化反応は公知であり、例えば、アミンを有機溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、例えば酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えばブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）等の有機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カルシウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド等）、脱離基を有する化合物を加え、−７８〜１００℃で反応させることにより行われる。
２）アミド化反応は公知であり、例えば
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法
等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロリド、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アルカリ水溶液（例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（例えば、ピバロイルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等）、または酸誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、または無溶媒で、塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
３）スルホンアミド化反応は、公知であり、例えば、スルホン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、酸ハライド（例えば、オキザリルクロリド、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られたスルホニルハライドを塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（Ｂ） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、以下の一般式（Ｉ−Ｂ）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子または環Ｄの置換基（前記の記号と同じ意味を表す。）を表し、他のすべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と一般式（Ｖ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を環化反応に付すことにより製造することができる。
この環化反応は公知であり、例えば、アミンを溶媒（例えば水、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、例えば酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中に、カルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトン、メチルエチルケトン等）を加え、０〜１００℃で反応させることにより行われる。
（Ｃ） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｚが結合手を表し、−Ｃ（＝Ｔ）−が、−Ｃ（＝Ｏ）−または置換基を有していてもよいメチレン基を表し、Ｋが窒素原子を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｃ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（ＶＩ−１）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を前記と同様のアミド化反応に付すか、一般式（ＶＩ−２）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を前記と同様のアルキル化反応に付すか、または、

