JPS638378A - ジベンゾチアゼピン化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、抗精神作用および神経弛緩作用を有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗Ｖ−パミン作用のために、例えば抗精神削
ま九は神経弛緩剤として有用な新規ジベンゾチアゼピン
、その製造法、ならびに抗精神作用お工び神経弛緩作用
を有する製薬学的組成物に関する。

・　従来の技術 これまで禎々の通用に有用な化合物を見い出すことが試
みられてき文が、米国特許 第３５３９５７３号明細書には、ジベンゾチアゼピンお
工ひジベンゾジアゼピンが選択されておシ、神経弛緩−
抗抑制剤゛または神経弛緩Ｒ」の場合を含めて楕々の医
学的症状に有用であることが開示されている。米国特￥
＋第３３８９１３９号明細書には、６塩基置換モルフア
ントリジンを基礎とする化合物が神経遮断剤、神経弛緩
剤および鎮痛剤として教示されており、その際選択され
文化合物は、精神状態を治療するのに有用である。米国
特許第４０９７５９７号明細書には、抗精神分裂剤とし
て有用なゾベンゾジアゼビン誘導体が開示されている。

次式Ｉ： 〔式中、Ｘは式■ａ： で示されている・のと同じものであることができ、但し
、Ｂは（’Ｌ’）１２ｅ）Ｆ２０）ｚＨであることがで
きる〕で示される化合物は、ＢａＰ、　Ｄｉｓｃｌ、　
（１９８０）、第１９２巻：第１５８頁〜第１５９頁に
匿名で開示され友。

しかし、抗精神剤および神経弛緩剤として使用され文化
合物は、望まし７くない副作用の問題をまねい九〇この
ような副作用は、急性運動障害、急性異緊張症、運動筋
肉の無静止状態、仮性パーキンソン症候群および晩発性
運動障害張症ならひに肢の緊張性痙康症を包含すること
ができる（連動障害）。晩発性運動障害は、治療の数夕
月後または俄年後に最大の危険の時を有する。ＴＤは、
ときどき体幹お工び体肢全台めて口部−り面の運動障害
、舌−顔面一頬面一頚部の異緊張症をなす。ま７：、Ｔ
Ｄは、唇全巻き込んだり舌打ちすること、横に顎を動か
すことおよび舌を突出させることのように顔、舌および
肢を繰９返し散切シ型に動かすことをも包含する。抗精
神剤での治療を止めると、徴候は屡々砂ケ月ｌたはＶ年
間連続する。これらの不本意の運動は、抗鞘神剤治僚の
最も望ましくない副作用を構成し；例えば、ＴＩ’）が
現われ友患者の百分率は、２０憾と同程度の高さである
ことが種々に報告された。従って、これまで従来の化合
物で経験された副作用なしに抗ドーパミン作用を示す化
合物が必要であることは、依然としてそのままである。

発明七遇成するｋめの手段 本発明の対象は、式■： で示される化合物およびその塙、例えば製薬学的に認容
性の塙である。このような化合物は、その抗ｒ−パばン
作用の友めに、例えば抗神経剤としてまたは過剰活動を
治療する場合に有用である。このような化合物は、急性
異緊張症、急性運動障害、仮性パーキンソン症候群なら
びに他の抗精神剤を文神経弛緩剤全使用することから生
じうる晩発性、ｉ！ｍ障害の工５な副作用全惹起する溶
在能力が実質的に減少された抗精神剤として使用するこ
とができる点でまさに看しく重要である。

式■の化合物は、レリえはシュムツツ （Ｌ　５ｃｈｎｏｕｔ、Ｚ　）他肴、ヘルベテ・ｆカ・
シミ力・アクタ（Ｈθ１ｖ、　ｅｈｉ！ｆ１．　Ａｃｔ
ａ、　）ｍ　４８巻：第３６６頁（１９６５）に記載さ
れているように刊行物に工く知られ文方法に二って得る
ことができる式Ｉ： で示されるラクタムを取得し、この弐Ｉのラクタムをオ
ギシ塩化燐（ＰＯＣｌ２）で処理し、式■：■ で示される１化イミノ？生成させることを包含する種々
の方法によ−って得ることができる。

まｍ１式■の１化イミノは、塩化チオニルまたは五塩化
燐のような他の薬剤を用いて生成させることもできる。

次に、この塩化イミノは、式Ｖ： で示される１−ヒドロキシエトキシエチルぎペラジンと
反応され、式■の化合物を生じる。

ま文、例えば、弐■のラクタムを五硫化燐ま＊ｆｄ２．
４−２ス（４−メトギシフェニル）−１，３−ジチア−
２，４−ジホスフエタン−２゜４−ジスルフイＶ（アル
ドリツヒｒＡ１ｄｒｉｃｈ　）から得られ次ロウエツノ
ン試薬（Ｌａｗａｓｓｏｎｐｓａｇｅｎｔ　）　）の工
うなポリ硫黄化合物と反応させることに、【つて、式Ｉ
のラクタム全１式ｖＩ：Ｂ で示されるチ第２クタムに変えることができる。

次に、この式■のラクタムは、式■： 〔式中　Ｒ１は５−Ｆｉｌが離脱基である工うに選択さ
れ、例えばＲ１はアルキルヨージＩＦ１例えば沃化メチ
ルでアルキル化することに工って（１〜３Ｃ）アル命ル
基、例えばメチル基であることができる〕で示されるチ
オエーテルに変えることができる。次に、式Ｖのぎペラ
ジンは、この式■のチオエーテルと反応され、式■の化
合物を生じる。

