JPWO2004096230A1 - 関節リウマチ治療剤 - Google Patents

Abstract

ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有し、ＡＵＣ０−２４値が少なくとも約２．７μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上になるように設計された関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善のための医薬組成物であり、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩の１日当たり投与量が約２０〜１２０ｍｇである経口用医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、優れた免疫異常改善作用と慢性炎症改善作用を有し、副作用が少ない関節リウマチの治療剤あるいは予防剤として有用かつ臨床適用可能な医薬組成物となりうる。

Description

本発明は、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含む、関節リウマチ患者に対して有用な医薬組成物に関する。

関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）は多発性関節炎を主徴とし、同時に多臓器を障害する原因不明の全身性炎症疾患であり、寛解と増悪を繰り返しながら慢性に進行し、無治療で放置すると関節の破壊と変形を来し、やがて運動機能障害を呈し、ときには生命をも脅かす可能性もある疾患である。しかしながら現在の医学では関節リウマチを完全に治癒させることも予防することもできないとされている。従って、現時点での治療目標は早期に診断し、早期から積極的治療を開始し、リウマチ性炎症を可及的速やかにかつ最大限に抑制して、非可逆的変化の出現を防止、ないしはその進展を阻止することにより、患者の身体的、精神的、社会的な生活の質（ＱＯＬ）の向上を図ることである。
関節リウマチの治療に使用されている主な薬物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）及び副腎皮質ステロイド薬である。ＮＳＡＩＤｓは慢性関節関節リウマチ患者に最初に使用される薬物であり、鎮痛効果は速やかに得られるが、抗炎症作用は１〜２週間後に発現する。ＮＳＡＩＤｓには炎症の程度を軽減させる作用はあっても、リウマチ性炎症の進行を阻止したり、関節破壊を防止する作用はない。また、ＮＳＡＩＤｓの副作用はその薬理作用（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１阻害活性）とは切り離せないものが多く、消化管障害等はしばしば治療の妨げともなる。ＤＭＡＲＤｓは、関節リウマチの免疫異常を是正することによりリウマチ性炎症を鎮静化させて、寛解導入を目的とする薬物の総称である。ＤＭＡＲＤｓは一般に遅効性であるが、効果が発現すると長期間に亘って効果が持続する。ＤＭＡＲＤｓには鎮痛効果がなく、投与開始時は速効性のＮＳＡＩＤｓや副腎皮質ステロイド薬を併用する。一方、問題点として、まれに骨髄抑制、腎炎、間質性肺炎などの重篤な副作用が出現することや至適用量に個人差があることなどが知られている。さらに、従来のＤＭＡＲＤｓは投与を持続することにより耐性を示すことが多く（エスケープ現象）、その効果は２〜３年で減弱し、中止に至る例が少なくない。副腎皮質ステロイド薬はリウマチ性炎症を迅速かつ確実に抑制し、短期間ではあるものの、慢性関節関節リウマチ患者のＱＯＬを著しく改善するが、長期連用による効果の減弱、離脱困難（反跳現象、離脱症候群）、関節破壊の進行阻止不能、さらに感染症の誘発、副腎機能不全、消化管障害、骨粗鬆症などの重篤な副作用の出現などの弊害も多い。
一方、下記式１で表される３−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−５−｛［アミノ（モルフォリン−４−イル）メチレン］アミノ｝イソキサゾール（以下、「化合物（Ｉ）」、または「ＳＭＰ−１１４」とも称する）が優れた自己免疫疾患、炎症性疾患等の治療剤等として有用であることが知られている。すなわち、ＳＭＰ−１１４が、代表的な関節リウマチのモデル動物であるアジュバント関節炎ラットおよびコラーゲン関節炎マウスに対する抗関節炎作用を示すことが報告されている（例えば、田頭秋三、「炎症・再生」、Ｖｏｌ．２１、Ｎｏ．４、ｐ．４７２（２００１）；Ｆ．Ｎｉｓｈｉｋａｋｕ、″Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ″、ｖｏｌ．６０ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １，ｐ．１５９（２００１）；およびＦ．Ｎｉｓｈｉｋａｋｕ、″Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ″，ｖｏｌ．６１ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １，ｐ．１９４（２００２）参照）。
式１：