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−２）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を反応に付すことにより製造することができる。
一般式（ＶＩ−３）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−２）で示される化合物の反応は、Ａのアルキレン基がＸと結合するものであれば、アルキル化反応；Ａのカルボニル基がＸと結合するものであれば、アミド化反応；Ａのスルホニル基がＸと結合するものであれば、スルホンアミド化反応；等に付すことにより、製造することができる。これらの反応は前記した方法と同様に行われる。
（Ｄ） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式（ＶＩＩ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、一般式（ＶＩＩＩ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、または一般式（ＩＸ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物をアルキル化反応に付すことにより製造することができる。
アルキル化反応は前記した方法と同様に行われる。
（Ｅ） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｔが硫黄原子を表す化合物または他の置換基にチオキソ基を含む化合物は、前記（Ａ）〜（Ｄ）に記載の方法によって得られる化合物を、チオカルボニル化反応に付すことによって製造することができる。
このチオカルボニル化反応は公知の方法または公知の方法に準じた方法により行われる。例えば、有機溶媒（トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、チオン化剤（ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）、五硫化二リン等）の存在下、０〜１５０℃で反応させることにより行うことができる。
（Ｆ） 当業者にとっては容易に考えられることではあるが、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物および出発原料または試薬として用いる一般式（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩ−２）、（ＶＩ−３）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示される化合物が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基を有する場合、あらかじめ適切な保護を行なってから、上記の（Ａ）〜（Ｅ）の反応に付し、引き続き、水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応を行なうことによっても製造することができる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基等が挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、フェナシル基、ベンジル基等が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）に記載されたものも用いられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属錯体を用いた脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基等の脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基等の脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行なってもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、上記に示した方法以外に、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
出発原料または試薬として用いる一般式（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ−１）、（ＶＩ−２）、（ＶＩ−３）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本発明中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
［本発明化合物の薬理活性］
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。これらの方法により本発明化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を証明することができる。
（ａ）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベーション・トランスクリプション・ファクター２（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ２；ＡＴＦ−２，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社，＃９２２４Ｌ）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社，＃１４−２５１）によるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社，＃９２２１Ｌ）を用いたウェスタンブロッティング法で検討することができる。すなわち、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（１００ｎｇ／ｔｕｂｅ）を含有する１０μＬのキナーゼ緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社，＃９８０２）に既知濃度の本発明化合物を１０μＬ添加し、３０℃で１０分間プレインキュベーションする。次に、２０μＬのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）／ＡＴＦ−２混液を加え、３０℃で３０分間インキュベーションし、２０μＬのＳＤＳバッファー（１８７．５ｍＭ Ｔｒｉｓ／６％ ＳＤＳ／３０％ グリセロール／１５０ｍＭ ＤＴＴ／０．０３％ ブロモフェノールブルー）添加により酵素反応を停止する。１００℃で５分間加熱し、撹拌、遠心分離を行ない、再撹拌の後、２０μＬのサンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（１０−２０％，第一化学薬品（株））にて電気泳動する。泳動後、常法によりＰＶＤＦ膜（Ｓｅｑｕｉ−Ｂｌｏｔ（商品名），０．２μｍ，ＢＩＯ−ＲＡＤ）にブロッティングを行う。その後、ＰＶＤＦ膜をブロックエース（雪印乳業（株））にて処理し（室温，１時間）、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体を１．５時間反応させた後、ＴＢＳ−Ｔ溶液（０．０２Ｍ Ｔｒｉｓ／０．１３７Ｍ ＮａＣｌ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０，ｐＨ７．６）にて洗浄する。さらに２次抗体（抗ウサギＩｇＧ，ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄｅ ｌｉｎｋｅｄ ｗｈｏｌｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ａｍｅｒｓｈａｍ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ）を１時間反応させ、ＴＢＳ−Ｔ溶液で洗浄した後、ウェスタンブロッティング検出薬（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いてリン酸化ＡＴＦ−２を検出する。
（ｂ）マウス・サイトカイン産生モデル
以下に示す方法により、本発明化合物の経口投与によるｉｎ ｖｉｖｏでの効果を証明することができる。本発明化合物を動物へ経口投与するために用いる媒体は、安全かつ化合物を投与可能な状態に懸濁または溶解できるものであればよく、例えば当業者が化合物を動物に投与するために用いる媒体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖アルコール、食用油、蒸留水、生理食塩水およびこれらの混合物等を用いることができる。
［実験方法］
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー（株））に０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁した本発明化合物を経口投与し、０．５時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ，０５５：Ｂ５，Ｄｉｆｃｏ）を１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与する（各群５例）。対照群（コントロール）には０．５％ＭＣを経口投与する（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりヘパリン加採血をおこない、遠心分離（１２，０００ｒｐｍ，３ｍｉｎ，４℃）により血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存する。血漿中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−６は、それぞれＲ＆Ｄ社（＃ＭＴＡ００）およびＥｎｄｏｇｅｎ社（＃ＥＭ２ＩＬ６）のＥＬＩＳＡキットを用いて定量する。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制するので、サイトカイン介在性疾患、例えば炎症性疾患［例えば炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、関節炎（例えば関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等）、炎症性腸疾患（例えばクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えばアレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば中枢神経障害（例えば脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等］、循環器系疾患［例えば狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患［例えば腎不全等］、代謝系疾患や内分泌系疾患［例えば糖尿病等］、骨疾患［例えば骨粗鬆症等］、癌疾患［例えば悪性腫瘍（例えば悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えばウィルス感染（例えばサイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による悪液質、毒血症（例えば敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等）等］等の予防および／または治療に有用である。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのサブタイプ（α、β、β_２、γ、δ）のうち、αを特異的に阻害するもの、およびα以外も阻害するものを含む。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、またはそれらの塩としての薬理学的に許容される塩（例えば、酸付加塩等）、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物等）、またはそのプロドラッグを前記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトやヒト以外の哺乳動物（例えばラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
これらの組成物の製造に用いられる本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグは、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩は、
１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）該化合物の副作用の低減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
また、併用する他の薬剤の、（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の関節リウマチ、変形性関節症、関節炎等に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤（例えば抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等）、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、疾患修飾性抗リウマチ剤、非ステロイド性抗炎症薬、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害薬等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ）−リボースポリメラーゼ阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体作動薬、抗酸化薬、局所麻酔薬、消化管潰瘍用薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の喘息、慢性肺炎症性疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、β_２アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、フォルスコリン製剤、メディエーター遊離抑制薬等が挙げられる。
ステロイド薬としては例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
エラスターゼ阻害薬としては、例えばＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６５８７５８、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３、ＥＰ_４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えばサラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えばＰＤＥ４阻害薬であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等、またはＰＤＥ５阻害薬である、シルデナフィル等が挙げられる。
接着分子阻害薬としては、例えばα_４インテグリン等の拮抗剤等が挙げられる。
抗ＴＮＦ−α製剤としては、ＴＮＦ−αに対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α受容体に対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α結合蛋白等も含まれ、例えばインフリキシマブ、エタネルセプト等が挙げられる。
抗ＩＬ−１製剤としては、ＩＬ−１に対する抗体、可溶性ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＬ−１受容体に対する抗体等も含まれ、例えばアナキンラ等が挙げられる。
抗ＩＬ−６製剤としては、ＩＬ−６に対する抗体、可溶性ＩＬ−６受容体、ＩＬ−６受容体に対する抗体等も含まれ、例えばＭＲＡ等が挙げられる。
免疫調節薬としては、例えばメトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン、アザチオプリン、タクロリムス、シクロフォスファミド等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ薬としては、例えば金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、クロロキン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
非ステロイド性抗炎症薬としては、例えばサザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えばプランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
局所麻酔薬としては、例えば塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン等が挙げられる。
防御因子増強薬としては、例えばスクラルファート、アルジオキサ、テプレノン、塩酸セトラキサート、オルノプロスチル等が挙げられる。
トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬としては、例えばセラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
β_２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ、Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えばアミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
去痰薬としては、例えばアンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
抗生物質としては、例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入剤の抗生物質としては、例えばＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、例えばフマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
抗サイトカイン薬としては、非蛋白質製剤であって、サイトカインの作用を遮断するものはすべて含み、例えば、ＭＡＰキナーゼ阻害薬、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、ＩＬ−６拮抗薬、ＩＬ−８拮抗薬、ケモカイン拮抗薬、遺伝子治療薬、アンチセンス化合物等が挙げられる。ＭＡＰキナーゼ阻害薬としては、例えばＰＤ−９８０５９等が挙げられる。遺伝子調節薬としては、例えばＮＦ−κＢ、ＩＫＫ−１、ＩＫＫ−２、ＡＰ−１等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等が挙げられる。サイトカイン産生抑制薬としては、例えばトシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）、Ｔ−６１４、ＳＲ−３１７４７、ソナチモド等が挙げられる。ケモカイン拮抗薬としては例えばＯＮＯ−４１２８等が挙げられる。遺伝子治療薬としては、例えばインターロイキン４、インターロイキン１０、可溶性ＩＬ−１受容体、可溶性ＴＮＦ−α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えばトラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害薬としては、例えば国際公開第００／３５９０６号、同第００／３５９０９号、同第００／３５９２１号、同第００／６４８７２号または同第００／７５１１８号パンフレットに記載の化合物等が挙げられる。

発明の効果

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有し、また低毒性であるため、例えば、サイトカイン介在性疾患（例えば、炎症性疾患、中枢神経系疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、骨疾患、癌疾患、感染症等）等の予防および／または治療剤として非常に有用である。

以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
アモルファスであることは偏光顕微鏡にて確認した。
参考例１：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アクリルアミド
（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アミン（４ｇ）とアクリロイルクロリド（１．４ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌し、ここに０℃で水および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（１．９６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ，１Ｈ），６．５１−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
参考例２：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−３−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］プロパンアミド
参考例１で製造した化合物（２９０ｍｇ）と（２，４−ジフルオロベンジル）アミン（４２０ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌し、ここに水および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １０．３５（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１：３−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン

参考例２で製造した化合物のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、ここに水および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（２３０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１（１）〜１（１８）
（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アミンの代わりに相当するアミンを、（２，４−ジフルオロベンジル）アミンの代わりに相当するアミンを用いて参考例１→参考例２→実施例１と同様の操作を行い、所望により塩酸塩への変換反応に付すことにより以下に示す化合物を得た。
実施例１（１）：１−（４−アミノベンジル）−３−（２，６−ジメチルフェニル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン・二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６０（酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝１６：３：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．００（ｍ，５Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）。
実施例１（２）：１−（４−アミノベンジル）−３−（２−メチルフェニル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン・二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７２（酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝１６：３：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１（３）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（１−エチルプロピル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，９Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（４）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［４−オキソ−３−（１−ピペリジニル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３２（ｍ，１１Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，８Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（５）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（４−オキソ−３−フェニルテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル）メチル］フェニル｝ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３２（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１０Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（６）：Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２８（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，８Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（７）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メトキシフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，７Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（８）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−エチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．１６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，９Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（９）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（４−オキソ−３−プロピルテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル）メチル］フェニル｝ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（１０）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−エチルブチル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（１１）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［４−オキソ−３−（２−プロピルフェニル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｍ，９Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（１２）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２，３−ジメチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３２（ｓ，９Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（１３）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，６Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（１４）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−［２−（メチルチオ）フェニル］−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３２（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｍ，７Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（１５）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（１６）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチン−１−イル］−２−メチルフェニル｝−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，８Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（１７）：メチル ２−［３−｛４−［（｛［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−６−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］ベンゾエート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３０（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１０Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（１８）：Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１３Ｈ）。
参考例３：３−（｛［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
２−イソシアナート−１，３−ジメチルベンゼン（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にβ−アラニン（９００ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １２．２０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
参考例４：３−（２，６−ジメチルフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
参考例３で製造した化合物（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１ｇ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌し、ここに水および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝３．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）。
実施例２：３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

参考例４で製造した化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（２００ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２６−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
参考例５：ベンジル ｛３−［（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバメート
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニン（２ｇ）に塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣に（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アミン（２ｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（２．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５４（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｂｒ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ）。
参考例６：３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）プロパンアミド・臭化水素酸塩
参考例５で製造した化合物（７００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素置換し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をろ過後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（４９２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝１６：３：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
参考例７：３−（２，６−ジクロロフェニル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
参考例２で製造した化合物の代わりに参考例６で製造した化合物を用いて実施例１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（酢酸エチル：トリエチルアミン＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例２（１）〜２（２３）
参考例４で製造した化合物またはその代わりに、以下の（１）〜（７）の化合物［（１）２−イソシアナート−１，３−ジメチルベンゼンの代わりに相当するイソシアナートを用いて参考例３→参考例４と同様の操作を行い得られた化合物、（２）（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アミンの代わりに相当するアミンを用いて参考例５→参考例６→参考例７と同様の操作を行い得られた化合物、（３）３−（２−メチルフェニル）−２，４−イミダゾリジンジオン、（４）１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン、（５）１−フェニル−１，４−ジアゼパン−２−オン、（６）４−（２−メチルフェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オンおよび（７）１−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン］を、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼンの代わりに相当するハライド（アルキルハライドおよびスルホニルハライド）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、以下に示した化合物を得た。
実施例２（１）：３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２（２）：３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−フルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（３）：２−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンジル（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３２（ｍ，７Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
実施例２（４）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）アセトアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３２（ｓ，９Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１３Ｈ）。
実施例２（５）：３−（２−メチルフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２（６）：ｔ−ブチル （２−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝ベンジル）カルバメート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４３（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，７Ｈ）。
実施例２（７）：１−［２−（アミノメチル）ベンジル］−３−（２−メチルフェニル）ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．９８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｍ，３Ｈ）。
実施例２（８）：４−（４−ニトロベンジル）−１−フェニル−１，４−ジアゼパン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．９７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２（９）：３−（２−メチルフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）−２，４−イミダゾリジンジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．２４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２（１０）：３−（２−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２４（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２（１１）：メチル ２−［４−（４−ニトロベンジル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル］ベンゾエート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２（１２）：メチル ２−［３−（４−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ベンゾエート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（トルエン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．９２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２（１３）：１−（２−メチルフェニル）−４−（４−ニトロベンジル）−２−ピペラジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（トルエン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１５．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１５．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２（１４）：１−（２−メチルフェニル）−４−（３−ニトロベンジル）−２−ピペラジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１６．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２（１５）：３−ベンジル−１−（４−ニトロベンジル）ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（トルエン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２（１６）：ナトリウム ４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝ベンゾエート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（１７）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３８（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２（１８）：Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２９（ｓ，９Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２（１９）：エチル （２Ｅ）−３−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝フェニル）アクリレート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８７（クロロホルム：メタノール＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２（２０）：（２Ｅ）−Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）アクリルアミド・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．２８（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１５．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，８Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２（２１）：（２Ｅ）−Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）アクリルアミド・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６９（クロロホルム：メタノール＝６：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．２２（ｓ，９Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｍ，５Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２（２２）：３−（２−メチルフェニル）−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］テトラヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２（２３）：１−（２−メチルベンゾイル）−４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．０９（トルエン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例３：３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−（４−アミノベンジル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

