Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JPS63503380A - peptide analogs - Google Patents

peptide analogs

Info

Publication number
JPS63503380A
JPS63503380A JP50071087A JP50071087A JPS63503380A JP S63503380 A JPS63503380 A JP S63503380A JP 50071087 A JP50071087 A JP 50071087A JP 50071087 A JP50071087 A JP 50071087A JP S63503380 A JPS63503380 A JP S63503380A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lower alkyl
compound
hydrogen
solution
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP50071087A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
デラリラ，ジョセフ
フアン，アンソニー・ケー，エル
ケンプフ，ディル・ジョン
ルリー，ジェイ・リチャード
プラットナー，ジャコブ・ジョン
ローゼンバーグ，ソウル・ハワード
シャム，ヒン・リュン
Original Assignee
アボット・ラボラトリーズ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/946,883 external-priority patent/US4857507A/en
Priority claimed from US06/946,881 external-priority patent/US4826815A/en
Application filed by アボット・ラボラトリーズ filed Critical アボット・ラボラトリーズ
Publication of JPS63503380A publication Critical patent/JPS63503380A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は、レニン阻害剤る新規な有機化合物、該化合物の製造方法、該方法に使 用される合成中間体及びそのような化合物による高血圧症の治療方法に関する・ レニンは、主として傍系球体器官と指称される腎臓の特異的部位で製造され、貯 蔵されるタンパク質分解酵素である。レニンは、３種の異なる生理的状態のいず れかにより循環中に放出され得ろ。即ち、闇討に流入する血圧あるいは腎自体内 部の血圧の低下、ｆｂ１体内の血液量の減少、あるいはｌｃｌ腎臓の遠位曲尿細 管中のナトリウム濃度の低下である。 レニンが腎臓から血液中に放出されると、レニン−アンジオテンシン系が活性化 され、油管収縮及びナトリウムの保存が起り、これ等は双方とも血圧の上昇をも たらす。レニンは循環タンパク質のアンジオテンシノーゲンに作用し、アンジオ テンシンＩ（ＡＩ）と呼ばれるフラグメントχ切９出丁。Ａ、　ｌそのものはわ ずかの薬埋学的活性しか有さないが、第２のび素であるアンジオテンシン変換酵 素（ＡＣＥ）によりさらに開裂されると。 な薬理的作用は血管収縮と、副腎皮質Ｚ刺激してす）ＩＪウムの保存ヶ生起する ホルモンであるアルドステロンｗ放出させることである・Ａｌはアミノペプチダ ーゼにより開裂され、アンジオテンシンＩＩＩ（ＡＩ［Ｉ）となる。ＡＩＩＩは 、Ａｌｌと比較して血管収縮作用は低いが、アルドステロン放出誘発カバ高い。 高血圧症の治療剤として、及びレニン過剰による高血圧症の患者の同定用の診断 薬としてレニン阻害剤がめられてきた。 このような１市χもって、過去においてはレニン−アンジオテンシン系はＡＣＥ 阻害剤により調節あるいは操作されていた。 しかしながらＡＣＥはアンジオテンシンＩ　（ＡＩ　）以外のいくつかの基質に 作用し、特にキニンに作用して痛み１毛細管漏出。 グロスタグランジン放出等の望ましくない副作用及び種々の挙動的及び神経系作 用ビ起す、さらに、ＡＣＥ阻害はＡＩの蓄積χ引き起す。ＡＩはＡＩに較べて血 管収縮作用は非常に低いか。 その存在はＡ　ｍ　＊ｙの封鎖の低血圧作用のいくらかン否定し得る。 レニン−アンジオテンシン系Ｖｃｚけるその他の目的物の阻害。 例えばサララジンのような化合物によるＡＩの阻害はＡＩ活活性ジブロックるこ とができるが、作用は弱められないま１残９、・　おそら＜ＡＩの高血圧作用ケ 増強するであろう。　。 に起る副作用は知られていない。従って有用なレニンの阻害剤Ｚ開発するために 多大の研究が成されてきた。過去の研究の努力は、レニン抗体、ペプスタチン、 ホスホリピド、及びテトラペプチド及びオクタペプチドからトリデカペプチドの ような基質類似体に向けられていた。これ等の阻害剤は、レニン生産の阻害活性 が低いものであるか、レニンのみケ阻害する特異性が低いものであった。しかし 、Ｂｏｇｅｒ等は、スタチン含有ペプチドか強力で特異的なレニン阻害活性ン有 することン報告した（Ｎａｔｕｒｅ　＃ＶＯ１，３０３、ｐ　８１　、１９８３ 　）ｏさらＫＳｚｅｌｌ（ｅ及び共同研究者は１強力なレニン阻害を生起し、こ の酵素に対して高い特異性を示す非ペプチド結合含有ポリペプチド類似体ケ８己 載している（Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ、２９９　、　ｐ　５５５　、１９８２）発 明の開示 本発明によれば、 式 〔式中、Ａは水素：低級アルキルニアリールアルキル：　ＯＲ２０または５Ｒ２ ｏ（式中”２０は水素、低級アルキルあるいはアミノアルキルである）：ＮＲ２ □Ｒ２□（式中、Ｒ２□及びＲ２□は個々に水素、低級アルキル、アミノアルキ ル、シアノアルキル及ヒヒドロキシアルキルから選択される）：（式中、Ｂ　＆ ！　Ｎ　Ｈ１７／ｌ／キ／ｌ／７ミ／、Ｓ　、Ｏ、ＣＨ２，ＮＨＣＨ２ま１こは ＣＨＯＨであり、”２３は低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ。 ヒドロキシアルキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アリールアルコキシ、アリール アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ヒドロキ シアルキル）（アルキル）アミノ、〔（ジアルキルアミノ）アルキル〕（アルキ ル）アミノ、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、カルボキシアルキ ル、アミノアルキル、Ｎ保護アミノアルキル、ア保膿）（アルキル）アミノアル キル、ジアルキルアミノアルキ′・（複素環）アルキルまたは置換あるいは非置 換の複素環である）であワ： ＷはＣ寓Ｏせ１こ（：ｊ１．Ｃ）ＩＯＨであり：ＵはＣＨ２−１隔工ＮＲ２で、 但しＷがＣＨＯＩ（のときＵはＣＨ２であり： Ｒは低級アルキル、シクロアルキルメチル、ベンジル、４−ジベンジル、α、α −ジメチルベンジル、１−ベンジルオキシエチル、フェネチル、フェノキシ、チ オフェノキシまたはアニリノであ・ｖｌ：但しＲ１がフェノキシ、チオフェノキ シまたはアニリノのときＢはＣＨ２１ｙ：はＣＨＯＨであるかＡが水素であり二 Ｒｔ！低級アルキル、低級アルケニル、〔（アルコキシ）アルコキシ〕低級アル キル、（チオアルコキシＰベンジル七はゴメチルで置換された複素環であワ； （式中、Ｒ５は水素または低級アルキルであり；Ｒ６は低級アルキル、シクロア ルキルメチル、ベンジルまたはＣＨ２Ｒ２４（Ｒ２４は１，３−ジオキサン−２ −イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１．３−ジチオラン−２−イルまた はｌ、３−ジチアン−２−イルから選択される）であり：　Ｒ７＃　Ｒ８及びＲ ３は水素１７％：は低級アルキルであって同一でも異なってもよ＜：Ｖ）−１Ｎ Ｈ，０，Ｓ、Ｓｏ、Ｓｏ　−また４ＸＣＨ２であり：Ｒ１゜は低級アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルまたはＮ 保護基であるか、■及びＲＩＯが一緒でＮ３であり：但し■がＮＨであるときの みＲｌｏはＮ保護基であり得：Ｒ１３はｃｎｏｎｔたはＣＯであ”：Ｒ１４はＣ ＨｔＣＦ　筐たにＣＦであって、但しＲ１３がＣＯのときはＲ１４はＣＦ２であ り：Ｒ０５はＣＨ２，ＣＨＲ２５（式中、Ｒ２５を工低級アルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）であ るか、Ｒ１４及びＲが−緒で □Ｃ冨＝−Ｃ□ であってもよ（、但しＲ１４がＣＦ２であるときＲ１５はＣＨ２であり：Ｍは０ ．Ｓ、Ｓｏ、Ｓｏ　、ＮＲ（式中、Ｒ２６は水素または低級アルキルである）、 ＮＲ２□ＳＯ２まｋはＮＲ２□ＣＯ（式中、Ｒ２□は水素または低級アルキルで ある）であるか。 Ｍ及びＲＩＯが一緒でＮ３であり：Ｒ１６はＣＨ２，ＣＦ２またはＣＨＲ４５（ Ｒ４５は低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリル 、アルカリールオキシまたはチオアルキルである）であり：Ｒ１□は水素ま１こ は低級アルキルであり：Ｒ１８は低級アルキルまたは親脂性あるいは芳香族アミ ノ酸側鎖であり：Ｐは水素、低級アルキルまたは−ＣＨ２０Ｒ２８（式中、Ｒ２ Ｂ　’ｔｌ水素、低級アルキルまたはアルカリールである）であり：Ｒ□、は水 素またはヒドロキシであり；ｎはＯまたは１であり：ｎが０のときＴはアルキリ デンまたはアルキリデンオキシドであり：ｎが１のときＳは水素またはヒドロキ シシ′ であって、Ｔは低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−ロアル キルまたはアジドアルキルであり；Ｒ□、は水素または低級アルキルであり；Ｒ １□は水素、低級アルキル。 アルキルシクロアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル。 ジアルキルアミノアルキルである。〕のレニン阻害化合物、及び薬理学的に許容 されるその塩が提供される。 本発明の化合物のキラル中心は”Ｒ２または”Ｓ″配置いずれケ有していてもよ いが、特に指摘する場−８−す除いては′″Ｓ”Ｅ　ｔ　Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａ ｌ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒ７　＃　Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ　、　Ｃｈｅｍ 。 （１９７６）４５，１３−３０により定義されたものである。 本明細書で使用する゛Ｎ保護基”あるいは”Ｎ保設′なる用語は１台底過程中の 望ましくない反応から窒素原子ン保護し。 は最終化合物の溶解度を増加させること乞意図する基ン示すものであり、アシル 、アセチル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ Ｂｏａ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）あるいはベンゾイル基、または Ｌ−あるいはＤ−アミノアシル残基が含１れろがこれ等に限定されるものではな い。アミノアシル残基はそれ自体が同様にＮ保護されていてもよい。 本明細書で使用する“低級アルキル”の用語は、１〜７個の炭素原子ケ含む直鎖 または分枝鎖のアルキル基乞示すものであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ　−７’チル、２−メチルヘキ シル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチル ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等乞含むが、これ等に限定 されろものではない。 本明細書で使用する“アリールアルキル”の用語は、アルキル基に非置換または 置換芳香族環がついたものケ示し、ベンジル、ｌ−及び２−ナフチルメチル、β ロベンジル及びアルコキシフェニルン含むが、これ等に限定されるものではない 。 本明細書で使用する”アルキルアミノ２の用語は、ＮＨ基に低級アルキル基がつ いたものを示す。 本明細書で使用する“シクロアルキル”の用語は、４〜７個の炭素原子ケ有する 脂肪族＠を示す。 本明細書で使用する“シクロアルキルメチル”の用語は、メチル基にシクロアル キル基がついたものｔ示し、シクロヘキシルメチルが挙げられるが、これに限定 されるものではない。 本明細書で使用する“アリール２の用語は置換筐たは非置換の芳香族環を示し、 フェニル、ナフチル、へロフェニル及びアルコキシフェニルが挙げられるが、こ れ等に限定されろものではない。 本明細書で使用する”カルボキシアルキル”の用語は、低級アルキル基にカルボ ン酸基（−ＣＯＯＥｆ）がついたものケ示す。 本明細書で使用する”アルコキシ”及び”チオアルコキシ”の用語は、それぞれ Ｒ２，〇−及びＲ２，Ｓ−’＆示し、Ｒ２９は低級アルキル基である。 本明細書で使用する“アリールアルコキシ″の用語は、アル本明細書で使用する ”アリールアルコキシアルキル”の用語は、低級アルキル基にアリールアルコキ シ基がついたもの乞示す・ 本甲細書で使用する５ジアルキルアミノ″の用語は、Ｒ３ｏ及びＲ３□が個々に 低級アルキル基から選択される一ＮＲ３０Ｒ３１Ｙ示す。 本明細書で使用する“Ｎ保護アミノアルキル″の用語は、低級アルキル基にＮＨ Ｒ３□がついたものを示し、Ｒ３□はＮ保護基である。 本明細書で使用する“（複素環）アルキル″の用語は、複素環式基のついた低級 アルキル基ン示し、イミダゾイルアルキルが挙げられるが、これに限定されるも のではない。 本明細書で使用する”アルコキシカルボニルアルキル１の用語は、Ｒ３３Ｃ−Ｏ Ｒ３４欠示し、Ｒ３３にアルコキシ基でありＲ３４は低級アルキルである。 本明細書で使用する”アルケニル”及び”アルケニルオキシ”の用語は、それぞ れＲ３５−及びＲ３５０−’Ｙ示し、Ｒ３５は不飽和アルキル基である。 本り細薔で使用する１ヒドロキシアルコキシ″の用語は、アルコキシ基に一〇Ｈ がついたものケ示す。 本明細書で使用する”ジヒドロキシアルコキシ”の用語は。 −ＯＨによりジ置換されたアルコキシ基を示す。 本明細書で使用する”（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ２の用語は、 Ｒ３６がヒドロキシアルキルであり、Ｒ３□が低級アルキルである一ＮＲ３６Ｒ ３７ケ示す。 本明細書で使用する“（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ”の用語は 、Ｒ３８がジヒドロキシアルキルであり、Ｒ３９が低級アルキルである一ＮＲ３ ８Ｒ３，Ｙ示す。 本明細書で使用する１ジヒドロキシアルキル′の用語は。 −ＯＨによりジ置換された低級アルキル基馨示す。 本明細書で使用する′（（ジアルキルアミノ）アルキル）（アルキル）アミノの 用語は−Ｒ４０がジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基であり、Ｒ４１が 低級アルキル基である以上のカルボアルコキシ基で任意の位置ン置換された低級 アルキル基ン示し、カルボアルコキシメチル、カルボアルコキシエチル、カルポ アルコキシグロビル、カルボアルコキシブチル及びカルボアルコキシペンチルが 挙げられるが、これ等に限定されるものではない。 本明細書で使用する“カルボアルコギシ基２の用語ｔｚ、アルコキシ基がアシル 基についたものな示し、メトキシカルボニル。 エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニ ル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルメキシ力ルボニル及びｔ−ブチルオキ シカルボニルが掌げりれるがこれ等に限定さｎろものではない。 本明ＭｆＩ警で使用する”アルキルアミノアルキル“の用語は、ＮＨＲ４□のつ いた低級アルキル基ン示し、Ｒ４２は低級アルキル基である。 本明細書で使用する”（Ｎ保ｊ）（アルキル）アミノアルキル”の用語は、ＮＲ ３□Ｒ４□のついた低級アルキル基な示し、Ｒ３□及びＲ４□は上記定義の通り である。 本明細苔で使用する１ジアルキルアミノアルキル”の用語は、ＮＲ４３Ｒ４４０ ついた低級アルキル基ン示し、Ｒ４３及びＲ４４は個々に低級アルキルから選択 される。 本明細書で使用される＠（チオアルコキシ）アルキル”の用語に、チオアルコキ シのついた低級アルキル基乞示す。 本明細書で使用する１アミノアルキルゝの用語は、−ＮＨ２のついた低級アルキ ル基を示す。 本明細書で使用する”複素環”あろいを工゛複累環式”の用語は、痘素、酸素及 びイオウから選択されたヘテロ原子７１〜３個含み、種々の不飽和度ケ有する５ 、６．９あるいは１０員環のいずれかン示し、窒素及びイオウヘテロ原子は任意 に四級化されていてもよ（、またこのような複素環のいずれかがベンゼン環と融 合してなる任意の二環式基も含む。窒素原子かへテロ原子である複素環が好まし い。完全に飽和した複素環も好ましい。好せしい複素環は、ピリル、ピロリニル 、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、 イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ルフオリニル、 チアゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリ ル、キノリニル、インキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ ンゾチアゾリル、フリル、チェニル及びベンゾチェニルである。 飽和複素環は非置換でもよく、でたヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノあるいは低級アルキルによりモノあるいはジ置換されてい てもよい。不飽和複素環は非置換でもよ（、あるいはヒドロキシ、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノある（・は低級アルキルによりモノ置換されてい てもよい。 最も好ましい複素環は下記のものである。 （式中、ｎ１Ｘ１または２、Ｘｉ’！Ｎ、ＮＨ，０，Ｓであり、ＸがＮのときの みＸは結合点となる）、 （式中、ＹはＮＨ，Ｎ−低級アルキル、Ｏ，Ｓｔたは５０２）あるい（１ （式中、ｚｌにＮ、０あるいはＳであって結合点ではなく、ｚ２は結合点である ときＮであり、結合点でないときＮＨ，ＯあるいはＳである）。 本明細書で使用する”〆脂性または芳香族アミノ酸側鎖″の用語を工、脂質に対 して親和性ン示すか、あるいは芳香族環ン有するアミノ酸側鎖乞示し、そのよう なものとしてはベンジル、イソブチル、イソプロピル、冠−ブチル、イミダゾー ル−４−イル−メチル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｌ−及び２−ナフチルメチル 、（ピラゾリル）−メチル、（チアゾリル）メチル及びシクロヘキシルメチルが 挙げられろが、これ等に限定されろものではない。本明細書中で使用する″親水 性アミノ酸側鎖″の用語は、水に対して親和性ケ有するアミノ酸側鎖ン示し、セ リン、スレオニン、アロスレオニン、ホモセリン、システィン、オルニチン、ア ルギニン及びグルタミンｙ含むが、これ等に限定されるものではない。明細書及 び請求の範囲でのアミノ酸側鎖についての言及は、タンパク質中に天然に存在す るものあるいはしないもの、及びＤ−とＬ−形の両方について言及しているもの と理解されなければならない。 本明細書中で使用する”アルキリデン”の用語は、炭素−炭素二重結合ン介して 納会した直鎖または分、枝鎖アルキル基ン示し、メチリデン、エチリデン、１− プロピリデン、ｌ−ブチリデン、１−ペンチリデン、２−プロピリデン、２−ブ チリデン、２−ペンチリチン、３−ペンチリデン、３−へキシリデン、３−へブ チリデン及び４−へブチリデンを含むが、これ等に限定されるものではない。 本明細書中で使用する”アルキリデンオキシドの用語は、アルキリデン基から誘 導されたエポキシド部分を示す。 本明細書中で使用する”チオアルキル、ハロアルキルまたはアジドアルキル”の 用語は、それぞれアルキル基にチオ、−口あるいはアジド基５がついたものを示 す。 本明＋１（１１１書中で使用する′″Ａｌａ−ａ　”Ｈｉ　ｓ’″ｚ”Ｌｅｕ− ｅ”Ｐｈｅ”ｅ”’７７ｒ−ｐ’″Ｃｙｓ”、’Ｇｌｙ−ｔ−ＬＹｓ−ａ−８ａ ｒ−ｒ−８ｅｒ−＋”　Ｔ　ｈ、　ｒ″及び”Ｐｒｏ”の用語は、それぞれアラ ニン、ヒスチジン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、システィン、クリ シン、リシン、サルニシン、セリン、スレオニン及びプロリンを示す。 以下の実施例は、本発明の新規な化合物の調製をさらに説明するものである。 急速に攪拌した一７８℃の無水テトラヒドロンラン（ＴＨＦ）（ＩＯ７１１，／ ）中の１３ｏｃ−ｏイシナル（Ｌ　ｓ　ｇ、　６．９７　ｍｍｏｌ）の溶液に、 無水ＴＨＦ　（４ｏｍ）中のビニルマグネシウムブロマイド（７ｍｍｏｌ）の− ７８℃の溶液を１５分間で滴加した。２時間後混合物をｐＨ７まで酸性化した。 有機相を分離し、ブライン（２Ｘ１０ｍＪ）で洗浄し、乾燥した（　Ｎａ　２８ ０４　）。口過及びＣ１３′Ｈ２５Ｎｃ１３計算値：Ｃ：６４．１７．　Ｈ：１ ０，３６．　Ｎ：５，７６分析値：Ｃ：６４．１９．Ｈ：１０．１３．　Ｎ：５ ．６６実施例２ ４（Ｓ）−イソブチル−５Ｓ）−ビニル−２−・オキサゾリジノン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｏ　ｏゴ）中の（３Ｓ。 ４Ｓ）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ／ ｌ／　−１−ヘプタン（１０−５７ｉ％０．０４３ｍｏｌ　）の溶液に、ナトリ ウムハイドライド（５０％分散物２，４　ｆｉ　）を０〜５℃で徐々に加えた。 室温で２０時間攪拌した後、反応混合物を冷却水性Ｍａｉｌ溶液に注いだ。得ら れた混合物をメチレンクロライドで抽出し、有機相をブライン溶液で数回洗浄し た。 ン／エチルアセテート混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけた 。５４ｐ　（７８％）の所望化合物を油状物として得た。 ＮＭＲ（３００ｒａＩｚ−ＣＤＣＩｓ　、１１１１）：０，９（２ｄ、６Ｈ）。 １．３５−１，７５（ｍ、３Ｈ）、３．６（ｍ、ＩＫ）、４．５５（ｔ、ＩＨ） 。 ｓ、４　（ｒｏ、−２Ｈ）　＋　５．９　Ｃｒｎｅ　ＩＨ）ＴＨＦ（２０ｍ）中 の４（Ｓ）−イソブチル−５（Ｓ）−ビニｙｖ−２−オ’ｅサゾリジノｙ（４， ７ｇ、０．０２８　ｍｏｌ　）００℃の溶液に９−ＢＢＮ［９−ボラビシクロ− （３，３，１）ノナン、７Ｓｍ、ＴＨＦ中０．０３７５　ｍｏｌ　：］を滴加し た。室温で５時間攪拌した後、水（１ｍｌ）を加えて反応を停止した。その抜水 （２１１）中のＮａＯＨ（６，７＆　）の溶液を加え、さらにＨ２０□（３０％ 、１８Ｎ）を注意して加えた。得られた混合物を６５℃に１時間加熱し、ＴＨＦ を部分的に蒸発させ、残留物をエチルアセテートとブライン溶液の間に分布させ た。有機相なブライン溶液で洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　０４で乾燥した。溶媒を蒸発さ せて得られた残留油状物をシリカゲル上でメチレンクロライド中５％ＭｅＯＨで 溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。純度の高いフラクションを合 わせて蒸発させ、４．６２９の４（Ｓ）−イソブチル−５（Ｓ）−（２−ヒドロ キシエチル）−２−オキサゾリジノンを得た。この材料（３，９５９，０，０２ １ｍｏｌ　）とトリエチルアミン（３，ｚｇ、０．０３２　ｍｏｌ　）のメチレ ンクロライド（４０ｍ）中の溶液を０℃に冷却し、メシルクロライド（２，’８ ９．９．０，０２５　ｔｎｏｌ　）を滴加して処理した。０〜５℃で１時間攪拌 した後１．メチレンクロライドを０．５　ＮＨＣｌ　、　水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３ 、ブライン溶液で順次洗浄した。有機溶液を乾燥し蒸発させて固体生成物を得た 。ヘキサン／メチレンクロライドから再結晶して３．９．９（７ｏ％）の生成物 を得た。融点９９−１００℃。 Ｃ１ｏＨ１，Ｎ０５Ｓ計算値：Ｃ：４５．２７．Ｈニア、２２゜Ｎ：ミ２８ 分析値：Ｃ：４５．３８．　Ｈニア、１８゜Ｎ：５，２３ ＴＨＦ（６ｄ）中の４（Ｓ）−イソブチル−ｓ（Ｓ）−（２−メシルオキシエチ ル）−２−オキサゾリジノン（５００ｒｎ９゜１．９８　ｒｒ＋、ｍｏ　１　） を一度に加えた。Ｉ５．応≠安物を室温で３時間攪拌した後、メチレンクロライ ドとブライン溶液の間に分布させた。有機層をブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ ４で乾燥し蒸発させブこ、残留′＠をシリカゲル上で６５／３ＥＴ−＼キサン／ エチルアセテートで溶出するクロマトグラフィーにかけ、油状物の５７０ｍ７　 （９８％）の生成物を得た。 Ｃ１□Ｈ２，Ｎ０２Ｓ　計算値：Ｃ；６６．４１．”１７８，２０゜Ｎ；４，５ ６ 分析値：　Ｃ；６６．６０．　）（；８，３２゜メルカプト）エチル　−２−オ キ　ゾ１ジノンフェネチルメルカプタンをイソアミルメルカプタンに変えた以外 は実施例４の手順を用い、所望の化合物を収率９５％で得ブこ。 Ｃ１４Ｈ２７Ｎｏ２ｓ　計算値：　Ｃ；　６１−５０　ｓ　Ｈ；　９−９５Ｎ　 ；　５，１２ 分析値：Ｃ；６１゜１９．：Ｈ；１０，０２゜以外は実施例４０手順を用い、所 望の化合物を収率９６％で得た。 フェネチルメルカプタンをイングロビルメルカフリンに変えた以外は実施例４０ 手Ｊ［を用い、所望の化付物を収率９３％で得た。 速ヨ」Ｌ」辻一旦 ４（Ｓ）−イノブチル５　（Ｓ）−［２−（フェネチルスルー―■■−■−―― ―叩−婦閤−−−−−―−−１−−−−１２２１１１”１”１０＋＋□□ホニル ）エチルクー２−オキサゾリジノンメチレンクロライド（６ゴ）中の４（Ｓ）− イソブチル−５（Ｓ）−１２−（フェネチルメルカプト）−エチルクー２−オキ サゾリジノン（０，４９９，１，ｓ　ｓ　ｍｍｏｌ　）の溶液に、０．７５６９ 　（３，５ｍｒｎｏｌ　）のｍ−クロロパーオキシ安息香酸を加えた。 室温で１時間攪拌した後、メチレンクロライド溶液を水性Ｃ工、Ｈ２５Ｎｏ４Ｓ 　計算値：Ｃ；６０．１５．　Ｈ；７，４２゜Ｎ　；　４．１３ 分析値：Ｃ；６０．２７．　Ｉ（；７，４２゜Ｎ　；　４．００ 実施例５で得られた化合物を使用し、実施例８０手順を用いて所望の化合物を得 た。融点８７−８８℃。 ＣＩ４　Ｈ２□Ｎｏ４Ｓ　計算値：Ｃ；５５，０５．Ｈ；８．９１゜Ｎ；４，５ ９ 分析値：Ｃ；５５．１１．　Ｉ（；９．３１゜（３８，４８）−４−アミノ−３ −ヒドロキシ−６−ジオキサン（６０ゴ）中の４（Ｓ）−イソブチル−５（Ｓ） −〔２−（フェネチルメルカプト）エチルクー２−オキサゾリジノン（０，５２ ｇ、１．６９　ｍｍｏｌ　）及び水酸化バリウム８水和物（１，０６ｇ、３．３ ８　ｍｍｏｌ　）の溶液と水（４０ｄ）を窒素下２１時間環流加熱した。固体炭 酸バリウムを口過し１口液を部３６５ｒｎ９（７７％）の生成物を得た。融点９ ５−９６℃。 Ｃ１６Ｈ２□ＮＯ８計算値：　Ｃ；　６８，２８　、　Ｈ；　９，６７　。 Ｎ；４，９８ 分析値：　Ｃ：６７，９９．Ｈ：　９．６６゜実施例５で得られた化合物と実施 例１００手順を用い、所望の化合物を得た。融点６４−６５℃。 Ｃ１３Ｈ２，ＮＯ８計算値：Ｃ；６３，１０．　Ｈａｌｌ、８１゜Ｎ　；　５． ６６ 分析値：Ｃ１６３，３４，Ｈ；１２．０９゜の化合物を得た。融点１５３−１５ ４℃。 Ｃ１，Ｈ２７Ｎｏ　、５Ｒ２０計算値：Ｃ；６１，３１．Ｈ；８−６８゜Ｎ；４ ，４７ 分析値：Ｃ；６０．６６、Ｈ；８．６３゜実施例９で得られた化合物と実旙例１ ０の手順を用い、所望の化合物を得た。融点１２５−１２６℃。 Ｃ１３Ｈ２，Ｎ０３Ｓ　計算値：　Ｃ；　５５，８８　、Ｈ；　１０．４６　。 Ｎ；５．０１ 分析値：Ｃ；５５，７５．　Ｈ；１０．５２゜フェネチルメルカプタンをフェノ ールに、ＴＨＦをＤＭＦに変えて実施例４０手順により収率５４％で所望の化合 物を得た。 質量スペクトル：Ｍ＋＝２６４ 実施例１４で得られた化合物と実施例１ｏの手順を用い、収率８２％で油状の所 望化合物を得た。質量スペクトル：Ｍ＋、−無水テトラヒドロフラン（３ｉＪ） 中のＢｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ａｌａ　−ＯＨ（４７，８ａｙ、Ｏ−１４２ｍｍｏｌ 　）の攪拌下の一１２℃の溶液に、Ｎ−メチルモルフォリン（１５，６ｕ／　、 　０．１４２ｍｍｏｌ　）、次にインブチルクロロフォルメート（１８，４Ｉｌ ｌ　、　０．１４２ｍｍｏｌ）を順次加えた。３分後、無水テトラヒドロフラン （２ｄ）中の実施例１０で得られた化合物（０，１４２ｍｍｏｌ　）の−１２℃ の溶液を加えた。１０分後、混合物を２時間２室温まであたため、溶媒を蒸発さ ・せ、得られた残留物をエチルアセテ−１（２０ｉｄ）と飽和Ｎａ１ＨＣＯ３（ ５ｙｄ　）の間に分配した。有機相を０．０１　Ｍ　Ｈ３Ｐ０４（３ゴ）とブラ イン（５１）で連続して洗浄した。乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、蒸発させるとガラ ス状の所望化合物７７〜（９０％）が得られた。 Ｃ３３Ｈ４９Ｎ３０５Ｓ　計算値：Ｃ１６６，０８，Ｈ；８．２３゜Ｎ；７．０ ０ 分析値：Ｃ；６６．１１．　Ｈ；＆３５゜アミルメルカプト−６−メチルへブタ ンｎ　Ｆｏｃ−ＰＡｅ−Ａｌａ、　７＝　ｌ−ｍ実施例１１で得られた化合物と 実施例１６の手順を用いて所望の化−合物を得た。融点１３７−１３８℃。 Ｃ３０Ｈ５１Ｎ３０５Ｓ　計算賃：Ｃ；６３，６８．Ｈ；’１０９゜Ｎ　；　７ ．４３ 分析値：Ｃ；６４．０！、Ｈ；８．９３゜実施例１６で得られた化合物を用い、 実施例８の手順を使用して所望Ω化合物を得た。融点１８６−１８７℃。 Ｃ３３Ｈ４９Ｎ３０□Ｓ　計算値：Ｃ；６２．７４．Ｈ；７−８２゜Ｎ；６，６ ５ 分析値：Ｃ；６２，６７、Ｈ；７，５６゜実施例１７で得られた化合物を用い、 実施例８０手順を使用して所望の化合物を得た。 Ｃ３ｏＨ５，Ｎ３０７Ｓ　計算値：Ｃ；６０．２７．　：［（ｉ８，６０゜Ｎ； ７＋０３ 分析値：Ｃ；６０，４７．　Ｈ；８，２９゜Ｎ；６．９８ ｍ−クロロパーオキシ安息香酸の１モル当量だけを使用Ｌ、反応ｆ、＜　０℃で 行なった以外は実施例８の手順を用い、実施例１７で得られた化合物を所望の化 −８−物に変換した。 −１−乙己乙ｉ乙工４Ｌりυ陸土ヨ池ヱニＵ五アミド 実施例１５で得られた化合物を用い、実施例１６の手順を使用して所望の化合物 を得た。 速ユｍ４件−又至 無水ジメチルホルムアミド（５ゴ）中のＢｏＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−０Ｈ（１５ ３１Ｗ、ｏ−３ａ　ｍ、ｍｏｌ　）の攪拌した一２３℃の溶液に、ジメチルホル ムアミド（３ゴ）中の実施例１３からの化合物（０，３８ｍｍｏｌ　）の溶液を 加えた。ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ　、７７■、　ｏ、ｓ　７　 ｍｍｏｌ、　）とジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＤＣ、７８Ｗ、　０．３ ８ｍｍｏｌ　）を続いて加えた。２．５時間後混合物を２５℃にあたため、１２ 時間攪拌し、口過及び蒸発して得られた残留物をエチルアセテ−）（２０ｍ）と 飽和ＮａＨＣＯ３（”）の間に分配した。その後有磯相を飽和ＮａＨＣｏ３（８ ｍｌ　）とブライン（８ｉＪ）で別々に洗浄した。乾燥（Ｎａ　ＳＯ）及び蒸発 させて得られた８色固体をＳ１０□上のり０マドグラフイー（９５１５，ジクロ ロメタン／メタノール）にかけ、１８０ダ（７５％）の所望の化合物を得た。質 量スベ実施例１２で得られた化合物を用い、実施例２２０手順を使用して所望の 化合物を得た。 Ｃ３６Ｈ５□Ｎ５０７Ｓ　計算値：Ｃ；６１．９６．　Ｈ；７，３７゜Ｎ；１０ ．０３ 分析値：Ｃ；６１．３８．Ｈ；７，７１ビニルマグネシウムプロミドをブテニル マグネシウムブロミの２　ｓ　ｇ　（０，０９２ｍｏｌ　）の試料を、ｔｏｍｚ のピリジンを含むメチレンクロライド（２００ｙ＋／）に溶解した。無水酢酸（ １：ｌ、７４ｙ、０．１１５　ｍｏｌ）を部用し、得られた混合物を室温で２４ 時間攪拌した。混合物を、水性ＮａＢ１ＣＯ３、水性クエン酸及びプライン溶液 で順次洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を蒸発させて残留物を得た。シ リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより８２％の収率で油状の生成物 を得た。 Ｃ１７Ｈ３１ＮＯ４計算値：Ｃ；６５．１５．　Ｈ；９−９７゜Ｎ；４，４７ 分析値：Ｃ；６５．１１．　Ｈ；９．６６゜Ｎ；４３０ 実施例２４かもの化合＠（３３ｇ、０．１０５　ｍｏｌ　）を１５０ゴのジメチ ルホルムアミドに溶解した溶液と５０１のテトラヒドロフランを、１１９　（０ ，２０４ｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを一度に加えて処理した。反応混合物 を室温で一晩攪拌し、その後冷却しながら酸性化した水性ＮａＣ１溶液に注いだ 、得られ１こ混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物をブライン溶液で３ 回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて１９．６ｇ（９５％）の液 体生成物を得た。 Ｃ１１Ｈ１９Ｎ０２　計算値：Ｃ；６６．９７．Ｈ：９，７１゜Ｎ；７．１０ 分析値：Ｃ１６７，２５，Ｈ；９．８４゜（ＭＣＰＢＡ、ｇ　ｏ％ＭＣＰＢＡの １０．８ｇ、５０　ｍｍｏｌ　）を加えた。 ６８時間後反応混合物を０℃に冷却し、攪拌しながら０℃の１０％Ｎａ２ＳＯ３ を加えた。１５分後、固体を口割し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わ ・せて０℃の１０％Ｎａ２ＳＯ３、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ及び水で順次洗浄した・ 。乾燥（Ｍｇ５０４）　Ｌ、、口過して蒸発させて得た粗製エポキシドをシリカ ゲル上５０１５０ヘキ９７−エチルアセテートで溶出するクロマトグラフィーに かけ、７３％の収率で精製エポキシドを得た。上記エポキシドのｌ　ｏｇ（ｏ、 ｏ４７ｒｎｏｌ）試料を６％過塩素１ｄ２０（ｌｊと混合し、２４時間室温に維 持した。溶液を固体重炭酸すｌ・リウムで中和し、塩化ナトリウムで飽和させ、 エチルアセテートで抽出した。 溶媒を蒸発させると粘性シロップ状のｌＯ！９ｃｒ）グリコール性物質が残った 。このグリコール（１０９，０，０４３ｒｎｏｌ）　Ｙ　１５０１の水に溶解し 、直ちに１５０ｒＩＬｌの水中の過ヨウ素酸（９，１，９’、０．０４　ｒｎｏ ｌ　）溶液で処理した。２５℃で５時間攪拌した後、混合物をメチレンクロライ ドで抽出した。乾燥し１こメチレンクロライド溶液を蒸発させ、定量的収率の生 成物を得た。 ４（Ｓ）−イソブチル−５（Ｓ）−（ａ−メチル−３−オキソヘプチ／Ｌ／）− ２−オキサゾリジノン実施例２６からの化合物の２．９（０゜Ｏｌｍｏｌ）分を Ｔ’ＨＦ（５０ｔｎｌ　）に溶解し、０〜５℃で、ＴＨＦ中のイソペンチルマグ ネシウムプロミドの０．８Ｍ溶液３７．５ｙｎｌで処理した。反応物を室温で２ 時間攪拌し、６ＮＨＣ１６ｍを含む氷冷水に注いだ。 得た。この物質を３００ゴのアセトンに溶解し、オレンジ色が消えなくなる壕で ジョーンズ溶液を流加して処理した。クロム塩を口過して０液を蒸発させた。残 留物をエーテルで希釈し、得られた溶液を水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３及びブライン溶 液で順次洗浄した。 ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を蒸発して油状の生成物１．７９（６６％）を得 た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＃１１１Ｐ）：０．８６−０．９６（ｍ＃１ ２Ｈ）、２．４１　（ｍ、　２Ｈ）、２．６７　（ｍ、　ｚＨ）、３．５　（ｍ 　ｒＩＨ）、４．１５　（ｍ、、　ｔＨ） 実施例２８ ４（Ｓ）−イソブチル−５（Ｓ）−（６−メチル−３−オキソヘプチル）−２− オキサゾリジノンエチレンケタール 実施例２７からの生成物（２，５ｊｉ、９．３　ｒ１ｍ＋）１　）、エチレング リコール（７，５ｒ；Ｉ　）及びｐ−トルエンスルホン酸（６０■）の、トルエ ｙ（ｔｏａｍ）中の混合物Ｙ　Ｄｅａｎ　−Ｓ　ｔａｒｋ　）ラップをつげて環 流下８時間加熱した。冷却した混合物を水性Ｎ　ａ　’ｋｉ　Ｃ０３で洗浄し、 ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて得られた残留物ン、シリカゲル上で６ ５／３５ヘキサン−エチルアセテートで溶出するフラッシュクロマトグラフィー にかけ、２．３ｇ（７９％）の生氏物乞得た。 ＮｒＡＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３，１１１２）：　０．８５−０．９５（４ ｄ、１２Ｈ）、３．５　（ｍ　、　ＩＨ）、３Ｊ　５　（ｓ　ｓ　４Ｉ（）、４ ．１５　（ｍ、　ＩＭ） 実施例２９ （４８０５８）−４−アミノ−２，１１−ジメチル−５−ヒドロキシ−８−オキ シドデカンエ　レンダ　−ル実施例２８で得られた化合物ケ使用し、実施例１０ ０手順で所望の化合智乞収率７３％で得た。６点２６℃。 Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ａｌａアミド 実施例２９で得られた化合物を使用し、実施例１６の手順でタイトルの化合物を 対厄するエチレンケタールとして収率９゜％で得た。 Ｃ３３Ｈｓｓ　Ｎ３０□　計算値：Ｃ；６５，４３．　Ｈ；９．１５゜Ｎ；６． ９４ 分析値：Ｃ；６５．２８．　Ｈ；１１６゜Ｎｉ６．６７ 所望の脱ケタール化生成物は以下のようにして得た。該ケタール（４００■）の 溶液を３７１の酢酸／水／テトラヒドロフ２８０１１１９（７６％）の生成物を 得た。融、？、／）７ＮｌＪＪ”ＱＣ３□Ｈ５□Ｎ３０６　計算値：Ｃ；６６． ２８．　、Ｈ；９，１５゜Ｎ；７．４８ 分析値：Ｃ；６６．２９．）（；９，２３゜Ｅｏｃ−Ｈｉｓアミド 実施例工２で得られた化合物を使用し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ−ＯＨでなく Ｂｏｃ−Ｈ，’１ｓ−ＯＨ’を使用して、実施例２２０手順で所望の化合物２得 た。 