しかし、ＳＭＰ−１１４をヒトに投与した場合の体内動態、有効投与量等に関して具体的なことは、これまで全く知られていなかった。

関節リウマチ等の自己免疫疾患の治療剤としては、組織の破壊につながる慢性炎症に対する明確な効果が必要である。さらに、根本療法として、疾患の背景に存在する免疫系の異常を抑制する作用を併せ持つことが肝要である。さらに、これらの疾患の治療薬は長期間投与を必要とする場合が多いことから、副作用が少ないことが要求される。
過去には、自己免疫疾患の治療薬候補として、動物モデルの薬効試験の結果より臨床での有用性が期待された候補化合物が多数存在したが、それらの中には臨床試験において副作用、および／または有効性不十分を理由として開発が中止された化合物の例も多い。
本発明は、優れた免疫異常改善作用と慢性炎症改善作用を有し、副作用が少ない関節リウマチの治療剤あるいは予防剤として有用かつ臨床適用可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った。ＳＭＰ−１１４を用いて、ラットの疾患モデルでの薬効試験を行った結果、薬効発現量のＡＵＣ_０−２４（血清中濃度時間曲線下面積の０−２４時間値を表す）が２７１１〜３５８２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであることを見出した。更にヒト成人の反復投与試験の結果から、上記の薬効発現量のＡＵＣ_０−２４をヒトで得るには、少なくとも１日１回約２０ｍｇの投与が必要であることを見出した。また、ＳＭＰ−１１４は、１日１回約１２０ｍｇの投与量でヒトに反復投与した場合でも忍容性に問題が無いことを見出した。これらの結果から、副作用が少なくリウマチ性炎症等に強い抑制効果を示すＳＭＰ−１１４の好適な用法用量を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
〔１〕３−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−５−｛［アミノ（モルフォリン−４−イル）メチレン］アミノ｝イソキサゾール（ＳＭＰ−１１４）またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有し、ＡＵＣ_０−２４値が少なくとも約２．７μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上になるように設計された関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善のための医薬組成物であり、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩の１日当たり投与量が約２０〜１２０ｍｇである経口用医薬組成物。
〔２〕ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有し、ＡＵＣ_{０− ２４}値が少なくとも約３．６μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上になるように設計された関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善のための医薬組成物であり、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩の１日当たり投与量が約２０〜１２０ｍｇである経口用医薬組成物。
〔３〕１日当たり投与量が約４０〜１２０ｍｇである、項〔１〕または〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕１日当たり投与量が約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１２０ｍｇである、項〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔５〕１日当たり投与量が約１２０ｍｇである、項〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔６〕ＳＭＰ−１１４以外の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）での治療歴がないか、またはＤＭＡＲＤｓ治療歴が１剤もしくは２剤である関節リウマチ患者に投与するための、項〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７〕ＳＭＰ−１１４以外の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）が副作用のため投与できない、またはＳＭＰ−１１４以外のＤＭＡＲＤｓで効果がない、もしくは効果が不充分な関節リウマチ患者に投与するための、項〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔８〕肝障害、腎障害または胃腸障害により、ＳＭＰ−１１４以外のＤＭＡＲＤｓが服用できない関節リウマチ患者に投与するための、項〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔９〕肝障害、腎障害または胃腸障害により、メトトレキサートまたはレフルノミドが服用できない関節リウマチ患者に投与するための、項〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１０〕生物学的製剤に対する抗体産生などにより、当該生物学的製剤の充分な効果が期待できない関節リウマチ患者に投与するための、項〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１１〕感染症の懸念がある関節リウマチ患者に投与するための、項〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１２〕ＶＡＳ（視覚アナログスケール）スコアによる医師全般評価が６３未満である関節リウマチ患者に投与するための、項〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１３〕ＶＡＳ（視覚アナログスケール）スコアによる患者疼痛評価が６７未満である関節リウマチ患者に投与するための、項〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１４〕ＡＵＣ_０−２４値が少なくとも約２．７μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上になるように、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として１日当たり約２０〜１２０ｍｇ経口投与することを含む、関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善を行う方法。
〔１５〕ＡＵＣ_０−２４値が少なくとも約３．６μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上になるように、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として１日当たり約２０〜１２０ｍｇ経口投与することを含む、関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善を行う方法。
〔１６〕１日当たり投与量が約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１２０ｍｇである、項〔１４〕または項〔１５〕に記載の方法。
〔１７〕１日当たり投与量が約１２０ｍｇである、項〔１４〕または項〔１５〕に記載の方法。
〔１８〕関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善に有用であり、かつ、以下の条件（１）および（２）を満たす医薬組成物を製造するための、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩の使用：
（１）ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として１日当たり約２０〜１２０ｍｇ経口投与するように調製され、かつ、
（２）ＳＭＰ−１１４のＡＵＣ_０−２４値が少なくとも約２．７μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上になるように設計されている。
〔１９〕１日当たり投与量が約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１２０ｍｇである、項〔１８〕に記載の使用。
〔２０〕１日当たり投与量が約１２０ｍｇである、項〔１８〕に記載の使用。
〔２１〕ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善のための医薬組成物であって、ＳＭＰ−１１４以外の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）での治療歴がないか、またはＤＭＡＲＤｓ治療歴が１剤もしくは２剤である関節リウマチ患者に投与するための医薬組成物。