実施例２で製造した化合物（３２５ｍｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に水（１ｍＬ）および鉄粉（１ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をろ過後、濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２２−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６８−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
実施例３（１）〜３（１１）
実施例２で製造した化合物の代わりに、実施例２（５）、２（８）、２（９）、２（１０）、２（１１）、２（１２）、２（１３）、２（１４）、２（１５）、２（２２）および２（２３）で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下に示した化合物を得た。
実施例３（１）：１−（４−アミノベンジル）−３−（２−メチルフェニル）ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１７（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ）。
実施例３（２）：４−（４−アミノベンジル）−１−フェニル−１，４−ジアゼパン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
実施例３（３）：１−（４−アミノベンジル）−３−（２−メチルフェニル）−２，４−イミダゾリジンジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例３（４）：１−（４−アミノベンジル）−３−（２−メトキシフェニル）ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６３（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
実施例３（５）：１−（４−アミノベンジル）−４−（２−メチルフェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２３（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例３（６）：メチル ２−［３−（４−アミノベンジル）−２，６−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ベンゾエート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１９（トルエン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例３（７）：４−（４−アミノベンジル）−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：８）。
実施例３（８）：４−（３−アミノベンジル）−１−（２−メチルフェニル）−２−ピペラジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
実施例３（９）：１−（４−アミノベンジル）−３−ベンジルジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
実施例３（１０）：１−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−３−（２−メチルフェニル）テトラヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３（１１）：１−（２−メチルベンゾイル）−４−（４−アミノベンジル）ピペラジン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
実施例４：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２，６−ジメチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ウレア

実施例１（１）で製造した化合物（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７０μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−カルボキシイミデート（２００ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２３（ｍ，１１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
実施例４（１）〜４（１８）
実施例１（１）で製造した化合物の代わりに実施例１（２）、２（７）、３、３（１）、３（２）、３（３）、３（４）、３（５）、３（６）、３（７）、３（８）、３（９）、３（１０）および３（１１）で製造した化合物を、Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−カルボキシイミデートの代わりに相当するイミデートを用いて、実施例４と同様の操作を行い、以下に示した化合物を得た。
実施例４（１）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，９Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
実施例４（２）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２，６−ジメチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．１９（ｍ，１２Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
実施例４（３）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），２．０４（ｍ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１２Ｈ）。
実施例４（４）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝ベンジル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２９（ｓ，９Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，２．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１１Ｈ）。
実施例４（５）：Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−（２−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝ベンジル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２４（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｍ，５Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，７Ｈ）。
実施例４（６）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（３−オキソ−４−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４（７）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２４（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１５．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，７Ｈ）。
実施例４（８）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３２（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）。
実施例４（９）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［４−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３４（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，９Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４（１０）：Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１５．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，８Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４（１１）：Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １．３６（ｓ，９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４（１２）：Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３０（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，９Ｈ）。
実施例４（１３）：メチル ２−［３−｛４−［（｛［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−２，６−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］ベンゾエート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（トルエン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，９Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４（１４）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［４−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：８）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．４１（ｍ，９Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｍ，８Ｈ）。
実施例４（１５）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：６）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．４３（ｓ，９Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｍ，６Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４（１６）：Ｎ−｛４−［（３−ベンジル−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル）メチル］フェニル｝−Ｎ’−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３２（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｍ，７Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例４（１７）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］スルホニル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１２．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１０Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４（１８）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３２（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１０Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５：３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンゾイル）テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン

参考例７で製造した化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にピリジン（０．５ｍＬ）および２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（７０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌し、ここに水および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３７（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８９−５．３５（ｍ，２Ｈ），３．７６−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５（１）〜５（３）
参考例７で製造した化合物の代わりに、以下の（１）〜（２）の化合物［（１）（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アミンの代わりに（２−メチルロフェニル）アミンを用いて参考例５→参考例６→参考例７と同様の操作を行い得られた化合物および（２）実施例１（２）で製造した化合物］を、２，４−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに相当する酸クロリドを用いて、実施例５と同様の操作を行い、以下に示した化合物を得た。
実施例５（１）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］カルボニル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３２（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。
実施例５（２）：Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］カルボニル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２８（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例５（３）：Ｎ−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）−２−（２−ナフチル）アセトアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ）。
実施例６：Ｎ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）アミン（８０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０８μＬ）とトリホスゲン（３９ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で１０分間攪拌し、さらに実施例３（１）で製造した化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（４４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３２（ｓ，１８Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，８Ｈ）。
実施例６（１）〜６（６）
実施例３（１）で製造した化合物またはその代わりに実施例１（２）で製造した化合物を、（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）アミンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例６と同様の操作を行い、以下に示した化合物を得た。
実施例６（１）：Ｎ−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２０（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３０（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，８Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６（２）：Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）。
実施例６（３）：Ｎ−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）−Ｎ’−２−ナフチルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，７Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例６（４）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１２Ｈ）。
実施例６（５）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，８Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ）。
実施例６（６）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニリル］メチル｝フェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）。
実施例７：６−（４−アミノベンジル）−２−（２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
５−（４−アミノフェニル）−４−オキソペンタン酸（１５１ｍｇ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、オルトトリルヒドラジン・塩酸塩（９８ｍｇ）および酢酸ナトリウム（１５２ｍｇ）を加え、１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物の粗精製物（１０７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．１７（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ）。
実施例８：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル］メチル｝フェニル）ウレア
実施例７で製造した化合物（粗精製物、１０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−カルボキシイミデート（１３３ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）にて精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１２Ｈ）。
実施例９（１）：ｔ−ブチル ４−（３−メチル−４−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（８９１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にアルゴン下、０℃で炭酸カリウム（７８２ｍｇ）および３−メチル−４−ニトロベンジルブロミド（１ｇ）を加えた。反応液を室温へと昇温し、１時間撹拌した。反応液を氷にあけ、ｔ−ブチルメチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１．４６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
実施例９（２）：ｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
３−メチル−４−ニトロベンジルブロミドの代わりに４−クロロ−３−ニトロベンジルブロミドを用いて、実施例９（１）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
実施例１０（１）：ｔ−ブチル ４−（４−アミノ−３−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例９（１）で製造した化合物（１．４５ｇ）の酢酸（８ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）混合溶媒に鉄粉（１．２ｇ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。不溶物を除去し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１．２７ｇ）を得た。本品はこれ以上精製せず、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
実施例１０（２）：ｔ−ブチル ４−（３−アミノ−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例９（１）で製造した化合物の代わりに実施例９（２）で製造した化合物を用いて、実施例１０（１）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
実施例１１（１）：ｔ−ブチル ４−｛４−［（｛［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−メチルベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例１０（１）で製造した化合物（１．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２４９７−２５００，３４（２２），１９９５記載の方法を適宜改良して製造したＮ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−カルボキシイミダート（２．０１ｇ）を室温で加え、１．５時間撹拌した。反応液を氷冷したクエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２．２８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
実施例１１（２）：ｔ−ブチル ４−｛３−［（｛［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−４−クロロベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例１０（１）で製造した化合物の代わりに実施例１０（２）で製造した化合物を用いて、実施例１１（１）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．３８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
実施例１２（１）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［２−メチル−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ウレア 二塩酸塩
実施例１１（１）で製造した化合物（２．２７ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（２３ｍＬ）を室温で加え、反応液を濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン：酢酸エチル＝２：１混合溶媒（８０ｍＬ）で洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（２．１６ｇ）を得た。本品はこれ以上精製せず、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３４（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．４０（ｂｒｓ，８Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
実施例１２（２）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［２−クロロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ウレア 二塩酸塩
実施例１１（１）で製造した化合物の代わりに実施例１１（２）で製造した化合物を用いて、実施例１２（１）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．４３−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，８Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１３（１）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア
実施例１２（１）で製造した化合物（２１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル安息香酸（９６ｍｇ）、トリエチルアミン（１２５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７９ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１４６ｍｇ）を得た。
アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１５（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．６７（ｍ，１２Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．９０（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３（２）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−クロロ−５−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア
実施例１２（１）で製造した化合物の代わりに実施例１２（２）で製造した化合物を用いて、実施例１３（１）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，９Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．３０（ｍ，１５Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
実施例１４：ｔ−ブチル ４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．２８ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（１．２６ｍＬ）を加え１時間攪拌した。ここに酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え固化させ、洗浄後、ろ取し、以下の物性値を有する標題化合物（２．６２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４６（ｓ，９Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５：ｔ−ブチル ４−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
３−メチル−４−ニトロフェノール（２．０７ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，５４０ｍｇ）を加えた。室温で１５分間攪拌後、実施例１４で製造した化合物（１．８９ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、１００℃で４時間攪拌した。室温に戻した後、水を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテル／ヘキサンを加え固化させ、洗浄後、ろ取し、以下の物性値を有する標題化合物（１．３５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２８（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４５（ｓ，９Ｈ）１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．６３−３．７４（ｍ，２Ｈ）４．５７（ｍ，１Ｈ）６．７７−６．８２（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６：ｔ−ブチル ４−｛４−［（｛［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−メチルフェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１５で製造した化合物（１．３４ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合溶液に鉄粉（１．０２ｇ）を加え７０℃で２時間攪拌した。ここに酢酸エチルを加え、セライト／フロリジルシリカゲルを用いて不溶物をろ去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−カルボキシイミダート（１．７９ｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１．９８ｇ）を得た。
アモルファス粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３２（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，５Ｈ）。
実施例１７：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
実施例１６で製造した化合物（１．９８ｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出してきた粉末をろ取して、粗生成物を得た。この粗生成物（１３１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル安息香酸（６１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０８μＬ）を加え室温で２時間攪拌した。ここに酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（９８ｍｇ）を得た。
アモルファス粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２２（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），１．６４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．６２（ｍ，８Ｈ），３．２８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．５６−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．４３−４．６３（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８（１）〜（２１）
３−メチル−４−ニトロベンジルブロミドの代わりに相当するブロミド化合物を，４−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル安息香酸の代わりに相当するカルボン酸化合物を用いて、実施例９（１）→実施例１０（１）→実施例１１（１）→実施例１２（１）→実施例１３（１）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１８（１）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（３−［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチルフェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），２．２９（ｍ，８Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，７Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８（２）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メチル−４−［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチルフェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１８（３）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチルフェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１３（ｍ，１０Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１８（４）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（４−［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−１−ピペラジニルメチル）−２−メチルフェニル］ウレア 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．２６（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１４Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，８Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８（５）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−４−［（４−４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾイル−１−ピペラジニル）メチル］−２−メチルフェニルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，７Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８（６）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−４−［（４−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル−１−ピペラジニル）メチル］−２−メチルフェニルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３２（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：０．１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｍ，７Ｈ），３．４４（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８（７）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチルフェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．４５−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１８（８）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−フルオロ−４−［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチルフェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．２０−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１８（９）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メチル−５−［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチルフェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１８（１０）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−４−［（４−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル−１−ピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：０．１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｍ，７Ｈ），３．４７（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８（１１）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−２−フルオロ−４−［（４−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾイル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２４（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：０．１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１５Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８（１２）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−３−［（４−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル−１−ピペラジニル）メチル］−２−メチルフェニルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｍ，７Ｈ），３．３７（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８（１３）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−２−メチル−３−［（４−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾイル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．４１，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８（１４）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−５−［（４−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル−１−ピペラジニル）メチル］−２−メチルフェニルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｍ，７Ｈ），３．４１（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８（１５）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−２−メチル−５−［（４−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾイル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１８Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８（１６）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチルフェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．９４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．４３（ｍ，８Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８（１７）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−クロロ−５−［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチルフェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．８８（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．４３（ｍ，９Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８（１８）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メトキシ−５−［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチルフェニル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１０（ｍ，８Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