トルボン（ｘ２ｓ１ｎＪ）中のし−・フェニルアラエンメチルエスデルーヘイド The present invention provides a novel organic compound that is a renin inhibitor, a method for producing the compound, and a method for producing the compound. Synthetic Intermediates Used and Methods for Treating Hypertension with Such Compounds - Renin is produced and stored primarily in a specific region of the kidney called the paraglobular organ. It is a stored proteolytic enzyme. Renin is present in three different physiological states. It could be released into the circulation by either. In other words, blood pressure flowing into the blood pressure or within the kidney itself. decreased blood pressure in the body, decreased blood volume in the fb1 body, or distal convoluted tubules of the lcl kidney. This is a decrease in the sodium concentration in the tube. When renin is released from the kidneys into the blood, the renin-angiotensin system is activated, leading to oil duct contraction and sodium conservation, both of which can increase blood pressure. Tarasu. Renin acts on the circulating protein angiotensinogen and Fragment x-cut 9 copies called Tenshin I (AI). A. The l itself is Angiotensin-converting enzyme, which has only a small amount of medicinal activity, is the second enzyme. When further cleaved by element (ACE). The pharmacological effects are vasoconstriction and stimulation of the adrenal cortex (Z), which causes the release of the hormone aldosterone, which is caused by the preservation of IJ.Al is an aminopeptidyl cleaved by enzyme to form angiotensin III (AI[I). AIII has a lower vasoconstrictive effect than All, but has a higher ability to induce aldosterone release. Renin inhibitors have been sought as therapeutic agents for hypertension and as diagnostic agents for identifying patients with hypertension due to excess renin. As such, in the past the renin-angiotensin system was regulated or manipulated by ACE inhibitors. However, ACE acts on several substrates other than angiotensin I (AI), in particular kinins, causing pain and capillary leakage. Undesirable side effects such as grosstaglandin release and various behavioral and nervous system effects In addition, ACE inhibition causes accumulation of AI. AI is blood compared to AI Is the tube constriction effect very low? Its presence may negate some of the hypotensive effects of A m *y blockade. Inhibition of other targets of the renin-angiotensin system Vcz. Inhibition of AI by compounds such as salalazine, for example, inhibits the activation of AI by diblocking molecules. However, the effect will not be weakened, and it will probably be enhanced. . There are no known side effects. Therefore, a great deal of research has been done to develop useful renin inhibitors Z. Past research efforts have been directed at substrate analogs such as renin antibodies, pepstatin, phospholipids, and tridecapeptides from tetrapeptides and octapeptides. These inhibitors either had low inhibitory activity on renin production or had low specificity in inhibiting only renin. However, Boger et al. showed that statin-containing peptides have potent and specific renin inhibitory activity. (Nature #VO1, 303, p 81, 1983) and KSzell (e.g. and coworkers) reported that 1 caused a strong renin inhibition and that this (Nature, Vol. 299, p. 555, 1982). DISCLOSURE OF THE INVENTION According to the present invention, the formula [wherein A is hydrogen: lower alkylniarylalkyl: OR20 or 5R2 o (in the formula "20 is hydrogen, lower alkyl or aminoalkyl]: NR2R2 (in the formula, R2 and R2 are each hydrogen, lower alkyl, aminoalkyl cyanoalkyl, cyanoalkyl and hydroxyalkyl): (wherein B & !NH17/l/ki/l/7mi/, S, O, CH2, NHCH2 is CHOH; 23 is lower alkyl, cycloalkyl, aryl, aryl alkyl, alkoxy, alkenyloxy. hydroxyalkyl, dihydroxyalkoxy, arylalkoxy, aryl alkoxyalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydroxy sialkyl)(alkyl)amino, [(dialkylamino)alkyl](alkyl) (alkyl)amino, (dihydroxyalkyl)(alkyl)amino, carboxyalkyl (alkyl)aminoalkyl, aminoalkyl, N-protected aminoalkyl, Kyl, dialkylaminoalkyl'/(heterocyclic)alkyl or substituted or unsubstituted W is a heterocycle of CHOI (: j1.C) IOH: U is CH2-1 NR2; Yes: R is lower alkyl, cycloalkylmethyl, benzyl, 4-dibenzyl, α, α-dimethylbenzyl, 1-benzyloxyethyl, phenethyl, phenoxy, dibenzyl Ofenoxy or anilino・vl: However, R1 is phenoxy or thiophenoxy When B is CH or anilino, B is CH21y: is CHOH or A is hydrogen and Rt! Lower alkyl, lower alkenyl, [(alkoxy)alkoxy] lower alkyl (wherein R5 is hydrogen or lower alkyl; R6 is lower alkyl, cycloalkyl, alkylmethyl, benzyl or CH2R24 (R24 is 1,3-dioxan-2-yl, 1,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dithiolan-2-yl or is selected from l,3-dithian-2-yl): R7# R8 and R3 are hydrogen 17%: are lower alkyl and may be the same or different<:V)-1N H,0 , S, So, So - also 4XCH2: R1° is lower alkyl, chloroalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl or N protecting group, and RIO together are N3: when is NH; Rlo can be an N-protecting group: R13 can be cnont or CO": R14 can be C HtCF or CF, provided that when R13 is CO, R14 is CF2. R05 is CH2, CHR25 (in the formula, R25 is lower alkyl, cycloalkyl aryl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl). Alternatively, R14 and R may be - and □C_F = -C (, however, when R14 is CF2, R15 is CH2: M is 0.S, So, So, NR (in the formula , R26 is hydrogen or lower alkyl), NR2SO2 is NR2CO (wherein R2 is hydrogen or lower alkyl), M and RIO together are N3: R16 is CH2, CF2 or CHR45 (R45 is lower alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, allyl, alkaryloxy or thioalkyl); R1 is hydrogen or lower alkyl; R18 is lower alkyl or lipophilic or aromatic amine. P is hydrogen, lower alkyl or -CH20R28 (wherein R2 B'tl hydrogen, lower alkyl or alkaryl); R is water or hydroxy; n is O or 1; when n is 0, T is alkyl; dene or alkylidene oxide; when n is 1, S is hydrogen or hydroxyl; ', and T is lower alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -roal R is hydrogen or lower alkyl; R 1 is hydrogen, lower alkyl. Alkylcycloalkyl, arylalkyl, aminoalkyl. It is dialkylaminoalkyl. ] and pharmacologically acceptable salts thereof. The chiral centers of the compounds of this invention may have either the "R2" or "S" configuration. However, except as noted in particular, ``S''Et Fundamental Stereochemistr7 #Pure Appl, Chem. (1976) 45, 13-30. As used herein, the term "N-protecting group" or "N-sparing" refers to the protection of a nitrogen atom from undesired reactions during a one-bottom process. indicates a group intended to increase the solubility of the final compound, such as an acyl, acetyl, pivaloyl, t-butylacetyl, t-butyloxycarbonyl (Boa), benzyloxycarbonyl (Cbz) or benzoyl group, or It may include, but is not limited to, L- or D-aminoacyl residues. stomach. Aminoacyl residues may themselves be N-protected as well. The term "lower alkyl" as used herein refers to straight or branched chain alkyl groups containing 1 to 7 carbon atoms, including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, sec -7'thyl, 2-methylhexyl Examples include, but are not limited to, sil, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl and the like. As used herein, the term "arylalkyl" refers to an alkyl group with an unsubstituted or substituted aromatic ring, including benzyl, l- and 2-naphthylmethyl, β-lobenzyl, and alkoxyphenylene, It is not limited to these. As used herein, the term "alkylamino 2" refers to Show what was there. The term "cycloalkyl" as used herein refers to an aliphatic group having from 4 to 7 carbon atoms. As used herein, the term "cycloalkylmethyl" refers to the methyl group Those with a kill group include, but are not limited to, cyclohexylmethyl. As used herein, the term "aryl2" refers to a substituted or unsubstituted aromatic ring, including phenyl, naphthyl, herophenyl, and alkoxyphenyl. It is not limited to these. As used herein, the term "carboxyalkyl" refers to Those with an acid group (-COOEf) are shown. As used herein, the terms "alkoxy" and "thioalkoxy" refer to R2,0- and R2,S-'&, respectively, where R29 is a lower alkyl group. The term "arylalkoxy" as used herein refers to the term "arylalkoxyalkyl" as used herein refers to The term "5-dialkylamino" as used herein refers to "N-protected amino" in which R3o and R3 are individually selected from lower alkyl groups. The term "(hetero)alkyl" refers to a lower alkyl group appended with NHR3, where R3 is an N-protecting group. As used herein, the term "(heterocycle)alkyl" refers to a Lower alkyl groups include, but are not limited to, imidazoyl alkyl. It's not. As used herein, the term "alkoxycarbonylalkyl 1" refers to R33C-O R34 is missing, R33 is an alkoxy group, and R34 is lower alkyl.As used herein, "alkenyl" and "alkenyloxy" The terms are R35- and R350-'Y, R35 is an unsaturated alkyl group. The term ``1hydroxyalkoxy'' used in Honorihosara refers to an alkoxy group with 10H attached.The term ``dihydroxyalkoxy'' used in this specification refers to an alkoxy group di-substituted with -OH. As used herein, the term "(hydroxyalkyl)(alkyl)amino2" refers to a group in which R36 is hydroxyalkyl and R3 is lower alkyl. As used herein, the term "(dihydroxyalkyl)(alkyl)amino" refers to -NR38R3,Y where R38 is dihydroxyalkyl and R39 is lower alkyl. The term 1 dihydroxyalkyl' as used herein is. Indicates a lower alkyl group di-substituted by -OH. The term '((dialkylamino)alkyl)(alkyl)amino' as used herein is any carboalkoxy group in which -R40 is an alkyl group substituted with a dialkylamino group and R41 is a lower alkyl group. Substituted lower alkyl groups include, but are not limited to, carboalkoxymethyl, carboalkoxyethyl, carpoalkoxyglobil, carboalkoxybutyl, and carboalkoxypentyl. As used herein, the term tz for carbalkoxy group 2 indicates an alkoxy group attached to an acyl group, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl. butyloxycarbonyl, isobutylmexyl carbonyl and t-butyloxycarbonyl Although cycarbonyl can be used, it is not limited to these. The term “alkylaminoalkyl” used in this MfI police is the term used in NHR4. R42 is a lower alkyl group. The term "(N)(alkyl)aminoalkyl" as used herein refers to a lower alkyl group with NR3□R4, where R3 and R4 are as defined above. The term "dialkylaminoalkyl" as used herein refers to a lower alkyl group with NR43R440, where R43 and R44 are individually selected from lower alkyl.@(thioalkoxy)alkyl as used herein ” in the term thioalcoholic Indicates a lower alkyl group. As used herein, the term 1-aminoalkyl refers to lower alkyl with -NH2. Indicates a group. As used herein, the term "heterocycle" refers to a 5-, 6.9-, or 10-membered ring containing 71 to 3 heteroatoms selected from sulfur and sulfur and having various degrees of unsaturation, the nitrogen and sulfur heteroatoms being optionally quaternized. (, and if any of these heterocycles is fused with the benzene ring) It also includes any bicyclic groups formed together. Heterocycles which are nitrogen atoms or heteroatoms are preferred. stomach. Fully saturated heterocycles are also preferred. Preferred heterocycles include pyrryl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, lufuorinyl, thiazolidinyl, thiazolyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indoly. quinolinyl, inquinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, nzothiazolyl, furyl, chenyl and benzothenyl. Saturated heterocycles may be unsubstituted and include hydroxy, oxo, amino, alkylamino It may be mono- or di-substituted with , dialkylamino or lower alkyl. Unsaturated heterocycles may be unsubstituted (or hydroxy, amino, or alkyl). Kylamino, dialkylamino (. may be monosubstituted by lower alkyl). The most preferred heterocycles are as follows: (where n1X1 or 2, Xi'!N, NH,0,S, , when X is N (wherein Y is NH, N-lower alkyl, O, St, or 502) z2 is N when it is the point of attachment, and NH, O, or S when it is not the point of attachment).As used herein, the term "fatty or aromatic amino acid side chain" Amino acid side chains with aromatic rings, such as benzyl, isobutyl, isopropyl, crown-butyl, imidazole, etc. Examples include, but are not limited to, l-4-yl-methyl, p-hydroxybenzyl, l- and 2-naphthylmethyl, (pyrazolyl)-methyl, (thiazolyl)methyl and cyclohexylmethyl. As used herein, the term "hydrophilic amino acid side chain" refers to an amino acid side chain that has an affinity for water; Phosphorus, threonine, allothreonine, homoserine, cysteine, ornithine, a These include, but are not limited to, luginine and glutamine. Specification References to amino acid side chains in the claims and claims refer to amino acid side chains naturally occurring in proteins. It must be understood as referring to both D- and L-forms, with or without. The term "alkylidene" as used herein refers to a straight or branched chain alkyl group attached through a carbon-carbon double bond, including methylidene, ethylidene, 1-propylidene, 1-butylidene, 1-butylidene, -pentylidene, 2-propylidene, 2-butylidene tylidene, 2-pentylidene, 3-pentylidene, 3-hexylidene, 3-heb Including, but not limited to, tylidene and 4-hebutylidene. As used herein, the term "alkylidene oxide" refers to the term "alkylidene oxide" derived from an alkylidene group. The derived epoxide portion is shown. The term "thioalkyl, haloalkyl or azidoalkyl" as used herein refers to an alkyl group with a thio, - or azido group attached, respectively. vinegar. This invention +1 ('''Ala-a "Hi s'"z"Leu-e"Phe"e"'77r-p'"Cys" used in the book 111, 'Gly-t-LYs-a-8a r -r-8er-+ The terms “Th, r” and “Pro” are interchangeable. Nin, histidine, leucine, phenylalanine, tyrosine, cysteine, cli Indicates sine, lysine, sarnisine, serine, threonine and proline. The following examples further illustrate the preparation of the novel compounds of this invention. To a rapidly stirred solution of 13oc-o isinal (Lsg, 6.97 mmol) in anhydrous tetrahydrone (THF) (IO711,/ ) at -78 °C was added vinylmagnesium bromide (4 om) in anhydrous THF (4 om). A solution of 7 mmol) at −78° C. was added dropwise over 15 minutes. After 2 hours the mixture was acidified to pH 7. The organic phase was separated, washed with brine (2×10 mJ) and dried (Na 28 04 ). Mouth passage and C13'H25Nc13 calculated value: C: 64.17. H:1 0,36. N: 5,76 Analysis value: C: 64.19. H:10.13. N:5. 66 Example 2 4(S)-isobutyl-5S)-vinyl-2-oxazolidinone (3S.4S)-4-tert-butyloxycarbonylamino-3-hydroxy in dimethylformamide (DMF) (1o ogo) -6-Methyl/l/-1-heptane (10-57i% 0.043 mol) Um hydride (50% dispersion 2,4 fi ) was added slowly at 0-5°C. After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction mixture was poured into cold aqueous Mail solution. Obtained The mixture was extracted with methylene chloride and the organic phase was washed several times with brine solution. Ta. The mixture was subjected to flash chromatography, eluting with a chlorine/ethyl acetate mixture. 54p (78%) of the desired compound was obtained as an oil. NMR (300raIz-CDCIs, 1111): 0,9 (2d, 6H). 1.35-1,75 (m, 3H), 3.6 (m, IK), 4.55 (t, IH). s, 4 (ro, -2H) + 5.9 Crne IH) 4(S)-isobutyl-5(S)-vinyv-2-o'e sazolidinoy (4,7 g, 0 0.028 mol) 9-BBN [9-borabicyclo-(3,3,1)nonane, 7Sm, 0.0375 mol in THF:] was added dropwise to the solution at 00 °C. Ta. After stirring at room temperature for 5 hours, water (1 ml) was added to stop the reaction. A solution of NaOH (6,7&) in the drained water (211) was added, followed by careful addition of H20 (30%, 18N). The resulting mixture was heated to 65° C. for 1 hour to partially evaporate the THF and distribute the residue between ethyl acetate and brine solution. The organic phase was washed with brine solution and dried over MgSO4. evaporate the solvent The residual oil obtained was subjected to flash chromatography on silica gel eluting with 5% MeOH in methylene chloride. Combine highly pure fractions and evaporated to give 4.629 4(S)-isobutyl-5(S)-(2-hydro (oxyethyl)-2-oxazolidinone was obtained. This material (3,959,0,02 1 mol) and triethylamine (3,zg, 0.032 mol) in methylene The solution in chloride (40 m) was cooled to 0°C and treated with dropwise addition of mesyl chloride (2,'8 9.9.0,025 tnol). After stirring for 1 hour at 0-5℃ 1. The methylene chloride was washed sequentially with 0.5 N HCl, aqueous NaHC03, and brine solution. The organic solution was dried and evaporated to give a solid product. Recrystallization from hexane/methylene chloride gave 3.9.9 (7o%) product. Melting point 99-100°C. C1oH1,N05S calculated value: C: 45.27. H near, 22°N: Mi 28 Analysis value: C: 45.38. H near, 18°N: 5,23 4(S)-isobutyl-s(S)-(2-mesyloxyethyl) in THF (6d) )-2-oxazolidinone (500rn9°1.98rr+, mo 1 ) was added at once. I5. After stirring the reaction mixture at room temperature for 3 hours, methylene chloride was added. and the brine solution. The organic layer was washed with brine solution, dried over MgSO4 and evaporated, and the residue was chromatographed on silica gel eluting with 65/3 ET-xane/ethyl acetate to give 570 m7 (98%) of an oil. of product was obtained. C1H2,N02S Calculated value: C; 66.41. "178,20°N; 4,5 6 Analysis value: C; 66.60.)(;8,32°mercapto)ethyl-2-o The desired compound was obtained in 95% yield using the procedure of Example 4, except that the quizo1dinone phenethyl mercaptan was replaced with isoamyl mercaptan. C14H27No2s Calculated value: C; 61-50 s H; 9-95N; 5,12 Analyzed value: C; 61°19. :H; Except for 10.02°, the procedure of Example 40 was used, and the The desired compound was obtained with a yield of 96%. The desired adduct was obtained in a yield of 93% using Example 40, except that phenethyl mercaptan was replaced with inglovir mercafurin. Fast Yo" L" Tsuji Ichidan 4 (S) - Inobutyl 5 (S) - [2 - (Phenethyl Thru - ■■ - - - Hit - Fuko - - - - - - - 1 - - - 122111 "1"10++□□honyl) Ethylcou 2-oxazolidinone 4(S)-isobutyl-5(S)-12-(phenethylmercapto)-ethylcou 2-oxazolidinone in methylene chloride (6go) To a solution of sazolidinone (0,499,1,s mmol) was added 0.7569 (3,5 mrnol) of m-chloroperoxybenzoic acid. After stirring for 1 hour at room temperature, the methylene chloride solution was diluted with aqueous C, H25No4S calculated value: C; 60.15. H; 7,42°N; 4.13 Analysis value: C; 60.27. I (; 7,42°N; 4.00 Using the compound obtained in Example 5 and using the procedure of Example 80, the desired compound was obtained. Melting point 87-88°C. CI4 H2No4S Calculated value: C ;55,05.H;8.91°N;4,5 9 Analysis value:C;55.11.I(;9.31°(38,48)-4-amino-3-hydroxy-6-dioxane 4(S)-isobutyl-5(S)-[2-(phenethylmercapto)ethylcou-2-oxazolidinone (0,52 g, 1.69 mmol) and barium hydroxide octahydrate (1 , 06 g, 3.38 mmol) and water (40 d) were heated at reflux under nitrogen for 21 h. The barium acid was passed through the mouth to obtain a product of 365rn9 (77%). Melting point 95-96°C. Calculated values for C16H2NO8: C; 68,28, H; 9,67. N: 4,98 Analysis value: C: 67,99. H: 9.66° Using the compound obtained in Example 5 and the procedure of Example 100, the desired compound was obtained. Melting point 64-65°C. C13H2, NO8 calculated value: C; 63,10. Hall, 81°N; 5.66 Analysis value: C163,34,H; A compound with 12.09° was obtained. Melting point 153-154°C. C1, H27No, 5R20 calculated value: C; 61,31. H; 8-68°N; 4,47 Analysis value: C; 60.66, H; 8.63° Using the compound obtained in Example 9 and the procedure of Example 10, the desired compound was obtained. Ta. Melting point 125-126°C. C13H2,N03S Calculated value: C; 55,88, H; 10.46. N; 5.01 Analysis value: C; 55,75. H; 10.52゜Phenethyl mercaptan The desired compound was prepared in 54% yield by following the procedure of Example 40 replacing THF with DMF. I got something. Mass spectrum: M+ = 264 Using the compound obtained in Example 14 and the procedure of Example 1o, an oil was obtained in 82% yield. The desired compound was obtained. Mass spectrum: M+, - To a stirred solution of Boc-Phe-Ala-OH (47,8 ay, O-142 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (3 iJ) at 12 °C was added N-methylmorpholine (15,6 u/ , 0.142 mmol) and then inbutyl chloroformate (18,4Ill, 0.142 mmol) were added sequentially. After 3 minutes, a solution of the compound obtained in Example 10 (0,142 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2d) at -12 DEG C. was added. After 10 minutes, the mixture was warmed to room temperature for 2 hours, the solvent was evaporated and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate-1 (20id) and saturated Na1HCO3 (5yd). Brush the organic phase with 0.01 M H3P04 (3G). It was washed successively with In (51). Dry Na2S04) and evaporate it to form a glass. 77 to 90% of the desired compound in the form of a sliver was obtained. C33H49N305S Calculated value: C166,08,H; 8.23°N; 7.0 0 Analytical value: C; 66.11. H; &35゜amylmercapto-6-methyl hebuta Using the compound obtained in Example 11 and the procedure of Example 16, the desired compound was obtained. Melting point 137-138°C. C30H51N305S Calculated fee: C; 63,68. H;'109°N; 7. 43 Analysis value: C; 64.0! , H; 8.93° Using the compound obtained in Example 16, the desired Ω compound was obtained using the procedure of Example 8. Melting point 186-187°C. C33H49N30S Calculated value: C; 62.74. H; 7-82° N; 6,6 5 Analysis: C; 62,67, H; 7,56° Using the compound obtained in Example 17, prepare the desired compound using the Example 80 procedure. Obtained. C3oH5,N307S Calculated value: C; 60.27. :[(i8,60°N; 7+03 Analytical value: C; 60,47.H; 8,29°N; 6.98 Only 1 molar equivalent of m-chloroperoxybenzoic acid was used L, reaction f, < The compound obtained in Example 17 was converted to the desired compound -8- using the procedure of Example 8 except that it was carried out at 0°C. The compound obtained in Example 15 was used to obtain the desired compound using the procedure of Example 16. BoC in anhydrous dimethylformamide (5) Dimethylform was added to a stirred solution of Phe-His-0H (1531W, o-3am, mol) at -23°C. A solution of the compound from Example 13 (0.38 mmol) in Muamide (3g) was added. Hydroxybenzotriazole (HOBT, 77,0, s 7 mmol, ) and dicyclohexylcarbodiimide (DDC, 78W, 0.38 mmol) were subsequently added. After 2.5 hours, the mixture was warmed to 25°C, stirred for 12 hours, filtered and evaporated, and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate (20 m) and saturated NaHCO3 (''). The phases were washed separately with sat. lomethane/methanol) to give 180 Da (75%) of the desired compound. quality Using the compound obtained in Example 12, the procedure of Example 220 was used to obtain the desired compound. C36H5N507S Calculated value: C; 61.96. H; 7,37°N; 10. 03 Analysis value: C; 61.38. H: 2 s g (0,092 mol) of 7,71 vinylmagnesium bromide and butenyl magnesium bromide were dissolved in methylene chloride (200y+/) containing tomz pyridine. Part of acetic anhydride (1:l, 74y, 0.115 mol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was washed sequentially with aqueous NaB1CO3, aqueous citric acid and brine solution. After drying with MgSO4, the solvent was evaporated to give a residue. S Flash chromatography on silica gel gave the product as an oil in 82% yield. C17H31NO4 calculated value: C; 65.15. H; 9-97°N; 4,47 Analysis value: C; 65.11. H; 9.66°N; 430 Example 24 Kamo compound @ (33 g, 0.105 mol) was added to 150 grams of dimethic acid. A solution of 501 in tetrahydrofuran was treated by adding 119 (0.204 mol) of sodium methoxide in one portion. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then poured into acidified aqueous NaCl solution while cooling, and the resulting mixture was extracted with ether. The ether extract was washed three times with brine solution and dried over MgSO4. Evaporate the solvent to obtain 19.6 g (95%) of liquid. A product was obtained. C11H19N02 Calculated value: C; 66.97. H: 9,71°N; 7.10 Analysis value: C167,25, H; 9.84° (10.8 g, 50 mmol of MCPBA, go% MCPBA) was added. After 68 hours the reaction mixture was cooled to 0°C and 10% Na2SO3 at 0°C was added with stirring. After 15 minutes, the solid was split open and extracted with dichloromethane. The organic phases were combined and washed sequentially with 10% Na2SO3, saturated NaHCO and water at 0°C. Dry (Mg504) L, the crude epoxide obtained by passing through the mouth and evaporating is Chromatography on gel eluting with 50150 hex-97-ethyl acetate. Purified epoxide was obtained with a yield of 73%. A log(o, o47rnol) sample of the above epoxide was mixed with 6% perchlorine 1d20(lj) and kept at room temperature for 24 hours. I held it. The solution was neutralized with solid sodium bicarbonate, saturated with sodium chloride, and extracted with ethyl acetate. Evaporating the solvent leaves a viscous syrup-like lO! 9cr) Glycolic substances remained. This glycol (109,0,043 rnol) Y 1501 was dissolved in water and immediately treated with a solution of periodic acid (9,1,9', 0.04 rnol) in 150 rILl water. After stirring for 5 hours at 25°C, the mixture was diluted with methylene chloride. Extracted with Dry and evaporate the 1-comethylene chloride solution to obtain a quantitative yield of raw material. A product was obtained. 4(S)-Isobutyl-5(S)-(a-methyl-3-oxoheptyl/L/)-2-oxazolidinone 2.9 (0° Olmol) of the compound from Example 26 was added to T'HF (50 tnl). ) in THF at 0-5 °C. Treated with 37.5 ynl of a 0.8M solution of nesium bromide. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours and poured into ice-cold water containing 16m of 6N HCl. Obtained. This substance was dissolved in 300 g of acetone and treated with Jones solution in a well where the orange color did not disappear. The chromium salt was passed through the mouth and the 0 liquid was evaporated. Residue The distillate was diluted with ether and the resulting solution was dissolved in aqueous NaHC03 and brine. Washed with water sequentially. After drying with MgSO4, the solvent was evaporated to give an oily product 1.79 (66%). NMR (300MHz, CDCl3#111P): 0.86-0.96 (m#1 2H), 2.41 (m, 2H), 2.67 (m, zH), 3.5 (m rIH), 4 .15 (m,, tH) Example 28 4(S)-isobutyl-5(S)-(6-methyl-3-oxoheptyl)-2-oxazolidinone ethylene ketal Product from Example 27 (2,5ji , 9.3 r1m+)1), ethylene A mixture of recall (7,5r; Heating was continued for 8 hours. The cooled mixture was washed with aqueous Na'ki C03 and dried over MgSO4. The residue obtained on evaporation of the solvent was flash chromatographed on silica gel, eluting with 65/35 hexane-ethyl acetate, yielding 2.3 g (79%) of raw material. NrAR (300MHz, CDCl3,1112): 0.85-0.95 (4d, 12H), 3.5 (m, IH), 3J5 (ss 4I(), 4.15 (m, IM) performed Example 29 (48058)-4-amino-2,11-dimethyl-5-hydroxy-8-oxy The desired compound was obtained using the compound obtained in Example 28 and following the procedure of Example 100 with a yield of 73%. 6 points 26℃. Boc-Phe-Ala amide Using the compound obtained in Example 29 and following the procedure of Example 16, the title compound was obtained as the ethylene ketal in a yield of 9%. C33Hss N30 calculation value: C; 65,43. H; 9.15°N; 6.94 Analysis value: C; 65.28. H: 116°Ni6.67 The desired deketalized product was obtained as follows. A solution of the ketal (400) was converted to 371 acetic acid/water/tetrahydrof to give a product of 2801119 (76%). Yuu,? , /)7NlJJ"QC3H5N306 Calculated value: C; 66.28. , H; 9,15°N; 7.48 Analytical value: C; 66.29.) (; 9,23° Eoc-His amide Example work The desired compound 2 was obtained using the procedure of Example 220 using the compound obtained in 2 and using Boc-H,'1s-OH' instead of Boc-Phe-Hls-OH. Noshi-Phenylalaene Methyl Esderuhide

【コクロライド（６ｇ）の懸濁物を、該反応混合物中にホスゲンンパブリングし ながらｉｏｏ℃に加熱した。約１．５〜２時間後、混合物は均質になつプこ。ホ スゲンの通過をさらに１５分間続け、その間９０〜１００″Ｃに保った。その後 トルエンの蒸発さ・せ、残留物ＶＣ数回ベンゼンを追加した。イソンアナトーＬ −フェニルアラニンメチルエステルの６．５ｇ（０，０３１６７ｍｏｌ）の試料 ７メテシンクロライド５０ｍ、ｌ中に溶解し、０℃に冷却し１こ。モルフォリン （礼７６ｍ、０．０３１６７ｍ０１）’（＜５ｍのメチレンクロライドに溶解し １こものｔ流加した。０〜５℃にＪＯ分装いた後、反応混合物乞ｏ、５ＮＨｃｌ 及びメチレンフロラ特表Ｂ肛３−５０３３８０　（１３） 乞得た。融点９０−９１℃。 実施例３２からの生成物（３，６７孟ｏ１　）のジオキサン（１５ｍｌ）中の０ ℃の溶液に、水（７，５ｍ）中の水酸化リチウム（０，１７４ｇ、　４．１５　 ｍｍｏｌ　）の溶液を加えた。０〜５℃で１時間攪拌した後、反応混合物を冷却 水で希釈し、エーテルで２回抽出（−だ。水性部分を６ＮＨＣ１で酸性化し、エ ーテルで抽出し１こ。有磯抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させて粘性液体の生 成′＠乞８７％の収率で得た。 ルー１−７エネチルスルホニルヘブ　ンＢｏｃ　−（Ｍｅ　）Ｈｔｓアミ　゛ ジクロロメタン（７５ｄ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボ１２かうの生成物 （６，１ｍｍｏｌ　）の溶液に攪拌しながら１．２８キシホスホリルシアニド（ １，３６ゴ、８＋８７　ｍｍｏｌ　）ンゆつくりと加えた。室温で１６時間攪拌 した後、反応混合物乞ジクロロメタンで希釈し、飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗 浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、その後濃縮した。残留物ンシリカゲル 上でエチルアセテート／ヘキサン混合物で溶出するクロマトグラフィーにかけ、 ７５％の収率で結合生成Ｗχ得た。 上記生成物乞ＣＨ３０Ｈ中５当量のＨＯＢＴと共に１６時間攪拌した。反応混合 ＠を口過した。ロ液ン蒸発させて得られた固体ｔｘ　ＣＨＣ１３にとり、希釈Ｎ 　ａ　ＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥して口過した。得られた残留物を蒸発 させた後、５％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨＣｌ３で溶出するクロマトグラフィーにかけた 。所望の生成物が６０％の収率で得られた。 実施例３４かもの生ｇ、物をトリフルオロ酢８／メチレンクロライド（１：１） で脱保韻し、得られたアミンを実施例３３からの生成物に、実施例３４の方法ン 使用して結合した。タイトルの化合物が５０％の収率で得られた。 １８二鱈−ユ見 ２．２−ジメチル−３−カルボメトキシプロピオン酸０、ｘ２５ｍｏｌ）及びト リエチルアミンの溶液ントルエン（１５゜１Ｌｌ）中で２時間１００℃に加熱し た。５℃に冷却した後、該トルエン溶液を、０．５　ＭＨＣ！　、水性Ｎ　ａ　 ＨＣＯ３及びブラインで順次洗浄した。乾燥した溶液を蒸発させて得た残留物を シリカゲル上で６０／４０ヘキサン／エーテルで溶出するクロマトグラフィーに かげた。１３ｇのメチル３−イソシアナト−３−メチル−ブタノエートが流動性 液体として得られた。トルエン（２ｏｍＡｆ）中のこの物質の溶液をベンジルア ルコール（１３ｍ）で処理し、得られ１こ混合物を環流下に４０時間加熱した。 トルエンＺ蒸発させた後に残った残留物をメタノール（１２ｓｍ）に溶解し、そ の後２２Ｆｌｌの水中の％ａＯＨ（６，６ｇ、０．１６５ｍｏｌ）の溶液で処理 した。５時間後、反り混合物を一部蒸発させ、エーテルで洗浄し、６ＮＨＣ１で 酸性比した。メチレンクロライドで抽出し、蒸発させてｚｘ＆の所望生成物２得 た。 ＮＭＲ（３００Δ■ｚ　、ＣＤＣ１３）：　１，４２（ｓ、６Ｈ）、２．７８　 （ｓ　、　２Ｈ）、ｓ、ｏｓ（ｓ、２Ｈ）実施例３７ ｃｂｚ−［（β、β−ジーＭｅ）−β−Ａ　１　ａ　〕−Ｐ　ｈ　ｅ　−ＱＣ） （３３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸の４．０．９’ の試料乞、実施例１６に記載した混合無水物法を使用してフェニルアラニンメチ ルエステルハイドロクロライド（３，４３９）に結合した。６５／３．５エーテ ル／ヘキサンで溶寛で生５ｙ、物を得た。 Ｎ　ＮＩ　Ｒ（３００ＷＨｚ　ｅ　ＣＤ　Ｃ１３）　：　１．３２　（ｓ　ｙ　 ３　Ｈ）、１．３４　（ｓ　、　３Ｈ）、ｚ、４１ｄ、ｔＨ）、２．６３（ｄ、 ｘＨ）、２．９８　（ｄｄ、ＩＨ）、３．０９　（ｄ　ｄ　、　ＩＨ）、３．７ ０　（８、３Ｈ）、４．８６ｃｄｄ、ＩＨ）、４．９７（ｄ、ｘＲ）、５．２　 （ｄ　、　ＩＨ）、５．３　（ｓ　−ＩＨ）、６．１３（ｄ、ＩＨ）実施例３８ Ｃｂｚ−［（β、β−ジーΔ１ｅ）−β−Ａｌａ）−Ｐｈｅ−ＯＨジオキサｙ（ １５ｙｔＡ’）中のＣｂｚ−［（β、β−ｄｉ−Ｍｅ）−β−Ａｌａ）−Ｐｈｅ −ＯＭｅ　（１，５、！ｉ’、３．６３　ｍｒｎｏｌ　）００℃の溶液に、水（ ７，５ｍ）甲の水酸化リチウム（Ｑ、］−７４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液２ 加えた。０〜５℃で１時間攪拌した後、反応混合物を冷却水で希釈し、エーテル で２回抽出した。水性部分ｖｓＮＨｃｌで酸性化し、エーテルで抽出した。有機 抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させて粘性液体の生成物を収＄８７％でＣｂｚ −ＣＣβ、β−ジーＭｅ）−β−Ａｌａ〕−Ｐｈｅ−Ｈｉｓアミド 実施例２２に記載した手順乞使用して、実施例３８からの生成物を実施例３１の 生成物に結合した。５０％の収率でタイトルの化合ＰＪ！ｌＪケ得た。 実施例４０ （３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ酢酸（５ゴ）中の実施 例３９で得られた化合物（０，２，！ｉｌ、０．２４７　ｍｍｏｌ　）　Ｙ　１ ０％Ｐｄ／Ｃ（０，１ｇ）を使用し１気圧で８時間水素化した０口過し、酢酸で 触媒を抽出し、＃冶；安酢凍結乾燥して７５％の所望生成物を得た。 実施例３６に記載したよ５にして３−カルボメトキシ−３−メチルブタン酸ＣＢ ｕｌｌ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｉｍ、Ｆｒ０．８２８　（１９６５）、７．８５　！ ！、０．０４９　ｍｏｌ　）をジフェニルホスホリルアジド及びトリエチルアミ ンと反応させた。トルエン溶液を１．５時間加熱した後、反応混合物（Ｃベンジ ルアルコール（８，！ｉ’）乞直接加え、環流下に加熱７２０時間続けた。さら に処理してクロマトグラフィーにかげメチル３−ベンジルオキシカルボニル−ア ミノ−２，２−ジメチルプロピオネートを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤ０１３　）　：　１，２　（ｓ　、６Ｈ）、３． ３　（ｄ　、　２Ｈ）、３．６ｓ（ｓ、３Ｈ）、５．１　（Ｂ　ｐ　２　Ｈ）、 ５．２２（ｍ、ＩＨ） 該メチルエステルの試料（６，２１９、ｏ、ｏｚ３ｒｎｏｌ）ン、Ｚｏ。 化した。実施例３６のように処理して液体の所望生成物を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＥｚ−ＣＤＣ１３）：　１．２３（ｓｙ６Ｈ）、３−３ｚ（ｄ 、ｚＨ）、ｓ、１ｏ　（ｓ　ｙ　２　Ｈ）、５．２７　（ｍ、ＩＨ）メチレンク ロライド（１３ｍ）中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチ ルプロピオン酸の溶液に、オキザリルクロライド（０，７５７９，５，９７ｍｍ ｏｌ　）及びジメチルホルムアミド（３０ＩＬｌ）’Ｙ加えた。室温で１時間攪 拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＯＭｅ−チロシンメチルエステルーイド ロクロライド（１，４６５９，５，９７ｍｍｏｌ　）及びＮ−メチルモルフォリ ン（１，８１９，１７，９ｍｍｏｌ　）で順次処理した。 ０〜５℃で１時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２及び０．５ＮＨＣＩの間に分配した 。有機相を水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した 。溶媒を蒸発して得られた残留物をクロマトグラフィーで精製した。液体の生成 物が６１．５％の収率で得ジオキサン（１５ｍ）中のＣｂｚ　−［（α、α−ジ ーＭｅ）−β−ＡＩａ　、ｌ　−（ＯＭｅ　）−Ｔｙｒ−ＯＭｅ　（１，２９， ２，７ｉ　ｍｒｎｏｌ）の０℃の溶液に、水（７，５ｉｌ）中の水酸化リチウム （０，１１５ｆ／　、　ｚ、７５　ｒｎｍｏｌ　）の溶液７加えた。０〜５℃で １時間攪拌した後、反応混合物乞冷却水で希釈し４、エーテルで２回抽出した。 水性部分ｙ、７６ＮＨＣ１で酸性化し、エーテルで抽出した。有機抽出物ケプラ インで洗浄し、蒸発させて粘性液体の生成物’Ｑ８７％の収寒で得た。 実施例３９及び４０に記載の手順ヲ使用して、実施例４３かもの生ｔＭ’ｍン所 望生成物に変換した。 −３−フェニルプロピオン　メチルエステルＬ−フェニル乳酸メチルエステル（ ３，２，９）にトルエン中ノ１２．５％ホスゲン１５０ゴと２５滴のジメチルホ ルムアミトン加えた。室温で１６時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ残留物にベン ゼンを数回追加した。得られた生成物乞メチレンクロライド（ｓｏ＋ｎＪ）ＶＣ 溶解し、０℃に冷却（−で３．８６　ｇ（０，０４４ｍｏｌ　）のモルフォリン 乞滴下して処理した。反心混合物を０〜５℃で２時間攪拌し、そのｇ　０．５　 Ｎ　ＨＣｌとメチレンクロライドの間に分配した。■機相ン水注Ｎ　ａ　ＨＣ０ ３とブラインで洗浄］−１蒸発させて残留物ン得た。２／１エーテル／ヘキサン で溶出するシリカゲル上ｍランシュクロマトグラフィーにより収率６５％で生成 物が得られた。 ＮＭＲ（３ｏｏ■（ｚ）　：　３．０８　（ｄｄ　ｅ　ＩＨ）、３．２０　（ｄ ｄ、ｘＨ）３゜８　（ｓ　＝　３　Ｈ）　、　５．１９　（ｄ　ｄ　ｅ　Ｉ　Ｈ ）実施例３３の加水分解法ン用い、タイトルの化合物を収率９０％で得た。 実施例３１で得られた化合物と％Ｅｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨではな〈実施例４６から の生成物を使用して、実施例２２０手順により所望の生成物ケ得た。 ！−過一旦−１１ ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−メチルベキサ−１−エン 無水テトラヒドロ７ラン（２００ｒｔｔｌ　）中の、メチルトリフェニルホスホ ニウムプロミド（１０，９７，ｌｉ＋　、　３０．７ｏｍｍｏｌ）のアルゴン雰 囲気下撹拌した一７８℃（ドライアイス／アセトン浴）の懸濁物に、ｎ−ブチル リチウム（１，５５Ｍヘキサン溶液１９．８ｍ／）を５分間で部用した。１ｏ分 後、−７８℃の浴を０℃の浴に換えて０．夕時間置き、得られたオレンジ色の溶 液を再び一７８℃に冷却した。その後溶液を、カニユーレを用いて無水テトラヒ ドロフラン（３０ｍ）中のＢｏａ−ロイシナル（６，００，９，ｚ７，９１ｒｎ ｍｏｌ）の攪拌した一７８℃の溶液にｙ時間で滴下した。混合物を３時間２室温 まであたため、その抜水（１５ｏゴ）ン加えた。ヘキサン（４Ｘ１００Ｍりで抽 出し、有機相ン合わせてブライン（１００ｍＡりで洗浄し、乾燥しくＮａ２ｓ０ ４）、濃縮して粗製３−　ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−メチルベキ サ−１−エン（６，５，ｌを得り。エーテル／ヘキサン（１／９　）によるクロ マトゲランイーにより精製３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−メチル ベキサ−１−エンＣＩ　＊　ｌＩ＋Ｈ）＋＝　２１４ ジクロロメタン（２０１Ｊ）中の３−ｊ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５− メチルベキサ−１−エン（０，４Ｂ９．２．Ｏｍｒｎｏｌ）の撹拌した溶液にｍ −クロロパーオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ、８０％ＭｃＰＢＡの１．５１９．７ ．Ｏｍｍｏｌ　）　’ｌ加えた。 ６８時間後反応混合−を０℃に冷却し、０℃の１０％Ｎａ２５ｏ３（５ｒｘｌ　 ）　ｙＩｌ−撹拌しながら加えた。ｉｓ分後、固体を口側し、ジクロロメタンで 抽出した。有機相χ会わせて０℃の１０％Ｎａ　２Ｓｏ３（６ｍｌ　）、飽和Ｎ ａＨＣＯ３（２Ｘ６ｍ）及び水（５１）で順次洗浄した。乾燥Ｌ（ＭｇＳＯ，） 、口過し、蒸発させて粗Ｈ１３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−メチ ル−１゜２−オキソヘキ蓮ン＜ｏ、４ｚ、ｌン得、これ乞ｓｏｙのＳｉＯ□上の クロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル、３／１）にかけて純粋３−ｔ−ブチ ルオキシカルボニルアミノ−５−メチル−１，２−オキソヘキサン（０，２７ｇ ％５９％）を得た。 質量スペクトル：Ｍ　−２２９ キシルメルカプト−２−ヒ°ロキシー５−　ルヘキサン メタノール（ｇ、７ｍ）中の３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−メチ ル−１，２−オキソヘキサン（２００■、Ｑ、ｓ　７　ｍｍｏｌ　）の攪拌した 溶液に、シクロヘキシルメルカプタン（ｌ　Ｏ２ＤＴ５７．０．８７　ｍｒｒ＋ ｏＲ）及びトリエチルアミン（８８■、０．８７　ｍｍｏｌ　）　Ｙ加えた。得 られた溶液７２時間環流させ、その後蒸発させて得られた残留物を１５．９の４ ０ｔＬＳｉＯ□上のクロマトグラフィー（７／３、ヘキサン／エーテル）ＶＣか け、２８１１１１９（８４％）の３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１− シクロヘキシルメルカプト−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンを得た。質量 スペクトル：Ｍ＝３４５計算値：Ｃ；６２．６．Ｈ；１０．２．Ｎ；４．０分析 値・：Ｃ；６２，９．Ｈ；１０，４．　Ｎ；３．９３−アミノ−１−シクロヘキ シルメルカプト−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン　ハイ　°ロクロラ　。 約０．２５　ｍｍｏｌの実施例５０で得られた化合物のメタノール中の攪拌した 溶液にメタノール性ＨＣＩ（約０．７５ＭＨＣｌの１０ゴ）ン加えた。８〜１２ 時間後、溶媒Ｚ蒸発させ、さらに精製することなく所望の化合物乞使用した。 ！Ｍ５２ 一２３℃の乾燥ジメチルホルムアミド（３μ）中のＢｏｅ−Ｈｌｓ　−ＯＨ（７ ２１ｎ９、ｏ、２８　ｍｍｏｌ　）の攪拌した懸濁物に、Ｎ−メチルモルフォリ ン（２９■、０．２８　ｍｒｎｏｌ　）ン含む乾燥ジメチルホルムアミド（２ゴ ）中の３−アミノ−１−シクロヘキシルメルカプト−２−ヒドロキシ−５−メチ ルヘキサンハイドロクロライド（実施例５１０手順手順用して９８η、０．２８ ｍｍｏｌの３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシルメルカ プト−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンから誘導）の溶液を加えた。ヒドロ キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、５８■、０．４３　ｍｍｏ　ｌ　）及びＮ 　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｉ）ＣＣ，５９ｍ１ｔ、　０． ２８ｍｍｏｌ　）Ｙ順久加えた。２時間後、混合物を室温とした。２２時間後、 混合物を口過し、蒸発させ、エチルアセテ−）（１８ｍ）と飽和水性ＮａＨＣＯ ３（６ｍ　）の間に分配した。層を分離し、有機相Ｚブライン（５１）で洗浄し 、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、口過し、蒸発させて得た固体を５ＩＯ２上のクロマ トグラフィー（９／１、ジクロロメタン／メタノール）にかけて８６１９（６３ ％）の所望化合物を得た。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”　−４８３！−１− 」二」旦 ３−アミノ−１−シクロへキシルメルカプト−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ サンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓアミド 実施例５１で使用した手順（Ｃ従い、実施例５２で得られた色付物ンメタノール 性ＨＣＩで処理し、得られた対応する脱保護ＨＣｌ塩をさらに精製することなく 以下のように使用しメジ宝ト１ラヒドロフラ７　（３ｘｌ　）中の、Ｂｏｃ−Ｐ ｈｅ　−ＯＨ（１，９，２Ｒ９゜０．０７２　ｓ　ｍｍｏｌ　）の攪拌した一１ ２℃の溶液にＮ−メチルモルフォリン（８，０１、０，０７２５ｍｍｏｌ　）を 滴下して加え、さらにインブチルクロロホルメートＣ９，４１！、０．０７２５ 　ｍｍｏｌ　）　’！１’加えた。３分後、上記のＮ−メチルモル７オリン（１ ６，０１，０，１４ｓ　ｍｍ、ｏｌ　）　’Ｙ含む無水デトラヒドロフラン（２ Ｎ）中のに置き、３時間後溶媒ン蒸発させ、残留物乞エチルアセテート（２０ｍ ）と飽和ＮａＨＣＯ３（６ｎｌ　）の間に分配した。層７分離し、有機相ンブラ イン（５μ）で洗浄した。乾燥しく　Ｎａ　２　Ｓ　０４）　、蒸発させ、得ら れた固体を８１０２上のクロマトグラフィーにかけ（９／１．ジクロロメタン／ メタノール）、１１ダの所望化合物７得た（収率２４％）。質量スペクトル：（ Ｍ十Ｈ）　−６３０ 無水テトラヒドロ７ラン（２５０１）中の４−（２−プロピル）−オキサゾリジ ン−２−オンの攪拌した溶液に、窒素雰囲気下−７８℃でヘキサン中のｎ−ブチ ルリチウム溶液（５０ゴ％７７．４　ｍｍｏｌ　）の溶液を５〜１０分で滴下し て加えた。−７８℃でさらに２０分間攪拌した抜、混入物のない３−フェニルプ ロピオニルクロライド（１２，７ｙｌ、　８５．２　ｍｍｏｌ　）　ｌ：加え１ こ。 反Ｇｍを室温に戻し、その温度で１〜２時間攪拌した。１００μの飽和水性アン モニウムクロライドケ加えて反ｒ；５Ｙ停止し、ロータリーエバポレーションで 揮発分を除去した。得られた水性残留物をエーテルで３回抽出し、有機相ン合わ せてプラインで洗浄し、乾燥しく　Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４）％口過して減圧下に濃 縮した。 ヘギサン／エヂルアセテートから再結晶させてタイトルの化合物（１６，６，９ ，８２％）ン得几。融点８６．５−＝　８７．５℃質）ｔスペクトル：（Ｍ＋Ｎ Ｈ）＝２７９　、（Ｍ＋Ｈ）＋−２６２実施例５５ （４Ｒ）−３−［：（２−Ｒ，）−２−（ｔ−ブチルアセチル）二辷王ｊ２ブー 立日二１ニエ又ニゲ−Ｆビル）−オキサゾリジン−２−オン 缶水テトラヒドロフラン（３ｏｍ）中の実施例５４で得られに生成物（２，２８ ｊｊ、８，７２　ｒｎｍｏｌ　）の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下−７８“Ｃで 、テトラヒドロフラン中のヘキサメチルジブロモアセテ−）（２，２１ｇ、１１ ．３４　ｍｍｏｌ　）　’ｉ加え、得られたＢ液ン−７８℃で１時間攪拌し１０ ．２０ｍ１の飽和水性アンモニウノ・クロライド７加えて反応乞停止し、水とエ ーテルの間に分配Ｃた。水性層Ｚ取りエーテルで抽出した。有機相ン合わせてｌ Ｏ％水性ＨＣ１，飽和水仙ＮａＨＣＯ３及びプラインで洗浄し、乾燥しく　Ｎ　 ａ　２　Ｓ　Ｏ４）、口過し、減圧下で濃縮した。アセトン／ヘキサンから再結 晶して所望のＮ製化合物（２，ｓｓ、９゜７９％）を得た。融点１６７〜１６８ ℃、質量スペクトル：（Ｍ十ＮＨ）＋＝３９３．　ＣＭ＋Ｈ）　−３７６無水テ トラヒドロフラン（１８ｉｔ／）中の乾燥ベンジルアルコール（ｏ、ｓ　ｓ　ｒ ｎｅ、５，１３３　ｍｍｏｌ　）の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下Ｏ℃でｎ−ブ チルリチウムのヘギサン溶液（２，５８Ｆｎｌ。 ４　、ＯＯｍｍｏ　ｌ　）　’ｉ加えた。この溶液Ｖｆ−無水テトラヒドロフラ ン中の実施例５５からの生成ＰｇＪｔｆ加えた。０℃で１時間攪拌した後、過剰 の飽和水性アンモニウムクロライドン加えることによって反応ン停止しムニ。ロ ータリーエバポレーションで揮発分Ｚ１去し、得られた水性残留物乞エーテルで ２回抽出した。有機相ン合わせてプラインで洗浄し、乾燥しくＮａ２５ｏ４’） 　、口過し。 減圧下ＶＣ濃縮して得られた油状物ビｓｉｏ、上のクロマトグラフィー（１５％ エチルアセテート／ヘキサン）で精製し、無色油状物として所望の化合物（０， ８９、！ｉ＋、９４％）ン得た。 質量スペクトル：（Ｍ）−３ｓ４ ベンジル（２Ｒ）−２−７七チル−３−フェニルプロピ実施例５Ｇからの生成物 （０，５２ｇ、　１．４７ｔｒ＋ｍｏｌ　）’！’１１　）リフルオロ酢酸とジ クロロメタンの１　：　１　（ｖ：Ｖ）溶液中に溶解し、室温で１時間攪拌した 。減圧下で挿話分乞除去してタイトルの化合物（０，４３７９，１００％）ンそ のままで結晶する油状物として得た。この非ａ製物質は、次の段階に使用するた めの充分な純度２有していた。質量スペクトル：（Ｍ）　−２９８実施例５７か らの生成＠（０，４３８ｇ％１．４７ｍｍｏｌ　）　、シフｘ　＝　／Ｌ／　ホ 、（ホリＡ／アジド（３１７ｔｔｌ、１．４７ｒｏｍｏｌ）及びトリ：ｒ−チ／ Ｌ、７ミン（２０５ａｌ、１．４７ｍｒｎｏｌ　）４乾燥ベンゼン（６Ｎ）中に 入れ、３〜５時間環流させて誘導イソシアネートの溶？；１ン得、これ７０℃に 冷却してモルフォリン（１４１ｚｚＪ。 １．６２１１／）で処理した。冷却浴７取り除いて反応物乞１時間攪拌した。反 応混合物′ｆｆ：１０％水性ＨＣＩに注ぎ、エーテルで２回抽出した。有磯相乞 合わせて飽和ＮａＨＣＯ３及びプラインで順次洗浄し、乾燥しく　ｓ　２−２　 Ｓ　ｏ　４　）、口過し、減圧下で濃縮して未ｎ製生成物を得た。５ＩＯ２上の クロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）の後、所望生成物（０， ４０３ｇ、７２％）が粘性油状物の純粋物として得られ、これはその！ｉまで非 晶質固体となった。質量スペクトル：（Ｍ）＋−３８２、ＮＭＲ（３００ＭＨｚ 、ＣＯＣｌ３．Ｐ、ＴＭＳ内部標準）７．１２−７．４０　（ｍ　、　１０Ｈ） 、　５．１８（ＡＢ；Ｊ−１２，６Ｈｚ；２Ｈ）、４８　（ｄｄ　；　Ｊ−５， ７Ｈｚ　；　ＩＨ）、３．５９（ｄ、ｄ；Ｊ−６，０，６，ＯＨｚ；４１Ｆ（） 、３．５５　（ｄ、ｄ、ｄ　；　Ｊ−３，０，６，０，１４，４Ｈｚ；ＩＨ）、 ３，３７（ｄ、ｄ、ｄ；　Ｊ−５，４８，４１４，４Ｉ（Ｚ；　ＩＨ）、３．１ ３（ｄ、ｄ；　Ｊ−６，０６，ＯＨｚ；４Ｈ）、２．８−３．１０　（ｍ、　３ Ｈ）モルフォリンの代りに無水エタノール乞使用して実施例５８に記載し１こ手 順を実施した。Ｗ量スペクトル：　（Ｍ）”−３４１、ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　 、　ＣＤＣ１３、ＴＭＳ内部標準）７．１１−４４（，１０）Ｉ）、ｓ、１７　 （ｓ　、　２Ｈ）、４，９ｓ（ｂｒ　ｓ、工Ｈ）、４．０７（ｄ、ｄ、ｄ；Ｊ− ６，６６，６６，６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．５（２ｂｒ　ＡＢＸ、２Ｈ） 、２．９−３．Ｏｓ　（ｍｅ　２Ｈ）、２．７５−２．８８（ｂｒ　ｍ、ＩＨ） 、１．２３（ｄ、ｄ；　Ｊ−６，６６，６Ｈｚ；３Ｈ） 実施例５８からの生成物（０，３１５ｇ、０．８６　ｍｍｏｌ　）　Ｙエチルア セテート（５ゴ）に溶解し、λ０％ｐｄ／ｃ　＜　０．３９　）ン入れたフラス コに注入した。得られた懸濁物７２〜４時間１気圧の水素ガスにさらした。セラ イトバツドン通す口過により触媒乞除去した。口液乞減圧下に濃縮して所望の化 合物（０，２１９，８８％）ンクリーム色の泡として得た。これンさらに精製す ることな（使用した。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）　−２７８実施例６１ （２Ｒ）−２−ベンジル−３−エトキシカルバモイルプロビオネート 実施例５８からの生成物に代えて実施例５９からの生ａｍ乞使用し、実施例６０ に記載した手順７行なった。 質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）”−２５２ベンジル（２Ｒ）−２−ベンジル−３ −モルフォリノ実施例５３に記載した混合無水物結合法により、実施例５７の生 成物ケタイトルの化合物に変換した。 質量スペクトル＝（Ｍ）＋驕３６７ タイトルの化合物に変換した。ＩＲ量スペクトル：（Ｍ）−２７７実施例５１０ 手順に従い実施例５２で得られた化合物ンエタノール性ＨＣＩで処理して対応す るＭＣＩ垣乞得、これケさらに精製することなく以下のように使用した。実施例 ５２０手順と順位の方法で実施例６０で得られた化合物と上記塩の結合を行ない 、所望の化合物７得た。 ３−アミノ−１−シクロヘキシルメルカプト−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ サンの（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（モルフォリノカルボニル）−プロピオニ ル−Ｈ１ｓアミド 実施例６３で得られた化合物乞使用し、実施例６４の手順で所望の化合物７得た 。 Ｂｏａ−ロイシナル’ＹＢｏｃ−シクロへキシルアラニナルに代え、実施例４８ ０手順により所望の化合物７得た。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝　２５４実施例６６で得られた化合物乞使 用し、実施例４９０手順で所望の化合物χ得た。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ） ＋−２７０実施ｊ−銭 ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シクロユ九、ｙ　Ａ／二鼾１身７ −曳ンニＬ−土ｌグ三ヱ／’＜１ルカブトブタン 実施例６７で得られた化合物を使用し、シクロへキシルメルカプタンをイソプロ ピルメルカプタンに代えて実施例５ｏの手順により所望の化合＠２得た。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋−３４６スルホニルブ肩ン 実施例６８で得られた化合？Ｉ’ｆジクロロメタン中の２．５当量の３−クロロ パーオキシ安息香酸により処理し、実施例４９に質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ） ＋−４１８Ｃ２□Ｈ３３ＮＯ５Ｓ（１ｙＴ（２０計算値：Ｃ８５９，１０，）に ９，４５゜Ｎ；３．２８ 分析値：Ｃ；５８．９０．　Ｈ；９．４６゜Ｂｏａ−Ｈ１ｓアミド 実施例６９で得られた化合物ン実施例５１と同様に脱保＆し、実施例５２に従い Ｂｏ　ｃ　−Ｈｉ　ｓ　−ｏｎｖ結合して所望の化合物ｌ得１こ。質量スペクト ル：ｌＤ　−５１４実施例６９で得られた化合物を実施例５１と同様に脱保護し 、得た。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　−４９１−イソプロピルスルホニルブ タン＋７）（２Ｒ）−２一実施例７０で得られた化合物乞使用し、実施例６５０ 手順で所望の化合＠Ｚ得た。質量スペクトル：　（Ｍ十Ｂ）　−６７４−イソプ ロピルスルホニルブタンの（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（モルフォリノカルボ ニル少所望化会物ン得た。 １−イソプロピルスルホニルブタン＋７）（２５）　−２二＜ンジルー３−（エ トま！カルバモＡｌ’ユニグロビオニル−Ｈ１ｓ刀主上 実施例６１及び７０で、得られた化合物ン使用して実施例６４の手順で所望の化 合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋−Ｃ３□Ｈ，、Ｎ５０７Ｓ１．５Ｈ ２０計算値：Ｃ；５６，９５．　Ｈ；７，７７゜Ｎ；１０．３８ 分析値：Ｃ；５６，９９．　Ｈニア、４７゜Ｎ　；　１０，２７ ＄８７５ ３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルスルホニ ルブタンの（２Ｓ　−２−ベンジル−３−（エトキシカルバモイル）−プロピオ ニル−Ｌｅｕアミド 実施例７０で得られた化合物に代えて実施例７１で得られた化合９Ａヶ使用し、 実施例７４の手順で所望化合物ン得た。 実施例７６ （３Ｓ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５ −シクロヘキシルベンヱ三上土と 乾燥テトラヒドロフラン（４ｊＬｔ）中のリチウムジイソプロピルアミド（４， ４０ｍｍｏｌ　）の−７８℃の溶液にアセトニトリル（０，２５ゴ、　４．４　 ｍｍｏｌ　）乞加えた。このエノラート懸濁物に。 −７８℃に予め冷却し定テトラヒドロフラン（５ゴ）中の２（Ｓ）−ｔ−ブチル オキシカルボニルアミノ−３−シクロへキシルグロバナール（Ｑ、７６　ｊｉ　 、　２．９８　ｍｒｎｏｌ　）　’！’加えた。１５分攪拌し、た後、２ｒシＭ ＣＩ　（２，３ゴ）で混Ｂ物の反応を停止し、−１０℃に加温し、２　ＭＨＣｌ 　ｃ　ｓ、ｏ　ｍ　）で酸性化し、エーテルで抽出し、これ乞ＭｇＳＯ４で乾燥 させて蒸発させた。エチルアセテート／ヘキサン混合物乞使用するシリカゲル上 でのフラッシュクロマトグラフィーにより油状の所望の化合物０．３６（１（４ １％）ン得た。 Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２０３Ｑ４Ｈ２０計算値：Ｃ；６３，３０．Ｈ；９．５６゜Ｎ　 ；　９，２３ 分析値：　Ｃ；６３，５１．Ｈ；９，６６゜Ｎ；８．８１ （３Ｓ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５ −シクロヘキシルペンタンニトリル（０，２３００１１，０，７６６ｍｍａｌ） ｋ−ラネーニッケル（０，２３０ｇ）と共にメタノール（２０ｍ）及びアンモニ ア（Ｉｓｄ）中３気圧で水素化し１こ。混合？！ｌを口過し、蒸発させてエチル アセテート中に溶解し、０．５ＭＢ５ＰＯ４で抽出した。水性相γ固体に２Ｃ０ ３で塩基性化し、りｂロホルム中２５％イソプロパノ−な質量計算値：　３００ ，２４１１．　分析値：　３００．２４３９咽ヨ１−ヱＬｊ１ ミノ）−３−ヒドロキシ−４−ｉ−ブチルオ０℃の乾燥メチレンクロライド（３ μ）中の（３８＃　４８　）　−１−アミノ−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブチル オキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルペンタン（３０，８■、０．１０ ２ｍ、ｍｏｌ　）に、４−メチルペンタノイルクロライド（１７，Ｏｉｌｌ　。 ｏ、ｉ　２３．ｒｎｒｎｏｌ　）とトリエチルアミ７（２０，Ｏｍｌ、　０．１ ４３ｍｍｏｌ）ン加えた。混合物ンＯ℃で１時間攪拌し、蒸発させてメタ／−ル （３ｍ７）にとり、Ｉ　ＭＮａＯＨ（１ｍｌ　）で処理し１こ。 １時間攪拌した後、混合＠ンエーテルで希釈し、０．５ＭＨ３Ｐ０．。 飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液及びブラインで頴次洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾 燥し、蒸発させて油状の４１．０■（１００％）の所望生成物を得た。 一分析− ＣＨＮ　Ｏ，０，２５Ｈ２０計算値：Ｃ；６５．５５．Ｈ；　１０．６３゜１６ 　２８　２　。 Ｎ　；　６．９５ 分析値：　Ｃ；６５．５２　、　、Ｈ；　１１．０２　。 Ｎ　；　６，７７ ！ｍ　Ｊｊｌ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（３−メチルブチルカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ −４−アミノ−実施例７８で得られた化合物（３６，９■、　０，０９２　ｓ　 ｍｍｏｌ　）ン、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ中で１時間攪拌した。溶媒ン除去し 、ジメチルホルムアミド（０，５ｍｌ　）とＮ−メチルモルフオリｙ（２３ｍｌ 　、　０．２１ｍｍｏｌ）Ｙ加えた。 −２３℃のジメチルホルムアミド（０，３１１Ｌｔ）中のＢｏｃ−Ｐｈｅ　−Ｈ ｌｓ　−ｏｎ　（３８，！Ｍ！ｌ；ｌ、　０．０９５７ｍｍｏｌ）及び１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（ｓ　ｓ、ｓｍｐ、　０．２９２ｍｍｏｌ　）に、１ −エチル−３−ジメチルアミノブロビルカルボジイミドーイドロクロライド（１ ８，９１９，０，０９８６ｍｍｏｌ）’を加えた。１時間後、前記アミン溶液ン 加え、さらに２時間後混合物を室温にあたためて１８時間攪拌した。混合物乞飽 和Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液に注ぎ、エチルアセテート中に抽出してこれを水とブラ インで況浄し、その後Ｎａ　２Ｓｏ４で乾燥し蒸発させた。残留物の３％ＣＩ（ ３０Ｈ／ＣＨＣｌ　３−ｇ使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、 ４３．３１ｎ９（６９％）の白色固体を得た。融点１６８〜１７２℃。 実施例８０ クロヘキシルペンタンのＢｏｃ−Ｈｉｓ　ミ　”実施例７８で得られた化合物と 、Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ　−ＯＨではな（Ｂｏｃ−Ｈｉｓ−ＯＨ’Ｙ使用 して実施例７９０手順により所望化合物ン得た。 −３−ヒドロキシ−４−ｔ　−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−シクロへキ シルペンタン 実施例７７で得られた化合物と、４−メチルペンタノイルクロライドの代’ｌに イソプロピルスルホニルクロライドχ使用して実施例７８０手順で所望の化合物 ン得た。 去−１−主−１１ （３Ｓ、４Ｓ＞−１−（２−プロピルスルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４ −アミノ−５−シクロへ□ キシルペンタンのＢｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓアミド実施例８１で得られ１こ化合物 ン使用して、実施例７９の手順で所望化合物ン得た。