〔２２〕ＳＭＰ−１１４以外の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）での治療歴が１剤もしくは２剤である項〔２１〕に記載の医薬組成物。
〔２３〕ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善のための医薬組成物であって、ＶＡＳ（視覚アナログスケール）スコアによる医師全般評価が６３未満である関節リウマチ患者に投与するための医薬組成物。
〔２４〕ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善のための医薬組成物であって、ＶＡＳ（視覚アナログスケール）スコアによる患者疼痛評価が６７未満である関節リウマチ患者に投与するための医薬組成物。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明のＳＭＰ−１１４は、それ自体でもよく、あるいは薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。ＳＭＰ−１１４の薬学的に許容しうる塩としては、酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファー−スルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。なお、好ましくはＳＭＰ−１１４自体（フリー体）が挙げられる。
また、本発明の「ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩」とは、水和物、アルコール和物等の溶媒和物、又はあらゆる態様の結晶形のものを包含するものである。
本発明に用いられるＳＭＰ−１１４は、例えば日本特許第３２３７６０８号明細書（対応米国特許：ＵＳ ６，１００，２６０）、または日本特許第３２４４６７２号明細書に記載された方法で製造することができ、複数の結晶形を取りうるが、好ましくは、ＳＭＰ−１１４のβ型結晶、すなわち、粉末Ｘ線回折において回折角（２θ）：６．１、１４．１、１６．０、１８．５、２０．０および２５．４度に主ピークを示す結晶性のＳＭＰ−１１４が挙げられる。なお、ＳＭＰ−１１４のβ型結晶は、国際公開第０２／０９２０９４号パンフレット（対応ＥＰ特許：ＥＰ １３７４８７１ Ａ１）に記載の方法で製造することができる。
本発明における「経口用医薬組成物」の形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有することができる。例えば、国際公開第０２／０９２０９４号パンフレットに記載の種々の方法によりＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を含む経口用医薬組成物を製造することができる。
本発明の経口用医薬組成物の単位投与形態としては、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩（塩の形態の場合には、酸付加塩の形態ではなくＳＭＰ−１１４を基準として）を約１０〜１２０ｍｇ含む医薬組成物を用いることができる。例えば、ＳＭＰ−１１４を１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０ｍｇ含む単位投与形態の医薬組成物がその例として挙げられる。
本発明の医薬組成物の投与回数は、１日あたり１回または数回に分けて投与することができる。好ましくは１日あたり１回の投与である。本発明の医薬組成物の投与量としては、前記の通り、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として１日当たり約２０〜１２０ｍｇ（塩の形態の場合には、酸付加塩の形態ではなくＳＭＰ−１１４を基準としての投与量）が可能である。具体的には、例えば１日当たり約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、または約１２０ｍｇの投与が可能であり、好ましくは１日当たり約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１２０ｍｇの投与量が挙げられる。さらに好ましくは、１日当たり約１２０ｍｇが挙げられる。また、本発明の医薬組成物の投与量は、低めの投与量から投与を開始し、前記約２０〜１２０ｍｇの投与量の範囲で一定間隔毎に投与量を漸増していく漸増法によって投与することもできる。
本発明の「身体機能の改善」とは、関節リウマチ患者において、滑膜の慢性炎症による関節の疼痛・膨張などの関節症状を改善し、関節の破壊や変形を抑制することにより日常生活動作能力が改善することをいう。日常生活動作能力は、例えば、衣類着脱・身支度、起立、食事、歩行、衛生、伸展、握力および活動を指標として評価することができる。具体的には、例えば、患者によるＨＡＱ（Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（Ｆｒｉｅｓ ＪＦ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２３，ｐ．１３７−１４５，１９８０）を用いて評価することができる。
本発明の「治療効果」とは、関節リウマチに罹患した動物あるいは患者の慢性炎症、関節破壊、または関節変形等を抑制すること、あるいは身体機能を改善する等のことを指標として、その効果を判断する。また、以下の米国リウマチ学会による改善基準（ＡＣＲ２０；Ｆｅｌｓｏｎ Ｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９５，３８：ｐ．７２７−７３５；１９９６，３９：ｐ．３４−４０）を使用することができる。
１）および２）で２０％以上の改善が認められ、かつ、３）−７）の５項目のうち少なくともいずれか３項目で２０％以上の改善が認められた場合に、「米国リウマチ学会による基準：２０％改善」（ＡＣＲ基準２０％改善）とする。
１）疼痛関節数の減少
２）膨張関節数の減少
３）患者による疾患活動性の全般的評価
４）担当医による疾患活動性の全般的評価
５）患者による疼痛度評価
６）患者による身体機能評価
７）ＣＲＰまたは赤沈値
同様に、１）および２）で５０％以上の改善が認められ、かつ、３）−７）の５項目のうち少なくともいずれか３項目で５０％以上の改善が認められた場合に、「米国リウマチ学会による基準：５０％改善」（ＡＣＲ基準５０％改善）とする。
本発明の「ＡＵＣ_０−２４値」とは、本発明の医薬組成物を経口投与した後の、血清中ＳＭＰ−１１４濃度の時間曲線下面積の０−２４時間値を表す。この血清中ＳＭＰ−１１４濃度は、例えば、実施例１記載の前処理および測定条件に従いＨＰＬＣ−蛍光法によって、あるいは実施例４記載の前処理および測定条件に従いＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって測定することができる。
本発明の医薬組成物は、とりわけ、以下に示すような、従来の治療方法では十分な治療が困難な関節リウマチ患者の治療に有効である。
すなわち、本発明の医薬組成物は、（１）他のＤＭＡＲＤｓが副作用のため投与できない、または、（２）他のＤＭＡＲＤｓで効果がない、もしくは効果が不充分な関節リウマチ患者の治療に特に有効である。
上記の「ＤＭＡＲＤｓ（疾患修飾性抗リウマチ薬）」としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット二ナトリウム、サラゾスルファピリジン、アクタリット、メトトレキサート、ミゾリビン、スルファサラジン、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、レフルノミド、および本発明のＳＭＰ−１１４等が挙げられる。
上記の「他のＤＭＡＲＤｓ」とは、ＳＭＰ−１１４以外のＤＭＡＲＤｓを表す。上記の「他のＤＭＡＲＤｓ」による副作用としては、例えば、肝障害、腎障害、胃腸障害、血液障害、または骨髄障害などが挙げられる。より具体的には、ＳＭＰ−１１４以外のＤＭＡＲＤｓとして例えばメトトレキサートまたはレフルノミドを選択した場合、肝障害、血液障害、または骨髄障害を持った関節リウマチ患者には副作用のためメトトレキサートまたはレフルノミドは服用困難である。しかし、副作用の少ないＳＭＰ−１１４は、メトトレキサートまたはレフルノミドで治療できない上記の関節リウマチ患者の治療には特に有効である。
また、関節リウマチの治療にはしばしば免疫抑制剤が用いられるが、免疫抵抗力が低下した関節リウマチ患者（例えば、老齢の関節リウマチ患者、ステロイド剤等の使用により免疫抵抗力が低下した患者など）には、感染症の懸念があるため免疫抑制剤の投与ができない。ＳＭＰ−１１４は通常の免疫抑制作用を有しないため、本発明の医薬組成物は、感染症の懸念がある関節リウマチ患者の治療に特に有効である。
また、関節リウマチの治療には、しばしば生物学的製剤（例えば、インフリキシマブ等が挙げられる）が用いられるが、当該生物学的製剤に対する抗体（中和抗体など）が産生される場合があり、このような抗体（中和抗体など）が産生された関節リウマチ患者では、当該生物学的製剤の充分な効果が期待できない。従って、本発明の医薬組成物は、このような抗体が産生された関節リウマチ患者の治療に特に有効である。