実施例１８（１９）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−２−フルオロ−５−［（４−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾイル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２２（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：０．１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．５９（ｍ，１５Ｈ），３．３３−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．８５（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８（２０）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−２−メチル−４−［（４−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾイル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１９（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：０．１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．６５（ｍ，１５Ｈ），３．３０−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．９１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８（２１）：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−２−メチル−４−［（４−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾイル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．３２（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．７８（ｍ，１８Ｈ），３．１４−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．４６（ｍ，７Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９：Ｎ−４−［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）オキシ］−２−メチルフェニル−Ｎ’−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア
４−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル安息香酸の代わりに安息香酸を用いて、実施例１４→実施例１５→実施例１６→実施例１７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），１．６６−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５４−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ）。
実施例２０：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）ウレア
４−ニトロアニリン（１．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液にＮ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−カルボキシイミダート（４．７４ｇ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出した。得られた有機層を希塩酸、水および飽和食塩水により順次洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（４．８０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２３（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ），８．３１−８．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１：Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ’−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア
実施例２０で製造した化合物（１．００ｇ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液に、５％ Ｐｄ−Ｃ（５５％ Ｈ_２Ｏ、５０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温で２．５時間激しく攪拌した。触媒をセライトろ去し、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（０．８７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３２（ｓ，９Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．７２（ｍ，２Ｈ），６．３３−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２：ベンジル ４−（｛４−［（｛［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例２１で製造した化合物（４００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）溶液に、ベンジル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２８２ｍｇ）および酢酸（０．０７６ｍＬ）を加えて撹拌し、ここにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて激しく撹拌後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水および飽和食塩水により順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→４：１）により精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（４１１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６７（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３０−１．４１（ｍ，１１Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２１（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．３１−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
実施例２３：Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル］ウレア
実施例２２で製造した化合物（４１０ｍｇ）の酢酸エチル（７．０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（０．１ｍＬ）、メタノール（３．５ｍＬ）および５％ Ｐｄ−Ｃ（５５％ Ｈ_２Ｏ、４０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温で２時間激しく攪拌した。触媒をセライトろ去し、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（３０９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１４（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝３：６：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．２５（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．４３（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，４Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４：Ｎ−４−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル−Ｎ’−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア
実施例２３で製造した化合物（２９２ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え、水浴下撹拌し、ここにベンゾイルクロリド（９２ｍｇ）を加えて３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水および飽和食塩水により順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（３０１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．５３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．５８（ｍ，４Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，５Ｈ）。
実施例２５：Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−Ｎ−４−［（［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノカルボニル）アミノ］フェニルアセトアミド
実施例２４で製造した化合物（７０ｍｇ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、氷浴下、アセチルクロリド（０．０１０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を希塩酸、水および飽和食塩水により順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（約２：１）混合溶媒により洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．１０−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２５（１）：Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−Ｎ−４−［（［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノカルボニル）アミノ］フェニルメタンスルホンアミド
アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例２５と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２１−１．５１（ｍ，１１Ｈ），１．７６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．４５（ｍ，１４Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６：Ｎ−４−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］フェニル−Ｎ’−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア
実施例２４で製造した化合物（１００ｍｇ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、３５％ホルムアルデヒド水溶液（７４ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８．６ｍｇ）を加え、撹拌し、ここに酢酸（０．０１３ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水および飽和食塩水により順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：４→１：１）により精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（８８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３３（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．６６−４．００（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，５Ｈ）。
［生物学的実施例］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
（１）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベイション・トランスクリプション・ファクター２（以下ＡＴＦ−２と略記する。）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼによるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を検討した。
［実験方法］
リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃１４−２５１）を含有するキナーゼ緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ β−グリセロリン酸、２ｍＭ ジチオスレイトール、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２）を、蛍光測定用３８４ｗｅｌｌプレートに添加した（５μＬ）（６．２５μｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｗｅｌｌ）。さらに本発明化合物を含有するキナーゼ緩衝液（５μＬ）を添加し、室温で２０分間インキュベーションを行った。別途、キナーゼ緩衝液を用いて調製した基質混合液（ビオチン化ＡＴＦ２（５μｇ／ｍＬ）（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃１４−４３２）、アデノシン三リン酸（９０μｍｏｌ／Ｌ）（Ｓｉｇｍａ ＃ＦＬ−ＡＡＳ）、抗リン酸化ＡＴＦ２抗体（２０倍希釈）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃９２２１Ｌ））を５μＬ添加し、３０℃で３０分間の酵素反応を行った。反応終了後、０．２５％ＢＳＡ、１００ｍＭ ＥＤＴＡを含有するＨｅｐｅｓ緩衝液を５μＬ添加することにより、酵素反応を停止させた。この反応により生成された、リン酸化ＡＴＦ２と抗リン酸化ＡＴＦ２の複合体量をＡｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ^ＴＭ Ｒａｂｂｉｔ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキット（Ｐａｃｋａｒｄ ＃６７６０６０７）を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの酵素阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（Ａ_Ｃ−Ａ_Ｘ）／（Ａ_Ｃ−Ａ_Ｂ）｝×１００
Ａ_Ｂ：酵素非添加での測定値
Ａ_Ｃ：酵素添加、化合物非存在下での測定値
Ａ_Ｘ：酵素添加、化合物存在下での測定値
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ_５０値）を決定した。
その結果、本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害活性を有することが分かった。例えば、実施例４（１）の化合物は２．９ｎＭ、実施例１３（１）の化合物は５．６ｎＭ、実施例１３（２）の化合物は２．５ｎＭ、実施例１７の化合物は３．８ｎＭのＩＣ_５０値を示した。
（２）ヒト細胞株を用いたＴＮＦ−α産生阻害活性
ヒト単球系細胞株であるＴＨＰ−１を用いた、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系における、本発明化合物の抑制作用を検討した。
［実験方法］
細胞培養用９６ｗｅｌｌプレートに、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（以下、ＲＰＭＩ−１６４０と略記する。）を用いて、４０ｎｇ／ｍＬに調製したリポポリサッカライド（ＬＰＳ；Ｄｉｆｃｏ ＃３１２０−２５−０）、および本発明化合物を含有するＲＰＭＩ−１６４０を、共に５０μＬ添加した。ＲＰＭＩ−１６４０を用いて、２ｘ１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＴＨＰ−１（大日本製薬＃０６−２０２）細胞懸濁液を、１００μＬ添加し、９０分間、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ_２、９５％Ａｉｒ）内で培養を行った。反応終了後、培養上清を回収し、産生されたＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃８５００９０１９２）を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（Ａ_Ｃ−Ａ_Ｘ）／（Ａ_Ｃ−Ａ_Ｂ）｝×１００
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ_５０値）を決定した。
Ａ_Ｂ：ＬＰＳ非惹起下での測定値
Ａ_Ｃ：ＬＰＳ惹起下、化合物非存在下での測定値
Ａ_Ｘ：ＬＰＳ惹起下、化合物存在下での測定値
その結果、本発明化合物は、ＴＮＦ−αの産生阻害作用を有することが分かった。例えば、実施例４（１）の化合物は２．３ｎＭ、実施例１３（１）の化合物は３５ｎＭ、実施例１３（２）の化合物は２１ｎＭ、実施例１７の化合物は１７ｎＭのＩＣ_５０値を示した。
（３）ラット・サイトカイン産生モデル
ラットを用いたリポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系により、本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの効果を検討した。
［実験方法］
雌性Ｌｅｗラット（日本チャールスリバー（株））に、本発明化合物を含む媒体を経口投与し、２時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ，０５５：Ｂ５，Ｄｉｆｃｏ）を１０μｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した（各群５例）。対照群（コントロール）には媒体のみを経口投与した（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下に腹部大静脈よりヘパリン加採血をおこない、遠心分離（１２，０００ｒｐｍ，３ｍｉｎ，４℃）により血漿を得た。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存した。血漿中のＴＮＦ−αは、Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｔｅｃｈｎｅ社（＃１０５１６）のＥＬＩＳＡキットを用いて定量した。
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（Ａ_Ｃ−Ａ_Ｘ）／Ａ_Ｃ｝×１００
Ａ_Ｃ：ＬＰＳ惹起下、化合物非投与下での測定値
Ａ_Ｘ：ＬＰＳ惹起下、化合物投与下での測定値
その結果、本発明化合物は、ＴＮＦ−αの産生阻害活性を有することが分かった。例えば、実施例４（１）の化合物は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＬＰＳ刺激によるｉｎ ｖｉｖｏでのＴＮＦ−α産生を７２．８％抑制した。
（４）ヒトＣＹＰ３Ａ４誘導作用の評価
［実験方法］
ＨｅｐＧ２細胞は、改変イーグルＭＥＭ培地アール（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅａｇｌｅ（Ｍｏｄ．）ｗｉｔｈ Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｓａｌｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、ＩＣＮ社、製品番号１２１０２５４）に、１／１００量のイーグルＭＥＭ培地用非必須アミノ酸（Ｎｏｎ−Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｆｏｒ ＭＥＭ Ｅａｇｌｅ（１００Ｘ）、ＩＣＮ社、製品番号１６８１０４９）、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ（（１００Ｘ）、ＧＩＢＣＯ社、製品番号１５２４０−０９６）、Ｌ−グルタミン−２００ｍＭ（（１００Ｘ）、ＧＩＢＣＯ社、製品番号２５０３０−０８１）および１／１０量のウシ胎仔血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ、Ｓｉｇｍａ社、製品番号Ｆ９４２３）を混和した培地（ＭＥＭ（＋））を用いて、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで培養した。２〜３日に一度培地交換を行い、１週間に一度、コンフルエントになるまで培養した細胞の約１／５を継代した。２２５ｃｍ^２培養フラスコでほぼコンフルエントになるまで培養したＨｅｐＧ２細胞を、２４穴プレート（ＩＷＡＫＩ社、製品番号３８２０−０２４）に５Ｘ１０^４個／ＭＥＭ（＋）５００μＬ／穴になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで２日間培養した後、以下の形質導入を行った。２４穴プレート１穴当たり、ＭＥＭ（１００μＬ）に、自家調製したｈＰＸＲベクター（１０ｎｇ）、ＣＹＰ３Ａ４ベクター（２００ｎｇ）およびｐＲＬ−ＴＫベクター（２００ｎｇ）を混和した溶液に、予め調製したＴｆｘ^ＴＭ−２０試薬（０．７５μＬ、Ｐｒｏｍｅｇａ社、製品番号Ｅ２３９１、取扱説明書に従って調製）を添加し、数回転倒混和した後に、室温で１５分間放置した（ＤＮＡ・リポソーム混合液）。２日間培養した細胞を、ＰＢＳ（−）で１回洗浄した後（１穴あたり１ｍＬ）、調製したＤＮＡ・リポソーム混合液（１００μＬ）を添加し、１時間、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで培養後、ＭＥＭ（＋）（４４０μＬ／穴）および被験化合物（１％ＤＭＳＯを含むＭＥＭ（＋）で終濃度の１０倍に調製したもの、６０μＬ／穴）を添加し、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで２日間培養した。被験化合物添加後２日間培養した細胞を、ＰＢＳ（−）（１穴あたり１ｍＬ）で１回洗浄した後、細胞溶解バッファー（Ｐａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（ＰＬＢ）、１００μＬ／穴）を添加し、室温で１５分間以上放置した（細胞溶解液）。調製した細胞溶解液のうち２０μＬ／穴を９６穴ホワイトプレート（パーキンエルマー社、製品番号２３３００）に移し替え、ルミノメーター（ベルトールドジャパン社、Ｍｉｃｒｏｌｕｍａｔ ＬＢ９６Ｐ）を用いて、ルシフェラーゼアッセイ試薬ＩＩ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ ＲｅａｇｅｎｔＩＩ（ＬＡＲＩＩ）、１００μＬ／穴）を添加後２〜１４秒間、ストップ＆グロー試薬（Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔ、１００μＬ／穴）を添加後２〜１４秒間、各々の化学発光を測定した。添付試薬（ＰＬＢ、ＬＡＲＩＩおよびストップ＆グロー試薬）の調製方法および操作手順については、デュアル−ルシフェラーゼレポーターアッセイシステム（Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ^Ｒ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｒｏｍｅｇａ社、製品番号Ｅ１９１０）の取扱説明書に従った。
ＣＹＰ３Ａ４誘導活性は、陽性対照薬としてリファンピシン（１０μｍｏｌ／Ｌ）使用時のＣＹＰ３Ａ４転写活性の上昇を１００％として計算した。
その結果、本発明化合物は、ＣＹＰ３Ａ４誘導活性をほとんど示さないことが分かった。例えば、実施例１３（１）の化合物は、１０μＭでＣＹＰ３Ａ４誘導活性を全く示さなかった。
（５）ヒトＣＹＰ２Ｃ９阻害活性の評価
佐藤らの方法（薬物動態，Ｘｅｎｏｂｉｏ．Ｍｅｔａｂｏｌ．ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓ．，１６（２），１１５−１２６（２００１））をもとに測定精度の向上および／または測定感度の改良等を加えることにより、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９阻害活性を評価した。
その結果、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９阻害活性は、きわめて弱いことが分かった。例えば、実施例１３（１）の化合物は２１μＭのＩＣ_５０値しか示さなかった。
［製剤例］
製剤例１
Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ウレア（５．０ｋｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（０．２ｋｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（０．１ｋｇ）、および微結晶セルロース（４．７ｋｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０万錠を得た。
製剤例２
Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［３−（２−メチルフェニル）−４−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ウレア（２．０ｋｇ）、マンニトール（２０ｋｇ）、および蒸留水（５００Ｌ）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍＬずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１０万本を得た。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは低毒性であるため、医薬品原薬として利用可能であり、またｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有するため、関節リウマチ等のサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。