融点１７４〜】７７℃。 」Ｌ」側二鮭−互王 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ｄｉ−３−ピラゾリルアラニンメチル五色二と 一１０℃のジメチルホルムアミド（１０ｄ）中のｄｌ−３−ビラゾリルアラニン メチルエステルジハイドロクロライド（ｄｌは右旋性／左旋性の５０１５０混合 物を示す）　（２，０５ｇ＋８．５ｍｍｏｌ）ｆｆ％Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　Ｎ−ヒ ドロキシスクシンイミドエステル（２，５０９、６，９０ｍｍｏｌ　）とＮ−メ チＡ／−ＥＡ／フォリン（２，８ｍ　、　２５　ｒｎｍｏｌ　）　’ｌ加えた。 混合物ｙ７−１０”ｃで１時間、その後２５℃で１２時間攪拌した。混合物ケエ チルアセテートと飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液の間に分配し、エチルアセテＣ２、 Ｈ２８Ｎ４０５０．２５Ｈ２０計算値：　Ｃ；　５９．９２．Ｈ；６．８２゜Ｎ ；１３．３１ 分析値：　Ｃ；　５９，８２　、　Ｈ；　６，７５　。 Ｎ；１３．１３ ジオキサ７　（１，５ｍ　）中のＢｏｃ−Ｐｈｅ−ｄ２−３−ピラゾリ／ｌ／７ う＝ン（０，２１０ｐ　、　０．５０５ｍｔｏｏｌ　）及び水（１，（ｌａＡり 乞水ｉｙｒヒリチウムー水和ｍ（０，０２７２，９、０，６４８ｒｎｒｎＯＩ） ”’Ｑ処理し、２５℃で３０分間攪拌し、０，３２　ｒｎｌ（０２ＭＨＣＩ　テ 反すを停止し７た。混合物ケクロロホルム中に注ぎ、水で洗浄し、Ｎａ、２Ｓ０ ４で乾燥して蒸発させて０−１８４！！（９１％）の所望化会物乞得た。 Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４ｏ５０，２５Ｈ２０計算値：Ｃ；５９，０３．　Ｈ；６，５６ ゜Ｎ；１３．７７ 分析値：Ｃ；５８，６６、Ｈ；６，７ｏ。 ロヘキシ巳ゴンタンの扶工虹」」□ユ且上ユ３−ピラゾリルアラニンアミド 実施例７９０手順で、実施例７８で得られた化合物を使用し、Ｂｏａ−Ｐｈｅ− Ｈｉｓ−ＯＨの代りに実施例８４で得られた化合Ｐ９１ｊヲ使用して所望の化合 物７得た。 Ｃ３□Ｈ５８Ｎ６０６ｏ、７５Ｈ２ｏ計算値：Ｃ；６３．８１．　Ｈ；８．６１ ゜Ｎ；１２．０７ ケ析鑓　Ｃ；６３−９５．Ｈ；８．７０゜Ｎ；１１，７９ 旦キシカルボニル　ミノ−２２−一−″″′−Ｌオロー５−シクロへキシルペン タノ七二上乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｄ）中のＢｏａ−シクロヘ キシルアラニル（６，６０ｇ、２５，８１１Ｌりン、エチルブロモジフルオロア セテート（１０，５９、ｓ　１．７ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（４，２５９、６５ ，Ｏｍｍｏｌ　）で処理した。混合物′ｆｔ２時間超音波混合しく１５〜２５℃ ）、飽和水性ＮａＩ（Ｃｏｘ溶液に注ぎエチルアセテートで抽出しに、有機相ｙ ！−Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４で乾燥し、残留＠をエチルアセテート／ヘキサン混合 物でのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、３，２７ｇ（３３％）の所 望化−＆物と１．４５　ｆｌ　（１５％）の３８異性体ン得に。 ３Ｒ異性体：融点１０６〜１．０９℃、３Ｓ異性体：融点７１〜（３Ｒ，４Ｓ） −１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジフル：＃ロー４−ｔ−７／チルオキシカル ボニルアミノ−５−ゴｃ１シΣ虹乙乞≦乙２ン メタノール（６μ）中の実施例８６で得られた化合物（５２５，Ｑ＋＋＋）ｔ　 １，３８　ｒｎｍｏｌ　）にＮａＢＨ（１０６ｑ　、　２．８　ｍｍｏｌ　）χ 加えた・混合物を１時間攪拌し、飽和水性Ｎａ　ＨＣＯ３溶液に注ぎ、エチルア セテートで抽出し、これＹ　Ｎａ　２　Ｓ　０４で乾燥し、蒸発させて４６７■ （１００％）の所望生成物を得た。ＤＣＩ−ＭＳ　：　（Ｍ十Ｈ）＋＝　３３　 ｇ実施例８８ 姐シ土辷二（竺ムヨユ璽ｑ二七上ユ」 −ヒ）”ｏ＄クシ−１，１−ジフルオロエｆ　ル）−２−オキサゾリジノン 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍ）中の実施例８７　（５９６１１９ ，１，７７ｍｍｏｌ　）で得られた化合物に、ＤＭＦ（５ｍ／）中のＮａＨ（２ ６０ｍ９　、６．５　ｍｍｏｌ）、油中６０％、ヘキサンで洗浄）ｖｏ”ｃで加 えた。混合物乞室温で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエチ ルアセテートと飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液の間に分配し、有機相Ｙ　Ｎａ　 ２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発させて４７２７７９（１００％）の油状の生成物を 得た。 Ｎ；５．２３ 分析値：Ｃ；５ｔ０１．　’Ｈ；７，０５゜Ｎ；５．３２ 実施例８９ （３Ｒ，４８）　−４−シクロヘキシルメチル−５−（２−メシルオキシ−１， １−２°　ル　ロエ　ル　−２−オキ　・１ジノン ０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５１Ｌｔ）中の実施例８８で得られた化合物（４６０ＩＱ 、　１．７５ｍｒｎｏｌ　）に、トリエチルアミン（０，３６ｒｎｌ　。 −アジド−１，１−ジフルオロエチル）−２−オキサゾ１ジノン ルアセテート中に注ぎこれを水とブラインで洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾 燥し、蒸発させた。残留物をエチルアセテート／ヘキサン混合物によるシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにかけ、１１６．９■（７７％）の油状の生成物を得 た。質量スペクトル：ＥＩ　。 ＣＭ＋１（）−２８９ メーに土Ｌ９１ （３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシ、ルメチル−５−（２−イソプロピルメルカ プト−１，１−ジフルオロエチル　−２−オキ　゛１ジノン ０℃のＤＭＦ（４ｍ）中のＮａＨ（８５，０ｍ９　、２．２２　ｍｍ０１　。 油中６０％、ヘキサン洗浄）にイソプロピルメルカプタン（０，４０ＸＦ／　、 　４．３　ｍｍｏｌ　）を加えた。１５分後ＤＭ、Ｆ　（４ｍ　）中の実施例８ ９で得られた化合物（３７３，４ｑ　、　１．０９　ｍｍｏｌ　）を加え、混合 物を１６時間５０〜６０℃に加熱した。混合物をエチルアセテートに注ぎ、これ を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ蒸発させ１こ。残留物をエチ ルアセテート／ヘキサン混合物によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかげ 、２５８，０ｍ９（７３％）の固体生成物を得た。融、色２石〜％′乙。 Ｃ１５Ｈ２５Ｆ２ＮＯ２Ｓ　計算値：Ｃ；５６．０５．Ｈｉ７．８４゜Ｎ　；　 ４．３６ 分析値：Ｃ；５６．０９．Ｈ；ａ、０２゜Ｎ；４，１４ イソプロピルメルカプタンの代りにイソプロパツールを使用し、実施例９１０手 順で所望の生成物を得た。 ジオキサン（４，５ｍ）中の実施例９０で得られた化合物（１１３，９ｑ、　０ ．３９５ｍｍｏｌ　）と水（３ｍＪ）にＢａ　（ＯＨ）　２　”８Ｈ２０（０， ２５９、０，７９ｍｒｎｏｌ）を加え、混合物を１３時間加熱環流させた。混合 物を口過し１口液を濃縮し、水とエーテルの間に分配し、エーテルで抽出した。 有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて１０８１ｎ９（１００％）の油 状の生成物を得１こ。質量スペクトル：　ＦＡＢ　、　（Ｍ十Ｂ）＋＝　２６３ （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２゜実施例９３０３０手順実施 例９２で得られた化合物を使用して所望の化合物を得た。 一１０℃のＴＩ（Ｆ（２ｍ）中のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ｘ６９−ｓｑ 、　ｏ、４４９ｍｒｎｏｌ　）に、Ｎ−メチルモルフォリン（４８ｔＬｄ　、　 ０．４４ｍｍｏｌ）　、次にイソブチルクロロホルメート（５７１ｔｌ　、　０ ，４４ｍｒｎｏｌ　）を加えた。３分後、ＴＨＦ（＋ｍ）中の実施例９３で得ら れた化合物（１ａ５．ＯＷ、　０，４０ｒｎｍｏｌ）を加え、反応物を一１０℃ で１５分攪拌し、その後室温で２時間攪拌した。混合物をエチルアセテートで希 釈し、０．５ＭＨ３Ｐ０゜飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液及びブラインで順次洗 浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物をエチルアセテート／ ヘキサン混合物でのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、１８４−０η （７４％）のガラス状の生成物を得１こ。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３−　四）：　０．９　（ｄ、６Ｈ）、１． ４　（Ｓ　、　９Ｈ）、３．１　ｓ−３，００（ｍ、　２Ｈ）、３．８０−３− ６０（ｍ、３Ｈ）、４．０５−３．９５　（ｍ　、　ＩＨ）、４．４−４．２　 （ｍ、２Ｈ）、４．５ｓ（ｄ、ＩＨ）％　５．１０　（ｄ、　ＩＨ）、　６−１ ５　（ｄ、　ＩＨ）実施例９５０５０手順実施例９４で得られた化合物を使用し て所望の／ｉ−５物を得た。 実施例９３０３０手順り遊離アミンに加水分解した実施例９１で得られた化合物 を使用し、実施例９５０５０手順望の生成物を得た。 Ｃ３４Ｈ５５Ｆ２Ｎ３０５Ｓ　計算値：Ｃ；６２，２６．Ｈ；８，４５゜Ｎ　； 　６．４１ 分析値：Ｃ；６２，３２−　１（；８．７８゜実施例９５で得られ１こ化合物（ ７２，０Ｉｎ９　）と、メタノール（３ｍｌ？）中の炭床上１０％ノくラジウム （４：１１９）と酢酸（１ゴ）を水素雰凹気下に８時間攪拌した。混合物を口過 し、濃縮し。 エチルアセテートとＩＭの水性Ｎ　ａ　２　Ｃ０３溶液の間に分配し１こ。 有機抽出物をＮ　ａ　２　Ｓ　０４で乾燥させ、蒸発させて６３．２１Ｗ（９２ ％）の固体状の所望生成物を得た。 質量スペクトル：Ｅｌ、Ｍ＋−５９６ 去一旦一旦一」ヱ （３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２゜２−ジフルオロ−１−イソ ペンチルカルボニルアミ□ ０℃のＣＨ２Ｃｌ□（２μ）中の実施例９８で得られた化合物（５８６９，０， ０９８２ｒｎｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルフォリン（１６１１１、１，５ｍｒｎ ｏｌ）とイソカプロイルクロライド（１５ｕｌ　、　０．１１　ｍｒｎｏｌ　） を加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物をエチルアセテートで希釈し、ｏ、 ｓ　ＭＨ２ＰＯ，、飽和水性ＮａＨＣＯ溶液及びプラインで順次洗浄し、　Ｎａ 　２　ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物をエチルアセテート／ヘキサン混合 物でのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、３９．６■（５８％）の固 体状生成物を得た。 Ｃ３７■ｌ６ｏＦ２Ｎ４０６計算値：Ｃ；６３．９５．Ｈａｓ、７ｏ。 Ｎ；８−０６ 分析値：Ｃ；６４．０７．Ｈ；９．０７゜Ｎｉ７，７３ 実施例１００ （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２゜２−ジフルオロ−１−ンブ ロヒＡ／　２　ｓｚ　主三０Ｈ２Ｃ１２（２１１Ｊ）中の実施例９７で得られに 化合物（５０，０ダ、７０．０７６２　ｍｍｏｌ　）に、ｍ−クロロ過安息香酸 （４２，０９，０，２０ｍｍｏｌ　ｓ純度８０％）を加えた。１時間後、混合物 をエチルアセテートで希釈し、冷却した１０％水性Ｎ　ａ　２　Ｓ　０３溶液、 飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３’ｆＪ液及びプラインで順次洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ 　０４で乾燥し、蒸発させた。エチルアセテート／ヘキサン混合物でのシリカゲ ル上でのクロマトグラフィーにより４２．４■（８１％）の固体状生成物が得ら れた。 Ｃ３４Ｈ５５Ｆ２Ｎ３０７８　計算値：Ｃ；５９，３７．ｌ（；８．０６゜Ｎ； ６．１１ 分析値：Ｃ；５９．０５．：［（；８，３３゜−６０℃のＣＨ２Ｃｌ２（ｊ　Ｎ 　）中のオキザリルクロライド（１９ｕｌ、　０．２２ｎｎｍｏｌ　）　Ｋ、　 ＣＨ２Ｃｌ２　（１ｙ＋／）中のジメチルスルホキシド（２４ａｔ、　０．３４ ｍｍｏｌ　）を加えた。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（３罰）中の実施例９５で得ら れた化合物（４４，０■、Ｏ，ｏ　７０７　ｍｍｏｌ　）を加えた。反応物を２ ０分間攪拌し、トリエチルアミン（７５ｔｔｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。 混合物を２０分間攪拌し、冷却した２０％飽和水性Ｎ　ａ　ＲＳ　Ｏ４溶液にす ばやく注ぎ、エチルアセテート（４ＷＬｔ）とへキサン（１２ｍ）で希釈した。 有機相を水、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。 エチルアセテート／ヘキサン混合物でのシリカゲル上のクロマトグラフィーによ り３７．３Ｉｎ９（８５％）の固体状生成物を得た。質量スペクトル：Ｅｌ、Ｍ ＋−６２０実施例１０２ 巳ｌヒュニリゴニＬニヱムづ二土≦伎上オロー１−イソプロピルスルホニル−５ −シ　ロへキシルヘンタンのＢｏ、ｃ　−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミ　０実施例１０１ ０手順で、実施例１００で得られた化合物を使用して固体状の所望の生成物を得 た。 Ｃ５４Ｈ５３Ｆ２Ｎ３０７Ｓ０．５Ｈ２０計算値：Ｃ；５８．７７、Ｈ；７，８ ３゜Ｎ；６．０５ 分析値：Ｃ；５Ｂ、８５．Ｈ；７．ｓ７゜Ｎ　；　５，９０ 実施例１０３ ９ｐ二土２２ムコニＬ辷二ら」二臼２ 乙−」二土任佼エヱむレニ１づり上 ヘキシルペンタンのＢｏａ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミド実施例１０１０手順で、実施 例９６で得られた化合物を使用して所望の生成物を得た。 実　１０４ （４Ｓ）−３−オキソ−４−アミノ−２，２−ジフルオ０−１−イソプロピルメ ／シカブドー５一実施例１０１０手順で、実施例９７で得られた化合物を使用し て固体状の所望の生成物を得た。 Ｃ３４Ｈ５３Ｆ２Ｎ３０５Ｓ０．５Ｈ２ｏ　計算値：Ｃ；６１．６１．Ｈ；８． ２１゜Ｎ　；　６，３４ 分析値Ｈｅ；６１，６８．Ｈ；８，２５゜Ｎ　；　６．２２ 実施　１０５ （４Ｓ）−３−オキソ−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−イソペンチルカ ルボニル　ミノニ５−シクロへキシルペンタンの Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミド 実施例１０１０手順で、実施例９９で得られ１こ化合物を使用して固体状の所望 生成物を得た。 ０３７Ｈ５８Ｆ２Ｎ４０６計Ｎ値：　Ｃ；　６　ｔｉ　４　、Ｈ；　８−４４　 。 Ｎ；８．０９ 分析値：Ｃ；６３，８４．　Ｈ；８．４３゜（２Ｓ、３Ｓ）−１−アジド−３− ｉ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−Ｚ！５−二」！力Ｚ − メタノール（１０ゴ）中の実施例４９で得られた化合物（１、Ｏｍｎ＋ｏｌ　） の攪拌した溶液を、ナトリウムアジド（２１４ｍｍｏｌ）とアンモニウムクロラ イド（１，８ｒｎｍｏｌ　）とともに２時間環流させた。溶媒を蒸発させ、残留 物ケ熱クロロホルムのい（つかの部分に抽出した。抽出物乞口過し蒸発させて得 た残留物ｙａ＝ｓｉｏ２上でヘキサン／エーテル混合物で溶出してクロマトグラ フィーにかけ、７６％の収率で所望化合物Ｚ得た。 融点５０〜５２℃。 実施例１０７ （２Ｓ、３Ｓ）−１−アミノ−３−ｊ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ ドロキシ−５−メチルヘキサンハイドロクロライド 添加しニア：ＣＨＣｌ３を含むメタノール中に溶解した実施例１０６で得られた 化合物（４００■）を１０％Ｐｄ／Ｃ（４０■）上３気圧の水素で水素化した。 口過し、蒸発させて所望の化合物（３０５■）を得た。 ０℃に冷却したクロロホルム（１０ｄ　）中の実施例１０７で得られた化合物（ １，Ｏｍｍｏｌ　）とトリエチルアミン（２，Ｏｙｎｒｎｏ　１　）ノ溶液に、 　ＣＩ（Ｃ１３（２ｊ１７）中のイソバレリルクロライド（１，０ｍｒｎｏｌ） ン加えた。３時間後、溶液を１０％クエン酸、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３及びブライ ンで順次洗浄した。乾燥し、蒸発させて所望の化合物を得た。 ヌニＬ−１Ｌ」」ユ 実施例６７で得られＴこ化合物乞、実施例１０６０手順により処理して所望の化 合物乞得た。 Ｃ１５Ｈ２８Ｎ４０３　計算値：Ｃ；５７．６７、Ｈ；９，０３゜Ｎ；１７．９ ３ 分析値：Ｃ１５７，５４，Ｈ；９．１４゜Ｎ；１７，５７ 蒸−遍一皇−ユ上Ｌ （乞ジ、３Ｓ）−１−（イソバレリルアミノ　−２−ヒドロキシ−３−ミノ−５ −ル Ｃ３゜Ｈ５ｏＮ６０６０．５Ｈ２０計算値：Ｃ；６１−６２．’Ｈ；８−２４゜ Ｎ；１３，４７ 分析値：Ｃ；６１．６８．Ｈ；８，３１゜Ｎ；１３．．３４ 実施例７９の手順で、実施例１０９で得られた化合物を使用１、て所望のイＰを 物シ１六− Ｃ３ｏＨ４４Ｎ８０５Ｈ２０計算値：Ｃ；５８．６２．　Ｈ；７，５４゜Ｎ；１ ８，２２ 分析値：　Ｃｉ　５８−７１　、Ｈ；　７．４５　。 ’Ｎ；１８，２２ 実施例１１２ ４、（Ｓ”）−ｔ−ブチルオキシカルボニル　ミノ−５乾燥トルエン（６０ｒｎ 、ｇ）中のＢＯＣ−シクロヘキシルアラニンメチルエステル（１０，２ｇ、３５ ，８　ｒｎｍｏｌ　）の−７８℃の攪拌した溶液に、ジイソブチルアルミニウム ７〜イドライト°（トルエン中の１．５Ｍ溶液３４μ）を加えに０３０分後、ビ ニルマグネシウムプロミド（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１？１り溶液１ ０８ｍ）を加えた。０℃で１５時間攪拌しに後、メタノールで混合物の反応を注 意深く停止し、ロッシェル塩（１４Ｃ１ｊの水中の飽和水溶液２２１）で処理し １口過した。固体をエチルアセテートで５回抽出し、抽出物と０液を合わせ、有 機相をブラづンで洗浄し、乾燥し、口過し、蒸発させてｔ由状物（１０，２ｇ） ｙ＜得た。ヘキサン／エチルアセテート混合物でシ１ツカゲル上で溶出するクロ マトグラフィーにより６．１ｇ（６０％）の所望生成物を得た。 Ｃ１６Ｈ２９Ｎ０３Ｈ２０計算値：Ｃ；６６．８．　Ｈ；１０．３゜Ｎｉ４．９ 分析値：Ｃ；６６．９．Ｈ；１０，２゜Ｎ；４．７ 去−ｍユニ ４−　（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ，Ｓ）二旦ｔルー２−オキサユ２ 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）　（５０ｍｌ　）中の実施例１１２で得 られた生成物（２，８０ｇ、　９．８８　ｍｍｏｌ　）　’ｌ、乾燥ＤＭＦ中の ＮａＨ（油中６０％懸濁物５９３　Ｔｎ９　、１４．８　ｍｍｏｌ。 ヘキサン洗浄）の攪拌した懸濁物に加えた。３時間後、混合物の反応を停止しく ７５０ｍ水＋１００ゴブライン）、エーテルで抽出した（　５　Ｘ　１００　Ｉ ｌｌ　）。有機相を合わせてブラインで洗浄しく３Ｘ５０ｙ＋／）、莢！、ＩＺ ＝ｆ　Ｍ　ｇＳ　Ｏ，’）、口過し、蒸発させて油状物（２，２：＋ｇ）ｖ得た 。粗生成物のＮＭＲスペクトルに！す５８：５Ｒジアステレオマーの８２：１８ 混合物であることが判明しブこ。シリカゲルクロマトグラフィーにより純粋ジア ステレオマーを８０％回収した。 ｓｓ：ｃｍ２Ｈ□、■２計算値：Ｃ；６８．９．　Ｈ；９．１゜Ｎ；６．７ 分析値：Ｃ；６８．４．Ｈ；９，２゜ Ｎ；６．５ 質量スペクトル：（Ｍ＋１）　−２１０５Ｒ：質量スペクトル：（Ｍ＋１）”− ２１０実施例１１４ （３Ｓ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−５−シクロヘキシル−１−ペン テン ジオキサン（ｔ８０．ｄ）中の実施例１１３で得られた５ｓジアステレオ？　− （２，０６、！ｉ＋　、　９．８４　ｍｍｏｌ　）と水（１２０７１１Ｊ）に。 水酸化バリウム８水和物（６，２４９、１９，８ｍｒｎｏｌ　）’を加え１こ。 混合物を１８時間環流させ、冷却し、口過し、濃縮して水中に取り、エチルアセ テートで抽出し、これＹ　Ｎａ　２　Ｓｏ　４で乾燥し、蒸発させて１，６４　 ｆｉ　（９１％）の所望生成物を得た。融点５９〜６１℃。 Ｃ１□Ｈ２□Ｎｏ　計算値：ｃ；’ｙ２．ｏｓ、Ｈ；１１，５５゜Ｎ；７，６４ 分析値：Ｃ；７１．６７、）Ｉ；１１．６８（３Ｓ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ− ４−ｔｅｒｔ−プトキメチレンクロライド（２０ｔｐＪ　）中の実施例１１４で 得られた化合物（１，６２９、８，８４ｍｍｏｌ　）に、ジーｔｅｒｔ−プチル ジヵルポネート（ｌ、９３ｇ、ｓ、ｓ４ｍｍｏｌ）Ｌ加えた。混合物？：１４時 間攪拌し、エチルアセテートで希釈し、０．５ＭＩ（３ＰＯ４、飽和Ｎ　ａ　Ｈ ＣＯ３及びブラインで頴次洗浄し、Ｎａ２５ｏ４で乾燥し。 蒸発させて２，５１ｇ（１００％）の所望化合物を得た。 実　１１６ （３Ｓ、４Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ−５−シクロヘキヱｌニジ仁り乙 ０℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３ｄ）中の実施例１１５テ’ｒｓラレタ化 合物（３２ｒ、６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を２−ボラビシク０（３，３，１） ノナｙ　（４，６ｍｌ　、　ＴＨＦ中２．３　ｍｍｏｌ　）で処理Ｌ７．：、３ 時間後室温で水（０，１１）　、次に水（１１）中のＮａ０Ｈ（２８０ｍ９　、 ７．Ｏｍｍｏｌ　）　、次に３０％Ｈ２Ｏ２（０，７０ｄ　。 ６゜９　ｍｍｏｌ　）　’ｌ加え、混合物乞９０分間５０℃に加熱した。混合物 乞濃縮し、エチルアセテート中に溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾 燥し、蒸発させてシリカゲル上でクロロホルム中の２％メタノールによりクロマ トグラフィーにかけ、３５１．１Ｍ９（１００％）の油状の所望化合物を得た。 ＤＣＩ　−ＭＳ；（Ｍ＋Ｈ）　−３０２４−ｔ−ブチルオキシカルボニル　ミノ −５−シクロヘキシルペンタン 実施例１１６で得られ１こ化合物を、実施例８９の手順により反応させ、所望化 合物を得た。 Ｅｌ−ＭＳ：Ｍ　−３７９ 遭−１−主ニュ」ｌ 実施例１１７で得られた化合物を、実施例９００手順により反応させ、所望化合 物２得た。 ＤＣＩ−ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）±３２７ミノー５−シクロヘキシルペンタンの 実施例７９の手順で、実施例１１８で得られた化合物を使用して所望化合物２得 た。 Ｃ３□Ｈ４６Ｎ８０５０，５Ｈ２０計算値：Ｃ；６０．０８．　Ｈ；７．６４゜ Ｎ；１８．０８ 分析値：Ｃ；６０．３５．Ｈ；７．４８゜Ｎ；１７，７５ 実施　１２０ 一１０℃の１−アミノ−２，３−プロパンジオール（１５，２９％１６７ｍｍ０ １）と水（７０ｍ）中のＮａ０Ｈ（８，１９，２０４ｍｍｏ　１　）　”；ｆエ ーテル（３０ｄ）中のベンジルクロロホルメート（２８，５ｄ、２００ｍｍｏｌ ）Ｙ２０分間で滴加して処理した。 反応物を０℃で３０分間攪拌し、その後室温で２時間攪拌した。 渭合物を２ＭＨＣｌで酸性化しエチルアセテートで抽出し、これｙ！−０，５Ｍ Ｈ３ＰＯ４及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物 をベンゼンから再結晶させ、１６．５９ｇ（４４％）の白色粉末の所望生成物を 得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ−ＰＧ”　）　”　３．１２　（ｄｄ　、　 Ｉ　Ｈ）、３、ｚｓ（ｄｄ、ＩＨ）、３．５０　（ｍ、　２Ｈ）、３．６８　（ ｍ　、　ＩＨ）、５．０８　（ｓ　、２Ｈ）、７．３５　（ｍ、５Ｈ）実施例１ ２１ １−メチルアミノ−２３−プロパンジ　−と中の実施例１２０で得られた化合物 （ｉ　７．Ｏｙ　、　７５．５　ｍｍｏｌ　）を１０分間で滴加した。混合物７ ２時間環流させ、冷却し、水（１０ｍ１）　、　３ＭＮａＯＨ（４０ＴＪＬｌ） 及び水（２０ｍ）を順次加えて反応を停止し５口過して濃縮した。残留物乞水に 溶解し、これをエーテルで洗浄して蒸発させた。残留物をバルブ−バルブ蒸留し て２．０９Ｃ２５％）の油状の所望化合物Ｚ得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣＩ　３，９１１１Ｊ）　：　２，４５　（ｓ 　、　３Ｈ）。 ２−６ｓ（ｄｄ、ｘＨ）、２．７７　（ｄｄ　、　ＩＨ）、３．６１　（ｄｄ　 、　ＩＨ）。 ３．７２（ｄｄ、ＩＨ）、３．７８（Ｍ、ＩＨ）０℃のジオキサン（ｓｄ）中の 実施例１３６で得られ１こ化合物Ｃ１，５３ｇ　、　６．５　ｍｍｏｌ　）に、 実施例１２１で得られた化合物Ｃｏ、６５４ｇ　、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。 反応物を０℃で１時間攪拌し、その後室温で１時間攪拌し、蒸発させてクロロホ ルム９５％メタノールによりシリカゲル上でクロマトグラフィーにかげ、１．８ ５５ｇ（８４％）の油状の所望生成物を得にＯＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３．−）、２．８８　、２．８９　（Ｓ　。 ３Ｈｔｏｔａｌ）、３．０５　（ｍ、　２Ｈ）、３．２６−３．６０　（ｍ　、 　５Ｈ）％３．７３　（ｓ　、　３Ｈ）、３．８０（３，３Ｈ）、４．７０　（ ｍ　、　ＩＢ）、５．０７　（ｂｒｏａｄ　ｔ、　１上Ｉ）、６．８３　（ｄｄ 、ＩＩ（）、７．０２　（ｄ　ｄ　。 ＩＨ） ノ）カルボニル−（０−メチ乞Σデ兄之ヱθ℃のジオキサン（４μ）中の実施例 １２２で得られた化合物（１１４１１１、Ｏ−３５５ｍｒａｏｌ　）と水（２ｍ ／）をＬｉＯＨ□−水和物（４２，Ｏｑ　、　１　ｒｎｍｏｌ　）で処理した。 ９０分後、２ＭＨＣｌ（０，６１１Ｌｔ　、　１．２　ｒｎｍｏｌ　）　”を加 え、蒸発させて泡状物を得、これ乞さらに精製せずに使用した。 ＤＣＩ　−ＭＳ　：　（Ｍ十Ｈ）＋＝３２７（２Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−２， ３−ジヒドロキシプロピルアミノ　−力ルボニルー２−ベンジルプロピ　ン　ベ ンＳ゛ルエスール 実施例１２１及び実施例５７で得られた化合物から実施例９５０手順により調製 した。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　３　、兜）　、　３．００　（ｓ　、　３ Ｂ　）　。 ５、Ｉ　Ｑ　（ｍ　、　ｚＨ）、７．１０−７．４０（ｍ、ｌ０Ｈ）；ＥＩ−Ｍ Ｓ：メタノール（１０ｍ）中の実施例１２４で得られた化合物（２００ｍｇ、０ ．５２３ｍｒｎｏｌ　）とカーボン上１０％ｐｄ　（２００■）を水素雰囲気下 ３時間攪拌した。反応物を口過し、蒸発させて１４８〜（９７％）の油状の所望 生成物を得た。 Ｃ１５Ｈ２１Ｎ０５０２５Ｈ２０計算値：Ｃ１６０，０９，Ｈ；７．２３゜Ｎ； ４．６７ 分析値：Ｃ；５９，７６、Ｈ；７，１０゜Ｎ　；　４，４５ 実施例１２６ ジメチルアミンと実施例１３６で得られた化合物から、実施例１２２０手順によ り調製した。 実施　１２７ ジメチルアミノカルボニル−（（，０−メチル）−ロジン例１２３の手順で実施 例１２６で得られた化合物から調製した。 ＥＩ−ＭＳ：Ｍ　＝２６６ Ｃ１３Ｈ□８Ｎ２０４計算値：Ｃ；５８，６４．）（ｉ６．８１゜Ｎ；１０．５ ２ 分析値”Ｃ；５８．４４．Ｈ；６．８７゜３．３−ジメチルグルタル−モノ−カ ーブ　ルエス力とテトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ、５ゴ）中の３．３−ジメチルｔ −ブトキシド（３９５９，３，５ｍｍｏｌ　）で処理し１こ。３０分後、溶液乞 濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、エーテルで洗浄しに０水性相７　Ｑ、５　Ｍ Ｈ３ＰＯ４でＰＨ４才で酸性化し、クロロホルムＮＭＲ（３００ＭＨｚ　−ＣＤ Ｃｌ３−　Ｖ’ｆｉ　）　、１．１３　（ｓ　−６Ｈ）　。 １．４７　（ｓ　、　９Ｈ）、２．３３　（ｓ　、　２Ｈ）、２．４５（＋５． ２Ｈ）’１例１２８で得られた化合物とフェニルアラニンベンジルエステルｐ− ）ルエンスルホン酸塩から、実施例９５の手順により調製した。 ＮＭＲ（３００ｂｉＩ−１ｚ、ＣＤＣｌ３．ｕ）、０−９６　（ｓ　、３Ｈ）、 １．００　（ｓ　、　３Ｈ）、１．４４　（ｓ　、　９Ｈ）、１．９０　（ｄ　 、　１．Ｈ）、２．１６　（ｄ　、　ｉＨ）、２，２５（ｄ、ＩＨ）、２．２９ 　（ｄ　、　ｉＨ）、３．０３（ｄｄ、１．Ｈ）、３．１７（ｄｄ、ＩＨ）、４ ．９２（ｍ、ＩＨ）、５．１２　（ｄ　、　ＩＨ）、ｓ、＋６（ａ、ｘＨ）、７ ．１０−７．４０（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３，３−ジメチル　ブタ ノ　ル　エニとヱ芝三２ 実施例１２９で得られた化合物を使用し、実施例１２５の手順により油状の所望 生成物を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１３、ＰＩ”　）、０．９３　（ｓ　、　３ Ｈ）。 ０．９９（ｓ、３Ｈ）、Ｌ４５（ｓ　、９Ｈ）、ｘ、７７（ｄ、１）１）、２． １０（ｄ、ＩＨ）、２．１９（ｄ、ＩＨ）、ｚ、２ｓ（ｄ、ＩＨ）、３．０２（ ｄｄ、ＩＨ）、３．３３（ｄｄ、ＩＨ）、４．７２（ｍ、ＩＨ）、７．２５　（ ｍ、５Ｈ） 実施例１３１ （３５，４ｓ）−ｘ−Ｃ３−メチルブチルカルボニルミノ　−３−ヒ°ロキシー ４−アミノー５−シクロヘキシルペンタンのジメチルアミノカルボニル（０−メ チル　ｒ−■°　ミＥ実施例１２７及び実施例８０で得られた化合物を使用して 、実施例７９１７）手順により所望の化合物７得た。 ノ）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−５−シクロヘキシルペンタンのＣＮ−メｆ ルー２　。 ３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニ実施例１２２及び実施例８０で得ら れた化合物乞使用して、実施例７９０手順により所望の化合物７得た。 ノ）カルボ−Ａ／−３−ベンジルプロピ　ニル−Ｈ１ｓアミド 実施例１２５及び実施例８０で得られた化合物Ｚ使用して、実施例７９０手順に より所望の化合物７得た。 実施例１３４ （３５，４８）−１−（３−メチルブチルカルボニルミノ）−３！−ヒドロキシ −４−アミノ−５一実施例１３０及び実施例８０で得られた化合物乞使用して、 実施例７９０手順により所望の化合物を得た。 ロキシー４−アミノー５−ヱｍΔ土之土実施例１３４で得られた化合物を４ＭＨ Ｃｌ／メタノール中で１時間攪拌し、蒸発させて所望の化合物を得た。 実施例１３６ α−イソシアナト−Ｌ−（０−メチル）チロシントルエン（１２５ｍＪ）中の（ Ｏ−メチル）チロシンメチルエステルーイドロクロライド（６ｇ）の悲濁物をｉ ｏｏ”ｃに加熱し、反応混合物中にホスゲンをバブリングした。２時間後に混合 物は均質になったが、ホスゲンをさらに１５分継続した。混合物を冷却し数回ベ ンゼンを加えて蒸発させ、所望の化合物を無水テトラヒドロフラフ（ＴＨＦ、２ ５ｔｊ）中のＬ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニナル（１，Ｏｊｌ　、　３．９ 　ｍｍｏｌ　）の攪拌した一７８℃の溶液に、イソアミルマグネシウムブロミ） ’（ＴＨＦ中０．８Ｍ溶液の２４．４Ｍ）を５分間で部用した。混合物を２時間 ０℃にあたｋめ、Ｈ２Ｏ（２５ｒｓ！　）中のＮＨ４Ｃｌ　（１，３４ｆｉ　。 ２５　ｍｍｏｌ　）で反りを停止しｃ、ＴＨＦＹ蒸発させ、水性相ｔエーテル（ ３Ｘ４０ｍ）で抽出した。有機相を合わせて洗浄しくブライン）％乾燥しくＮａ ２５ｏ４）、蒸発させ、シリカゲル上でエチルアセテート／ヘキサン（１５／８ ５）で浴出するクロマトグラフィーにかげた。選択したフラクション７合わせて 。 よりａｉの低い“Ｓｌ−ヒドロキシジアステレオマー（３７５■、２９％）ン得 た。質量スペクトル：Ｍ”−３２７−メチルへブタンのＢ　Ｃ−ｅ−ミ　。 実施例１３７で得られに化合物（３２０ｑ、０，９７７ｍｒｏＯ１）を、メタノ ール中の無水ＩＭＭＣＩの２５１に溶解した。１２時間後、溶媒を蒸発させて対 応する脱保饅アミン垣酸塩（２４１■、９３％）ン得、これ？さらに精製するこ となく以下の結合に使用した。 Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＯＨ（８２，４ｒ、ｐ）の攪拌した一２３℃の溶液に 、ジメチルホルムアミド中の上記アミン＠（５４η）の溶液を加える。その後ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ。 ４１．５ｒｎ９）、Ｎ−メチルモルフオリ／（２１１Ｒ９）及びＮ’　、　Ｎ’ 　−ジシクロへキシルカルボジイミドＣＤＣＣ、４２，２１１９）χ順次加えた 。２．５時間後混合物を１６時間室温に置き、その後混合ラインで別に洗浄した 。乾燥しくＮａ２Ｓ０４）　、溶媒を蒸発させて粗生成物ヶ得た。５ｉ０２上、 ジクロロメタン−メタノール混合物で溶出するクロマトグラフィーにより所望化 合物７得た（７９■、６３％）。質量スペクトル：Ｍ＋＝６１１Ｂｏｃ　−Ｐｈ ｅ−Ｈｉ　ａ　−ＯＨ’ａ’　Ｂｏａ　−Ｍｌ　５−０ＨＧＣ換えて、実施例１ ３８の手順により所望化合物乞４７％の収率で得た。 、且Ｙ１に辷ｙ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＯＨをＣｂｚ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＯＨｉＣ換え、 実施例１３７で得られた化合物乞実施例１３９で得られた化合物に換えて、実施 例１３８の手順により所望の生成物を６−メチルヘプ）７のＤ−Ａｌａ−Ｐｈｅ −Ｈｉｓアミド 氷酢酸（２０μ）中の実施例１４０で得られた化合物（１，０Ｉ）を１０％Ｐｃ １ｙＣ（４ｓ　ｏＴｎ９）Ｙ使用しｓ　ｓ　ｐ、ｓ、ｉのＨ２で水素化した。３ 時間後、混合物ケロ過し蒸発させた。残留物乞エチルアセテートと飽和水性Ｎ　 ａ　ＨＣＯ３に３０分間分配した・有機相を洗浄しくブライン）、乾燥しくＮａ ２５ｏ４）　、口過し、〈ソ 蒸発させて所望化合物を８４％収率で得た。 ２−アミノ−１−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタンのＤ− ８ｅｒ−Ｐｈ　ｅ　−Ｈｉ　ｓアミドＣｂｚ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＯＨＹＣｂ ｚ−Ｄ−８ｅｒ−Ｐｈｅ−ＯＨＫ換えて、実施例１４００手順により所望生成物 乞収率３９％で得ｋＯ Ｃｂｚ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＯＩ（をＣｂ　ｚ　−（ＯＣＨ２）　−Ｔ　３’ 　ｒに換えて、実施例１４０及び１４１０手順により所望の生成物を得た。 実施例１４４ ２−アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタンの（イ ミダ−ルー４−１二とＬジ？竺Ｊ旦り紅Ｙ堕Ｌ」１１冨」・Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｈ ｉｓ−ＯＨＹ（イミダゾール−４−イル）酢酸に換え、実施例１３７で得られ１ こ化合物から誘導されたｍｔｉ実施例１４３で得られた化合物に換えて、実施例 １３８の手順により再結晶後所望化合物ｔ（３＋％の収率で得た。 実施例１４５ ２−アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒ　°ロキ乞二６−メチルへブタンの（ イミダ乙二り二１ニイ０℃の乾燥ＴＨＦ中の実施例１４３で得られた化合物（２ ５０り）乞、２当量のＮ−メチルモルフォリン及び１当量のブロモアセチルプロ ミドで＠次処理した。１時間後、イミダゾール（５当量）乞加え良、混合物乞６ 時間室温に置き、その後蒸発さ・せた。残留物乞シリカゲル上のクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン／イソプロピルアミン／メタノール％８９：９：２）にか け、所望生収物乞得た。 −（５ひリセつ」↓Ｌ１すＮも迭υ＝現」アミド イミダゾールを１−アミノ−２，３−ジヒドロキシプロパンに換えて。 実ｊθ例１４５の手順により所望生成物を得た。 乾燥Ｔ　Ｉ（、Ｆ’　（２０ｉｎ　）中のＮ−一ζンジル／（レラミド（６００ ｒｎ９　、２．９２　ｍｍｏｌ　）の０℃の攪拌した溶液に、ブチルリチウム（ ヘキサン中の１．３２Ｍ溶液４．１７ｍｊ）ｙ加えた。溶液乞−７８（３００Ｗ 、１．３１ｍｍＱ１）の溶液Ｚ流加した。１．５時間後、飽和Ｎｕ、ＣＩ　（２ Ｃ１／　）と水（２０ゴ）乞加えた。その後エーテル（７５ゴ）及び１ＭＨ３Ｐ Ｏ４（５ゴ）乞加え１こ。層乞分離し、率６７％で３７８ダの所望物質７得た。 質量スペクトル：実施例１４７で得られた化合物？使用して、実施例１３８の脱 保護の手順により対応する垣酸塩乞得、これ乞実施例１６の手順によりＢｏｃ− Ｐｈｅ−Ａｉａに結合した。所望化合物は９８％の収率で得られた。質量スペク トル：　（Ｍ＋Ｈ）＋＝　６５３計算値：　Ｃ；６８，１．　Ｈ；８，７．Ｎ； ８，６分析値：　Ｃ；６Ｂ、１．Ｈ；９゜Ｏ，Ｎ；８．３４−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチル−１−（ ４−メチルバレｌル）ア辷乙ΣＡムＺ氷酢酸（１５ｍ／）中の実施例１４７で得 られ１こ化合物（７０゜０ｒｔｙ　、　ｏ、ｊ、　ｃｙ　１　ｍｍｏｌ　）　” ｔ　Ｐｔ　ｌブラック（７０■）上で２２時間水素化し１こ。混合物を口過し− Ｈ２Ｏ（５０ゴ）及びブライン（５０ｍＡ　）で希釈し、エーテル（５０ｍ／） で抽出した。有機相Ｚ水（２Ｘ５０ＦＩｔｊ）、飽和に２ＣＯ３（２５ｒｎｌ： 　）及びブライン（１０ν）で洗浄しに０乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発さ・ぜて ５４〜の所望物質７得た。ＩＷ量スペクトル：　（Ｍ十Ｉ−Ｔ）　−４４１計算 値：Ｃ；６８．１．　ｎ；１ｉ、ｏ、Ｎ；６．４分析値：Ｃ；６８．３．Ｈ；１ １，５．Ｎ；６，３６−メチル−１−（４−メチルバレリルアミノへブタンｓ　 ｏｃ　−ｐｈｅ　−Ａｙ：ρ　アミに実施例１４９で得られた化合物乞使用し、 実施例１３８の脱保護手順Ｇτより対応するアミン塩酸塩乞得、これχ実施例１ ６の手順によりＢｏａ−Ｐｈｅ−Ａｌａに結合し、所望の化合物乞８９％の収率 で得た。質量スペクトル：Ｍ＋＝６５８実施例１５１ ５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−ヒト４−メチルバレリツクベンズ アミドｉＮ−インアミルフェニルアセトアミドに換えて、実施例１４７の手順に より所望化合物乞クロマトグラフィー後収束１５％で得た。 実施例１５１で得られに化合物？使用し、実施例１３８の脱保ｉ手順により対応 するアミン塩酸塩７得、これ乞実施例１６の手順によりＢｏ　ｅ　−Ｐｈ　ｅ　 −Ａｌａに結合した。所望の化合物が収率７５％で得られた。　１１スＮ２ト１ し：Ｍ”＝ｌＪ乙Ｃ３７Ｈ５６Ｎ４０６計算値：Ｃ；６Ｂ、１．　Ｉ（；８，７ ．　Ｎ；８，６分析値：Ｃ；６７．８．Ｈ；８，７．Ｎ；８．１キシル−４−ヒ ドロキシ−７−メチルオクタン１゜１．ユ、−−一一一一一一一一一一−１１１ １１“　甲−一一酸イソアミルアミド 実施例１５１で得られた化合物を実施例１４９０手順により水素化して収率６８ ％で所望の化合物７得た。 実施例１５３で得られた化合物を使用して、実施例１３８の脱保護により対応す るアミン堰酸塩を得、これを実施例１６の手順によりＢｏ　ｃ　−Ｐｈ　ｅ　− Ａｌ　ａに結合した。、収率８２％で所望化合物７得た。 キシ−６−メチルへブタン　エチルエステルー−２０℃に冷却した乾燥テトラヒ ドロフラン（２０ｍ）中のジイソプロピルアミン（７，７ｇ　、　０．０７７ｍ ｏｌ　）にアルゴン雰囲気下ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１，４６Ｍ、　 ５２，４１１Ｊ。 ０．０７７１１］：１ｏ１）７ａｌ−流加した。溶液’ｇ１５分間攪拌し、湿度 乞−７８℃に下げ、温度乞−７５℃以下に維持しながら乾燥エチルアセテートＣ ６，７９、０，０７７ｒｎｏｌ）’ａｊ滴加部用０溶液ヲ１０分間攪拌し、Ｂｏ ａ−Ｌ−ロイシナル（１１，９、Ｏ−０５０−０５ｌの予め冷却し７；Ｃ（−７ ８℃）テトラヒドロフラン溶液７加えた。 ３０分後、２ＭＨＣｌ　（４０ｒＬｔ）ｙ加え、混合物’Ｉｌｌ　Ｏ’Ｃまでゆ つ（９とあｋｋめ、エーテルで抽出しｙ、＝（３Ｘ２００ゴ）。エーテル抽出物 乞合わせ、飽和塩化ナトリウム（ＮａＣ１）で洗浄し、硫酸マグネシウム（Ｍｇ Ｓ０４）で乾燥し、口過した。減圧下で０液を蒸発させて得た１４ｇの粗生成物 ケフラッシュクロマトグラフイー（ヘキサン中２０％エチルアセテート）で精製 した。 ６ｇのＢｏｃ−８ｔａ　−０Ｅｔ　７得た。 Ｗ　ＮＭＲ（３００′ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ　３−９％　）　、　０．９３　（ ｄ　−６Ｈ）　。 １．２７（ｔ、３Ｈ）、１．３−１，７５（ｍ、３Ｈ）、１，４４（Ｓ、９’Ｈ ）、２．５０　（ｍ　、　２Ｈ）、３．３５（８，ＩＨ）、３．６３（ｂｒ、ｍ 、ＩＨ）、４．０３（ｂｒ　ｍ、ＩＨ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、４７５（ｂｒ 　ｄ、ＩＨ）２４１のジオキサン／水（２：１）中のｏ、ｓＥのＢｏｃ−８ｔａ −ＯＥｔ　（１）　０．８　ｇに０℃で１２０ηのりチウムハイドロオキサイド ７加え１こ。１０分後、混合物乞室温まで加温した。１時間後、混合物を硫酸水 素ナトリウムの１０％溶液に注ぎ、エチルアセチー）（３Ｘ１００．ｗ／）で抽 出した。有機相ン合わせ、飽和Ｍａｉｌ溶液で洗浄し、Ｎ１ｇＳＯ４で乾燥し、 口過した。減圧下でロ液ン薫発させて０．７２の白色固体を得た。エーテル／ヘ キサンから再結晶させて融点１１７〜１１８℃の固体ヶ得た。 −２０℃の２５１のテトラヒドロフラン中の３４０■の、Ｂｏｅ−８ｔａｆ）溶 ｆｆＫ　１８３　ｔｌｌ　（１，２５当量）のＮ−メチＡ／　モＡ／　７オリン 、次に２１６１／（１，２５当量）のイソブチルクロロホルメート７加えに、溶 液乞５分間撹拌し、３００　ｅｌｇ　（過剰）のベンジルアミンを加えに、１５ 分伊、−２０℃の溶液を３０分間でりラム溶液１０ｍで洗浄し友。水性相ｔエチ ルアセテート（２Ｘ５０　ｍｌ　）で抽出し、エチルアセテート溶液７合わせて 飽和ＮａＣ１溶液で危浄しＭｇＳＯ４で乾燥しに。減圧下で蒸発させて得られに 無色油状物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／９５％Ｃ）ｉ ２Ｃ１２）で精製して３７０Ｒ９（８２％）の無色油状物として純粋生成物を得 に０實舒スペクトル：Ｍ＋＝＝１ｉ４ ＮＭＲ（６０即ｚ　−ＣＤＣｌ３　、　ＰＦ　）　；　０，９５　（ｄ　、　６ Ｈ）、ｊ、、４　ｂ　（８，９Ｈ）、１．：ｌＩＦ、−Ｌ５５　（ｍ　ｅ　３　 Ｈ）、λ４　（（’Ｌ　、、、　２Ｈ）。 ３．４−４．４　（ｍ、５Ｈ）　、　４．８（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）　、　６．９ｃ ｂｒ　ｄ、１）−１）７．２５　（ｓ　、　５Ｈ） ベンジルアミン乞イソブチルアミンに換えて、実施例１５７０手順により所望化 合物７得た（収率８７％）。 質量スペクトル：Ｍ＋−３３０ ベンジルアミン乞イソペンチルアミンに換えて、実施例１５７の手ＦＦ１ｒｃよ り所望化合物７得た（収率８１％）。 質量スペクトル：Ｍ”−３４４ ベンジルアミノン２−メチルブチルアミンに換えて、実施例質量スペクトル：Ｍ ＋−３４４ イソロイシノールのＢｏｃ−８ｔａアミドベンジルアミンをイソロイシノールに 換えて、実Ｍ例１５７０手順により所望の化合物乞得たＣ収率８５％）。 