式■の化合物を製造する九めの好ましい方法は次のとお
シである。式ｘｎ： で示される化合物は、式ＸＩ： ＺｅＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２０ＨＸＩ〔式中、２はア
ニオンとして除去することかできる原子または基である
〕で示される化合物と反応され、その後に式■の化合物
２Ｊ基として得かつ店を必要とする場合には、塩基の形
で得られた式■の化合物を酸と反応させ、塙を生じしめ
、式■の化合物？塙として祷かつ塩基を必要とする場合
には、場の形で得られ文武■の化合物を中和させ、塩基
を生せしめる。

２がメシロキシ基またはトシロキシ基金表わすような式
ＸＩの化合物は有利に使用されるが、好ましくは２はハ
ロゲン原子である。最も好ましくは、Ｚは塩素原子を表
わす。

反応は、溶剤、好ましくは極性有機溶剤、特にアルコー
ル、殊に（１〜６Ｃ）アルカノール、例えばメタノール
、エタノール、プロパツール、−エタノール、ペンタノ
ール、ヘキサノールおよびこれらの異性体、殊にｎ−プ
ロパツールの存在で有利に実施される。他の有利な溶剤
は、例えばジメチルホルムアミＰまたはＮ−メチルを口
＋）’Ｆ”７のような非極性溶剤を包含する。必要に応
じて、極性有機溶剤と、非極性溶剤との適当な混合物を
使用することもできる。

必要に応じて、式■の化合物は、堵の形で使用すること
ができるが、このような塙を使用する場合には、基金式
Ｘ■の化合物との反応前に例えばその場で中和すること
によって中和させ、相当する遊離塩基會生じさせる。こ
の工うな中和は、塩基性物質、特にアルカリ金属炭酸塩
またはアルカリ土類金属炭酸基、殊に炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウムの存在で有利に行なわれる。

付加的にアルカリ金属ハロゲン化物は、有利に触媒蓋で
、場合によっては反応混合物に添加することができる。

好ましいアルカリ金属ハロゲン化物は沃化ナトリウムで
ある。この添加を行なうことに工す、式ＸＩ中の２はハ
ロゲン、特に沃素に変換され、それに工って弐■の化合
物と、弐ＸＩの化合物との反応は促進させることができ
る。

反応は、環境温度ま九は高められた温度、特に環境温度
と、反応混合物の還流温度との間の温度、殊に還流温度
で有利に実施され、かつ延長され九時間の間、特に１５
〜６０時間、殊に約２４時間有利に実施される。

本発明方法により得られた式■の化合物の塩は、特に製
薬学的に認容性の端であるが、他の境を得ることもでき
る。この工うな他の境は、例えば式■ρ化合物およびそ
の製薬学的に認容性の塙の製造に使用することができる
。有利な塙は、刊行物に知られている工うな製薬学的に
認容性の鳩から選択することができる。この場は、例え
ば式■の化合物を、例えば塩酸、マレイン酸、フマル酸
、クエン酸、燐酸、メタンスルホン酸お工び硫酸の工う
な有利な酸と反応させることに二って得ることができる
。好ましい塙は、ヘミフマル酸塩である。

弐■の化合物は、式Ｘ■： 〔式中、置換基Ｙはアニオンとして除去することができ
る原子または基を表わすって示される１１−置換−ジベ
ンゾ（ｂ、ｆ〕［１，４）チアゼピンをピペラジンと反
応させることによって有利に得られる。例えば、Ｙがア
ルコキシ基、アルキルチオ基ま皮はスルホネート基金表
わす工うな弐ＸＩＶの化合物全使用することができる。

すなわち、Ｙは、例えば（１〜６Ｃ）−アルコキシ基、
特にメトキシ基もしくはエトキシ基を表わすことができ
るか、または（１〜６Ｃ）−アルキルチオ基、特にメチ
ルチオ基もしくはエチルチオ基を表わすことができるか
、或いはＹは、トシロキシ基？表わすことができる。好
ましくは、Ｙはハロゲン原子、例えば臭素原子、殊に塩
素原子を表わす。反応は、環境温度ま友は高められ文温
度、特に環境温度と、反応混合物の還流温度との間、殊
に還流温度で有利に実施され、かつ不活性有機溶剤、特
に例えばキシレンま友はトルエンのような芳香族炭化水
素溶剤の存在で有利に実施される。反応は、２〜１５時
間、特に６〜１０時間、殊に約５時間有利に実施される
。

式ＸＩＶの化合物は、例えば刊行物に知られ定ものと同
様の方法に工って得ることができるかまｍはＹがハロゲ
ン原子を表わす場合には、式： で示されるジペンゾ（ｂ、ｆ）Ｉ：１．４’）−チアザ
ぎンー１１（１０−Ｈ）オン？、ハロゲン化剤、特に燐
ペンタハロｒン化物ま文は燐オキシハロゲン化物（ＰＯ
）］ａ１３）と反応させることに二って有利に得ること
ができる。上記ハロゲン化物は、例えば塩素または臭素
、殊に塩素から選択される、Ｙが塩素原子を表わす工う
な式ＸＩＶの化合物を得ることが望まれる場合には、好
ましいハロゲン化剤は、オ午シ塩化燐（ｐａ＝１３）で
ある。Ｙが臭素原子を表わす工うな式Ｘ１ｖの化合物？
得ることが望まれる場合には、好ましいハロゲン化剤は
、五臭化端である。反応は、Ｎ、Ｎ−ジ置換アニリン、
特にＮ、Ｎ−ｒジ〔１〜６Ｃ〕−アルキル）置換アニリ
ン、殊にＮ、Ｎ−ジメチルアニリンの存在で有利に実施
することができる。反応は、高められ文温度、特に反応
混合物の還流温度で、有利に３〜１５時間、特に４〜１
０時間、殊に６時間有利に行なわれる。