Claims (30)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ａは水素原子、置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または保護されていてもよいアミノ基を表し、環Ｂは置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｅは主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表し、Ｋは炭素原子または窒素原子を表し、Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ^Ｚ−または−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^ＺＺ）−を表し、Ｒ^Ｚは水素原子、置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ^ＺＺは置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、−Ｃ（＝Ｔ）−は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または置換基を有していてもよいメチレン基を表し、環Ｄはさらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原子を含む複素環を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
2. Ｚが結合手である請求の範囲第１項記載の化合物。
3. Ｚが酸素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
4. −Ｃ（＝Ｔ）−が、−Ｃ（＝Ｏ）−である請求の範囲第１項記載の化合物。
5. −Ｃ（＝Ｔ）−が、置換基を有していてもよいメチレン基である請求の範囲第１項記載の化合物。
6. Ａが置換基を有していてもよい５〜１０員の環状基である請求の範囲第１項記載の化合物。
7. Ａが置換基を有していてもよいＣ１〜８の脂肪族炭化水素基または保護されていてもよいアミノ基である請求の範囲第１項記載の化合物。
8. Ａ中の置換基が、−ＮＲ^ａ１ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３（基中、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２およびＲ^{ａ ３}はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。）である請求の範囲第１項記載の化合物。
9. Ａが
   