以下、参考例、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
錠剤（２０ｍｇ錠）の製造
下記処方に従い、マンニット、コーンスターチ及びクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機に仕込み、水難溶性の有効成分を水溶性高分子結合剤溶液に分散懸濁した結合液にてスプレー造粒し、得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、錠剤（２０ｍｇ錠）を製造した。

なお、上記ＳＭＰ−１１４においては、国際公開第０２／０９２０９４号パンフレットに記載の方法で製造したβ型結晶を使用した。
参考例２
錠剤（４０ｍｇ錠）の製造
下記処方に従い、マンニット、コーンスターチ及びクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機に仕込み、水難溶性の有効成分を水溶性高分子結合剤溶液に分散懸濁した結合液にてスプレー造粒し、得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、錠剤（４０ｍｇ錠）を製造した。

なお、上記ＳＭＰ−１１４においては、国際公開第０２／０９２０９４号パンフレットに記載の方法で製造したβ型結晶を使用した。
参考例３
フィルムコーティング錠の製造
参考例１で調製した裸錠をハイコーターＨＣＴ３０Ｎ（フロイント産業）に仕込み、皮膜量が３ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠（２０ｍｇ錠）を得た。

参考例４
ＳＭＰ−１１４懸濁液剤の製造
懸濁液剤は、以下の工程１〜３に従って、用時調製して用いた。
工程１）懸濁用液の調製
ａ）懸濁化剤として、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）：Ｄ−マンニトル＝１：５混合物６００ｍｇの入ったボトルに、精製水５０ｍＬを静かに加えた。
ｂ）キャップを締め、超音波洗浄機で超音波処理を１０分間以上行い、懸濁化剤を完全に溶解させ、懸濁用液を調製した。
工程２）懸濁液剤の調製
ａ）投与量に応じて、ＳＭＰ−１１４をそれぞれ１０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０または１４０ｍｇ投入した主薬（ＳＭＰ−１１４）入りボトルに、工程１で調製した懸濁用液を全量加えて、キャップを締めて１０秒間以上手で激しく振り混ぜた。
ｂ）ボトルを超音波洗浄機に浸け、１０分間以上超音波処理し、主薬を完全に分散させた。
ｃ）再度１０秒間以上手で激しく振り混ぜて均一にし、ＳＭＰ−１１４懸濁液剤を調製した。
工程３）投与方法
ａ）工程２で調製したＳＭＰ−１１４懸濁液剤を振り混ぜ、ボトルから直接経口投与した。
ｂ）投与した空ボトルに精製水５０ｍＬを入れ、振り混ぜて全体をすすぎ、この液を再度経口投与した。
なお、上記ＳＭＰ−１１４においては、国際公開第０２／０９２０９４号パンフレットに記載の方法で製造したβ型結晶を使用した。
以下の実施例では、錠剤の場合は参考例３に記載の方法で得られた２０ｍｇフィルムコーティング錠、または同様の方法で得られた１０ｍｇ錠を使用した。懸濁液剤の場合は参考例４に記載の方法で得られた各投与量の懸濁液剤を使用した。プラセボ懸濁液剤は、参考例４と同様に調製した懸濁液剤を使用した。