式Ｘｖの化合物は、例えば刊行物に知られた方法に１９
、例えばシュムツツエ（Ｊ。

Ｓｃｈｍｕｔｇｓ　）　他ｔ、ヘルベテイカ・シミ力・
アクタ（Ｈｏ１ｙ、　ｔ、”ｈｉｍ、　Ａａｔａ、　）
、第４８巻：第３３６頁（１９６５）にエリ開示され几
方法によって得ることができる。好ましくは、式Ｘｖの
化合物は、式ＸＶ′１、■、Ｘ■： Ｃ００Ｆ１１０ 〔上記式中、Ｐｈはフェニル基を表わし、ＯＢｌ。

お＝びｏＲｌｌはアニオンとして除去することができる
原子ま友は基を表わす〕で示される化合物から選択され
文化合物を環化し、その後に式ｘＶの化合物上形成させ
ることに二って得られる。環化は、酸性条件下で、特に
硫黄または燐の酸、例えば濃ｆ４Ｃ＃１または殊にポリ
燐酸の存在で有利に行なわれる。反応は、高められｍ温
度、特に６０９Ｃ〜１２０℃の温度、殊に９５°Ｃ〜１
０５℃で、有利に約４〜８時間、特に約６時間１利に実
施される。

式Ｘ■およびＸｖｌの化合物の場合、Ｒ１ｏ＄−工びＦ
ｉｌｌは、例えば水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基ま
たは場合によっては置換され定フェニル基ｔ−ａわすこ
とができる。Ｆｌｌｏは、特にメチル基まｍはエチル基
七表わし、Ｒ１１ハ、特にメチル基、エチル基またはフ
ェニル基、殊にフェニル基金表わす。

式Ｘｖ量の化合物は、例えば２−アミノジフェニルスル
フィドおよびフェニルクロルホルメートを反応させるこ
とに１つて得ることができる。

本発明による新規化合物は、中枢神経系抑制剤であり、
かつ例えばマウス、ネコ、ラット、イヌおよび他の哨乳
動物種において過剰活量状態の軽減のためにトランキラ
イブ−として使用することができ、付加的にヒトの精神
状態の管理の九めにクロルゾロマシンと同様に使用する
ことができる。このために、式■の化合物”！７ｔはそ
の非毒性の生理的に認容性の酸付加塙は、錠剤、火剤、
カプセル剤、注射液等のような常用の投与形で経口的ま
友は腸管外的に投与させることができる。哺乳動物にお
いて本発明による化合物の体重１ゆあたりの■での用量
は、動物の大きさに応じて、特に脳の重ｔ／体重の比に
対して変動する。一般に、イヌの二つな小型の動物に対
する高い〜／ゆ用量は、成人のヒトの場合の低いｌｎ９
／ｋｌｌ用量と同じ作用全ホする〇式Ｈの化合物の最小
有効用量は、哺乳動物に対して１日につき体ｉｉ　１　
ｋｇあ′ｆｃＦ）少なくとも約１．０１１ＩＱであり、
例えばイヌの工うな小型の哺乳動物に対する最大用量は
、１日につき約２００ｎｖ′ゆである。ヒトには、１日
につき約１．０〜４０■／ゆの用量が有効であり、例え
ば平均的なヒトの体重５０ｋｇには、約５０〜２０００
■／日の用量が有効である。投与量は、１日１回かま友
は用量を分けて、例えば１日２〜４回の用量で与えるこ
とができ、かつこのような投与量は、特殊な化合物の活
量の持続濃度および最大濃度に依存する。用量は、例え
ば米国特許第３７５５３４０号明細書の記載のように認
容され九和薬学的実施に二って挙げられ窺ような常用の
賦形剤、補助剤、結合削、防腐剤、安定剤、香味料等の
投与ｔｔｔ単位用量あたり約２５〜５００■謂合させる
ことに二って経口的または腸管外的投与形で常法で調製
することができる。本発明による化合物は、前記の工う
に式Ｈの化合物からなる製薬学的組成に使用することが
できるか或いは１種類またはそれ以上の公知の薬剤を含
有させることができるか、ま九は１種類またはそれ以上
の公知の薬剤と一緒に投与させることができる。

実施例 次に、本発明全実施例につき祥脱する。

例　　１ ｍｆＢ攪拌棒お工び窒素入口管を有する還流冷却器を備
えａ２１の丸底フラスコにジベンゾ［ｂ、ｆ］ｃ１．４
”ｌチアザぎン−１１ｒｌＯ−）１）−オン１１５．０
グラム（９）（０，５０６モル）（シュムツツエ（Ｊ、
　５ｃｈｎｏｕｔｚｅ　）他者、ヘルベテイカ・シミ力
・アクタ（Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ。

Ａａｔａ　）、第４８巻：第３３６頁（１９６５年）に
よシ開示され友方法に工っで得られり）、オキシ塩化燐
７００ｍ１（７，５モル）およびＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リン３８．０　ｇ（０，３１３モル）全装入した。灰色
の＠濁液を加熱ジャケットを使用することに工り温和に
速流温度に加熱し友。

加熱してから６時間後、生じるコハク色の溶液を室温に
冷却させ（約１８°Ｃ〜２５℃から）、薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬｅ　）によって、エーテルーヘギサンｒ
ｌ：１）で展開されかつ紫外線で検知さｉ″Ｌ定シ定力
リカゲル板用して分析した。分析により、所望の塩化イ
ミノ、町＝０．７０が明らかとなり、かつ出発ラクタム
は不在であることが明らかとなった。