   

   である請求の範囲第１項記載の化合物。
10. Ａ中の置換基が、−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２（基中、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。）である請求の範囲第１項記載の化合物。
11. 環Ｂが置換基を有していてもよい５〜１０員の環状基である請求の範囲第１項記載の化合物。
12. 環Ｂ中の置換基が、−ＮＲ^ａ１ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３（基中、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２およびＲ^ａ３はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。）である請求の範囲第１項記載の化合物。
13. 環Ｂが
    

    

    である請求の範囲第１項記載の化合物。
14. 環Ｂ中の置換基が、−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２（基中、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。）である請求の範囲第１項記載の化合物。
15. Ｋが窒素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
16. Ｋが炭素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
17. 環Ｄがさらに置換基を有していてもよい少なくとも一つの窒素原子を含む６員の複素環である請求の範囲第１項記載の化合物。
18. 

    

    第１項記載の記号と同じ意味を表す。ただし、αおよびβで表される結合は同時に二重結合を表さない。）である請求の範囲第４項記載の化合物。
19. 

    （式中、すべての記号は請求の範囲第１項記載の記号と同じ意味を表す。）である請求の範囲第５項記載の化合物。
20. （１）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（３−｛［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア、（２）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メチル−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア、（３）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ウレア、（４）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−［４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチルフェニル］ウレア、（５）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（４−｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（６）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（７）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２，６−ジメチル−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（８）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（９）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１０）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メチル−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（１１）Ｎ−｛４−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア、（１２）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝ウレア、（１３）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１４）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛３−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（１５）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−３−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１６）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛５−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ウレア、（１７）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−５−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（１８）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（１９）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−クロロ−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（２０）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−メトキシ−５−｛［４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）ウレア、（２１）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア、（２２）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−５−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（２３）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（４−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレア、（２４）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−クロロ−５−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレアおよび（２５）Ｎ−［３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−メチル−４−［（４−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ウレアからなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物。
21. 一般式（Ｉ）
    

    

    （式中、すべての記号は請求の範囲第１項記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
22. ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である請求の範囲第２１項記載の組成物。
23. ＴＮＦ−α産生阻害剤である請求の範囲第２１項記載の組成物。
24. サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲第２１項記載の組成物。
25. サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である請求の範囲第２４項記載の組成物。
26. サイトカイン介在性疾患が中枢神経系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、感染症および／または癌疾患である請求の範囲第２４項記載の組成物。
27. 炎症性疾患が関節リウマチである請求の範囲第２５項記載の組成物。
28. 請求の範囲第１項記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
29. 請求の範囲第１項記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療方法。
30. ｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲第１項記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。