ラットにおける薬効発現量のＡＵＣ _０−２４ 値
動物モデルにおいてＳＭＰ−１１４の抗関節炎作用が観察される最小有効量は、アジュバント関節炎ラットでは２．５ｍｇ／ｋｇ（１日１回経口投与）であった（田頭秋三、「炎症・再生」、Ｖｏｌ．２１、Ｎｏ．４、ｐ．４７２（２００１））。また、コラーゲン関節炎マウスでは５ｍｇ／ｋｇ（１日１回経口投与）であった（Ｆ．Ｎｉｓｈｉｋａｋｕ、″Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ″，ｖｏｌ．６１ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １，ｐ．１９４（２００２））。これらの結果から、ＳＭＰ−１１４は５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で薬効を発現すると考えられた。
次に、５週令のＣｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ラットを用いて、１ヵ月間および６ヵ月間反復経口投与毒性試験を行なった（いずれも１日１回経口投与）。雌雄のＳＤ系ラット（一群１０匹）に１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇの各投与量で１ヵ月間反復投与し、その亜急性毒性および１ヵ月間の休薬による回復性について検討し、単回投与後および３０日間反復投与後の血清中のＳＭＰ−１１４の濃度推移を検討した。また、雌雄のＳＤ系ラット（一群１２匹）に６、２０、６０、２００ｍｇ／ｋｇの各投与量で６ヵ月間反復投与し、その慢性毒性および３ヵ月間の休薬による回復性について検討し、単回投与後および３、６ヶ月間反復投与後の血清中ＳＭＰ−１１４濃度推移を検討した。血清中のＳＭＰ−１１４濃度は、試料を弱酸性条件下（ｐＨ４．７）にジエチルエーテルで抽出後、ＨＰＬＣ−蛍光法（蛍光波長３１９ｎｍ）により測定した。
ラットにＳＭＰ−１１４を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１ヵ月間投与した際のＡＵＣ_０−２４は７１６４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、６ｍｇ／ｋｇの用量で６ヵ月間投与した際のＡＵＣ_０−２４は３２５４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであったことから、ＳＭＰ−１１４を５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合のＡＵＣ_０−２４は２７１１〜３５８２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであると計算された。

ヒトへの反復投与における薬剤のＡＵＣ _０−２４ 値
２０−４０歳の健康な日本人男性を対象として反復投与試験を行った。ＳＭＰ−１１４の錠剤およびプラセボ錠剤を用い、プラセボ対照二重盲検法により、プラセボあるいはＳＭＰ−１１４ ８０ｍｇを１日１回７日間経口投与した（ＳＭＰ−１１４投与８例、プラセボ投与２例：計１０例）。
ＳＭＰ−１１４の８０ｍｇ投与において、定常状態におけるＡＵＣ_０−２４の値は１５２５８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。また、本投与量での忍容性に問題はないと判断された。血清中ＳＭＰ−１１４濃度は３〜５回の投与によりほぼ定常状態に達し、蓄積性はないと考えられた。
なお、実施例１記載のラットにおける薬効発現量のＡＵＣ_０−２４は２７１１〜３５８２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、これをヒトで得るには、上記のＡＵＣ_０−２４の値（１５２５８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）から、１４〜１９ｍｇ／ｄａｙが必要であると計算され、ＳＭＰ−１１４は約２０ｍｇ／ｄａｙ以上の投与量でヒトにおいて薬効を発現することが示された。

単回投与による忍容性試験
（１）健康な日本人男性（２０−４０歳、体重５０ｋｇ以上８０ｋｇ未満、肥満度±２０％以内）を対象として単回投与試験を行った。ＳＭＰ−１１４の錠剤を用い、プラセボを対照とし、単盲検にてＳＭＰ−１１４ １０、２０、４０、８０又は１２０ｍｇを空腹時に投与した（各用量においてＳＭＰ−１１４投与６例、プラセボ投与２名：計４０例）。安全性関連の評価項目として、バイタルサイン（体温、血圧・脈拍数、呼吸数）、１２誘導心電図、臨床検査〔血液学的検査、血液生化学的検査、内分泌学的検査（ＦＴ４、ＦＴ３、ＴＳＨ）、血清学的検査（ハプトグロビン）、尿検査〕、および有害事象について観察を行った。薬物動態関連の評価項目として、血清中及び尿中の、ＳＭＰ−１１４およびその代謝物の濃度を測定した。投与された全ての用量において忍容性の点で問題となる副作用は観察されなかった。
（２）健康なコーカシアン男性（１８−５０歳、ＢＭＩ：１８〜２７ｋｇ／ｍ^２）を対象として単回投与試験を行った。ＳＭＰ−１１４懸濁液剤およびプラセボ懸濁液剤を用い、プラセボ対照二重盲検法により、プラセボ、ＳＭＰ−１１４ １０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０及び１４０ｍｇを空腹時に経口投与した（各用量においてＳＭＰ−１１４投与群６例、プラセボ投与群３例：のべ７２例）。安全性関連の評価項目として、バイタルサイン（体温、血圧・脈拍数、呼吸数）、１２誘導心電図、臨床検査〔血液学的検査、血液生化学的検査、内分泌学的検査（ＦＴ４、ＦＴ３、ＴＳＨ）、尿検査〕、および有害事象について観察を行った。薬物動態関連の評価項目として、血清中及び尿中の、ＳＭＰ−１１４およびその代謝物の濃度を測定した。投与された全ての用量において、忍容性の点で問題となる副作用は観察されなかった。