過剰のオキシ塩化燐を真空中で回転蒸発益金使用して除
去し１こ。褐色のシロップ状残滓？トルエン１５００ミ
リリットル（ｒａｔ　）に溶解し、この溶液を氷水混合
物５００−で処理し、かつ３０分間情袢させた。トルエ
ン層七分離し、２口承２００Ｍで洗浄し、かつ無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。乾燥剤全濾過に工っで除去し
ｍ後、藺液を真空中で回転蒸発器？使用して濃縮し、粗
警塩化イミノ七明黄色の固体：１１５．１５．９　（収
率９２．６係）；融点１０６°Ｃ〜１０８°Ｃとして生
じｔｏ 上記塩化イミノ１　１４．０　ｇ　（０，４６４モル）
、およびキシレン１０００１１１−１機械的攪拌機、窒
素入口管を有する還流冷却器お工び加熱ジャケット金偏
えｙｔ６１の３つロ丸底フラスコ中に装入した。生じた
黄色の溶液’に１−ｒ２−ヒドロギシエトキシ）エチル
ピペラジン１６１．７９（０，９２８モル）で処理し、
キシレン２００ＷＬｔで洗浄した。この反応混合物を温
和な還流下に６０分間加熱し、その間に褐色の油の分離
？開始し友。反応混合物全室温に冷却しｍ０薄層クロマ
トグラフィー（’ｒＬｅ　）分析（シリカゲル、メタノ
ール：塩化メチレン（１：９）、紫外線および沃素検知
）に工り、塩化イミノが完全に消費されかつＢ、＝（約
）０．５１有する所望の生成物が存在することが示され
た。この混合物ｔｌ−１規定（１Ｎ）の水酸化ナトリウ
ム７００ｍ１およびジエチルエーテル７００　Ｉｌｌで
処理した。

層全分離し、水相ｔ１回ジエチルエーテル５００就で抽
出した。合せたエーテル抽出液全１Ｎ塩酸４００祷で処
理した。酸性抽出液を固体の炭酸す）　ＩＪウムで少量
ずつ処理し、褐色の油を生じ、この油を４回場化メチレ
ン４００ゼで抽出した。これらの塩化メチレン抽出液を
合せ、かつ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤７
に濾過に：つで除去し、ｇ液を真空中で回転蒸発器を使
用して濃縮し、粗製生成物を粘稠なコハク色の油、１９
４．５ｇとして生じ、これをフラッシュクロマトグラフ
ィーによって次のようにして精製し７ｃ： 塩化メチレンの最小量中の、徂）生成物を塩化メチレン
中に包装されたシリカケ９ルの約８．８９Ｃ７ｎ（３，
５インチ）Ｘ約５０．８ｃｒｎ（２０インチ）のカラム
に塗布した。このカラムを窒素圧下に塩化メチレンそれ
ぞれ４１の分量、ならびに２憾、４％および６チのメタ
ノール：塩化メチレン（それぞれ２：９８．４：９６．
６　：９４）で溶離させ、画分２５０−を捕集した。こ
れらの両分２ＴＬＣ（下記の条件下）によって監視した
。

目的生成物の溶離を４％メタノール：塩化メチレン（４
：９６＞で開始させた。純粋な両分を結合させかつ溶剤
を真空中で除去することにぶり、目的生成物１３８．７
ｇ（収率７７．７％）が生じた。シリカゲル、メタノー
ル：塩化メチレン（１：９）ｔ−使用することにニジ紫
外線（Ｕ、Ｖ、　）および沃素の検知でのＴＬＣに工り
、１つの化合物が示された；　Ｒ（＝　０−５゜分析結
果：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３ｏ２Ｓ 計算値：　Ｃ６！５．７７　：　Ｈ６，５７；　ｂｒ　
１０．７５実測値：　ｃ　６５．２５　；　Ｈ＜５．５
２　；　Ｎ　１０．６２例　　２ 例１の方法に工っで得られ次生成物の一部、１０．０９
　（２６ミリモル（ｍ　ｍｏｂ　）　）’ｔエタノール
４０ｍ１に溶解し、この溶液全飽和エタノール性塩化水
素溶液３０ｒＬｔで処理し、かつ混濁が起こるまで（約
２０分間）攪拌しｔ０次に、不均質溶液ｔ−攪拌しなが
らジエチルエーテル５００ＲＩＶＣ添加した。生じる白
色の結晶塩を濾過に工っで捕集し、ジエチルエーテルで
洗浄しかつ乾燥ピストル中で還流エタノール上で真空乾
燥し、目的化合物ｉｏ、７．ｐｒｉ点２１８°ｃ〜２１
９℃）を生じ１こ。

分析結果：Ｃ２，Ｎ２．Ｎ３０゜Ｓ、２ＨＣＪ！計算値
：　ｃ　５５．２６　：　Ｅ（５，９６；　Ｎ　９．２
０実測匝：　ｃ　５５．１７　：　Ｈ６，００：　Ｎ　
９．０７例　　６ 例１の方法によって得られ九生成物の一部、５−６９　
（９，５８ｍｔｎｏｘ　）　２エタノ−／’２５＋ｄＫ
溶解し、この溶液でマレイン酸１．０８　ｇ（９，３８
ｍｎａｏｌ　）で処理した。この、混合物を攪拌しなが
ら溶液が完成されるまで加熱し、室温に冷却させ之。ジ
エチルエーテル全添加することにより沈殿物を生じ、こ
の沈殿物を聞過に：っで捕集し、ジエチルエーテルで洗
浄し、かつ真空ピストル中で還流エタノール上で真空乾
燥し、目的化合物４．２　ｇ（融点１２９℃〜１３０°
Ｃ）を生じた。