質量スペクトル：Ｍ＋−３７４ 手順により所望の化合物７得た（収率８３％）。 質量スペクトル：Ｍ＋＝３９２ 実施例１６３ ベンジルアミンのＢｏｃ−８ｔａアミドのアミン垣酸塩ベンジルアミンのＢｏａ −８ｔａ７ミド（１００り、　０．２７ｍｍｏｌ　）　Ｙ　３　ｍ’ｌｔの４Ｎ ＨＣ１中に溶解し、１０分間攪拌した。減圧下で溶媒？蒸発させ、相生成物、即 ちベンジルアミンのＢｏｃ−３ｔａ−アミドのＮ末端の脱係ｊより得たアミン塩 酸塩乞１２時間室温で超減圧下乾燥しに０同様に同じ手順で、実施例１５８〜実 施例１６１の化合物のアミン塩酸塩χ調製した。 ４１ｎｔのジメチルホルムブミド（ＤＭＦ）中のベンジルアミンの（４７Ｉｌｌ 、０，３４　ｍｍｏｌ　）　’ａ’加えた。溶液’ｙｏ℃に冷却し、Ｂｏｅ　− Ｐｈｅ−）（ｉｓ　−ＯＨ（１３６１ｎ９＄　０．３４　ｍｍｏｌ　）　ｓ次に １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０■、　ｏ、ｓ　ｉ　ｍｍｏｌ　）。 次にジシクロへキシルカルボジイミド（７２１１９、０，３４ｍｍｏｌ　）Ｙ加 えた。溶液’２ｏ℃で８時間攪拌し、その後室温で４時間攪拌した。溶液を口過 し、溶媒ケ減圧下に蒸発させに０残留固体ジエチルアセテー）（５０ｄ）中に溶 解し、飽和炭酸水素ナトリウム、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｍｇ　 Ｓｏ　４で乾燥し、口過して溶媒χ減圧下に蒸発させた。粗生成物乞シリカゲル カラム（８％ＭｅＯＨ：　９　ｚ％ＣＨ２Ｃｌ。）で精製し、１１０η（５０％ ）の生成物７得た。融点１６９〜１７０℃。 質量スペクトル：Ｍ　−６４８ Ｃ３５Ｈ４８Ｎ６０６　計算値：Ｃ；６４．７９．Ｈ；７．４６゜Ｎ；１２，９ ５ 分析値：Ｃ；６４，５６．）！；７．４０゜た、この溶液乞、−２０℃で以下の よ５に：して生成したＢｏｅ−（α−ナフチル）　Ａｌ　ａ　−Ａｌ　ａ−ＯＲ の混合無水物に加えた。即ち、７ｄの一２０℃のＴＨＦ中のＢｏｅ−（α−ナフ チル）ルフオリン（０，３４ｍｍｏｌ　）　ｓ次にイソブチルクロロホルメート （０，３４ｍｍｏｌ　）　”を加えたものである。混合無水物の生成は５〜１０ 分で終了した。反応混合物￥−２０”Ｃで２時間攪拌し、その後０℃で３０分間 攪拌した。それ７硫酸水素カリウムの１０％溶液（４０鮮）ＩＣ注ぎ、エチルア セテ−）（５ｏｙ＋Ｊｘ３）で抽出した。エチルアセテート溶液を合わせて飽和 炭酸水素ナトリ’）ム（４０ｍ／＋）　、次にブライ７ｃ４ｏｎＪ）で洗浄し、 ｈｉｇｓ０４で乾燥し１口過した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残留油状物をシ リカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ：　９５％ＣＩ（２Ｃ１２）で生成し１４０ｍ９ の生成物（収率６５％）を得た。融点９５〜９６℃。 質量スペクトル：’ＣＭ十Ｈ）　＝　６９９イソブチルアミンのＢｏａ−８ｔａ アばドのアミン塩酸塩を使用して、実施例１６４０手順で所望化合物を得た（収 率６０％）。 ８点１６３〜１６４℃。ｗｉスベク）ル：　（Ｍ＋Ｈ）”＝６　ｓ　ｓイソロイ シノールのＢｏａ−８ｔａアばドのアミン塩酸塩を使用し、実施例１６５０手順 で所望化合物を得た（収率８１％）。 融点１８１〜１８２℃。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）　６４３メチオニノールの Ｂｏａ−８ｔａアミドのアミン塩酸塩を使用し、実施例１６５０手ｊムで所望生 成物を得た（収率７６％）融点１８３〜１８４℃。質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ ）　−６ｃｉ　１２−メチルブチルアミンのＢｏａ−８ｔａアミドのアミン塩酸 塩を使用し、Ｂｏａ　−Ｐｈｅ　−ＨｌｓをＢｏａ　−Ｈｌｓ　−０ＨＫ換えて 、実施例１６４の手順により所望の化合物を得た（収率６０％）。融点１１５〜 １１６℃。質量スペクトル：　Ｍ＋−６８１実施例１７０ 実施例１６９のアばン塩酸塩を使用し、Ｂｏｃ　（α−ナフチル）−Ａｌａ−Ａ ｌａ−ＯＨをｔ−ブチルアセチル−Ｐｈｅ−ＯＲに換えて実施例１６５０手Ｊ１ ５により所望化合物を得た（収率４５％）。 融点１８５〜１８８℃。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋−６２７実施例１７１ ２−メチルブチルアミンのＢｏａ−−ヨー゛−−Ｈｉｓ−８ｔａアミド 実施例１６９のアミン塩酸塩を使用し、Ｂｏｃ（α−ナフチル）−Ａｌａ−Ａｌ ａ−ＯＨをＢｏａ−ｐ−ヨード−Ｐｈｅ−ＯＨに換えて、実施例１６５０手順で 所、窒化合物を得た（収率６５％）。 融点２１３℃（分解）、質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”　−７５５Ｂｏａ−Ｌ −ロイシナルをＢｏｃ　−Ｌ−フェニルアラニナルに換えて、実施例１５５０手 順により所望化合物を得た（収率５２％）。質量スペクトル：Ｍ”−３３７実施 例１７２の化合物を使用して、実施例１５６０手順で所望の化合物を得た（成木 ９５％）。融点８８℃Ｂｏｃ−８ｔａをＢｏａ−Ｆ−８ｔａに換え、ベンジルア ミンをイソペンチルアミンに換えて、実施例１５７の手順により所望の化合物を 得た（収率７５％）。融点１５７〜１５８℃。 質量スペクトル：Ｍ＋＝３７８ イノペンチルアミンのＢｏｃ−Ｆ−８ｔａアミドのアミン塩酸塩を使用し、実施 例１６４０手順で所望化合物を得た。融点２０１〜２０２℃。質量スペクトル： 　（Ｍ＋Ｈ）＋−６６３クキシー５−シクロヘキシルペンタン酸エチルエステル （Ｂｏｅ−ＡＣＨＰＡ：ｒ−ｆｙｂｘｘｆｖＢｏｃ−ロイシナルをＢｏｃ−シク ロへキシルアラニルに換工て、実施例１５５の手順により、収率４ｏ％で所望化 合物を得た。質量スペクトル：Ｍ＋−３４３ ３−に上二」ユニ ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−シクロへキシル ペンタン （Ｂ　ｏ　ｅ−ＡＣＨＰＡ　） 実施例１７６で得られた化合物を使用し、実施例１５６の手順で所望の化合物を 得た（収率１００％）。 質量スペクトル二Ｍ　ヰ３１５ Ｂｏｃ−８ｔａをＢｏｃ−ＡＣＨＰＡに換え、ベンジルアミンをイソペンチルア ミンに換えて、実施例１５７の手順により所望の化合物を得た（収率７０％）、 質量スペクトル：Ｍ＋−３８４実施例１７９ イソペンチルアミ／のＢｏ　ｃ　−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ｓ　−ＡＣＨＰＡイソペン チルアミンのＢｏｃ−ＡＣＨＰＡアミドのアミン塩酸塩を使用しで、実施例１６ ４の手順で′Ｆ５１望化合物化合物１．収率４２％）。融点１０８〜１１０℃、 質量スペクトル：（Ｍ、＋Ｈ）Ｂｏｃ−ロイシナルをＢｏｃ−シクロヘキシルア ラニナルに換え、エチルアセテートをベンジルオキシメチルアセテートに換えて 、実施例１５５０手顯にｌ９収率１４．５％で所望の化合物を得た。質量スペク トル：Ｍ　−４３５実施例１８０からの化合物を使用し、実施例１５６の手順に より所望の化合物を得た（収率１００％）。 質量スペクトル：）Ｉｌ＝４３１ ２−メチルブチルアミンの４−Ｂｏｃ−アミノ−２−Ｂｏａ−３ｔａを実施例１ ８１の化合物に換え、ベンジルアミンを２−メチルブチルアミンに換えて実施例 １５７の手順により所望の化合物を得た（収率７２％）。質量スペクトル：　Ｍ ＋　−実施　１８３ ２０ゴのメタノール中の４００■の実施例１８２の化合物の溶液に２００■のパ ラジウムブラックを加えたものを３気圧の水素下１７時間激しく攪拌した。触媒 を口過して除去し、溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグ ラフィーで精製して２０３ｒｉ収率６２％）の所望生成物を得た。 質量スペクトル：Ｍ−４００ シル−ベンタン酸アばドのアｉ７塩酸垣ベンジルアｉンのＢｏｃ−８ｔａアミド を実施例１８２の化合物に換えて、実施例１６３０手順により所望の生成物を得 た（収率１００％）。 ベンジルアミンのＢｏａ−８ｔａアミドを実施例１８３の化合物に換えて、実施 例１６３０手順により所望の生成物を得た（収率１００％）。 Ｂｏｅ−（α−ナフチル）　−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨをＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ −ＯＨに換え、実施例１８４のアミン塩酸塩を使用して、実施例１６５０手順で 所望の生成物を得た（収率５９％）。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋−７０９ ２−メチルブチルアミンのＢｏａ−Ｐｈｅ−ヒス−２ニル−４−アミノ−２−べ ／ジルオ　シー３−ヒドロキシ−５−シクロヘキシルペンタン酸アミド 実施例１８４のアミン塩酸塩を使用して、実施例１６６の手順で所望の生成物（ 収率４ｏ％）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）　＝　７７６ 実施例１８ｇ ２−）ｆルブチルアミンのＢＯｃ−Ｐｈｅ−７ラニニルー４−アミノ−２，３− ジヒドロキシ−５−シクロヘキシルペンタン酸アミド Ｂｏｃ　−（α−ナフチ／’）　−Ａｔａ−Ａｌａ−ＯＩ（をＢｏｃ−Ｐｈｅ− Ａｌａ−ＯＲに換え、実施例１８５のアミン塩酸塩を使用し、実施例１６５０手 順で所望の生成物を得た。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋−６１９実施例１８９ ２−メチルブチルアミンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−ヒスチジニル−４−アミノ−２，３ −ジヒドロキシ−５−シクロヘキシルペンタン酸アミド 実施例１８５のアミン塩酸塩乞使用し、実施例１６５０手順で所望生成物を得た （収率３５％）。質量スペクトル＝（λｉ＋Ｈ）”　＝　６　Ｂ　Ｓ Ｌ施何例１９ 隻ｏａ−ロイシナル’ｉ　Ｂ　ｏ　ｅ−シクロへギシルアラニナルに換え、エチ ルアセテートをメトキシエチルアセテートに換え、実施例１５５の手順で所望の 生成物を得た（収率３３％）。 質量スペクトル二λ１＝４０７ 実施例１９０からの化合物な使用し、実施例１５６の手順で新型の生成物を得た （収率１００％）。質量スペクトル：Ｍ”−３７９ トキシー３−ヒ　９０キシ−５−シクロへキシとペンタン酸アミド Ｂｏａ−８ｔａを実施例１９１の化合物に換え、ベンジルアミンを２−メチルブ チルアミンに換えて、実施例１５７の方法により所望の生成物を得た（収率８０ ％）。 質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）　＝４４９実施例１９３ ２−メチルブチルアミンの４−Ｂｏｃ−アミノ−２−メトキシ−３−ヒドロキシ −５−シクロへ　シルペンタン酸アミドのアミン塩酸塩 ベンジルアミンのＢｏｃ−３ｔａアミドを実施例１９２の化合物に換えて、実施 例１６３０手順により所望の化合物を得た（収率１００％）。 一去一＠　ｔ９コー ２−メチルブチルアミンのＢ（１−Ｐｈｅ−ヒスチジニル−４−アミノ−２−メ トキシ−３−ヒ　゛ロー乞ニー５−シクロへキシルペンタン酸アミド 実施例１９３のアミン塩酸塩を使用して、実施例１６４０手順で所望の生成物を 得た（収率３５％）。 質量スペクトル：　（Ｍ＋、）（）　−６９９４−ｔ−ブチルオキシカルボニル アミノ−２−アリル−Ｂｏｃ−ロイシナルをＢｏｃ−シクロヘキシルアラニナル に換え、エチルアセテートなエテ／Ｌ／−４−ペンテノエートに換えて。 実施例１５５０手順により収率５５％で所望の生成物を得た。 質量スペクトル：Ｍ　−３８３ 実施例１９５からの化合物を使用し、実施例１５６０手順で所望の化合物な得た （収率１００％）。 質量スペクトル：Ｍ　＝、３５５ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ−０’ｌｌ’を実施例１９６の化合物に換え、アミン 塩酸塩の代りＶＣ２−メチルブチルアミンを使用して、実施例１６４０手順で所 望の生成物を得た（収率５０％）。 質量スペクトル：Ｍ　−４２４ 実施例１９８ ２−メチルブチルアミンの４−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−２ルヘンタン酸のアミン塩 酸塩 ベンジルアミンのＢｏｃ−８ｔａアミドを実施例５９の化合物に換えて、実施例 １６７０手順で所望の化合物を得た（収率１００％）。 実施　１９９ ２−メチルブチルアミンのＢｏａ−Ｐｈｅ−ヒス　リニル−４−アミノ−２−ア リル−３−ヒドロ−シー５−シクロヘキシルペンタン　アｓド 実施例１９９のアミン塩酸塩を使用し、実施例１６４０手順で所望の生成物を得 た（収率４ｏ％）。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋−７０９実施例２００ ２−メチルブチルアミンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−ヒス　レニル−４−アミノ−２−プ ロピル−３−°ローン二％炭上パラジウムと共に、水素雰囲気下で２時間室温に て激しく攪拌した。触媒を口過して除き、α液を濃縮して無仁の油状物を得た・ シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１１■の純粋生成物を得た（収 率１００％）。 質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）＋＝　７１１実施例２０１ ２−メチルブチルアミンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−メチ　ユニルー４−アミノ−２−メ トキシ−３−ヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタン　アミド Ｂｏａ−（α−ナフチル）　−Ａｌａ　−Ａｌａ−ＯＨをＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｍｅ ｔ−ＯＨに換え、実施例１９３のアミン塩酸塩を使用して、実施例１６５０手順 で所望化合物を得た（収率８０％）。 質量スペクトル＝　（Ｍ＋Ｈ）　−６ｔａ　３Ｂｏｃ　−（α−ナフチル）　− Ａｌａ−Ａｌａ　−ＯＨ’＆Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ−８−メチルシスティンに換え、 実施例１９３のアミン塩酸塩を使用して、実施例１６５の手順で所望化合物を得 た（収率６３％）。質量スペクトル＝　（Ｍ＋Ｉ（）＋−６７９ルー４−アミノ −２−アリル−３−ヒ０ロキシー５−シクロへキシルペンタン酸アミドＢｏａ− （α−ナフチ／’）−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨをＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＨに 換え、実施例１９８のアミン塩酸塩馨使用して、実施例１６５の手順により所望 化合物を得た（収率５６％）、質量スペクトル：（八ｉ＋Ｈ）＋＝　６４３ステ イニル−４−アミノ−２−アリル−３−ヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタ ン酸アミドＢｏｃ−（α−ナフチル）　−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨをＢｏａ　−Ｐ ｈｅ−Ｓ−メチルシスティンに換え、実施例１９８のアミン塩酸塩を使用して、 実施例１６５０手順で所望の化合物を得た（収率５２％）。質量スペクトル：　 （Ｍ＋Ｈ）十＝　６８９実施例２０５ ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４−ブタンジオール ０℃の２５０μのテトラヒドロフラン中の１５９のＮ−ベンジルオキシカルボニ ルルーアスパラギン酸に、２当１１７）ＢＨ３ＴＨＦ　（Ｉ　Ｍ　）を加えた。 溶液′ｌｊ！：Ｏ℃で３０分間、次に室温で３．５時間攪拌した。冷水により反 応を注意深く停止した。 生成物をエチルアセテートで抽出しく３ｘ３ｏｏｍ）、有機相を合わせてブライ ンで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。口過質量スペクトル：Ｍ＋＝２３９ ０℃の２５１のＤＭＦ中の１．１ｇの実施例２０４の化合物に３６０９の水素化 ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）を少しずつ加えた。添加終了後、 懸濁物ｆ’（Ｑ℃で２時間、その後室温で１晩攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発さ せた。粗製油状生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ ２Ｃｌ□）で精製し、５８０■の８色固体な得た。融点９０〜９１℃、質量スペ クトル：Ｍ　−１３１（オキサゾリジン−２−オン−４−イル）エタナール１１ ０ｍ／のＣＨ２Ｃｌ２中の５２ＱＱ（７）実施例２０６か５の生成物に、２，１ ．！ｉ＋のピリジニウムジクロメートを加えた。懸濁物を室温で１晩攪拌した。 反応混合物を５強くバックしたセライトの層を通して口過し、減圧下に濃縮した 。粗製褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／ 　ＣＨ２Ｃｊ□）でｆ：！ａし、２７０■の純粋なアルデヒド乞得た。 質量スペクトル：Ｍ　＝１２９ ３０紅のジクロロメタン中の３７０■の実施例２０７かうのアルデヒドの溶液に 、０，４８ｒｒ、ｌの１，２−エタンジチオールを加えた。、０℃のこの溶液ｖ ｃ２滴の三フフ化ホウ素−エーテル複合物乞加えた。溶液を０℃で１０分間、そ の後室温で２０分間攪拌した。ＴＬＣ分析によりアルデヒドは残存していないこ とが判明した。浴液を濃縮し、粗製油状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（Ｃ）Ｉ２Ｃ１２／ＥｔＯＡ０，１　：　１　）で精製し、２７０ダの生 庶物を得た。質量スペクトル：Ｍ”＝２０５４−［１’、３’−ジチアン−２′ −イル）メチル〕オキサ１．２−エタンジチオ・−ルｔｙｘ、３−プロパンジチ オールに換え、実り例２０８００８０手順生成物を得た（７０％）。 質量スペクトル：Ｍ　−２１９ ２５ゴのベンゼン中の実施例２０７かうの３２０１１９のアルデヒドに、１ゴの エチレングリコールと１０７９のｐ−）ルエンスルホン酸ン加えた。溶液な加熱 して１時間環流させ、室温まで冷却した。これ？飽和炭酸水素す）リウム溶液で 洗浄し、エチルアセテートで洗浄した（　３　Ｘ　５０　ｍｌ　）。有機相を無 水ＭｇＳＯ４で乾燥し、口過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（５％ＩＩＴｉｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製しｓ２Ｌ３ ｍ９の所望生成物を得た。質三スペクトル：ΔＣ−エチレンクリコールを１．３ −プロパンジオールに換え、実施例２１００手順で所望生成物を得た（５３％） 。 質量スペクトル：Ｍ　電１８７ エタノール／水（２５ｍ／２ｓｄ）中の実施例２０８からの３６０１ｎ９の生成 物１？ニア８５ｍ＋ｙの水酸化バリウム（２当量）ｙ！ｌ−加えた。この懸濁物 を加熱して１６時間環流させた。室温に冷却して生成した固体を口遅し、メタノ ールで洗浄した。溶液ン減圧下にａ縮した。残留物を２０１のジクロロメタン中 に溶解した。この溶液に１．５当量のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加えた。 ２時間後、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物乞シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ＣＨ２Ｃ１２／ＥｔＯＡ、６：４　）で精製して４３０１Ｒｇ／の純粋生 成物７得た。質量スペクトル二Ｍ＋＝３１−ジチアン−２′−イル）−プロパツ ール１１０■の実施例２０９からの生成物と、実施例２１２０手ジオキサン／水 （１５３１１−／／１５ゴ）中の実施例ＭＳ−５６からの２００９のオキサゾリ ジノンに、４００ダの水酸化バリウ残留物乞１０ゴのジクロロメタンに溶解し、 １．５当量のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミドを加え た。１時間後、溶液を減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（５％Ｍｅａｎ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して３０５ダの所望生成物を得 た。質量スペクトル：Ｍ　−２８１、融点８５〜８６℃ 実施例２１１かもの生成物３００■と実施例２１４０１４０手順し、２８０ｎ９ の所望生厄物乞得た。 −施　２１６ ３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ｓ　−（１’　、　 ３’−ジチオラン−２２−イル　−ペンタン酸エチルニスール ーフ８℃の１５ｊｌ１７のジクロロメタン中のＯ，Ｚ８ａｊのＤＭＳ　Ｏの溶液 に、０．２４１ｎｔの塩化オキザリル７加えた。５分後、２０１のジクロロメタ ン中の４３０■の実施例２１９の生成物の溶液火工えた。−７８℃で２０分間攪 拌した後、１．６１のトリエチルアミン乞加え、溶液乞さらに２０分間攪拌した 。これを硫酸水素カリウムの１０％水性溶液中に注いだ。有機相ン分離した後、 水性層乞ジクロロメタンで抽出した（ｚｘ１ｏｏゴ）。 有機溶液７合わせて水（３Ｘ５０ゴ）で洗浄し１次に飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し 、その後無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶液を口過し減圧下で濃縮した。 残留油状生成物乞２時間室温で高真空下に乾燥した。これを１５１ＬｔのＴＨＦ Ｋ溶解し、−７８℃で２−７５当量のりチオエチルアセテ−）（−７８℃の１． ５Ｊ。 ＴＨＦ中の０．５９ＥＬｔのジイソプロピルアミン１ｃｎ−ブチルリチウムのヘ キサン溶液（１，６Ｍ）の１当量を加えて生成した。）ゲ加えた。１５分後、０ ．４１ｍ１の乾燥エチルアセテート乞加え、溶液ン−７８℃で２０分間攪拌した ・３０分後、１０％硫酸水素カリウム溶液で反応ケ停止した。水性相ｔエチルア セテートで抽出しく３Ｘ１００ｊｌｊ）、有機相を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾 燥した。これンロ過し、減圧下でａ縮して得られプ、・ｔ・黄色油状物ケシリカ ゲルカラムクロマトグラノイー（２０％ＥｔＯＡｅ／８０％ＣＨ２Ｃｌ２）で精 製し、２５８■の所望生成物χ得た。 質量スペクトル：λｉ　＝３６５ 出発物質として１４０１ｆｔｇの実施例２１３からの生成物乞使用し、実施例２ １６に示したのと同じ反応順序により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ＣＩ（２Ｃ１２／ＥｔＯＡｃ２　：　８　”）の後に５７１！ｔ９の所望生成物 ７得た。質量スペクトル：Ｍ＋＝出発物質として実施例２１４からの生成物２７ ０〜ン使用しクロマトグラフィー（ＯＨ２Ｃ１□／ＥｔＯＡｅ１　：　１　）の 後に２１０ｗ９の所望生成物を得た。質量スペクトル：Ｍ　−３３３イル）−ペ ンタン酸エチルエスール 出発物質として実施例２１５からの生成物２７４ダ乞使用し、実施例２１６に示 したのと同じ反応順序で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１□ ／ＥｔＯＡｃ６　：　４　）の後に２００■の所望半放物ゲ得た。質量スペクト ル：Ｍ　−３４７実施例２２０ と２辷１Ｌ野６慕二コニ２フ２プ弐ヱＪ玄工三上９の溶液に１．２当量の水酸化 リチウム？加えた。溶液ケ３０分間室温で攪拌した。溶液乞１０％硫酸水素カリ ウム溶液で酸性化し、エチルアセテートで抽出しくａｘｓｏｒ＜）、無水λ１ｉ ｇ　Ｓ　０４で乾燥して口過した。溶液を減圧下に濃縮して２４８■のゴム状白 色固体？得た。これ乞さらに誼製せｒに使用した。 質量スペクトル：Ｍ　−３３７ 実施例２２１ ３−？：　ｌ’（２ｉ−乙ニジニ」二部Ｔン２り物乞り乞弘三玄１ミノ−５−（ １’　、　３’−ジチアン−２１−イル−ベンタン酸 実施例２１７からの生成物５０■を出発物質として使用し、実施例２２０に記載 の手順乞使用して、４９１ｎ９の所望生成物を得た。質量スペクトル：Ｍ　−３ ５１ 実施例２２２ 七１」ニゼ竺に宍舒鷺ヱセ／　ｊ３　、ｓ、−丸シゾ１ノー５−　（１’　、　 ３’−ジオキソラン−２１−イル）−ペンタン酸 実施例２１９の生成物２００１１’！！７Ｙ出発物質として使用し、実施例２２ ０に記載した手順を使用し７て、１４７■の所望の生成物７得た。質量スペクト ル：Ｍ　−３０５実施例２２３ ３−ｅ　）”ａ　キシ−ｓ　−ペンｙ冬患竺ヱＬ上丞三玄ｌユ実施例２１９かも の生成物２００■￥出発物質として使用し、実施例２２０に記載の方法で２００ ｍ９の所望生成物を得た。 質量スペクトル：Ｍ　−３１９ 一１５℃の乾燥ＴＨＦ３０ｄ中の実施例２２０がらの生成物２５０■の溶液［０ ，１３ゴのＮ−メチルモルフォリン％次に０．１５５　ｄのインブチルクロロホ ルメートン加えた。１０分間攪拌した後、０．２５ｍＪの（Ｓ）−２−メチルブ チルアミンン加えた。２０分後に反応が完了した。これン１０％硫酸水素カリウ ム溶液に注ぎ、エチルアセテートで抽出しくａｘ５ｏｄ）。 無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥（２、口過した。だ液を減圧下に濃縮し、得られた淡黄色 油状生成物乞シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ ２Ｃ１２）で精製して２００■の純粋生成物？得た。質量スペクトル：Ｍ　＝４ ０６実施例２２５ ２−メチルブチルアミンの３−ヒドロキシ−４−ｔ−エヱＡ２（七’／ｆＪ）１ りちジと１メ！仁二見二］二藍よ３′−ジチアン−２′−イル）−ペンタン酸ア ミド実施例２２１かもの生成物の５ｏｒｆＩ９を出発物質として使用し、実施例 ２２４　ｉＣ記載の手順で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ｙｒｅ 　ｏ　ｎ　／　ＣＨ２Ｃ１２）の後、４９■の所望生成物乞得た。質量スペクト ル：Ｍ＋＝４２０ 実施例２２２からの生成物の１４７ＷＩ９ン出発物質とし７て使用シ、　実施例 ２２４に記載の手順で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％Ｍｅ　ＯＨ ／　ＯＨ２Ｃ１２）の後、１２４■の所望生成物を得た。質量スペクトル：Ｍ＋ ＝４０８実施例２２７ ２−メチルブチルアミンの３−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−５−１’　３’−ジオキサン−２２−イル）−′ペンタン酸アミド実施例２ ２３からの生成物の２００ｍｇン出発物質として使用Ｌ　、　実施例２２４に記 載の手順で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ ２）の後％１９０７９の所望生成物２得た。質量スペクトル：Ｍ＋＝４２２実施 例２２８ ２−メチルブチルアミンの３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブ二土土ｉヱ久竺竺巳立乙 しムニ虹１仁に虱ニジチオランー２′−イル）−ペンタン酸アミドのアミン塩酸 塩 実施例２２４からの生成物０．２ｇにジオキサン中の４Ｎ１（ＣＩの８ＩＬｔ乞 加えた。溶液乞３０分間室温で攪拌し、溶媒？減圧下で除去して得たゴム状の固 体乞さらに精製することな（使用した。 実施例２２９ ２−メチルブチルアミンの３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブジチアン−２′−イル） −ペンタン酸アミドのアミン塩酸塩 実施例２２５の生成物乞使用し、実施例２２８に記載の手順により得た所望化合 物を、さらに精製することなく使用したＯ実施例２３０ ２−メチルブチルアミンの３−ヒドロキシ−４−アミノ＋＋　ｓ　＋＋　（ｘｌ 　、　３Ｆ−ジオキソラン−２′−イル）−５０ゴ丸底フラスコに入れた１２４ １！１９の実施例２２６からの生成物に１０■の１０％炭上パラジウム乞加乞加 。これに１０１のメタノールン注意深く加えた。水素充填バルーンを付けたでに 完了することが判った。懸濁物Ｙ口過し、触媒ｙ　２０　ｍのメタノールで洗浄 した。メタノール溶液を合わせて減圧下に濃縮し・得られた所望生成物ｔさらに 精製することなく使用した。 実施例２２７からの生成物乞出発物質として使用し、実施例２３０に記載の手順 で所望生成物乞得、これＺさらに精製することなく使用した。 実施例２３２ ２−メチルブチルアミンのＢｏａ−Ｐｈｅ−８−メチルシステイニル−〔３−ヒ ドロキシ−４−アミノー５−（１’、３’−ジチオラン−２−イル）　−ペンタ ン酸アミド 一１５℃のＴＨＦ５ｍ／中の５７ｍ９のＢｏａ−Ｐｈｅ−８−メチルシスティン の溶液に％０．０１７ＩＬｔのＮ−メチルモルフォリン、次に０．０２０１ｎｌ のインブチルクロロホルメートχ加えた。１０分後、５ゴのＴＨＦ中の実施例２ ２８の生成物（４９■から出発）の溶ＰＸ、　Ｙ　Ｏ，０１６ｒｔｔｌのＮ−メ チルモルフォリンとともに加えた。溶液乞−１５℃で１時間攪拌した後、１０％ 硫酸水素カリウムに注ぎ、エチルアセテート（３Ｘ　５０　Ｍ！　）で抽出し、 無水Ｍｇ８０４により乾燥して口過した。溶謀ケ減圧下に蒸発させた。得られた 粗生成物ケシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１□／ＥｔＯＡｃ　 ３　：　７　）で猜製し、３６ｍ９の生成物７得た。質量スペクトル：　（Ｍ＋ ：Ｅ（）＋＝　ｓ　７１融点１４４〜１４５℃ 男−潰−ｊ二」ユ１ ２−メチルブチルアミンのＢｏＣ−Ｐｈｅ−８−メチルシワ暉−−鼎−−−−帽 一一一嚇＾−Ｗ階−Ｎ闇−９−■−−餉需一押州１轡■陽−−ｍ−−ｉステイニ ル−〔３−ヒドロキシ−４−アミノ−―■−−甲−―■評−−エ１、−肯１神− ■■−−−−―−−−甲一一一鴫一□−１１１ｓ−ｃ　ｘｌ　、　３Ｆ−ジチア ン−２′−ｔとエユニ谷Ｚタン酸アミド 実施例２３２に記載の手順で、５７■のＢｏａ−Ｐｈｅ−８−メチルシスティン と実施例２２９からの生成物（４４■の出発物質から得た）を使用して、シリカ ゲルカラムクロマｌグラフィー（ＣＨ，ＣＬ２／ＥｔＯＡｅ３　：　７　）の後 に２５Ｆ９の所望生成物乞層た。質量スペクトル＝　（Ｍ＋Ｈ）＋−６ｓ　ｓｓ −＜　ｘｌ　、　３１−ジオキソラン−２′−乞Ｙ工二ベンタン酸アミド 実施例２３２に記載の手順で、６３■のＢｏＣ−Ｐｈｅ−８−メチルシスティン 、４０■の実施例２３０からの生成物乞使用して、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（２％ＭｅＯＨ／Ｃ）１２Ｃ１２）の後、５１！ｉｐの所望生成物２得 た。 質量スペクトル：　（ｉ’ｖｉ＋Ｈ）　−６３９実施例２３５ ２−メチルブチルアミンのＢｏＣ−Ｐｈｅ−影−、（天上実施例２３２に記載の 手順で、４０ｍ９のＢｏｅ−Ｐｈｅ−８−メチルシスティン、４０ηの実施例２ ３１からの生成物ケ使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）の後、４０Ｘｉｐの所望生成物乞層た。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋−６５３実施例２３６ ２−メチルブチルアミンのエトキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−（３−ヒドロ キシ−４−アミノ−５−（１’　、　３’−ジオキサン−２′−イル止ペンタン 酸アミド 実施例２３２に記載の手順で、４２１ｎ９のエトキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ｌｅ ｕ、３５ηの実施例２３１からの生成物を使用してシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ□）の後、３６■の所望生成物乞得た。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”＝６２１実施例２３７ ２−メチルブチルアミンのＢＯｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃ３−九ψ■階暉阿岬１Ｈ ■−−１■−−■―ヒドロキシ−４−アミノ−５−（１’　、　３’−ジチオラ ン−２′−イル）　−へ乙ｐｙヱエ主ヱ−ｉｓ℃の５１のＤＭＦ中のＢｏＣ−Ｐ ｂｅ　−Ｈｉ　ｓ　−０Ｈ４７■の溶液に、４５１ｎ９の１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール、２１■のエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド乞順次加 えた。１時間後−１５℃で、３ゴのＤＭＦ中の実施例２２８からの生成物３７■ の溶液ｒ加えた。溶液χ数時間−１５℃に保持し、その後室温に一装置いた。溶 媒ン減圧下に除去し、残留物？飽和炭酸水素ナトリウムの溶液で洗浄し、エチル アセテ−）（３Ｘ５０ν）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し１口過した。溶ｇ 、乞減圧下に濃縮し、粗生成物乞シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％Ｍ ｅ　ＯＨ／　ＣＨｚ　Ｃ１ｚ　）で精製し、１２ｆｆｙの生成物７得た。質量ス ペクトル：　（Ｍ＋Ｉ（）　−６９１実施例２３８ ２　（Ｒ，Ｓ）−（４−モルフオリニルカルボニルメチル）−３−（１’−ナフ チル）−プロピオン５ｏｓｔｚの無水エタノールにｚｇの金属ナトリウムを加え た。 全てのナトリウムが溶解し、水素の発生が停止するまでこの懸濁物乞激しく攪拌 した。このナトリウムエトキシド溶液に、１０．４．Ｆの１−ナツトアルデヒド 中のｔ、ｘ、６９のジエチルスクシネートの溶液Ｚ加えた。溶液馨加熱して３時 間環流させ、室温に冷却してロータパップで濃縮した。残留物乞３２０ａｉＪの 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色ゴム状固体を得、Ｐｄ／ （ｌｌ−触媒として使用して水素化して飽和酸とした。実施例１７に記載した混 合無水物法により、得られた飽和酸ｒモルフォリンに結合し、次に実施例１５６ の手順ン使用してエステルの加水分解ン行ない所望の酸を得た。 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＝３２８ 実施例２３９ ２−１　ｆ　）、、７”−７、Ｚ　７　（’）　Ｂ　ｏ　ｅ　−ＡＣＨＰ　Ａ　 −７Ｑ　”１３０ｃｍ５ｔａンＢｏｃ−ＡＣＨＰＡに換え、ベンジルアミン馨２ −メチルブチルアミンに換えて実施例１５７０手順で所望の化合物を得たく収率 ７６％）。質量スペクトル：Ｍ＋＝３８４ｆ　Ｂｏａ　−Ｈｌｓ−ＯＨに換えて 、所望の化合物を得た（収率６２％）。質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）＋＝　５ ２２実施例２４１ ２−メチルブチルアミンの２（Ｒ，５）−（４−モルフオリニルカルボニルメチ ル）−３−（！’−χ使用して所望の生成物を得た（収率６５％）。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋−７１９実施例２３８に記載の手順で、１−ナ フトアルデヒドをアニスアルデヒドに換えて所望の化合物乞得た。 質量スペクトル：Ｍ＋−２９５ 実施例１６４０手順で、Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−ＯＨ’Ｙ実施例２４２の生 成物に換え、実施例２４０のアミン塩酸塩を使用して所望の生成物を得た（収率 ６１％）。 質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）＋−６９９実施例２４４ トルエン（２０ｏｍ）中のＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１０ｇ ）の懸濁物の反応混合物中にホスゲンンバプリングしながら１００℃に加熱した 。約２時間後、混合物は均質となった。さらに１５分間ホスゲンのバブリングを 続け、温度ｙ！ｌ−１００℃に保った。トルエンン蒸発させ、残留物にベンゼン Ｙ数回加えた。このＬ　−Ｐ　ｈ　ｅ　−ＯＣＨ３からのイソシアナ−）　”ｌ 　１００　ｒｎｌのメチレンクロライドに溶解し、１．１当ｆｌの３−ビロリン （純度７５％）ンＯ℃で部用した。１５分後、反応ル乞得、これ％以下のような 条件でシスーヒドロキシ＃化シタ。 ｆｆＤチ、　ｚ、ｓ　ｇの３−ピロリニルカルボニル−Ｐｈｅ−メチルエステ／ Ｉ／を５０ｍのＴＨＦに浴解し、ｔ−ブタノール中の０３０４の２．５％溶液の １ｍ、次に１．１５２のＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシトン加えた。１時 間後、溶媒ケ蒸発させ、残留物乞１５０ａのエチルアセテートに溶解し、希釈Ｎ ａ　２　Ｓ　ｏ　３溶液、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶媒乞蒸発させてゴム状の固体を得、これｖｓｉｏ２カラムクロマ トグラフィー（５％Ｍｅｏ′Ｈ／ｃＨ２ｃ１２）ニかけ、所望の化合物（収率６ ５％）乞得た。質量スペクトル：Ｍ＋−３０８実施例１５６０手順で、Ｂｏａ＋ ５ｔａ−ＯＥｔＹ実施例２４４からの化合物に換えて所望の化合物を得た。 質量スペクトル：Ｍ＋＝２９４ 実施例２４４の手順で、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル’ＹＬ−０−メチ ル−チロシンメチルエステルに換え、所望の化合物を得た。質量スペクトル：Ｍ ＋＝３３８実施例１５６に記載の手順で％　Ｂｏｇ−８ｔａ−ＯＥｔＹ実施例９ ２からの化合物に換え、所望の化合物乞得た。 質量スペクトル：Ｍ＋−３２４ 害施例２４８ ２−メチルブチルアミンのＢｏａ−８−メチル−〇　−一１１語−―−１−−■ −−―−噌−■所１甲−−嗜岬昨ＡＣＨＰＡ−アミド 実施例１６５に記載の手順で、ＢｏＱ−Ｃα−ナフチル）７得た。質量スペクト ル：　（Ｍ十Ｉ（）＋＝　５０２メチル−５□二た９ぜＡ−アミド 得た。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋−６７ｓ実施例２５０ ２−メチルブチルアミンのＢｏｃ−０−メチル−８ｅｒ−ＡＣＨＰＡ−アミド 実ｍ例１６５に記載の手順で％　Ｂ　ｏ　ｃ−（α−ナフチル）−物乞得た。質 量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）＋＝　４８６実施例１６５に記載の手順で、Ｂｏｅ −（α−ナフチル）−得た。質量スペクトル＝（Ｍ＋Ｈ）＝６８２トルエン（１ ２５ａ）中のＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（６ｇ）の懸濁物ン１ ００℃に加熱し、反り混合物にホスゲンガス乞バブリングした。約１．５時間後 、混合物は均質になった。ホスゲンのバブリング乞さらに１０分間続けた。 溶媒？蒸発させ、残留物にベンゼンＺ数回追加した。残留物χ１００ｒｐｉｌの メチレンクロライドに溶解し、０℃に冷却し、１．１当量のチオモルフォリン乞 滴下した。１０分後、溶液ＹＩＮＨＣＩで洗浄し、有機層’ＹＭｇＳＯ４で乾燥 した。溶媒？蒸発させて５．５ｇの生成物乞得た。質量スペクトル：Ｍ　＝３０ ８実施例２５３ （（４−スルホニルモルフオリニル）カルボニル〕−Ｐｈｅメチルエスール １００Ｃのメチレンクロライド中の２ｙの実施例２５２の生成物に０℃で２，９ ４９のｍ−クロロ過安息香酸２加えた。３０分後、溶媒乞蒸発させ、エーテル溶 液７１０％亜硫酸ナトリウム溶液で況浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウムで数回 洗浄した。 有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒乞乾燥して白色固体乞得、これｔシリカゲル カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％／ＣＨ２Ｃｌ２）でｎ製 し、２，１０，１ｉｔ（９５％）の生成物乞得た。質量スペクトル：ｂｉ　−３ ４０男−褒ニヱｌ　２５工 実施例１５６に記載の手順で、ＢｏＣ−８ｔａ−ＯＥｔＹ実施例２５３からの化 合物に換えて所望化合物乞得た。 実施例１６５に記載の手順で、Ｂｏａ−（α−ナフチル）得た（収率７０％）。 質量スペクトル”　（Ｍ＋Ｈ）十−ｅｓ　９４２５νの乾燥テトラヒドロフラン 中のＮ−（３−メチルブチ＃　）　−２−、ｔチルプロペンアミド（６４３ｑ、 　４．１５ｍｍｏｌ）溶液乞窒素雰囲気下に一７８℃に冷却し、　３．２８　ｄ 　（８，５ｍｍｏｌ）のへキサン中のｎ−ブチルリチウム乞滴下して処理した。 得られた溶液’２ｚｏ分間０℃に加温し、−７８℃に再冷却して６．２コのヘキ サン中のクロロチタニウムトリイソプロポキシド（６，２ｍｍｏｌ　）で処理し た。再び５分間０℃に加温した後。 暗色の溶ｍｙ＜−７８℃に再冷却し、５１Ｌｔのテトラヒドロフラン中のＮ−ｔ −ブチルオキシカルボニルシクロへキシルアリニナｙ（６７０■、２．３　ｍｍ ｏ　１　）の溶液で処理し、−７８℃で５分間攪拌し、０℃に２０分間加温し、 水性飽和塩化アンモニウムで反応乞停止した。得られた懸濁物２約５０ｍ１のエ ーテルで処理し、塩が白くなるまで攪拌し、各Ｚｏｏｍのエーテルで２回抽出し 、ＭｇＳＯ４で死燥し、減圧下に蒸発させた。４：１クロロホルム／エチルアセ テートｒ使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗混合物乞分離し 、２４９＋’１９（２６％）の（４Ｓ、５Ｓ）生成物（Ｒｆ　Ｏ，４、ｉ　）、 ｚ９ｚｍ！！（３ｘ％）の（４Ｒ，５Ｓ）生成物（’ｆＬｆ　Ｏ，３６，３：２ クロロホルム／エチルアセテート）及び１８４■（２０％）の２・つの生成物の 約１：１混合物乞得た。質量スペクトル：Ｍ　−４１０ジカルボニルアミノ−６ −シクロヘキシルヘキ□ サー１−二ンー２−カルボキサミド 実施例２５６の平頭で、Ｎ−（３−メチルブチル）−２−メチル−プロペンアミ ドχＮ−インブチル−２−メチル−プロペンアミドに換えて、３：１クロロホル ム／エチルアセチ−トン使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離し て、（４Ｓ、５Ｓ）生成物（Ｈｌ　Ｏ０３９）及び（４Ｒ，，５Ｓ）生成物（Ｒ ｆｏ、３１．３：２クロロホルム／エチルアセテート）の約１＝１混合物ン得た 。質量スペクトル：Ｍ　−３９６実飽例２５６０手順で、Ｎ−（３−メチルブチ ル）−２−メチル−プロペンアミドｙ！ｌ’Ｎｏ２−ジメチルーグロベンアミド に換えて、３：２クロロホルム／エチルアセテート乞使用するフラッシュカラム クロマトグラフィーで部分的に分離して、（４Ｓ、５８）生成物（Ｒｆｏ、１３ ）及び（４Ｒ，５Ｓ）生成物（Ｒｆ　Ｏ，０８，３：２クロロホルム／エチルア セテート）の約１＝１混合物￥６１％の収率で得た。質量スペクトル：Ｍ＋−キ シナルボニルアミノ−６−シクロヘンシルへサー１−エンー２−カルボキサミド 実施例２５６の平頭で、Ｎ−（３−メチルブチル）−２−メチルプロペンアミド 乞Ｎ−（２，２−ジメチル−ａ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−２− メチル−プロペンアミドに換えて、１：ｌメタノール／クロロホルム乞使用する 調製的薄層クロマトグラフィーで分離して、（４Ｓ、５Ｓ）及びロホルム）の約 １＝１混合物乞得た。ジアステレオマー乞さらに分離することは不可能なようで あった。質量スペクトル：Ｎ−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２， ２一ジメチルプロピル）−４−ヒドロキシ−６−１０℃ノの乾燥テトラヒドロフ ラン中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ′−２−メチル−プロペノイル− ２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２７０！１１９．１．Ｏｍｍｏ ｌ）の溶液２Ｎ２雰囲気下−７８℃に冷却し、１．６８ｊＬｊのヘキサン中のｎ −ブチルリチウム（３，０ｍｍｏｌ　）２滴用して処理し、−７８℃で５分間攪 拌し、３０分間０℃に加温し、−７８℃に再冷却し、３ｄのテトラヒトｏ７ラン 中のｚ　６ｓｑ　（ｏ、ｓ　７　ｍｍｏｌ　）のＮ−（）　９フエニルメチル） シクロヘキシルアラニナルテ処理した。−７８℃で１０分間攪拌した後、得られ た溶液ン水性ＮＨ４Ｃｌで処理して４０Ｍのエーテルで抽出し、１０ａの飽和水 性ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下にａ縮した。 １．８：１ヘキサン／エチルアセテートを使用するフラッシュカラムクロマトグ ラフィーにより、（４Ｓ、５Ｓ）及び（４Ｒ・５８）ジアステレオマーの混合− として純粋生成物が得られた（収率５１　％、　Ｒｆ　ｏ、ｓ　１、ｌ：１ヘキ サン／エチルアセテート）。質量スペクトル：　（Ｍ＋１）＋−６６８５ａのエ ーテルで溶液乞希釈し、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で処理し、１．５時間激しく 攪拌し、２５ｍのエーテルで抽出し、３ＮＮａＯＨ及び飽和ブラインで順次洗浄 し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、。 減圧下で濃縮して（２Ｒ）（Ｒｆｏ、４９）及び（２Ｓ）（ＲｆＯ０４０，３： ２クロロホルム／エチルアセテート）ジアステレオマーのそれぞれの１，１：ｌ ｉ合物乞収率１００％で得た。このジアステレオマー生成物乞、　５．５　：　 １クロロホルム／エチルアセテートχ使用するフラッシュカラムクロマトグラフ ィーで分離した。各異性体について質量スペク）＃：　Ｍ＋＝　４２６実施例２ ６２ ５−ｊ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ −２−Ｎ　−７実施例２６１０手須で、実施例２５６からの化合物を実施例２５ ７からの（４Ｓ、５Ｓ）ジアステレオマーに換えて、５：１クロロホルム／エチ ルアセテ−）ｖ使用するフラ７−７　ユカラムクロマ）・グラフィーの後、所望 の（２Ｒ）（Ｒｆｏ、４４）及び（２Ｓ　）　（Ｒｆ　Ｏ，３７，３：　ｚりｃ ｘｏホルムｙｙ−１−ルアセテート）ジアステレオマー生成物乞それぞれ５３％ 及び４７％の収率で得た。それぞれの異性体について、質量スペクトル：Ｍ”− ４１２ （４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−（ａ−メ九とズデΔユニ」二一り二ブチルオキシカルボニ ルアミノ−６−シクロヘキシルヘキサン−１，４−ジオール−２−スフ中にアン モニア（約１０１Ｌ１３）を液化した。得られた混合物７約３０■の金属リチウ ムで処理し、−７８℃で１０分間攪拌し、ｌＲ１のテトラヒドロフラン中の実施 例２６１で生成したエポキシドの混合物の溶液で処理し、−７８℃で６分間攪拌 して急速に攪拌したエーテルと飽和水性ＮＴ（、ＣＩの混合物に注意深く注いだ 、有機層７分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に量χ減らした。　１．８　： 　１クロロホルム／エチルアセテート、次ニ１３：１クロロホルム／メタノール ン使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して所望の化合物ｒ１分離 不可能なジアステレオマー（Ｒｆ　Ｏ，０４Ｓ３　：　２クロロホルム／エチル アセテート）の１．５：１の混合物として６６％の収率（回収された出発物質に 基づいて７８％）で得た。質量スペクトル＝（Ｍ＋１）＝４２９ 実施例２６４ ０．３ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の実施例２６３で得られた化合物（４０，２ １９，０，０９４ｍｒｎｏｌ　）の溶液４１４５１’（０，１０ｍｍｏｌ　）の トリエチルアミン及び９，８　ｔｔｌ　（０，１０ｍｍｏｌ　）のアセチルクロ ライドにより順次処理した。−晩攪拌した後、混合物ンジクロロメタンと水の間 に分配し、Ｎ　ＪＬ　２　Ｓ　０４で乾燥し、２４：１クロロホルム／メタノー ル′ｌ￥溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーでｆｉ！Ｆ製 して所望の化合物乞定量的収率でジアステレオマーの混合物（Ｒｆｏ、４５．１ ２：１実施例２６５ （２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−イソブチル−１−アジド−５−ｔ−ブチルオキシカ ルボニルアミノ−６−□ シクロヘキシルヘキサン−２４−ジオール−□ ２−カルボキサミド アｍｌのメタノール中の５１．Ｏｒｎｙ　（０，１−２４ｍｍｏｌ　）の実施例 ２６１から得られた（２Ｒ）ジアステレオマー、２４■（０，３７ｍｍｏｌ　） のナトリウムアジド及び１５Ｗ（ｏ、ｚｓｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムの溶液 を加熱して１８時間環流させた。得られた混合物乞クロロホルムと水の間に分配 し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、量乞減らして所望化合物乞９８％の収率で得た。こ れはＴＬＣ（Ｒｆ　Ｏ，５４，３：２クロロホルム／工τ゛み チルアセテート）で均質＃つた。質量スペクトル：（ｉνＩ＋１）＋１１の乾燥 テトラヒドロフラン中の実施例２６１で得られた（２Ｒ）ジアステレオマー２１ ．４ｑ（ｏ、ｏｓｚｍｍｏｉ）の溶液χＮ２雰囲気下に０℃に冷却し、０．１３ ｍ　（０，２６ｍｍｏｌ　）のエーテル中のイソプロピルマグネシウムクロリド で処理した。４５分後、混合物乞飽和水性ＮＨ４ＣＩで処理し、エーテルで抽出 し。 ＭｇＳＯ４で乾燥した。３：ｌヘキサン／エチルアセテート？使用するフラッシ ュカラムクロマトグラフィーにより分離して。 ２５％の収率（回収された出発物質に基づいて５７％）で所望の化合物乞得た（ Ｒｆ　Ｏ８３０，６：　１クロロホルム／エチルアセテート）。質量スペクトル ：　（Ｍ＋１　）＋＝　４５７医−に１Ｌノ」ユ 流側２５Ｇからの（４８，５８）ジアステレオマーの溶液乞１７０ｔｒｌ　（０ ，０１７ｍｒｎｏｌ　）のｔ−ブタノール中のオスミウムテトラオキシド及び約 Ｚｏｏ■（０，７ｍｍｏｌ　）の４−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシドで頴次 処理した。２４時間攪拌した後、溶液ン５０ＩＩＬｔノエーテルで希釈し、１ｏ ％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の４ｒｔｔｔで５回、４　ＩＬｔ（７）Ｉ　ＭＨＯ１，４ｍｌ 　ノＨｚ　Ｏ及び４１の飽和水性Ｎ　ａ　１１Ｃ０３で順次洗浄し％Ｍｇ５Ｏ， で乾燥した。１９：１クロロホルム／メタノール乞使用するフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより分離して、所望の化合物乞ジアステレオマーの１：１混 合物（Ｒｆ　Ｏ，３５，１２：１クロロホルム／メタノール）として収率８８％ で得た。質量スペクトル：Ｍ＋−４４４実施例２６８ ４ゴのジオキサン中の１７３■（０，４４ｎｌｍｏｌ　）の実施例２５７からの （４Ｓ、５Ｓ）シアーＸテレオ−ｒ−及び６８ｍ９（０，５ｚ　ｒｎｍｏｌ　） の亜セレン酸の溶液Ｙ７０”Ｃに１６時間、９５℃に４時間加熱した。冷却後、 セライトン通して口過し、７：３クロロホルム／エチルアセテ−トヲ使用するフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにより５０％の収率で所望の化合物（Ｒｆ　 Ｏ，２５，７：３クロロホルム／エチルアセテ−１・）乞ジアステレオマーの１ ：ｌ混合物として得た。 質量スペクトル：Ｍ＋＝４１２ 実施例２５６かもの（４８，５Ｓ）ジアステレオマー（３１，５ｍ９．０．０７ ７　ｒｎｍｏｌ　）　’ｌジオキサン中の４ＭＨＣｌ溶液０．５　ｔｎｌで処理 し、室温に１時間置いた。減圧下に溶媒χ除去した後、残留物ｙ（ｏ、５ｍの無 水エーテルで２度洗い、それぞれの場合について溶媒ン減圧下に除去した。粗製 アミン塩酸塩χさらに精製することなく使用した。 実施例２６９０手順で、実施例２５７で得られた（４ｓ。 ５８）ジアステレオマー乞使用して所望化合物乞得た。 実施例２６９０手順で、実施例２５８で得られた（４Ｓ。 ５Ｓ）ジアステレオマー乞使用して所望化合物乞得た。 −２−カルボキサミド塩酸塩 約０．Ｉ　Ｒｔの無水エタノール中の実施例２５９で得られた化合物４　ｓ　ｑ 　（０，１ｍｍｏｌ　）の溶液？ジオキサン中の４ＭＭＣ１ｏ、ｓｄで処理し、 １．５時間室温に直いた。減圧下に溶媒を除去した後、残留物ｑｏ、５ｘｔｌの 無水エーテルで２回処理した。それぞれの場合について溶ｉｖ減圧下に除去した 。粗製ジアミンニ塩酸塩乞さらに精製せずに使用した。 実施例２７３ Ｎ−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ジメチルプロピル）−５− アミノ−４−ヒドロキシ−６−シクロヘキシルへキ　−１−エン−２−カルボキ サミド酢酸塩 約１，５Ｉ！Ｌｔの１：１酢酸／エタノール中の８０．３■（０，１２ｍｍｏｌ 　）の実施例２６０で得られた化合物の溶液７５滴のＨ２Ｏで処理し、室温で９ 時間攪拌した。減圧下に濃縮した後。 残留物ンベンゼンで２回、エーテルで１回処理した。それぞれの場合につき減圧 下で溶媒χ除去した。得られた油状物をヘキサンで２回協浸し、それぞれデカン テーションした。溶媒の残留痕跡乞除去して得られた所望化合物のジアステレオ マー混合物乞、さらに精製することな（使用した。 実施例２７４ モトキシ−５−アミノ−４−と９０−Ｚ二」一実施例２６９の手順で、実施例２ ６４で得られた化合物乞使用して所望化合物７得た。 １−アジド−６−シクロへキシルへ　−２，４−ジオール−２−カルベ土ｊヌ」 但組１実施例２６９０手順で、実施例２６５で得られた化合物乞使用して所望化 合物７得た。 実施例２７６ （２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−インブチ冬ユＬユニ主ｌ工実施例２６９の手順で、 実鮪例２６６で得られた化合物を使用して所望化合物７得た。 実施　２７７ （２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−イソブチル−４−アミノ−実施例２６９の手順で、 実施例２６２で得られた（２Ｒ）ジアステレオマーン使用して所望化合物７得た 。 実施例２７８ （４Ｓ、５８）−Ｎ−（３−メチルブチル）−５−アミノ−６−シクロヘキシル ヘキサンー１２４実施　２７９ （４Ｓ、５８）−Ｎ−イソブチル−５−アミノ−６−シクロヘキジルヘキサー１ −エイー二」−１Ｌニ一実施例２８０ （４Ｓ　、５Ｓ）−Ｎ−（’３−メチルブチール）　−５−ｘヘキサ−１−エン −２−カルボキサミドのｏ、５ｍのジクｏａメタン中の３９ｊｌ＆（０，１１５ ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＨ及び１３１１１　（０，１２ｍｍｌ 　）の４−メチな・モルフォリンの溶液と、０ｊｒｉｔｔのジメチルホルムアミ ド￥−１５℃に冷却し、　１５　ｕｌ（０，１２ｒｎｍｏｌ　）のインブチルク ロロホルメートで処理した。５分間攪拌した後、溶液Ｙ、０，６ａの２：１ジメ チルホルムアミド／ジクロロメタン中の実施例２６９で得られた化合物の０．０ ７７　ｍｍｏｌと８．４ｆｌｌ（０，０７７ｒｎｍｏｌ）の４・−メチルモルフ ォリンの混合物で処理し、−１５〜０℃で０．５時間、室温で２時間攪拌した。 約１ｏａｆのエチルアセテートで希釈した後、溶液ン１ｄのＩＭ、ＨＣＩ、ｌｓ ｕのＨ，０１１ｄ飽和水性ｒＪａＨｃｏ：ｉ及び１ａのＨ２Ｏで順次洗浄し１Ｍ ｇ８０゜１１１ｐ（５６％）の所望化合物７得、これ？クロロホルム／ヘキサン から再結晶させた。質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）＋−６２９ｚノ」ゴＸ１ｚと 、１二」−と（ユニー仁り乞ズチル）カルボキサミドへキサ−１−エン−０，５ ｒ、ｌのジク（７０メタン中の１１１１９　（０゜０１８　ｍｒｎｏ）、　）の 実乞１０％Ｎａ　２Ｓ２０３０，５　ｔｒｉで処理し、１時間攪拌し％３ｒｊＵ ｌのエチルアセテートで希釈し、水性Ｎ　ａ　ＫＣＯ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で ７．６ｇ−９（６７％）の所望化合物がジアステレオマーＯｉ１：１混合物（Ｒ ｆ　Ｏ，３８，０，４ｍ、クロロボルム中７．５％メタノール）として得られた 。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”＝６４　ｓ実施１ｉ２８２ （４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−５−ぐ０．６ｔｆノジメチルホル ムアミド中の５２　ｍ９（０，１３ｍｍｏｌ　）のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｏ Ｈ及び５２１４（０，３９ｍｍｏｌ　）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１ 水和物の溶液′ｌ￥−２３℃に冷却し、　ｚ　ｓｑ　（０，１３ｍｒｎｏｌ　） の１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩で処理し 、１時間攪拌した。次ＶＣ０，６ｍｌのジメチルホルムアミド中の実施例２６う で得られた化合物０．１３　ｍｍｏｌと４−メチルモルフォリン２９Ｉｌｌ　（ ０，２６ｒｎｍｏｌ　）の溶液を加え、得られた溶液乞−２３℃で３時間、室温 で１６時間攪拌した。１０ｙ＋ノのエチルアセテートで希釈した後、エゴの飽和 水性Ｎ　ａ　■ＺＣＯ３及び１　ｍｌのＨ２Ｏで溶液￥順次洗浄１．、ＭｇＳＯ ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。クロ０ホ＃ム中１０％メタノールχ使用するフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して４９．９（５５％）の所望化 合物（Ｒｆｏ、２ｏ、クロロホｈ・ム中１０％メタノール）乞得、これンテトラ ヒドロフラン／ヘキサンから再結晶させた。融点１７８〜１８０℃　質量スペク トル：Ｍ　−６９４ノ）プロピル）−５−アミノ−４−ζユ〕しＥりニー２０＋ ｔ／のジメチルホルムアミド中の３，０９９　（６，８３ｍｒｎ、ｏｌ　）の実 施例２７２で得られた化合物、２，７５９　（６，８３ｍｍ０１　）のＢｏｃ　 −ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−ＯＨ及び３，２７９　（２４，２ｍｍｏｌ　）のニーヒド ロキシベンゾトリアゾールの溶ＫＴｆニア　ｓ　ｏ　ａｔ　（ｓ、ｓ３ｍｍｏｌ ）の４−メチルモルフォリンで処理し、−２３℃に冷却し。 １．３１　ｇ（６，８３ｍｍｏｌ、　）のｌ−エチ＃−３−（ジメチルアミノプ ロピル）カルボジイミド塩酸塩で処理した。約２時間−２３℃で、１４時間室温 で攪拌した後、溶液をエチルアセテートで希釈し、水ｆｆｉ　Ｎ　ａ　ＨＣ０３ 及びＨ２Ｏで順次洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、減圧下に濃縮した。クロロホ ルム９２％メタノとして所望化合物（Ｒｆｏ、１ｏ、クロロホルム中２％メタノ ール７２％イソプロピルアミン）ン収率５８％で得た。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋＝　７３８実施例２８２０手順で、実施例２７ ４で得られた化合物乞使用して、クロロホルム中７．５〜１０％メタノールを使 用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、ジアステレオマーの 混合物として６７％の収率で所望の化合物乞得た（ＲｆＯ，２６，クロロホルム ９１０％メタノール）。質量スヘク）　／Ｌ／　：（Ｍ＋Ｈ）＋＝　７　ｓ　ｓ 実施例２８５ （４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−５−アミノ−６−シクロヘキジル ヘキサンー１，４−ジオール−２−カルボキサミドのＢ　ｃ　−−Ｈ１ｓアミド ０．３１のジオキサン中の４０　ｍｉｐ　（ｏ、ｏ　ｓ　ｍｍｏｌ　）の実施例 ２８４で得られた化合物の溶液と、０．１５ｍの８２０７７ｍ９のＬｉ０Ｈ−Ｈ ２Ｏで処理し、室温で３時間攪拌した。得られた溶液乞エチルアセテートと水の 間に分配し、Δ４ｇ５０４で乾燥し、減圧下に濃縮した。クロロホルム９エ５る フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して所望化合物乞ジアステレオ マーの混合物として得た。 質量スペクトル：　ＣＭ＋：Ｅ（）　＝　７　１　３１−アジド−６−シクロヘ キジルヘキ？ンー実流側２８３０平頭で，実施例２７５で得られた化合物乞使用 して、クロロホルム中５％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラ フィーによる精製後，７２％の収率で所望ノ化合物乞得た（Ｒｆｏ．２３、クロ ロホルム９フ．５０、５ｄのメタノール中のＢ　２　ｍｇ　（　ｏ，ｏ　１　１ 　ｒｎｍｏｌ　）の実施例て口過し、減圧下に濃縮し、１：１メタノール／エチ ルアセテート乞溶出剤として塩基性アルミナブラッグ馨通して口過し、（１００ ％）の所望化合物乞０色固体として得た。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　−７１４遺二ｊＬＪＬノ」ヱ （２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−イソブチル−２−アミノ−１−シ　ロへキシル−７ −ル　゛一 実施例２８３の手順で、実施例２７６で得られた化合物乞使用して、クロロホル ム中６％メタノールＺ使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製 後、８５％の収率で所望の化合物７得た（Ｒｆｏ、１６、クロロホルム９７．５ ％メタノール）、質量スペクト／Ｉ／：ＣＭ十Ｈ）　−７４１実施例２８９ （２Ｓ、４８，５Ｓ）−Ｎ−イソブチ／ｌ／−４−アミノ−１−４０ロー６−シ クロへキシルヘキ　ノー２，４−ジオールー２−カルボキサミドのＢｏｃ　−Ｐ ｈｅ−Ｈｉ　ｓアミド 実施例２８３０手順で、実施例２７７で得られた化合物乞使用して、クロロホル ム中７．５％メタノール乞使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる ’！Ｗ製後、６８％の収率で所望の化合物？得た（ＲｆＯ，ｚ４．クロロホルム ９７．５％メタノール）。質量スペクトル：　ＣＭ＋Ｈ）”−７３３，７３５Ｚ 二互二ヱ！２こ」レノーシＦ？７−１工り−１実施例２８０の手順で、実施例２ ７８で得られた化合物乞使用して、クロロホルム９５％メタノールを使用するフ ラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、１：ｌのジアステレオマーの 混合物として３８％の収率で所望の化合物７得た（　’ｆ？、ｆ　Ｃ０２７、ク ロロホルム９７．５％メタノール）。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　−６６３クロヘキシルヘキサ−１−ｘン−３， ４−０実施例２８３０手順で、実施例２７９で得られた化合物ン使用して、クロ ロホルム中７．５〜１０％メタノール乞使用するフラッシュカラムクロマトグラ フィーによるｆｆｆｉ後、ジアステレ（Ｍ−Ｈ）−−６９５ ヱヨ」（」辻−至９２ （４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−５−ア実流側２８２０手順で、Ｂ ｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＯＨ’２Ｂｏｃ−Ｈｉ　ｓ　−ＯＨＫ換工て、クロロホ ルム中７．５％メタノール乞使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ る精製後、７６％の収率で所望の化合物７得た（Ｒｆ　Ｏ，２１、クロロホルム ９７５％メタノール）。融点９７〜９９℃、質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝　 ｓ　４８ 実施例２９３ （４８，５Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−６ −シクロへ　？ルヘキサＸ−１−エンー２−カルボキサミド塩酸塩のＨｉｓアミ ド 実施例２７２０手順で、実施例２９２で得られた化合物乞使用して、所望の化合 物を得た。 実施例２９４ Ｂｏｃ−６−アミツヘキ　ン− １６Ｑｉｊの１：ｌＨ２Ｏ／テトラヒドロフラン中の３．０．９（０，０２ｍｏ ｌ　）の６−アミノヘキサン酸、５．０４，９　（０，０２ｍｏｌ）のジ−ｔ− ブチルジカーボネート及び３，８４ｇ（０，０５ｍｏｌ）のＮ　ａ　ＨＣＯ３の 混合物乞２４時間激しく攪拌した。溶媒ン濃縮した後、混合物χＨＣＩで酸性化 し、ＮａＣ１で飽和し。 エチルアセテートで抽出し１Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に濃縮して所望の生成 物乞得た（Ｒｆ　Ｃ０４ｇ、９　：　１クロロホルム／Ｂｏｃ−６−アミツヘキ サノイルーＰｈｅベンジルエステル１５０ａのテトラヒドロフラン中の１，５０ ９　（６，５ｍｍｏｌ　）の実施例２９４で得られた化合物、　２．７７９　（ ６，５ｍｎｃａｌ　）のフェニルアラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホ ネート塩、　０．８７１　（６，５ｒｎｍｏｌ　）の１−ヒドロキシベンゾトリ アゾールハイドレート、１．１９　ｍｌ　（８，４ｍｍｏｌ　）のトリエチルア ミン及び１．７４９　（８，４ｍｍｏｌ　）のジシクロへキシルカルボジイミド の溶液ン室温で１８時間攪拌した。減圧下に濃縮した後。 残留物ｙ３００ｄのエチルアセテート中に取り、口過し。 ＩＭＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣ１で顆次洗浄し 、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。４：ｌクロロホルム／エチルアセテート乞使 用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して２．３５ｇ（７７％ ）の所望化合物７得た（Ｒｆｏ、２１，４：１クロロホルム／エチルアセテート ）。 ５０ゴのメタノール中のｏ、ｓ　＆　（１，０７ｍｍｏｌ　）の実施例２９５で 得られた化合物と３０ｍ９の１０％炭素上パラジウムの混合物乞Ｈ２雰囲気下に ３．５時間攪拌した。セライトン通して口過した後、減圧下でａ縮して所望化合 物ケ得た。 実施例２９７ （４Ｓ、５８）−Ｎ−（３−メチルブチル）−５−−えノー４−ヒドロキシ−６ −シクロヘキジルヘ曵す−１−エン−２−カルホキ　ミ　０　−６−アミツヘキ サノイルーＰｈｅ−Ｈｉｓアミド実施例２８３の手順で、実施例２９３で得られ た化合物乞使用し、Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−０ＨＹＢｏｃ　−６−７ミノ ヘキサノイルーＰｈｅ−ＯＨに換えて、クロロホルム中７．５％メタノ−〃を使 用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物χ得た （Ｒｆｏ、２０．クロロホルム中１０％メタノール）。質量スペクトル：　（Ｍ ＋Ｈ）＋−ｓ　ｏ　５Ｏ０２ｄのトリフルオロ酢酸中の実施例２９７で得られた 化合＠　（１ｒｉｎｇ、　Ｏ，ｏ　２１　ｍｍｏｌ　）の溶液乞室温に４０分分 間−た。 溶媒７減圧下に除去した後、残留物を０．５ｍのエーテルで３回処理し、減圧下 にａ縮して白色固体の所望化合物乞得た。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋−７０８実施例２８３０手順で、実施例２７３ で得られた化合物乞使用し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＯＨ馨ｔ−ブチルアセチ ル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＯＨに換えて、クロロホルム中７．５％メタノール乞使用 するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、ジアステレオマーの混 合物として３２％の収率で所望の化質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”＝　ｓ　ｏ 　ｓ実施例３０Ｏ Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル　−５−アミノ−６−シクロヘキ シルへキ　−１−エン実施例２７２０手順で、実施例２９９で得られた化合物を 使用して白色固体７得た。クロロホルム中７．５〜１０％メｌ’／−ル／２％イ ソプロピルアミンビ使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製及 び中和後、３８％の収率で所望の化合物７得た（ＲｆＯ，ｚｃ＋、クロロホルム ９１０％メタノール７２％イソプロピルアミン）。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ ）＋＝（４Ｓ、５Ｓ、８Ｒ，ＩＯＲ，ｌｌ５）−Ｎ−／ノＥ　ｙ　ａｎ　ｓ　等 の方法（Ｊ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｍ、１９８５　％５０　。 ４６１５　）により、実施例２７０で得られた化合物と（３Ｒ２ｓＲ，１’５） −５−（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）− ３−イソブチルジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンＣＤ、Ｊ、Ｋｅｍｐｆ、　 Ｌ氾」匹旦回二。 １９８６、土１，３９２１）７使用して、３：２エチルアセテート：へキサン乞 使用するカラムクロマトグラフィ・−によるＭ製の後、所望化合物７得た。質量 スペク）＃：　（Ｒ４＋Ｉ（）十−−ジヒドロキシ−７−オギソー８−（４」凹 −１２−フェニルドデカ−１−エン−２−力４６１５）により、実施例２７０で 得られた化合物と（３Ｒ１ｓＳ、１．’５）−５−（１−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニルアミ／）−２−フェニルエチル）−３−（、ｓ−ペンテニル）ジヒドｏ ７うｙ−２−（３Ｈ）−オフ（Ｄ、Ｊ、Ｋｅｍｐｆ、Ｊ、０止ルアセテート：ヘ キサン乞使用するＭＰＬＣによる精製の後、所望化合物乞得た。質量スペクトル ：　（Ｍ十Ｈ）＋＝　６７０エチル）彪竺そ元圧ど−０−ルＷ メチルエステル ５０ｍ１のジクロロメタン中００゜５９　（２１ｍｍｏｌ　）の実施例１３６で 得られた化合物の溶液乞Ｏ″ＣＫ冷却し、　Ｑ、３Ｉｎ／（２，３ｍｍｏｌ）の Ｎ、Ｎ、Ｎ’−）リメチルエチレンジアミンで処理した。１６時間攪拌した後％ 溶液ケ濃縮し、クロロホルム中１％メタノール７２％イソプロピルアミンン使用 するフラッシュクロマトグラフィーにより所望化合物ン単離した。 実施例３０４ エチル）カルバモイル−（０二ｊ工上工ｆ三シンリチウム塩 ジオキサン中の実施例３０３で得られた化合物の溶液’２ｏ℃に冷却し、１．０ ５当量の水性水酸化リチウム（０，５Ｒ４）で処理し、１．５時間攪拌した。得 られた溶液を減圧下に濃縮し、所望化合物ン、白色固体として得た。 実施例２８３０手順乞使用し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−）ｉｔｓ−ＯＨ’１実施例３０ ４で得られた化合物に換え、実施例２７２で得られた化合物乞実施例２９３で得 られた化合物に換えて、所望化合物を得た。 実施例３０６ ５−カルボメトキシペンタノイル−〇−チル　Ｔアジピン酸モノエチルエステル に換え、実施例２６９で得られた化合物を（０−メチル）チロシンベンジルエス テル塩酸塩に換えて、所望化合物ｗｍた。 実施例３０７ ５−カルボメトキシペンタノイル−（０−メチル）ＴｒＯＨ メタノール中の実施例３０６で得られた化合物と２０％炭素上パラジウムンＨ２ 雰囲気下に振盪した。口過後、溶液ン減圧下で濃縮して所望化合物７得た。 実　、′３０ ５−カルボメトキシペンタノイル−（０−メチル）Ｔｒ−Ｌｅｕベンジルエスー ル 実施例３０７で得られた化合物に換え、実施例２６９で得られた化合物５０イシ ンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネート塩に換えて、クロロホルム中２０ ％エチルアセテートχ使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製 後、６４％の収率で所望の化合物を得た。 メタノール中の実施例３０８で得られた化合物と２０％炭素上パラジウムをＨ２ 雰囲気下に振盪した。口過後、溶液を減圧下で濃縮して所望化合物を９７％の収 率で得た。 実施例２８００手順を使用し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＨを実施例３０９で 得られた化合物に換え、実施例２６９で得られた化合物を実施例２７２で得られ た化合物に換えて、１．２５％メタノール／１％イソプロピルアミン／クロロホ ルムを使用す物を５７％の収率で得た（　Ｒｆ　０．３８　（２，５％メタノー ル７２％イソプロピルアミ／／クロロホルム））。 実施例３１１ Ｎ−（２，２−ジメチル−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−５−ア ミノ−４−ヒドロキシ−６−シクロヘキジルヘキサー１−エン−２−カルボキサ ミドの５−カルボキシペンタノイル−（０−メチ＃）Ｔｙｒ−Ｌｅｕアミド１０ ｍのテトラヒドロフラン中の実施例３１０で得られた化合物（３１９ｍ９．０． ４１ｍｍｏｌ　）の溶液を、１０ｄのＨ２Ｏ中の８５■（２，０ｍｍｏｌ　）の 水酸化リチウム水和物の溶液で処理し、１時間室温で攪拌した。得られた溶液を ＩＭＢＣＩでｐＨ７に中和し、各１００ｄのクロロホルムで３回抽出し、乾燥し 、濃縮して２６８■（８６％）の所望化合物を白色固体として得た。 質量スペクトル：　ＣＭ＋Ｈ）＋−７７２１２５ゴのテトラヒドロフラン中のｓ 、ｏｇのＢｏａ−シクロへキシルアラニナルの溶１ｉｃ１０℃で１０ｍのエチル ブロモジフルオロアセテートを加えた。反応フラスコを超音波処理浴に浸した。 この溶液に６．１８．ｌｉｔの亜鉛粉末を少しずつ加えた。３０分の超音波処理 の後、ＴＬＣでチェックすると反応は実質的に終了していることが判明した。反 応混合物を強く固めたセライトパッドを通して口過し１口液を濃縮した。残留油 状物をメチレンクロライド中に溶解し、０．５Ｍｉ酸水素カリウムで洗浄した。 有機層を無水確酸ナトリウムで乾燥し１口過して濃縮した。 シリカゲルカラム（２０％エチルアセテート／８ｏ％へキサン）での精製により ４゜５ｙの３Ｒ異性体と、４．０ｇの３８異性体が得られた。質量スペクトル： Ｍ”＝３７９実施Ｊ３１３ ４（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒ ドロキシ−５−シ　ロヘキシルベンタン 実施例１５６の手順を使用し、Ｂｏａ−３ｔａ−ＯＥｔを実施例３１２からの生 成物に換えて所望化合物を得た。 質量スペクトル：Ｍ”−３５１ ドロキシ−５−シクロヘキシルペンタン−アミ　゛実施例１５７０手順を使用し 、Ｂｏｃ−Ｓｔａ−ＯＨを実施例３１３からの生成物に換え、ベンジルアミンを ２−メチルブチルアミンに換えて所望生成物を得た（収率７５％）。 質量スペクトル：Ｍ＝４２０ 実施例３１５ ２−メチルブチルアミンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−４−アミノ−２，２−ジフ ルオロ−３Ｒ−ヒ　°口　・′−５−シクロヘキシルペンタン　アミ　゛実施例 １６４０手順を使用し、実施例３１４の生成物のアミン塩酸塩を使用して、所望 の生成物を得た（収率４７％）。 質量スペクトル：　（ＭＯＢ）＋−７０ｓ本発明の化合物は、無機あるいは有磯 酸がらの塩の形態で使用できる。これ等の塩としては、アセテート、アジペート 。 アルキネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルレート、カンホル スルホネート、シクロベンタングロビネート、シクルコネ−）、ドテシルスルフ ェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、ヘプタノエ ート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘキサノニー）、−イドロク ロライド、ハイドロブロマイド、−イドロイオダイド、２−ヒドロキシ−エタン スルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、 オキザレート、２−ナフタレンスルホネート、バモエート、ベクチネート、バー スルフト、プロピオネート、スクシネート、タルトレート、チオシアネート、ト シレート、ウンデカノエート等を挙げることができるが、これ等に限定されるも のではない。また、含窒素塩基性エチル、ジブチルあるいはシアミルスルフェー トのようなジアルキルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルあるいはス テアリルのクロライド、ブロマイド、イオダイドのような長鎖ハライド、ベンジ ルあるいはフェネチルのブロマイドのようなアラルキル−ライドその他のものに より４級化してもよい。 これにより水溶性もしくは油溶性またはそれらに分散可能な生成物が得られる。 本発明の新規な化合物は、患者のレニン関連高血圧の治療における優れた活性度 と特異性を有する。本発明の化合物のヒト腎臓レニンを阻害する能力は、種々の 濃度の選択した化合物を、３７℃、ｐＨ６，０で、酸タンパク質加水分解活性を 有さないヒト腎臓レニン及びヒトレニン基質（アンジオテンシノーゲン）とイン ビトロで反応させることにより示される。インキュベー・トの終了時に、形成さ れたアンジオテンシンＩの量をラジオイムノアッセイにより測定し、５０％阻害 を起すのに必要なモル濃度を工Ｃ５ｏとして計算する。 患者に１日当り１回で、あるいは分割して投与する量は、例えば０．００１〜Ｉ ＯＱ／に９体重７日であり、通常には０．０１〜１■である。投与単位組成物を その分割分のような量を含むものとして、１日当りの投与量を与えるようにする こともできる。 キャリア材料と合わせて単一投与形態を形成する活性成分の量は、治療する患者 あるいは特定の投与方法に応じて変化させることができる。 １だ、任意の特定の患者に対する特異的な投与レベルは種々の要因に依存するこ とは理解されよう。その要因としては、例えば使用する特定化合物の活性、年令 １体重、全般的健康、許容し得るキャリアー、補佐剤、基剤を含む投与単位形態 で、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、経直腸的にあるいは局所的に投 与し得る。ここで非経口的という用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射 あるいは点滴法を含むものである。 例えば、注射用殺菌水性あるいは油性懸濁物のような注射用調製物は、周知の技 術により適当な分散剤あるいは湿潤剤あるいは懸濁剤を用いて形成することがで きる。注射用殺菌調製物置注の＃喜票的に許容できる希釈剤あるいは溶媒中の注 射用殺菌溶液あるいは懸濁物とすることができる。許容し得る基剤あるいは溶媒 としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液等がある。さらに、殺菌不 揮発性油を溶媒あるいは懸濁媒質として用いるのも便利である。この目的には刺 激性のない不揮発性油であればいずれのものも使用でき１合成のモノあるいはジ グリセリドを含む、さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射用調製物に使用し 得ることが判った。 該薬剤の直腸投与用坐剤は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体で あり、従って直腸内で溶解してそれと混合された薬剤を放出する例えばココアバ ターあるいはポリエチレングリコールのような非刺激性の賦形剤と薬剤を混合す ることによって調製できる。 経口投与用の固体投与形Ｂｖｃは、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、顆粒等が含壕 れろ。このような固体投与形態では、活性化合物は、例えばシュクロース、ラク トースあるいはスターチのような不活性希釈剤の少な（とも１種と混合される。 またこのような投与形態は不活性希釈剤以外の付加的物質、例えばステアリン酸 マグネシウムのような潤滑剤を含むこともでき、このようなものを含むのが通常 である。カプセル、錠剤、丸剤の湯合、投与形態は緩衡剤も含んでもよい。錠剤 及び丸剤にはさらに腸溶性コーティングを施してもよい。 経口投与用の液体投与形態は、水のような当分野で通常に使用される希釈剤を含 む薬理学的に許容し得る乳化剤、溶液、懸？”７１渇 濁物、シロップ、エリクシル等な＃右。このような組成物は。 湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味料、風味料、香料等のような補佐剤を含むことが できる。 これまでの記載は本発明を説明することのみを目的とするものであって、本発明 を記載した化合物に限定しようとするものではない。添付した請求の範囲に定義 した本発明の範囲及び本質の範囲内での変化及び変更は当業者に自明であろう。 国際調査報告 −■止む陶ＩＡ東１１ｃｍ６ｎ　１１６．　ＰＣＴ／ＵＳ８７１０００５４ＩＡ １．ｌ１ｌＩ５、。、、−Ａ１．１．ｃＩｌｌ。１Ｎ０ＰＣＴ／ＵＳ８７１０Ｏ ０５４[A suspension of cochloride (6 g) was bubbled into the reaction mixture with phosgene. while heating to ioo°C. Approximately 1. After 5-2 hours, the mixture will be homogeneous. Ho Passage through the sugen was continued for an additional 15 minutes, during which time the temperature was maintained at 90-100″C. The toluene was evaporated and benzene was added to the residue VC several times. Ison Annatto L - 6. of phenylalanine methyl ester. 5g (0,03167mol) sample Dissolve 7 in 50 mL of methesin chloride, cool to 0°C, and add 1 volume. Morpholine (Course 76m, 0. 03167m01)’ (<5m dissolved in methylene chloride I added 1 t. After heating to 0-5℃, the reaction mixture was heated to 5NHCl. and Methylene Flora Special Table B 3-503380 (13) I got it. Melting point 90-91°C. 0 of the product from Example 32 (3,67 mmol) in dioxane (15 ml) Lithium hydroxide (0,174 g, 4. 15 mmol) solution was added. After stirring for 1 h at 0-5 °C, the reaction mixture was cooled. Dilute with water and extract twice with ether (-). Acidify the aqueous portion with 6N HCl and Extract 1 cup with tel. The Ariiso extract was washed with brine and evaporated to produce a viscous liquid. The product was obtained with a yield of 87%. Leu 1-7 enethylsulfonylhebun Boc-(Me)Htsami゛ 12 products of N-(t-butyloxycarbo) in dichloromethane (75d) (6.1 mmol) while stirring. 28xyphosphoryl cyanide ( 1,36 g, 8+87 mmol) was added slowly. Stir at room temperature for 16 hours After washing, the reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with saturated aqueous NaHCO3. Purified. The organic phase was dried (MgSO4) and then concentrated. residue-free silica gel chromatographed on top, eluting with an ethyl acetate/hexane mixture; The combined product Wχ was obtained with a yield of 75%. The above product was stirred with 5 equivalents of HOBT in CH30H for 16 hours. reaction mixture I missed @. The solid tx obtained by evaporating the liquid was taken in CHC13 and diluted with N. a. Washed with HCO3 and brine, dried and passed through mouth. Evaporate the resulting residue chromatography, eluting with 5% CH30H/CHCl3. . The desired product was obtained in 60% yield. Example 34 Raw crab g, mixed with trifluoro vinegar 8/methylene chloride (1:1) and the resulting amine was added to the product from Example 33 using the method of Example 34. Combined using. The title compound was obtained in 50% yield. 18 Two Cod - Yumi 2. 2-dimethyl-3-carbomethoxypropionic acid (0, x 25 mol) and A solution of ethylamine was heated to 100°C for 2 hours in toluene (15°1 Ll). Ta. After cooling to 5°C, the toluene solution was heated to 0.5°C. 5 MHC! , aqueous N a Washed sequentially with HCO3 and brine. The residue obtained by evaporating the dried solution is Chromatography on silica gel eluting with 60/40 hexane/ether It was dark. 13 g of methyl 3-isocyanato-3-methyl-butanoate is free flowing. Obtained as a liquid. A solution of this material in toluene (2omAf) was diluted with benzyl chloride. The mixture was treated with alcohol (13m) and the resulting mixture was heated under reflux for 40 hours. The residue remaining after evaporating toluene Z was dissolved in methanol (12sm) and % aOH (6,6 g, 0. Treated with a solution of 165 mol) did. After 5 hours, the warping mixture was partially evaporated, washed with ether and diluted with 6N HCl. Acidic ratio. Extraction with methylene chloride and evaporation afforded the desired product 2 of zx & Ta. NMR (300Δ■z, CDC13): 1,42 (s, 6H), 2. 