ＳＭＰ−１１４の忍容性限界
１８−５０歳の健康なコーカシアン男性を対象として反復投与試験を行った。ＳＭＰ−１１４の錠剤およびプラセボ錠剤を用い、プラセボ対照二重盲検法により、プラセボ、ＳＭＰ−１１４ ８０あるいは１２０ｍｇを１日１回７日間経口投与した（各用量においてＳＭＰ−１１４投与群８例、プラセボ投与群２例：計２０例）。
８０ｍｇおよび１２０ｍｇの両用量において、忍容性の点で問題となる副作用は観察されなかった。従って、約１２０ｍｇまで忍容性に問題はないと判断された。
血清中ＳＭＰ−１１４濃度は３〜５回の投与によりほぼ定常状態に達し、蓄積性は見られなかった。定常状態におけるＡＵＣ_０−２４の値は８０ｍｇ投与群では１０５７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、１２０ｍｇ投与群では１６６５５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。
血清中ＳＭＰ−１１４濃度は、以下の前処理および測定条件に従い、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により測定した。
１．前処理操作法
検量線用標準試料溶液、ＱＣサンプルおよび分析試料の前処理は以下の通り実施した。
１）検量線用標準試料溶液、ＱＣサンプルおよび分析試料に内標準溶液（ｄ_５−ＳＭＰ−１１４ ５ｎｇ／ｍＬ）を１０ｍＬ添加して攪拌した。
２）１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．０）１ｍＬ、次いでジエチルエーテル６ｍＬを添加し、１０分間攪拌後、４℃下、３０００ｒｐｍで１０分間遠心した。
３）上清をガラスチューブに移し、アルミブロック恒温槽を用いて窒素気流下（４０℃）で濃縮乾固した。
４）残渣に、５０ｖｏｌ％アセトニトリルを１２０μＬ加えて、超音波洗浄器とボルテックスミキサーで再溶解した。
５）再溶解液をフィルターに移し、５０００ｒｐｍ、３分間遠心分離した。
６）ろ液をオートサンプラーバイアルに移し、測定試料溶液とした。
２．測定条件
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ測定は以下の条件で実施した。ただし、質量分析計の状態によって最適値が変り得るパラメータ（ガス量、コリジョン電圧など）は、適宜変更した。
１）ＬＣ条件
移動相 ：溶出液Ａ；０．３ｖｏｌ％酢酸
溶出液Ｂ；アセトニトリル
グラジエント表：
時間（分） Ａ（％） Ｂ（％）
０ ５０ ５０
５ ０ １００
５．１ ５０ ５０
１５ ５０ ５０
流速 ：０．２ｍｌ／ｍｉｎ
分析カラム ：Ｐｕｒｅｓｉｌ Ｃ１８，２．１ｍｍ ｉ．ｄ．ｘ１５０ｍｍ，５ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
オートサンプラートレイ：４°Ｃ
カラム温度 ：３５°Ｃ
バルブスイッチング ：０−１．５分 廃棄、
１．５−９．０分 ＳＭＰ−１１４のイオン源、
９．０−１５．０分 廃棄
注入量 ：５ｍＬ
２）ＭＳ／ＭＳ条件
イオン化方法 ：エレクトロイオンスプレー法、ポジティブモード
ＭＳ／ＭＳモード ：ＳＲＭ（Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）
モニターイオン：ＳＭＰ−１１４ Ｑ１ ｍ／ｚ ３９５．１→Ｑ３ ｍ／ｚ １９９．０（−２５ｅＶ）
ｄ_５−ＳＭＰ−１１４ Ｑ１ ｍ／ｚ ４００．２→Ｑ３ ｍ／ｚ ２０４．０（−２５ｅＶ）
全スキャン時間 ：０．６秒（ＳＭＰ−１１４およびｄ_５−ＳＭＰ−１１４）
イオン化電圧 ：４．５ｋＶ ｆｏｒ ＳＭＰ−１１４
シース ガス ：７０ｐｓｉ（窒素ガス）
補助ガス ：３０ｕｎｉｔ（窒素ガス）
キャピラリー管温度 ：２３０°Ｃ
コリジョン ガス ：２．１−２．２ｍＴ（アルゴン）
マルチプライヤー ：１３００Ｖ

リウマチ患者への有効薬物量の投与
関節リウマチ患者に１日１回食後にＳＭＰ−１１４を経口投与する。用量は、プラセボおよび４０ｍｇ／日とする（各群１５症例）。投与期間は２４週間とするが、最初４週間は２０ｍｇ／日、続く２０週間は４０ｍｇ／日を投与する。投与開始２４週後に、「米国リウマチ学会による基準：２０％改善」を満たす患者の割合をプラセボおよび４０ｍｇ／日群で比較して本剤の有効性が評価できる。

リウマチ患者への有効薬物量の投与
１．試験方法およびＡＣＲ基準２０％改善率
１−５剤の（ＳＭＰ−１１４以外の）ＤＭＡＲＤｓ治療歴がある（それらのＤＭＡＲＤｓが副作用のため投与できない、または効果がない、もしくは効果が不十分と考えられる）関節リウマチ患者に１日１回食後にＳＭＰ−１１４を経口投与した。用量は、プラセボ、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日および１２０ｍｇ／日とした（各群約５０症例）。投与期間は２４週間としたが、１６週目に規定の有効基準に達していない者は除外された（疼痛関節数、膨張関節数または赤沈値のいずれかに、２０％以上の改善が認められた場合を、規定の有効基準に達したとした）。基準に達した者は、盲検を維持したまま２４週まで投薬を続けた。投与開始１６週後に、「米国リウマチ学会による基準：２０％改善」を満たす患者の割合をプラセボ、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日および１２０ｍｇ／日群で比較して本剤の有効性を評価した（本実施例において、ＡＣＲ基準の３）患者による疾患活動性の全般的評価、４）担当医による疾患活動性の全般的評価、および５）患者による疼痛度評価については、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）により評価した。）。
その結果、投与開始１６週後の「米国リウマチ学会による基準：２０％改善」を満たす患者の割合は、項目７）として赤沈値を用いた場合、プラセボ、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日および１２０ｍｇ／日群で、２３．７、３８．２、３６．４および３７．０％と、実薬群がいずれもプラセボ群の割合を上回った。
また、項目７）としてＣＲＰ値を用いた場合も、プラセボ、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日および１２０ｍｇ／日群で、２０．３、３８．２、３４．５および３７．０％と、実薬群がいずれもプラセボ群の割合を上回った。