分析結果：　Ｃ２１Ｈ２ｓＮ３０□Ｓ、　０４Ｂ、０４
計算値：　Ｃ６０，１０；　Ｈ５，８５：　Ｎ　８．４
１実測値：　Ｃ６０，０８；　Ｒ５，８５；　Ｎ　８．
５６例　　４ レート 例１の方法によって得られた生成物の一部、２．１９　
（５，４７ｍｍｏｌ）　ｆエタノール２Ｑｒｎｌに溶解
し、この溶液をフマル酸０．６７９　（５，７ｎ）ｍｏ
ｌ　）で処理し之。加熱下に出ｔＬ全数分間で完成させ
、その後に境の結晶を開始させた。

空温で１時間後、生じた固体を濾過によって捕集し、か
つ乾燥ピストル中で還流エタノール上で真空乾燥し、目
的化合物２．４　ｇ（融点１７２°Ｃ〜１７６°ｃ）’
ｔｒ生じｍｏ 分析結果：　Ｃ２□ｅ、、５Ｎ、、ｏ２ｓ、ｏ、　５Ｃ
４Ｈ４０４計算値：　Ｃ６２，５７：　Ｅ（６，’＋６
　：　Ｎ　９．５１実測値：　ｃ　６２．１５　；　Ｈ
６，１９；　Ｎ　９．２５例５〜８ 複数の試験に工り、化合物が抗ドーパミン作用全示しお
Ｌび／または補乳動物の場合に抗精神作用を予測できる
ことが認められる。これらの試験には、塙の形の式■の
化合物（例えば、例２に記載した工うな）が使用された
。全ての投与量は、表中に遊離塩基として表わされてい
る。

例　　５ マウスの場合のアポモルフイン誘発された登はん運動 この試験は、サー（Ｔｈθｒ）およびシュラム（Ｓｃｈ
ｒａｍｍ　）　（Ａｒｃｈ、ｉｎｔ、　Ｐｈ−ａｒｍａ
ｃｏｄｙｎ、、第１３８巻：第３０２頁（１９６２）：
ビューク（ｐｅｕｃｈ　）、サイモン（Ｓｉｍｏｎ　）
お＝びポアツシュール（Ｂｏｉｇｓｉｓｒ　）、Ｅｕｒ
、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　、第５０巻：第２９１頁（１
９７８）１によって記載され丸。アポモルフイン（’？
−ハミン働筋）の適当な用量が投与、されたマウスは、
′＃！ｊＬま九は他の適当な構造体の壁面上昇り、頂上
または頂上付近で２０〜３０分間留まっている。他面、
未処理のマウスは、時折昇り、降りたシしている。アポ
モルフインで処理したマウスの大げさな登はん運動は、
ドーパミン封ＭＪ剤で萌処理することに二って拮抗させ
ることができる。それ故に、マウスのアポモルフイン誘
発された登はん運動の拮抗作用は、薬剤の潜在的ドーパ
ミン封鎖作用全表わす。ドーパミン封鎖剤は、典型的に
抗精神剤であるので、試験で考慮することにニジ、薬剤
の潜在的抗精神作用が柾明される。

賦形剤それ自体〔ヒドロ中ジプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＣ）　（１，５ｗ／ｖ　％、ポリオキシエチレ
ン（２０）ソルビタンモノオレエート（トウイーン（Ｔ
ｗｏθｎ　）　８０　）　０．１　ｗ／ｖ　％、および
蒸留水〕′または本発明にＬる試験化合物と一緒の賦形
Ａｌｌ　’ｋ　２０匹のマウスに段階的な用量で経口投
与した。３０分後、アポモルフインＨＣｆ　’５１．２
５＋ｎ９／ｋｇで皮下投与し、マウスケマウスが昇るこ
とができる２８本の水平方向の棧ヲ有する檻中に入れ次
。６０分後、マウス７登はん運動に対して配備した。登
はん運動の点数は、マウスがアポモルフイン処理の１６
〜１４分後に１分間の間に最上の棧と最下の枝とに登つ
ｍ平均回数である。２４時間係留したマウスの場合の結
果は、第１表に表わされている。本発明による化合物は
、登はん運動に拮抗し、抗精神作用を予測できることを
生じた。

第１表 投与址　　　　登はん運動の 賦形剤　　　　　　　　　　　　　２４式１１（’Ｈ（
Ｊ堪）　　　　１０　　　　２４式１（）ＩＯ２場）　
　　　２０　　　　１５式１［（Ｈｃｊ塙）４０２ 式１１（ＨＣｌ塙）　　　　８０　　　　　０例　　２ この試験は、スワーｒロウ（３ｖｓｒｄｌｏｖ　）およ
びクープ（Ｋｏｏｂ　）　［ＰｈａｒｍａＱＯ’１．　
Ｂｉｏｃｈｓｍ。

ａｎｄ　Ｅ３ｓｈａｖ、、第２３巻：第３０６頁（１９
８５）］によって記載され之。適度な用量でアンフェタ
ミンが投与されたラットは、過剰活量になる。過剰活量
ば、数時間負荷することができ、がつ種々の１法で、例
えばラットが長い細道の１４から他尚まで歩行する回数
を計Ｖすることに工っで測定することができる。アンフ
エタばン誘発された過剰活量に対する生理的基礎は、脳
中のＩＳ−パミンの過剰量を放出することであると考え
られている。アンフェタミン処理したラットの過剰活量
は、ドーパミン封鎖剤での前処理に工っで拮抗（阻止）
させることかできる。それ故に、ラットのアノフェタミ
ン誘発された過剰活量の拮抗作用は、薬４Ｊの潜在的ド
ーパミン封鎖剤作用および潜在的抗精神作用を表わす。

ＨＣｌ塩または賦形剤（賦形剤は例５に定義されている
）としての本発明による化合物ｔ−２０匹のラットに経
口投与し、次に腹腔内に注射する。活量（長い細道での
前後の歩行）ｔ−２時間記録し次。活量の点数は第２表
に表わされている。本発明による゛化合物は、過剰活量
を拮抗させ、抗神経作用を予６１；１できることｔ生じ
る。