78 (s, 2H), s, os (s, 2H) Example 37 cbz-[(β,β-GMe)-β-A 1a]-Phe-QC) (4. of 33-benzyloxycarbonylamino-3-methylbutanoic acid. 0. 9’ A sample of phenylalanine methane was obtained using the mixed anhydride method described in Example 16. ester hydrochloride (3,439). 65/3. 5 aete A 5-year-old product was obtained by dissolving the product in diluent/hexane. NNI R (300Whz eCD C13): 1. 32 (s y 3H), 1. 34 (s, 3H), z, 41d, tH), 2. 63(d, xH), 2. 98 (dd, IH), 3. 09 (d d, IH), 3. 7 0 (8, 3H), 4. 86cdd, IH), 4. 97 (d, xR), 5. 2　 (d, IH), 5. 3 (s-IH), 6. 13(d, IH) Example 38 Cbz-[(β, β-diΔ1e)-β-Ala)-Phe-OH dioxay( Cbz-[(β,β-di-Me)-β-Ala)-Phe in -OMe　(1,5,!i',3. Add water (63 mrnol) to a solution at 00°C. 7.5m) Lithium hydroxide (Q, ) -74g, 4. 15 mmol) solution 2 added. After stirring for 1 hour at 0-5°C, the reaction mixture was diluted with cold water and diluted with ether. Extracted twice. Aqueous portion vs. acidified with NHCl and extracted with ether. organic The extract was washed with brine and evaporated to produce a viscous liquid product with a yield of $87%. -CCβ, β-Me)-β-Ala]-Phe-His amide Using the procedure described in Example 22, the product from Example 38 was converted to Example 31. bound to the product. The title compound PJ with 50% yield! I got lJ. Example 40 Performed in (3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-6-methiacetic acid (5G) Compound obtained in Example 39 (0,2,!il,0. 247 mmol) Y 1 Hydrogenated using 0% Pd/C (0.1 g) at 1 atm for 8 hours, filtered with acetic acid. The catalyst was extracted and lyophilized with ammonium chloride to obtain 75% of the desired product. 5 and 3-carbomethoxy-3-methylbutanoic acid CB as described in Example 36 ull, Sac, Chim, Fr0. 828 (1965), 7. 85! ! ,0. 049 mol) of diphenylphosphoryl azide and triethylamine It reacted with Add toluene solution to 1. After heating for 5 hours, the reaction mixture (Cbenzi alcohol (8,!i') was added directly, and heating was continued under reflux for 720 hours. Sara The methyl 3-benzyloxycarbonyl-a Mino-2,2-dimethylpropionate was obtained. NMR (300MHz, CD013): 1, 2 (s, 6H), 3. 3 (d, 2H), 3. 6s (s, 3H), 5. 1 (B p 2 H), 5. 22 (m, IH) A sample of the methyl ester (6,219, o, oz3rnol), Zo. It became. Processing as in Example 36 gave the desired product as a liquid. NMR (300MEz-CDC13): 1. 23 (sy6H), 3-3z (d , zH), s, 1o (s y 2 H), 5. 27 (m, IH) methylene 3-benzyloxycarbonylamino-2,2-dimethy in loride (13m) Oxalyl chloride (0,7579,5,97 mm ol) and dimethylformamide (30ILl)'Y were added. Stir at room temperature for 1 hour. After stirring, the reaction mixture was cooled to 0 °C and OMe-tyrosine methyl esteroid Rochloride (1,4659,5,97 mmol) and N-methylmorphol (1,819, 17, 9 mmol). After stirring for 1 hour at 0-5°C, CH2Cl2 and 0. distributed between 5NHCI . The organic phase was washed with aqueous NaHCO3 and brine and dried over MgSO4. . The residue obtained on evaporation of the solvent was purified by chromatography. liquid production Things are 61. Cbz-[(α,α-di -Me)-β-AIa, l-(OMe)-Tyr-OMe (1,29, 2,7i mrnol) in water (7,5il) at 0°C. A solution 7 of (0,115 f/, z, 75 rnmol) was added. at 0-5℃ After stirring for 1 hour, the reaction mixture was diluted with cold water and extracted twice with ether. The aqueous portion was acidified with 76N HCl and extracted with ether. organic extract keppra The product was washed with water and evaporated to give a viscous liquid product 'Q' with a yield of 87%. Using the procedures described in Examples 39 and 40, Example 43 was prepared using the procedures described in Examples 39 and 40. Converted to the desired product. -3-phenylpropion methyl ester L-phenyllactic acid methyl ester ( 3, 2, 9) and toluene in 12. 150 grams of 5% phosgene and 25 drops of dimethyl phosgene Added Lumamiton. After stirring at room temperature for 16 hours, the solvent was evaporated and the residue was vented. Added Zen several times. The resulting product is methylene chloride (so+nJ) VC Dissolve and cool to 0°C (3. 86 g (0,044 mol) of morpholine I dripped it and treated it. The anti-core mixture was stirred at 0-5°C for 2 hours and its g 0. 5　 Partitioned between NHC1 and methylene chloride. ■Machine water injection N a HC0 3 and brine]-1 was evaporated to give a residue. 2/1 ether/hexane Produced in 65% yield by m run chromatography on silica gel eluting with I got something. NMR (3oo■(z): 3. 08 (dd e IH), 3. 20 (d d, xH) 3°8 (s = 3H), 5. 19 (d d e I H ) Using the hydrolysis method of Example 33, the title compound was obtained in 90% yield. The compound obtained in Example 31 and not %Eoc-Phe-OH (from Example 46) The desired product was obtained by the procedure of Example 220 using the product of Example 220. ! -Once upon a time-11 3-t-butyloxycarbonylamino-5-methylbex-1-ene Methyltriphenylphosphor in anhydrous tetrahydro 7 run (200 rttl) niumbromide (10,97,li+, 30. 7 mmol) of argon atmosphere n-Butyl was added to the suspension at -78°C (dry ice/acetone bath) stirred under ambient atmosphere. Lithium (1,55M hexane solution 19. 8 m/) was applied in 5 minutes. 1 o minute After that, the -78°C bath was replaced with a 0°C bath and the temperature was 0. Leave it in the evening, and the resulting orange solution The liquid was cooled again to -78°C. The solution was then transferred to anhydrous tetrahydrogen using a cannula. Boa-Leucinal (6,00,9,z7,91rn) in Dorofuran (30m) mol) was added dropwise over y hours to a stirred solution at -78°C. Mixture at room temperature for 2 hours After heating, the drained water (15 g) was added. Extract with hexane (4X100M) Combine the organic phase, wash with brine (100 mA), and dry with Na2s0. 4) Concentrate to obtain crude 3-t-butyloxycarbonylamino-5-methyl Obtained s-1-ene (6,5,1). Chlorinated with ether/hexane (1/9) 3-t-Butyloxycarbonylamino-5-methyl purified by matgelane Bex-1-ene CI * lI + H) + = 214 3-j-butyloxycarbonylamino-5- in dichloromethane (201J) Methylbex-1-ene (0,4B9. 2. m into a stirred solution of Omrnol). -Chloroperoxybenzoic acid (MCPBA, 80% McPBA 1. 519. 7 ．． Ommol)'l was added. After 68 hours, the reaction mixture was cooled to 0°C and added with 10% Na25O3 (5rxl) at 0°C. ) yIl - Added with stirring. After is minutes, drain the solid and dilute with dichloromethane. Extracted. Organic phase combined with 10% Na2So3 (6 ml) at 0°C, saturated N Washed sequentially with aHCO3 (2X6m) and water (51). Dry L(MgSO,) , filtered and evaporated to give crude H13-t-butyloxycarbonylamino-5-methylene. Lu-1゜2-oxohexylene〈o, 4z, ln obtained, this is soy on SiO□ Pure 3-t-butylene was purified by chromatography (hexane/ether, 3/1). oxycarbonylamino-5-methyl-1,2-oxohexane (0.27 g %59%) was obtained. Mass spectrum: M-229 Xylmercapto-2-hydroxy-5-ruhexane 3-t-Butyloxycarbonylamino-5-methylene in methanol (g, 7m) Stirred L-1,2-oxohexane (200 μ, Q, s 7 mmol) Add cyclohexyl mercaptan (l O2DT57. 0. 87 mrr+ oR) and triethylamine (88■, 0. 87 mmol) Y was added. profit The resulting solution was refluxed for 72 hours and then evaporated to give a residue of 15. 4 of 9 Chromatography on 0tLSiO□ (7/3, hexane/ether) VC 2811119 (84%) of 3-t-butyloxycarbonylamino-1- Cyclohexylmercapto-2-hydroxy-5-methylhexane was obtained. mass Spectrum: M=345 Calculated value: C; 62. 6. H;10. 2. N;4. 0 analysis Value: C; 62,9. H;10,4. N;3. 93-Amino-1-cyclohex Silmercapto-2-hydroxy-5-methylhexane Hi　Rochlora　. Approximately 0. Stirred 25 mmol of the compound obtained in Example 50 in methanol Add methanolic HCI (approximately 0. 10 g of 75M HCl was added. 8-12 After some time, the solvent Z was evaporated and the desired compound was used without further purification. ! M52 Boe-Hls-OH (7μ) in dry dimethylformamide (3μ) at -23°C 21n9,o, 28 mmol) was added to a stirred suspension of N-methylmorphol. (29■, 0. Dry dimethylformamide containing 28 mrnol ) in 3-amino-1-cyclohexylmercapto-2-hydroxy-5-methy Ruhexane hydrochloride (98η using Example 510 procedure, 0. 28 mmol of 3-t-butyloxycarbonylamino-1-cyclohexylmerca A solution of (derived from -2-hydroxy-5-methylhexane) was added. hydro Xybenzotriazole (HOBT, 58■, 0. 43 mmo l) and N , N'-dicyclohexylcarbodiimide (I) CC, 59mlt, 0. 28 mmol) Y Junkyu was added. After 2 hours, the mixture was brought to room temperature. 22 hours later, The mixture was filtered, evaporated and treated with ethyl acetate (18 m) and saturated aqueous NaHCO. 3 (6m). Separate the layers and wash with organic phase Z brine (51). , dried (Na2S04), filtered and evaporated, and the solid obtained was chromatographed on 5IO2. 8619 (63 %) of the desired compound was obtained. Mass spectrum: (M+H)” -483!-1- "2" Dan 3-amino-1-cyclohexylmercapto-2-hydroxy-5-methylhexyl Sun's Boc-Phe-His amide According to the procedure used in Example 51 (C), the colorant obtained in Example 52 was mixed with methanol. and the corresponding deprotected HCl salt obtained without further purification. Boc-P in Mejihoto 1 Lahydrofura 7 (3xl) used as follows. he -OH (1,9,2R9゜0. 072 s mmol) of stirred 11 N-methylmorpholine (8,01, 0,0725 mmol) was added to a solution at 2°C. Add dropwise and additionally inbutyl chloroformate C9,41! ,0. 0725 　mmol　)’! 1' added. After 3 minutes, the above N-methyl mole 7 orine (1 6,01,0,14s mm, ol)' Anhydrous detrahydrofuran (2 After 3 hours, the solvent was evaporated and the remaining ethyl acetate (20 m ) and saturated NaHCO3 (6 nl). Separate layer 7 and remove the organic phase. Washed with in (5μ). Dry Na2S04) and evaporate to obtain The resulting solid was chromatographed on 8102 (9/1. Dichloromethane/ methanol), 11 da of desired compound 7 was obtained (yield 24%). Mass spectrum: ( M1H) -630 4-(2-propyl)-oxazolidi in anhydrous tetrahydro-7rane (2501) A stirred solution of n-2-one in hexane was added to a stirred solution of n-2-one in hexane at -78°C under a nitrogen atmosphere. Rulithium solution (50g% 77. 4 mmol) solution was added dropwise over 5 to 10 minutes. added. After stirring for an additional 20 minutes at -78°C, remove any contaminants from the 3-phenyl salts. Ropionyl chloride (12,7yl, 85. 2 mmol) l: addition 1 child. The anti-Gm was returned to room temperature and stirred at that temperature for 1-2 hours. 100μ saturated aqueous solution Add monium chloride, stop 5Y, and use rotary evaporation. Volatiles were removed. The resulting aqueous residue was extracted three times with ether and the organic phases were combined. Wash with a prine, dry, pass through the mouth with Na2S04)%, and concentrate under reduced pressure. Shrunk. The title compound (16,6,9 , 82%). Melting point 86. 5-=87. 5℃ quality) t spectrum: (M+N H)=279, (M+H)+-262 Example 55 (4R)-3-[:(2-R,)-2-(t-butylacetyl) two-legged king j2 boo 2-Oxazolidin-2-one The product obtained in Example 54 (2,28 jj, 8,72 rnmol) at -78"C under nitrogen atmosphere. , hexamethyl dibromoacetate) in tetrahydrofuran (2.21 g, 11 ．． 34 mmol)'i was added, and the resulting B solution was stirred at -78°C for 1 hour. ．． Add 20 ml of saturated aqueous ammonium chloride 7 to stop the reaction, and add water and C was distributed between the two terminals. The aqueous layer was removed and extracted with ether. Combine the organic phases Wash with O% aqueous HC1, saturated Narcissus NaHCO3 and brine and dry with N. a2SO4), filtered and concentrated under reduced pressure. Reconsolidation from acetone/hexane The desired N compound (2,ss, 9.79%) was obtained by crystallization. Melting point 167-168 °C, mass spectrum: (M+NH)+=393. CM+H) -376 Anhydrous Te Dry benzyl alcohol (o,ssr) in trahydrofuran (18it/) ne, 5,133 mmol) at 0°C under a nitrogen atmosphere. Hegisan solution of chilllithium (2,58Fnl. 4, OOmmo l)'i added. This solution Vf - anhydrous tetrahydrofura The produced PgJtf from Example 55 in the tank was added. After stirring for 1 hour at 0°C, excess Stop the reaction by adding saturated aqueous ammonium chloride. B - Volatile matter Z1 is removed by tally evaporation, and the resulting aqueous residual ether is Extracted twice. Combine the organic phases, wash with prine, and dry. , a slip of the tongue. Chromatography on Visio, an oil obtained by VC concentration under reduced pressure (15% ethyl acetate/hexane) to give the desired compound (0, 89,! i+, 94%). Mass spectrum: (M)-3s4 Benzyl (2R)-2-77tyl-3-phenylpropy Product from Example 5G (0.52g, 1. 47tr+mol　)’! '11) Lifluoroacetic acid and difluoroacetic acid Dissolved in a 1:1 (v:V) solution of chloromethane and stirred for 1 hour at room temperature. . The title compound (0,4379,100%) was removed under reduced pressure. Obtained as an oil which crystallized on its own. This non-a-manufactured material is used for the next step. It had sufficient purity. Mass spectrum: (M) -298 Example 57 Production @ (0,438g%1. 47 mmol), Schiff x = /L/H , (Holi A/Azide (317ttl, 1. 47romol) and tri:r-chi/ L, 7min (205al, 1. 47 mrnol) 4 in dry benzene (6N) and reflux for 3 to 5 hours to dissolve the induced isocyanate. ; 1 n, this temperature is 70℃ Cool and add morpholine (141zzJ. 1. 6211/). The cooling bath 7 was removed and the reaction was stirred for 1 hour. anti Reaction mixture 'ff: Poured into 10% aqueous HCI and extracted twice with ether. Ariiso begging Combined, wash sequentially with saturated NaHCO3 and prine, and dry. s2-2 SO 4), filtered and concentrated under reduced pressure to give crude product. on 5IO2 After chromatography (3% methanol/chloroform) the desired product (0, 403 g, 72%) was obtained as a pure viscous oil, which is the! non until i It became a crystalline solid. Mass spectrum: (M)+-382, NMR (300MHz , COCl3. P, TMS internal standard)7. 12-7. 40 (m, 10H) , 5. 18 (AB; J-12, 6Hz; 2H), 48 (dd; J-5, 7Hz; IH), 3. 59 (d, d; J-6,0,6,OHz; 41F () , 3. 55 (d, d, d; J-3,0,6,0,14,4Hz; IH), 3,37 (d, d, d; J-5,48,414,4I (Z; IH), 3. 1 3 (d, d; J-6,06, OHz; 4H), 2. 8-3. 10 (m, 3 H) One step as described in Example 58 using anhydrous ethanol instead of morpholine. The order was carried out. W amount spectrum: (M)”-341, NMR (300MHz , CDC13, TMS internal standard)7. 11-44(,10)I), s, 17 (s, 2H), 4,9s (br s, engineering H), 4. 07(d, d, d; J- 6,66,66,6Hz, 2H), 3. 25-3. 5 (2br ABX, 2H) , 2. 9-3. Os (me 2H), 2. 75-2. 88 (br　m, IH) , 1. 23 (d, d; J-6, 66, 6Hz; 3H) Product from Example 58 (0,315 g, 0. 86 mmol) Y ethyla Dissolved in acetate (5g), λ0% pd/c < 0. 39) Frass filled with water I injected it into Ko. The resulting suspension was exposed to 1 atmosphere of hydrogen gas for 72-4 hours. Sera The catalyst was removed by passing it through the mouth. Concentrate the oral fluid under reduced pressure to obtain the desired result. The compound (0.219.88%) was obtained as a cream-colored foam. I will refine this further. Kotona (used. Mass spectrum: (M+H) -278 Example 61 (2R)-2-benzyl-3-ethoxycarbamoylprobionate The product from Example 58 was replaced with the product from Example 59, and the product from Example 60 was used. I followed the 7 steps described in . Mass spectrum: (M+H)''-252benzyl(2R)-2-benzyl-3 - Morpholino The product of Example 57 was obtained by the mixed anhydride coupling method described in Example 53. The product was converted into the title compound. Mass spectrum = (M) + 367 Converted to the title compound. IR amount spectrum: (M)-277 Example 510 The compound obtained in Example 52 was treated with ethanolic HCI according to the procedure. The obtained MCI was used as follows without further purification. Example The compound obtained in Example 60 and the above salt were combined by the method of 520 steps and ranks. , the desired compound 7 was obtained. 3-Amino-1-cyclohexylmercapto-2-hydroxy-5-methylhexyl Sun's (2R)-2-benzyl-3-(morpholinocarbonyl)-propioni Ru-H1s amide Using the compound obtained in Example 63, the desired compound 7 was obtained by the procedure of Example 64. . Boa-Leucinal' YBoc-Cyclohexylalaninal, Example 48 The desired compound 7 was obtained by the 0 procedure. Mass spectrum: (M+H)” = 254 Compound obtained in Example 66 The desired compound χ was obtained using the procedure of Example 490. Mass spectrum: (M+H) +-270 J-sen 3-t-butyloxycarbonylamino-4-cycloyu 9, y A/Ni-snoring 1 body 7 -Hikinni L-Satlgu3ヱ/'<1 Kabutobutane Using the compound obtained in Example 67, cyclohexyl mercaptan was The desired compound @2 was obtained by following the procedure of Example 5o in place of pirmercaptan. Mass spectrum: (M+H)+-346 sulfonylbutylene Compound obtained in Example 68? If 2. in dichloromethane. 5 equivalents of 3-chloro Mass spectrum treated with peroxybenzoic acid in Example 49: (M+H) +-418C2□H33NO5S (1yT (20 calculated value: C859,10,) 9,45°N; 3. 28 Analysis value: C; 58. 90. H;9. 46゜Boa-H1s amide The compound obtained in Example 69 was deprotected in the same manner as in Example 51, and treated in accordance with Example 52. Boc-His-onv bonding yields the desired compound. mass spectrum Le: ID-514 The compound obtained in Example 69 was deprotected in the same manner as in Example 51. ,Obtained. Mass spectrum: (M+H)-491-isopropylsulfonylbu (2R)-2 - Using the compound obtained in Example 70, Example 650 The desired compound @Z was obtained by the procedure. Mass spectrum: (M1B)-674-isopropylene Lopylsulfonylbutane (2R)-2-benzyl-3-(morpholinocarbo I got the desired result. 1-isopropylsulfonylbutane + 7) (25) -2 Toma! Carbamo Al'uniglobionyl-H1s sword chief In Examples 61 and 70, the desired compounds were prepared using the procedure of Example 64 using the resulting compounds. I got a compound. Mass spectrum: (M+H)+-C3□H,, N507S1. 5H 20 Calculated value: C; 56,95. H; 7,77°N; 10. 38 Analysis value: C; 56,99. H near, 47°N; 10,27 $875 3-Amino-4-cyclohexyl-2-hydroxy-1-isopropylsulfony Loubutan (2S-2-benzyl-3-(ethoxycarbamoyl)-propio) Nyl-Leu amide Compound 9A obtained in Example 71 was used instead of the compound obtained in Example 70, The desired compound was obtained by the procedure of Example 74. Example 76 (3S,4S)-3-hydroxy-4-t-butyloxycarbonylamino-5 - Cyclohexylbene Mikami soil and Lithium diisopropylamide (4, 40 mmol) of acetonitrile (0.25 mmol) at -78°C. 4. mmol) added. to this enolate suspension. 2(S)-tert-butyl in constant tetrahydrofuran (5g) pre-cooled to -78°C. Oxycarbonylamino-3-cyclohexylglobanal (Q, 76 ji , 2. 98　mrnol　)’! 'added. After stirring for 15 minutes, 2rM The reaction of mixture B was stopped with CI (2,3g), heated to -10°C, and 2M HCl Acidified with cs, om), extracted with ether, and dried with MgSO4. Let it evaporate. Ethyl acetate/hexane mixture used on silica gel Flash chromatography at . 36(1(4) 1%). C16H28N203Q4H20 calculated value: C; 63,30. H;9. 56°N ;9,23 Analysis value: C; 63,51. H; 9,66°N; 8. 81 (3S,4S)-3-hydroxy-4-t-butyloxycarbonylamino-5 -Cyclohexylpentanenitrile (0,230011,0,766 mmal) methanol (20m) and ammonia with k-Raney nickel (0,230g) Hydrogenate at 3 atm in Isd. mixture? ! Pass through the mouth and evaporate to ethyl Dissolved in acetate, 0. Extracted with 5MB5PO4. 2C0 in the aqueous phase γ solid Calculated mass of basified with 3 and 25% isopropano in broform: 300 , 2411. Analysis value: 300. 2439 Throat 1-ヱLj1 Mino)-3-hydroxy-4-i-butyl (38#48)-1-amino-3-hydroxy-4-t-butyl in μ) Oxycarbonylamino-5-cyclohexylpentane (30,8■, 0. 10 2m, mol), 4-methylpentanoyl chloride (17, oil). o, i 23. rnrnol) and triethylamide 7 (20,0ml, 0.0ml). 1 43 mmol) was added. The mixture was stirred for 1 hour at 0°C and evaporated to give methanol. Take (3 m7) and treat with IMNaOH (1 ml). After stirring for 1 hour, dilute with mixed ether and give 0. 5MH3P0. . Wash with saturated NaHCO3 solution and brine, then dry with Na2SO4. Dry and evaporate to form an oily 41. 0.1 (100%) of the desired product was obtained. An analysis- CHN O, 0, 25H20 calculated value: C; 65. 55. H; 10. 63°16 28 2. N; 6. 95 Analysis value: C; 65. 52, , H; 11. 02. N; 6,77 ! m　Jjl (3S,4S)-1-(3-methylbutylcarbonylamino)-3-hydroxy -4-amino-Compound obtained in Example 78 (36,9■, 0,092s mmol) in 4M HCl in dioxane for 1 hour. Solvent removal , dimethylformamide (0.5 ml) and N-methylmorpholium (23 ml) , 0. 21 mmol) Y was added. Boc-Phe-H in dimethylformamide (0,311Lt) at -23°C ls -on (38,!M!l;l, 0. 0957 mmol) and 1-hydro Roxybenzotriazole (ss, smp, 0. 