２．ＡＣＲ基準５０％改善率
前記の米国リウマチ学会による改善基準で、
１）および２）で５０％以上の改善が認められ、かつ、３）−７）の５項目のうち少なくともいずれか３項目で５０％以上の改善が認められた場合に、「米国リウマチ学会による基準：５０％改善」（ＡＣＲ基準５０％改善）となり、「米国リウマチ学会による基準：５０％改善」を満たす患者の割合で、本剤の有効性が評価できる。
投与開始１６週後の「米国リウマチ学会による基準：５０％改善」を満たす患者の割合は、７）の赤沈値を用いた場合、プラセボ、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日および１２０ｍｇ／日群で、３．４、１０．９、１０．９および１３．０％と、実薬群がいずれもプラセボ群の割合を上回った。

３．ＡＣＲコアセット評価項目
前記の米国リウマチ学会による改善基準の各評価項目およびＱＯＬ評価（ＳＦ−３６）（Ｗａｒｅ，ＪＥ．＆ Ｓｈｅｒｂｏｕｒｎｅ ＣＤ．，″Ｔｈｅ ＭＯＳ ３６−Ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ−Ｆｏｒｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ−３６）；１．Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ａｎｄ Ｉｔｅｍ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ．″，Ｍｅｄ Ｃａｒｅ １９８１；１８：８０６）の改善率で、本剤の有効性が評価できる。改善率は、投与開始１６週後における投与開始前からの変化率で表すことができる。
投与開始１６週後の各評価項目の改善率は、プラセボ、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日および１２０ｍｇ／日群で、それぞれ以下の通りであった。特に、「患者による疾患活動性の全般的評価」と「ＳＦ−３６身体的尺度」で、実薬群がいずれもプラセボ群の改善率を有意に上回った。
１）疼痛関節数の減少
２０．２、１６．０、２７．６、２２．７％（ｐ値：０．６６７）
２）膨張関節数の減少
２１．６、２２．３、１８．７、１９．７％（ｐ値：０．９８５）
３）患者による疾患活動性の全般的評価
２．１、１９．３、２０．５、１４．２％（ｐ値：０．０４３）
４）担当医による疾患活動性の全般的評価
１１．９、１２．７、２１．５、２４．１％（ｐ値：０．３０８）
５）患者による疼痛度評価
０．７、１７．１、１６．５、１７．１％（ｐ値：０．０５６）
６）患者による身体機能評価
−４．７、４．３、１０．６、−８．７％（ｐ値：０．１１９）
７）−１ ＣＲＰ
−１３４．４、−１２．３、−２６．４、−９８．６％（ｐ値：０．０８９）
７）−２ 赤沈値
−２．６、３．２、４．０、−７．５％（ｐ値：０．５１１）
・ＳＦ−３６身体的尺度
２９．２、３３．３、２８．８、３０．２％（ｐ値：０．０２９）
・ＳＦ−３６精神的尺度
４３．１、４３．７、４６．１、４４．８％（ｐ値：０．４０１）
４．層別解析（１）
層別解析として、ＳＭＰ−１１４以外の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）での治療歴、すなわち、ＳＭＰ−１１４以外のＤＭＡＲＤｓをこれまで何剤使用しているか、を指標に解析した。ＳＭＰ−１１４以外のＤＭＡＲＤｓ治療歴が１剤もしくは２剤である関節リウマチ患者（Ａ群）と、治療歴が３剤ないし５剤である関節リウマチ患者（Ｂ群）とに分けて解析した結果を以下に示す。

上記の結果より、ＳＭＰ−１１４以外のＤＭＡＲＤｓ治療歴が１剤もしくは２剤である関節リウマチ患者では、ＤＭＡＲＤｓ冶療歴が３剤ないし５剤である患者よりも、ＳＭＰ−１１４の治療効果が顕著であることが明らかとなった。すなわち、本発明の医薬組成物を投与する関節リウマチ患者としては、ＳＭＰ−１１４以外のＤＭＡＲＤｓ治療歴が２剤以下（ＤＭＡＲＤｓ治療歴がないか、またはＤＭＡＲＤｓ治療歴が１剤もしくは２剤）である関節リウマチ患者（このような患者は、ＤＭＡＲＤｓ治療抵抗性の少ない患者と考えられる）がより好ましく、この場合に一層高い治療効果が得られることが認められた。
５．層別解析（２）
『医師全般評価（ＶＡＳ）』および『患者疼痛評価（ＶＡＳ）』を指標とする層別解析を行った。（Ｆｅｌｓｏｎ Ｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，１９９５，３８：ｐ．７２７−７３５）
「ＶＡＳ（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｓｃａｌｅ；視覚アナログスケール）、１００ｍｍ」とは、評価者が、評価を０から１００ｍｍの線上に表示することにより評価した指標であり、０から１００までの整数で表される。線分の長さは１００ｍｍ以外（例えば、２００ｍｍなど）であっても良いが、本明細書でＶＡＳ（視覚アナログスケール）とは、０から１００までの範囲でスコア化したものを言う。
『医師全般評価（ＶＡＳ）』とは、担当医による疾患活動性の全般的評価の指標であり、患者の関節炎の状態をＶＡＳスコアで評価したものである（Ｎｏ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ：０、Ｖｅｒｙ ｓｅｖｅｒｅ ｄｉｓｅａｓｅ：１００）。
『患者疼痛評価（ＶＡＳ）』とは、患者による疼痛度評価の指標であり、患者の痛みを患者自身がＶＡＳスコアで評価したものである（無痛：０、最大の痛み：１００）。
層別解析の結果を以下に示す。