例　　７ 抗精神剤の種々の薬理作用の中で、脳中のドーパミン拮
抗筋としての作用は、広範囲にわたって研究され九。抗
精神剤によるドーパミン物５１代謝（ジヒドロキシフェ
ニル酢酸お工びホモバニリ：／＃！　（ＤＯＰＡＣおよ
びＨＶＡ　）　）　’Ｄ増太は、ドーパミン受容体の封
鎖に帰し九〔カールソン（Ａ、　Ｃａｒｌａｏｎ　）お
よびリントクイスト（Ｍ、　Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ　）、
Ａｃｔａ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　ＴＯＸ、、（１９６３
）第２０巻：第１４０頁〕。ラット線条体中のＤＯＰＡ
Ｃレベルお工びＨＶＡレベルに対する本発明による化合
物の作用をサラ−（５ａ１１ｏｒ　）およびサラ−ｑ　
（Ｓａｌａｍａ　）の方法ＣＬ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｙ　、　（１９８４）第６０９巻：第２８７頁〕
による電気化学的検知を使用することに工りＨＰＬｅに
工って測定した。式■の化合物（ＨＣｌ塙）を賦形剤ｃ
例５に定義し友工うに）中にＷＡ濁させ、８匹のスプレ
ーグ・トウリー−ラット（３ｐｒａｇｕ＋ｓ　Ｄｏｖｎ
ｅｙ　ｒａｔ　）に腹腔内（１，ｐ、　）投与し、次の
結果を得た。

試験され九　　投与量　　　　　対照係弐１（Ｈつ塙）
　　　１０　　　　１４５　　１４０式１１ｒＨ（Ｊ塙
）　　　２０　　　　２２０　　２１０式１　（ＨＣｌ
地）　　　４０　　　　３００　　２６０例　　８ リスデル（５ｑｕｉｒｒｅｌ　Ｍｏｎｋｅｙ　）の条件
反射的逃避 条件反射的逃避試験は、ヘルツ（Ａ、　）３ｅｒｚ　）
、Ｉｎｔ、　Ｒｅｖ、　Ｎａｕｒｏｂｉｏｌ、　、（１
９６０）第２巻：第２２９頁〜第２７７頁によって記載
されｔｏこの試験の場合、警告の刺激が５秒間与えられ
友。サルは、レバー？押して警告の刺激？切る訓練がな
されており、それによって警告の刺激が終ると開始する
１０秒間で毎秒１回の電気ショックの引き渡しは回避さ
れる。警告の刺激の間に応答がなく（逃避応答なし）か
つショックが開始される場合、ショックの間の応答はシ
ョックを停止させる。このタイプの試みは、６時間の間
毎分繰シ返される。抗精神剤は、警告の刺激に応答する
者しい減少を生じる。本発明による式■の化合物ｒ　Ｈ
ｃｔ　ｐｇ　）　ｔ−経口投与し、条件反射的逃避試験
を行なった。使用した賦形剤は、例５に定義されたもの
であった。結果は、第３表に表わされている。本発明に
＝る化合物は、逃避応答の省しい減少を生じ、抗精神作
用を予測できることを生じ九。

第　　３　　表 リスデルにおける条件反射的逃避 逃避応答／試験数の 試験された　　　投与量　　７５憾（またはそれ以下）
化合物　　　ｃダ／９経口）　　ｔ−記録したサルの数
置ゑ剤　　　　　　　　　０　／　２０式１１（Ｆｃり
　　　　５　　　　０／４弐ｍ（ＨＣｌ塙）　　　１０
　　　　１５／２０式１（ＨＣｌ塩）　　　　２０　　
　　１９／２０例　　９ 潜在的抗精神剤が本明細書中に記載されたタイプの不本
意の運動、例えば急性異緊張症および急性運動障害金生
じるか否か全予測する１つの試験は、ハロペリドールに
敏感で薬剤全知らないセデスデル（ｃｅｂｕｓ　ｍｏｎ
ｋｅｙ　）の場合である。この工うな試験は、パラニー
（Ｂａｒａｎｙ　）、バッグストローム（Ｈａｇｇａｔ
ｒｏｍ　）およびガン（Ｇｕｎｎａ　）、Ａｃｔａ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　ａｔ　Ｔｏｘｉｃｏｌ、　。

（１９８３）第５２巻：第８６頁；リーゾマン（Ｊ、　
Ｌｉｅｂｍａｎ　）およびニール（Ｅｌ、　Ｎ５ａｌａ
　）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ　ｍａｃｏｌｏｇｙ　ｓ　
（１９８０）、第６８巻：第２５頁〜第２９頁；ならび
にワイス（Ｂ、　Ｗｓｉｓｓ　）およびサンテリ（Ｓ、
５ａｎｔａｘ１１）、５ｃｉｅｎｃｅ、　（１９７８）
、第２００巻：第７９９頁〜第８０１頁に二って記載さ
れている。（ガン（Ａｓ　Ｇｕｎｎｓ　）およびバラ＝
　−（Ｓ、Ｂａｒａｎｙ）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ、　（１９７９）　、第６３巻：第１９５
頁〜ｍ１９８頁の試験結果についての討論をも参照）。

また、稍神分裂病患者において晩発性運動障害を生じる
こと毅二知られている抗精神剤は、ハロペリドールに敏
感なセデスデルにおいて急性運動障害および異緊張反応
を生じ６０晩発性運動障害が存在しないことが報告され
ｍ唯１つの抗精神剤クロデピンは、敏感なセプスデルに
運動障害反応を生じない。式Ｈの化合物、クロデぎン、
チロリダジンまたはハロベＩＪ　）Ｆ−ルをそれぞれ敏
感なセプスデルに経口投与し九。次に、セプスデルを彼
らの檻の中で連続して８時間観察し、運動［讐反応の発
生に注目した。結果は、第４表に表わされている。本発
明に、Ｃろ化合物は、公知の運動障害剤ハロペリシール
またはチオリダジンと比較して看しく僅かな運動障害反
応お工び異緊張反応を示した。僅かな反応を生じさせる
こと以外に、本発明にぶる化合物に二って生じた反応の
強さは、チロリダジンま文はハロペリドールの場合ニジ
も少なかった。例えば、本発明による化合物は、経口的
に２０ｍ９／ｋｙで１３匹のサルの中２匹に反応を生じ
ｔが、これらの反応の１つは、極めて弱く、約５分間だ
け負荷された。１０■／ゆでの反応も弱く、約２０秒だ
け負荷された。

これとは異なり、チオリダジンまたはハロペリドールに
二って生じた反応は、典型的にＶ時間負荷され、かつ中
位または高い強さを有していた。

第　　４　　表 試験された　　投与量　　運動障害反応／賦化合物　　
　　（ｒｎ９Ａ９経口）　　験数でのサルの数ハロペリ
ドール　　　　１．０　　　　　　　　１３　／　１３
チオリダジン　　　　１０　　　　　　　　１１　／　
１３クロデビン　　　１０　　　　　　　０　／　１ク
ロデピン　　　　２０　　　　　　　　０　／　１３ク
ロデぎン　　　４０　　　　　　　０／１１クロデピン
　　　６０　　　　　　　０　／　５式１［（ＰＣ，龜
）　　　　２．５　　　　　０／１３式１（ＨＣｌ場）
　　　　５　　　　　　　１／１３式１１（ＨＣｌ塩）
１０１／１６ 式１（Ｅ（（Ｊ塙）　　　　２０　　　　　　２／１３
式［（ＨＣｌ地）　　　４０　　　　　　　０／４従っ
て、本発明による化合物は、前記投与量で明白な毒性が
観察されないという効果を生じた。

例１０ ｃ式■） １１−ピペラジニルジベンゾＣ１）　、　ｆ　］［：１
゜４〕チアゼビンニ塩酸虐（２５ミリモル）、炭酸ナト
リウム（１５０ミリモル）、沃化ナトリウム（１ミリモ
ル）および２−クロルエトキシエタノール（２７ミリモ
ル）ｋｎ−プロパツール（６Ｑｙｕｔ）およびＮ−メチ
ルピロリドンｒ１５ｄ）中で一緒に合せた。反応混合物
を還流下に２４時間加熱した。酢酸エチル（７５ｒｒＬ
ｔ）を添加し、反応混合物を水ｒ２Ｘ２５０ｍ−／）で
洗浄しｔ０有磯相″！！−＠酸マグネシウム上で乾燥し
、溶剤を真空中で除去し、油を生じた。油全エタノール
に溶解し、この溶液全７マル酸（１４ミリモル）で処理
した。生成物をヘミフマル酸塩として７８チの収率で単
離し九（融点１７２°Ｃ〜１７６°Ｃ）。

出発物質としてｆ用したチアゼｔン誘導体は・次の工う
にして得られた： ピペラジン（１，７モル）を熱いトルエン（約５０°Ｃ
）（７５０ｒｒｄ）に汀解し、この溶液に１１−クロル
−ジベンゾ［ｂ、ｆ〕ｃ１．４］チアゼビンケ岳加した
。この反応混合物を還流温度に加熱し、この温度で５時
間維持した。環境温度への冷却後、この反応混合換金濾
過し、ぎペラジン地酸塩金除去し、有機相？数回水で洗
浄し、過剰のピペラジンを除去した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、臘過後に溶々１ｊを真空中で除去
し、生成物を油として生じた。

この油をエタノールに溶解し、この溶液をエタノール中
の塩化水素溶液で処理し１ζ。

１１−ビペラジニルージペンプ（ｂ、ｆ〕［１，４］チ
アゼぎン七二塩酸塩として約８８９６の収率で単離し７
た。

４〕チアゼピン 電Ｅ！２．拌柿お工び官素入口管を有する還流冷却器金
偏えた２１の丸底フラスコにジベンゾ（ｂ、ｆ〕（１，
４］チアゼぎン−ｔｉｒｉ。

−）１）オン１１５．０９　（０，５０６モル）、オ中
シ塩化燐７００ｒｎｌ（７，５モル）およびＮ、Ｎ−ジ
メチルアニリン３８．０９　（０，３１３モル）全装入
し７こ。灰色の懸濁液を加熱ジャケット全使用して温和
に還流温度に加熱し、た。加熱してから６時間後、生じ
るコハク色の溶液全室温に冷却させ（約１８°Ｃ〜約２
５°Ｃから）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬ（、’　
）によって、エーテル−ヘキサンｒ１：１）で展開され
がつ紫外線で検知されたシリカゲル板全使用して分析し
た。分析にニジ、所望の塩化イミノ、Ｒ，＝０．７０が
明らかとなシ、かつ出発ラクタムは不在であることが明
ら７））となった。

過剰のオキシ凰化燐全ａ空中で回転蒸発器全使用するこ
とにより除去（７だ。褐色のシロップ状残滓でトルエン
１５００ミリリツトルｃ成）に溶解し、この溶液を氷水
混合物５００ｒｎｊ！で処理し、かつ６０分間攪拌した
。トルエン層全分離し、２口承２００ｍＡで洗浄し、か
つ無水硫酸マグネシウムで乾燥し友。乾燥剤全濾過に工
っで除去した後、濾液を真空中で回転蒸発器を製剤して
濃縮し、粗製塩化イミノ全明黄色の固体１１５．１５　
＆　（収率９２．６％）（融点１０６８Ｃ〜１０８°Ｃ
）として生じた。