上記の結果より、『医師全般評価（ＶＡＳ）』＜６３または『患者疼痛評価（ＶＡＳ）』＜６７である関節リウマチ患者では、ＳＭＰ−１１４の治療効果が顕著であることが明らかとなった。すなわち、本発明の医薬組成物は、投与前の診断により、『医師全般評価（ＶＡＳ）』＜６３および／または『患者疼痛評価（ＶＡＳ）』＜６７と診断される関節リウマチ患者に対して、一層高い治療効果が得られることが認められた。

本発明により、リウマチ性炎症を可及的速やかにかつ最大限に抑制して、非可逆的変化の出現を防止、ないしはその進展を阻止することにより、患者の身体的、精神的、社会的な生活の質（ＱＯＬ）を向上させる、副作用が少ない関節リウマチ治療剤が提供できる。

Claims (24)

1. ３−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−５−｛［アミノ（モルフォリン−４−イル）メチレン］アミノ｝イソキサゾール（ＳＭＰ−１１４）またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有し、ＡＵＣ_０−２４値が少なくとも約２．７μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上になるように設計された関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善のための医薬組成物であり、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩の１日当たり投与量が約２０〜１２０ｍｇである経口用医薬組成物。
2. ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有し、ＡＵＣ_０−２４値が少なくとも約３．６μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上になるように設計された関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善のための医薬組成物であり、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩の１日当たり投与量が約２０〜１２０ｍｇである経口用医薬組成物。
3. １日当たり投与量が約４０〜１２０ｍｇである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. １日当たり投与量が約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１２０ｍｇである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. １日当たり投与量が約１２０ｍｇである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
6. ＳＭＰ−１１４以外の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）での治療歴がないか、またはＤＭＡＲＤｓ治療歴が１剤もしくは２剤である関節リウマチ患者に投与するための、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
7. ＳＭＰ−１１４以外の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）が副作用のため投与できない、またはＳＭＰ−１１４以外のＤＭＡＲＤｓで効果がない、もしくは効果が不充分な関節リウマチ患者に投与するための、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
8. 肝障害、腎障害または胃腸障害により、ＳＭＰ−１１４以外のＤＭＡＲＤｓが服用できない関節リウマチ患者に投与するための、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
9. 肝障害、腎障害または胃腸障害により、メトトレキサートまたはレフルノミドが服用できない関節リウマチ患者に投与するための、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
10. 生物学的製剤に対する抗体産生などにより、当該生物学的製剤の充分な効果が期待できない関節リウマチ患者に投与するための、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
11. 感染症の懸念がある関節リウマチ患者に投与するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
12. ＶＡＳ（視覚アナログスケール）スコアによる医師全般評価が６３未満である関節リウマチ患者に投与するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
13. ＶＡＳ（視覚アナログスケール）スコアによる患者疼痛評価が６７未満である関節リウマチ患者に投与するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
14. ＡＵＣ_０−２４値が少なくとも約２．７μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上になるように、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として１日当たり約２０〜１２０ｍｇ経口投与することを含む、関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善を行う方法。
15. ＡＵＣ_０−２４値が少なくとも約３．６μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上になるように、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として１日当たり約２０〜１２０ｍｇ経口投与することを含む、関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善を行う方法。
16. １日当たり投与量が約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１２０ｍｇである、請求項１４または１５に記載の方法。
17. １日当たり投与量が約１２０ｍｇである、請求項１４または１５に記載の方法。
18. 関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善に有用であり、かつ、以下の条件（１）および（２）を満たす医薬組成物を製造するための、ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩の使用：
    （１）ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として１日当たり約２０〜１２０ｍｇ経口投与するように調製され、かつ、
    （２）ＳＭＰ−１１４のＡＵＣ_０−２４値が少なくとも約２．７μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上になるように設計されている。
19. １日当たり投与量が約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１２０ｍｇである、請求項１８に記載の使用。
20. １日当たり投与量が約１２０ｍｇである、請求項１８に記載の使用。
21. ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善のための医薬組成物であって、ＳＭＰ−１１４以外の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）での治療歴がないか、またはＤＭＡＲＤｓ治療歴が１剤もしくは２剤である関節リウマチ患者に投与するための医薬組成物。
22. ＳＭＰ−１１４以外の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）での治療歴が１剤もしくは２剤である請求項２１に記載の医薬組成物。
23. ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善のための医薬組成物であって、ＶＡＳ（視覚アナログスケール）スコアによる医師全般評価が６３未満である関節リウマチ患者に投与するための医薬組成物。
24. ＳＭＰ−１１４またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する関節リウマチの慢性炎症抑制、関節破壊抑制、関節変形進行抑制、または身体機能改善のための医薬組成物であって、ＶＡＳ（視覚アナログスケール）スコアによる患者疼痛評価が６７未満である関節リウマチ患者に投与するための医薬組成物。