ポリ燐酸（１，２モル）を６５°Ｃで加熱し、これにフ
ェニル２−（フェニルチオ）−フェニルカルバメー）　
（０，１６モル）全撹拌しながら添加し友。この反応混
合換金１００°Ｃ±５°Ｃに加熱し、この温度で６時間
維持した。この反応混合物全豹８０°Ｃに冷却し、これ
に水（１，５１）を徐々に添加した。環境温度への冷却
後、生成物全僅かに灰色がかった白色の固体として濾別
し、控えめにアセトンで洗浄し、かつ乾燥しも収率は約
８７係であった。

（８１フェニル　−（フェニルチオ　フェニルカルバメ
ート ２−アミノジフェニルスルフィＹ　（０，４モル）全ト
ルエンｒ５００ｄ）に溶解し、この溶液を５°Ｃに冷却
した。トルエン（５０ｍｌ）中のフェニルクロルホルメ
ート（０，２４モル）ｋ攪ｎした溶液に１時間にわたっ
て徐々に添加した。添加が完結したら、同時にトルエン
（５０ｄ＞中のフェニルクロルホルメー）　（０，２４
モル）すらびに水酸化ナトリウム（０，６モル）お工び
炭酸ナトリウム（２００ｒｒＬｔ）　（０，３５−Ｔ＝
ル）の水溶液の添加全開始しに。

添加の完結後、反応混合物を１時間攪拌し一水相を廃棄
し、有機相を希塙酸で洗浄した。有機相全硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。濾過後、トルエン全真空中で除去し
た。残滓をヘキサンから再結晶させることに工り、ウレ
タンが約９０係の収率で得られ九。

例　　Ａ 錠　　剤： それぞれ錠剤は、次のものを含有する二式■の化合物　
　　　　　　　　　　　５ｒｎ９乳糖　　　　　　　８
８〜 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１■ポリビニル
ピロリドン　　　　　　　　　　２■ナトリウム澱粉グ
リコラート　　　　　　４ｒｎ９式■の化合物、乳糖、
ならびにナトリウム澱粉グリコラートの一部およびポリ
ビニルピロリドンを適当な混合装置中で混合し、水を造
粒するのに適当な塊が得られるまで添加する。得られた
塊を適当な寸法のメツシュに通過させ、かつ乾燥し、最
適な含水量を得る。次に、残シのナトリウム＃粉グリコ
ラートおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、次い
で乾燥顆粒を最終的な配合の前に他のスクリーンに通過
させ、かつ圧縮し、それぞれ１００〜の重量を有する錠
剤を生じる。

例　　日 錠　剤： それぞれ錠剤は、次のものを含有する二式Ｈの化合物　
　　　　　　　　　２５０ｒｎ９乳　　糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１２２ｒｎ９ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　４ｒｎ９予めゲル化され
た澱粉　　　　　　　　８ｍ９ナトリウム澱粉グリコラ
一ト１６ｍ９ 錠剤を例Ａの記載と同様に処方し、それぞれ６００■の
１董を有する錠剤を生じる。予めゲル化された澱粉は、
ポリビニルピロリドンの代υのものである。

例　　Ｃ 錠　　剤： それぞれ錠剤は、次のものを含有する二式■の化合物　
　　　　　　　　　１００ｍ９乳　　糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　８４ｍ９ステアリン酸
　　　　　　　　　　　　４■予めゲル化された澱粉　
　　　　　　　４Ｗ／澱粉（トウモロコシ）　　　　　
　　　　８■錠剤を例Ａの記載と同様に処方し、それぞ
れ２００ｍ９の重量を有する錠剤を生じる。ステアリン
酸、予めゲル化された澱粉および澱粉（トウモロコシ）
は、それぞれステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピ
ロリドンおよびナトリウム澱粉グリコラートの代シのも
のである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II で示される化合物またはその塩。 ２、製薬学的に認容性の塩の形である、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、ヘミフマル酸塩の形である、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４、塩酸塩の形である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II で示される化合物またはその塩を製造する方法において
   、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV で示される塩化イミノを１−ヒドロキシエチルピペラジ
   ンと反応させ、その後に式IIの化合物を塩基として得か
   つ塩を必要とする場合、塩基の形で得られた式IIの化合
   物を酸と反応させ、塩を生じさせ、式IIの化合物を塩と
   して得かつ塩基を必要とする場合、塩の形で得られた式
   IIの化合物を中和させ、塩基を生じさせることを特徴と
   する、式IIの化合物の製造法。 ６、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II で示される化合物またはその塩を製造する方法において
   、式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中、Ｒ＾１はＳ−Ｒ＾１が離脱基であるように選択
   され、但し、Ｒ＾１はアルキルヨージドでのアルキル化
   によつて（１〜３Ｃ）アルキル基であることができる〕
   で示されるチオエーテルを、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ で示されるピペラジンと反応させ、その後に式IIの化合
   物を塩基として得かつ塩を必要とする場合、塩基の形で
   得られた式IIの化合物を酸と反応させ、塩を生じさせ、
   式IIの化合物を塩として得かつ塩基を必要とする場合、
   塩の形で得られた式IIの化合物を中和させ、塩基を生じ
   させることを特徴とする、式IIの化合物の製造法。 ７、抗精神作用および抗神経弛緩作用を有する製薬学的
   組成物において、活量成分としての式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II で示される少なくとも１つの化合物またはその製薬学的
   に認容性の塩を非毒性の製薬学的に認容性の担持剤また
   は賦形剤と一緒に含有することを特徴とする、抗精神作
   用および抗神経弛緩作用を有する製薬学的組成物。