292 mmol), 1 -Ethyl-3-dimethylaminobrobylcarbodiimidohydrochloride (1 8,919,0,0986 mmol)' was added. After 1 hour, the amine solution After a further 2 hours the mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. mixture beggar Pour into HC03 solution, extract into ethyl acetate, and rinse with water. The solution was washed with Na2SO4 and evaporated. 3% CI of residue ( By chromatography on silica gel using 3-g of 30H/CHCl, 43. A white solid of 31n9 (69%) was obtained. Melting point: 168-172°C. Example 80 Boc-His of chlorhexylpentane and the compound obtained in Example 78 , Boc-Phe-Hls-OH (using Boc-His-OH'Y) The desired compound was obtained by following the procedure of Example 790. -3-hydroxy-4-t-butyloxycarbonylamino-5-cyclohexyl Silpentane For the compound obtained in Example 77 and 4-methylpentanoyl chloride, Desired compound in Example 780 procedure using isopropylsulfonyl chloride χ I got it. Leaving-1-Lord-11 (3S,4S>-1-(2-propylsulfonylamino)-3-hydroxy-4 -to amino-5-cyclo□ Boa-Phe-His amide of xylpentane Compound 1 obtained in Example 81 Using the procedure of Example 79, the desired compound was obtained. Melting point: 174~77°C. ``L'' side two salmon - mutual king Boc-Phe-di-3-pyrazolylalanine methyl - dl-3-birazolylalanine in dimethylformamide (10d) at 10°C Methyl ester dihydrochloride (dl is a mixture of dextrorotatory/levorotatory 50150) ) (2,05g+8. 5mmol)ff%Boc-PheN-hi Droxysuccinimide ester (2,509, 6,90 mmol) and N-methane Thi A/-EA/Folin (2.8 m, 25 rnmol) was added. The mixture was stirred for 1 hour at 7-10"c and then for 12 hours at 25°C. Partition between ethyl acetate and saturated N a HCO3 solution, ethyl acetate C2, H28N4050. 25H20 calculated value: C; 59. 92. H;6. 82°N ;13. 31 Analysis value: C; 59,82, H; 6,75. N;13. 13 Boc-Phe-d2-3-pyrazoli/l/7 in Dioxa 7 (1,5 m) U=n (0,210p, 0. 505mtool) and water (1, (laAri) Hydration iyr Hydration m (0,0272,9,0,648rnrnOI) ”’Q treatment, stirred at 25°C for 30 minutes, I stopped cussing and waited 7 minutes. The mixture was poured into chloroform and washed with water, Na, 2SO Dry with 4 and evaporate to 0-184! ! (91%) obtained the desired meeting. C20H26N4o50,25H20 calculated value: C; 59,03. H; 6,56 ゜N;13. 77 Analysis value: C; 58,66, H; 6,7o. “Lohexi Snake Gongtan’s Fugong Rainbow” □Yu and Shangyu 3-pyrazolylalanine amide In the Example 790 procedure, using the compound obtained in Example 78, Boa-Phe- Compound P91j obtained in Example 84 was used in place of His-OH to prepare the desired compound. I got 7 things. C3□H58N606o, 75H2o Calculated value: C; 63. 81. H;8. 61 °N;12. 07 C; 63-95. H;8. 70°N; 11,79 Danxycarbonyl mino-22-1-″″′-L oro-5-cyclohexylpene Boa-cyclohexane in dry tetrahydrofuran (THF, 100d) Xylalanyl (6.60g, 25,811L phosphorus, ethylbromodifluoroir) Cetate (10,59, s1. 7 mmol) and zinc powder (4,259,65 , Ommol). The mixture'ft was ultrasonically mixed for 2 hours at 15-25℃. ), poured into saturated aqueous NaI (Cox solution) and extracted with ethyl acetate, organic phase y ! -N　a　　2　Dry with S04 and mix the remaining @ with ethyl acetate/hexane Chromatography on silica gel with 3.27 g (33%) Desiring - & Things 1. 45 fl (15%) of the 38 isomer was obtained. 3R isomer: melting point 106-1. 09°C, 3S isomer: melting point 71~(3R,4S) -1,3-dihydroxy-2,2-diflu: #Rho4-t-7/Tyloxycal Bonylamino-5-go c1 ΣRainbow ≦ Otsu 2 Compound (525, Q+++) obtained in Example 86 in methanol (6μ) 1,38 rnmol) to NaBH (106q, 2. 8 mmol)χ The added mixture was stirred for 1 hour, poured into saturated aqueous NaHCO3 solution and diluted with ethyl alcohol. Extracted with acetate, dried with Y Na 2 S 04, evaporated to 467 (100%) of the desired product was obtained. DCI-MS: (M1H)+=33 g Example 88 姐し 地辷二(纺MUYOYU 獽27上ゆう) -H)"o$x-1,1-difluoroyl)-2-oxazolidinone Example 87 (596119) in dry dimethylformamide (DMF, 15m) , 1,77 mmol) was added with NaH (2 60m9, 6. 5 mmol), 60% in oil, washed with hexane) added with vo”c I got it. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours and the solvent was removed under reduced pressure. Remove the residue acetate and a saturated aqueous NaHC03 solution, and the organic phase YNa Dry with 2S O4 and evaporate to give an oily product of 472779 (100%). Obtained. N;5. 23 Analysis value: C; 5t01. 'H; 7,05°N; 5. 32 Example 89 (3R,48)-4-cyclohexylmethyl-5-(2-mesyloxy-1, 1-2° Le Loe Le -2-Oki ・1 Ginon Compound obtained in Example 88 (460IQ) in CH2Cl2 (51Lt) at 0°C , 1. 75 mrnol) and triethylamine (0.36 mrnl). -azido-1,1-difluoroethyl)-2-oxazo1dinone acetate, washed with water and brine, and dried with N a2 S O4. Dry and evaporate. Silicage the residue with an ethyl acetate/hexane mixture. 116. 9■ (77%) of oily product was obtained. Ta. Mass spectrum: EI. CM+1()-289 Saturday L91 (3R,4S)-4-cyclohexy, methyl-5-(2-isopropylmerca) -1,1-difluoroethyl-2-oxy-1dinone NaH (85.0 m9) in DMF (4 m) at 0°C, 2. 22 mm01. Isopropyl mercaptan (60% in oil, washed with hexane) (0.40XF/, 4. 3 mmol) was added. Example 8 in DM, F (4m) after 15 minutes Compound obtained in 9 (373,4q, 1. Add 09 mmol) and mix The material was heated to 50-60°C for 16 hours. Pour the mixture into ethyl acetate and add this Washed with water and brine, dried over Na2SO4 and evaporated. Remove the residue chromatography on silica gel with acetate/hexane mixtures. , 258.0 m9 (73%) of solid product were obtained. Melt, color 2 stones~%'Otsu. C15H25F2NO2S Calculated value: C; 56. 05. Hi7. 84°N; 4. 36 Analysis value: C; 56. 09. H; a, 02°N; 4,14 Example 910 using isopropyl mercaptan instead of isopropyl mercaptan In this order the desired product was obtained. Compound obtained in Example 90 (113,9q, 0 ．． 395 mmol) and water (3 mJ) with Ba (OH) 2”8H20 (0, 259, 0.79 mrnol) was added and the mixture was heated to reflux for 13 hours. mixture The mixture was filtered through the mouth, concentrated, partitioned between water and ether, and extracted with ether. The organic extract was dried over Na2SO4 and evaporated to an oil of 1081n9 (100%). One piece of product was obtained. Mass spectrum: FAB, (M + B) + = 263 (3R,48)-3-hydroxy-4-amino-2° Example 93030 Procedure performed The compound obtained in Example 92 was used to obtain the desired compound. Boc-Phe-Leu-OH (x69-sq. , o, 449mrnol), N-methylmorpholine (48tLd, 0. 44 mmol), then isobutyl chloroformate (571 tl, 0 , 44 mrnol) was added. After 3 minutes, obtained in Example 93 in THF (+m) compound (1a5. OW, 0.40rnmol) was added, and the reaction mixture was heated to -10°C. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and then at room temperature for 2 hours. Dilute the mixture with ethyl acetate Interpret, 0. Wash sequentially with 5MH3P0° saturated aqueous N a HC03 solution and brine It was then dried over Na2SO4 and evaporated. The residue is ethyl acetate/ Chromatographed on silica gel with hexane mixture, 184-0η A glassy product (74%) was obtained. NMR (300MHz, CDCl3-4): 0. 9 (d, 6H), 1. 4 (S, 9H), 3. 1 s-3,00 (m, 2H), 3. 80-3- 60 (m, 3H), 4. 05-3. 95 (m, IH), 4. 4-4. 2　 (m, 2H), 4. 5s (d, IH)% 5. 10 (d, IH), 6-1 5 (d, IH) Example 95050 Procedure Using the compound obtained in Example 94 The desired /i-5 product was obtained. Example 93 Compound obtained in Example 91 hydrolyzed to free amine according to 30 procedures Using the Example 95050 procedure the desired product was obtained. C34H55F2N305S Calculated value: C; 62,26. H; 8,45°N; 6. 41 Analysis value: C; 62, 32-1 (; 8. 78° Compound 1 obtained in Example 95 ( 72,0In9) and 10% radium on a bed of charcoal in methanol (3ml?) (4:119) and acetic acid (1g) were stirred under a hydrogen atmosphere for 8 hours. sip the mixture and concentrate. Partition between ethyl acetate and IM aqueous Na2C03 solution. The organic extract was dried over Na2S04 and evaporated to 63. 21W (92 %) of the desired product in solid form was obtained. Mass spectrum: El, M+-596 Last time, once once”ヱ (3R,4S)-3-hydroxy-4-amino-2゜2-difluoro-1-iso Pentylcarbonylamine□ Compound obtained in Example 98 (5869,0, 0982rnmol), N-methylmorpholine (16111, 1.5mrnol) ol) and isocaproyl chloride (15 ul, 0. 11 mrnol) added. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate and o. s MH2PO, washed sequentially with saturated aqueous NaHCO solution and prine, 2. Dry with SO4 and evaporate. Mix the residue with ethyl acetate/hexane Chromatography on silica gel at 39. 6■ (58%) A solid product was obtained. C37■l6oF2N406 Calculated value: C; 63. 95. Has, 7o. N;8-06 Analysis value: C; 64. 07. H;9. 07゜Ni7,73 Example 100 (3R,48)-3-hydroxy-4-amino-2゜2-difluoro-1-bu Rohi A/2 sz Main 30H2C12 (211J) obtained in Example 97 Compound (50,0 da, 70. 0762 mmol), m-chloroperbenzoic acid (42,09,0,20 mmols purity 80%) was added. After 1 hour, the mixture diluted with ethyl acetate and cooled 10% aqueous Na2S03 solution, Wash sequentially with saturated aqueous N a HCO3'fJ solution and prine, and N a2 S Dry at 04 and evaporate. Silicage with ethyl acetate/hexane mixture By chromatography on a 42. 4■ (81%) of solid product was obtained. It was. C34H55F2N3078 Calculated value: C; 59,37. l(;8. 06°N; 6. 11 Analysis value: C; 59. 05. :[(;8,33°-60°C CH2Cl2(jN ) in oxalyl chloride (19ul, 0. 22nnmol) K, Dimethyl sulfoxide (24at, 0. 34 mmol) was added. After 15 minutes, obtained in Example 95 in CH2Cl2 (3 punishments) The obtained compound (44.0 μ, O, 707 mmol) was added. 2 reactants Stir for 0 min and add triethylamine (75 ttl, 0.0 min. 54 mmol) was added. The mixture was stirred for 20 minutes and then added to a cooled 20% saturated aqueous NaRSO4 solution. Poured quickly and diluted with ethyl acetate (4WLt) and hexane (12m). The organic phase was washed with water then brine, dried over Na2SO4 and evaporated. By chromatography on silica gel with an ethyl acetate/hexane mixture. 37. A solid product of 3In9 (85%) was obtained. Mass spectrum: El, M +-620 Example 102 巳l HYUNIRIGONI L NIEM DU 2 ≦ KIGAMI ORO 1-Isopropylsulfonyl-5 - Bo, c - Phe-Leu amino acid of silohexylhentane 0 Example 101 The desired product in solid form was obtained using the compound obtained in Example 100 in step 0. Ta. C54H53F2N307S0. 5H20 calculated value: C; 58. 77, H; 7,8 3°N; 6. 05 Analysis value: C; 5B, 85. H;7. s7゜N; 5,90 Example 103 9p 2 soil 22 mukoni L takujira” 2 morus 2 Otsu-” Nitonin Kayeemu Reni 1 version Boa-Phe-Leu amide of hexylpentane Example 10 Performed according to the procedure 10. The compound obtained in Example 96 was used to obtain the desired product. Fruit 104 (4S)-3-oxo-4-amino-2,2-difluoro-1-isopropylmethane / Shikabudo 5 - Example 10 Using the procedure 10, the compound obtained in Example 97 The desired product was obtained as a solid. C34H53F2N305S0. 5H2o Calculated value: C; 61. 61. H;8. 21°N; 6,34 Analysis value He: 61, 68. H; 8,25°N; 6. 22 Implementation 105 (4S)-3-oxo-4-amino-2,2-difluoro-1-isopentylka Rubonyl Minoni 5-cyclohexylpentane Boc-Phe-Leu amide Example 10 Using the procedure 10, the compound obtained in Example 99 was used to prepare the desired solid form. The product was obtained. 037H58F2N406 Total N value: C; 6 ti 4, H; 8-44 . N;8. 09 Analysis value: C; 63,84. H;8. 43゜(2S,3S)-1-azido-3- i-Butyloxycarbonylamino-2-hydroxy-5-Z! 5-2”! Power Z − Compound obtained in Example 49 (1, Omn+ol) in methanol (10g) A stirred solution of sodium azide (214 mmol) and ammonium chloride The mixture was refluxed for 2 hours with id (1,8 rnmol). Evaporate the solvent and leave the residue Extracted into a small portion of heat chloroform, the extract was filtered and evaporated. The residue ya = chromatographed on sio2, eluting with a hexane/ether mixture. The desired compound Z was obtained in a yield of 76%. Melting point 50-52°C. Example 107 (2S,3S)-1-amino-3-j-butyloxycarbonylamino-2-hypolymer Droxy-5-methylhexane hydrochloride Added: Obtained in Example 106 dissolved in methanol containing CHCl3 The compound (400 .mu.) was hydrogenated over 10% Pd/C (40 .mu.) with 3 atmospheres of hydrogen. Passage and evaporation gave the desired compound (305■). Compound obtained in Example 107 (10d) in chloroform (10d) cooled to 0°C 1, Ommol) and triethylamine (2, Oynrno 1) solution, Isovaleryl chloride (1,0 mrnol) in CI (C13 (2j17) added. After 3 hours, the solution was diluted with 10% citric acid, saturated Na HC03 and bly Washed sequentially with water. Drying and evaporation gave the desired compound. Nuni L-1L” The compound obtained in Example 67 is treated according to the procedure of Example 1060 to give the desired compound. I got it by begging. C15H28N403 Calculated value: C; 57. 67, H; 9,03°N; 17. 9 3 Analysis value: C157,54,H;9. 14°N; 17,57 Steam-Benichiko-Yu L (3S)-1-(isovalerylamino-2-hydroxy-3-mino-5 −le C3°H5oN6060. 5H20 calculated value: C; 61-62. 'H; 8-24° N;13,47 Analysis value: C; 61. 68. H; 8,31°N; 13. ．． 34 Following the procedure of Example 79, using the compound obtained in Example 109, the desired iP was obtained. Item 16- C3oH44N805H20 calculated value: C; 58. 62. H; 7,54°N; 1 8,22 Analysis value: Ci 58-71, H; 7. 45. 'N;18,22 Example 112 4, (S”)-t-butyloxycarbonyl mino-5 dry toluene (60rn , g) in BOC-cyclohexylalanine methyl ester (10,2 g, 35 , 8 rnmol) of diisobutylaluminum at -78°C. 7 to idolite (1. in toluene) After 0.30 minutes, add 34μ of 5M solution. Nylmagnesium bromide (1-1 solution in tetrahydrofuran (THF) 1 08m) was added. After stirring at 0 °C for 15 h, quench the mixture with methanol. Deliberately stopped and treated with Rochelle salt (221 saturated solution of 14C1j in water). I took one sip. Extract the solid 5 times with ethyl acetate, combine the extract and 0 liquid, and add the The organic phase was washed with brazin, dried, passed through the mouth, and evaporated to give a solid material (10.2 g). y<obtained. A chromatogram eluting on a silica gel with a hexane/ethyl acetate mixture. 6. By matography. 1 g (60%) of the desired product was obtained. C16H29N03H20 calculated value: C; 66. 8. H;10. 3°Ni4. 9 Analysis value: C; 66. 9. H; 10.2°N; 4. 7 left-m uni 4-(S)-Cyclohexylmethyl-5(R,S)2-oxayu2 Obtained in Example 112 in dry dimethylformamide (DMF) (50 ml) product (2.80g, 9. 88 mmol)’l in dry DMF NaH (60% suspension in oil 593 Tn9, 14. 8 mmol. Hexane wash) was added to the stirred suspension. After 3 hours, stop the reaction of the mixture. 750 m water + 100 goblin), extracted with ether (5 x 100 I ll). Combine the organic phases and wash with brine (3X50y+/), pods! ,IZ =f　M　gS　O,'), filtered and evaporated to obtain an oil (2,2:+g)v . NMR spectrum of crude product! 58:5R diastereomer 82:18 It turned out to be a mixture. Pure dia by silica gel chromatography 80% stereomer recovery was achieved. ss: cm2H□, ■2 Calculated value: C; 68. 9. H;9. 1°N; 6. 7 Analysis value: C; 68. 4. H; 9,2° N;6. 5 Mass spectrum: (M+1)-2105R: Mass spectrum: (M+1)"- 210 Example 114 (3S,4S)-3-hydroxy-4-amino-5-cyclohexyl-1-pene ten Dioxane (t80. 5s diastereo obtained in Example 113 in d)? − (2,06,!i+,9. 84 mmol) and water (120,711 J). Add barium hydroxide octahydrate (6,249, 19,8 mrnol)'. The mixture was refluxed for 18 hours, cooled, filtered, concentrated in water and diluted with ethyl acetate. Extracted with Tate, dried with Y Na 2 So 4, and evaporated to 1,64 The desired product of fi (91%) was obtained. Melting point 59-61°C. C1□H2□No Calculated value: c;'y2. os, H; 11,55°N; 7,64 Analysis value: C; 71. 67,)I;11. 68(3S,4S)-3-hydroxy- In Example 114 in 4-tert-ptoxymethylene chloride (20 tpJ) Di-tert-butyl was added to the obtained compound (1,629, 8,84 mmol). L of dicarponate (l, 93 g, s, s 4 mmol) was added. blend? :14:00 Stir for 20 minutes, dilute with ethyl acetate, and dilute to 0. 5MI (3PO4, saturated N a H Wash with CO3 and brine and dry with Na25o4. Evaporation gave 2.51 g (100%) of the desired compound. Fruit 116 (3S,4S)-1,3-dihydroxy-4-t-butyloxycarbonylamine No-5-cyclohekielnijiniriot Example 115 Terrelation in Tetrahydrofuran (THF, 3d) at 0°C Compound (32r, 6mg, 1. 16 mmol) to 2-borabicic 0(3,3,1) Nona y (4.6ml, 2.0ml in THF) 3 mmol) and treated with L7. :, 3 After an hour at room temperature water (0,11), then Na0H in water (11) (280 m9, 7. Ommol), then 30% H2O2 (0.70d). 6°9 mmol)'l was added and the mixture was heated to 50°C for 90 minutes. blend Concentrate, dissolve in ethyl acetate, wash with brine, and dry over Na2SO4. Dry, evaporate and chromatize on silica gel with 2% methanol in chloroform. 351. 1M9 (100%) of the desired compound as an oil was obtained. DCI-MS; (M+H)-3024-t-butyloxycarbonyl mino -5-cyclohexylpentane The compound obtained in Example 116 was reacted according to the procedure of Example 89 to obtain the desired compound. I got a compound. El-MS:M-379 Encounter-1-Lord New''l The compound obtained in Example 117 was reacted according to the procedure of Example 900 to obtain the desired compound. I got 2 things. DCI-MS: (M+H) ±327 minnow 5-cyclohexylpentane Using the procedure of Example 79, the compound obtained in Example 118 was used to obtain the desired compound 2. Ta. C3□H46N8050, 5H20 calculated value: C; 60. 08. H;7. 64° N;18. 08 Analysis value: C; 60. 35. H;7. 48°N; 17,75 Implementation 120 1-Amino-2,3-propanediol (15,29% 167 mm 0 1) and NaOH (8, 19, 204 mmo 1) in water (70 m); Benzyl chloroformate (28.5d, 200 mmol in ether (30d) ) Y was added dropwise over a period of 20 minutes. The reaction was stirred at 0° C. for 30 minutes, then at room temperature for 2 hours. The mixture was acidified with 2M HCl and extracted with ethyl acetate. -0.5M Washed with H3PO4 and brine, dried over Na2SO4 and evaporated. residue Recrystallize from benzene, 16. 59 g (44%) of the desired product as a white powder Obtained. NMR (300MHz, CD30D-PG")" 3. 12 (dd, IH), 3, zs(dd, IH), 3. 50 (m, 2H), 3. 68 ( m, IH), 5. 08 (s, 2H), 7. 35 (m, 5H) Example 1 21 1-Methylamino-23-propanedi- and the compound obtained in Example 120 (i7. Oy, 75. 5 mmol) was added dropwise over 10 minutes. mixture 7 Reflux for 2 hours, cool, add water (10ml), 3M NaOH (40TJLl) and water (20 mL) were sequentially added to stop the reaction, and the mixture was filtered through 5 mouths and concentrated. Leftover begging water Dissolved, washed this with ether and evaporated. Bulb-bulb distillation of the residue 2. 09C25%) was obtained as an oily desired compound Z. NMR (300MHz, CDCI 3,9111J): 2,45 (s , 3H). 2-6s (dd, xH), 2. 77 (dd, IH), 3. 61 (dd) , IH). 3. 72 (dd, IH), 3. 78 (M, IH) in dioxane (sd) at 0°C 1.53 g of compound C obtained in Example 136, 6. 5 mmol), Compound Co obtained in Example 121, 654 g, 6. 5 mmol) was added. The reaction was stirred at 0°C for 1 hour, then at room temperature for 1 hour, and evaporated to give the chloroform. Chromatography on silica gel with 95% methanol; 1. 8 ONMR (300 MHz, CDCl) to obtain 55 g (84%) of the desired product as an oil. 3. -), 2. 88, 2. 89 (S. 3Htotal), 3. 05 (m, 2H), 3. 26-3. 60 (m, 5H)%3. 73 (s, 3H), 3. 80 (3,3H), 4. 70 ( m, IB), 5. 07 (broad t, 1 above I), 6. 83 (dd , II (), 7. 02 (d d. IH) Examples of carbonyl-(0-methoxyΣde brother) in dioxane (4μ) at θ℃ The compound obtained in 122 (114111, O-355 mraol) and water (2 m /) was treated with LiOH□-hydrate (42,0q, 1 rnmol). After 90 minutes, 2M HCl (0,611 Lt, 1. 2　rnmol　)” After evaporation, a foam was obtained, which was used without further purification. DCI-MS: (M+H)+=327(2R)-3-(N-methyl-2, 3-dihydroxypropylamino-carbonyl-2-benzylpropylene N S゛ruesuru Prepared by the procedure of Example 950 from the compounds obtained in Example 121 and Example 57 did. NMR (300MHz, CDCl 3, helmet), 3. 00 (s, 3 B). 5, IQ (m, zH), 7. 10-7. 40 (m, 10H); EI-M S: Compound obtained in Example 124 (200 mg, 0 methanol) in methanol (10 m) ．． 523mrnol) and 10% PD (200■) on carbon under hydrogen atmosphere. Stirred for 3 hours. The reaction was filtered and evaporated to give 148-(97%) of the desired oil. The product was obtained. C15H21N05025H20 calculated value: C160,09,H;7. 23°N; 4. 67 Analysis value: C; 59,76, H; 7,10°N; 4,45 Example 126 From dimethylamine and the compound obtained in Example 136, the procedure of Example 1220 was followed. It was prepared as follows. Implementation 127 Dimethylaminocarbonyl-((,0-methyl)-rosin Performed as in Example 123 Prepared from the compound obtained in Example 126. EI-MS:M = 266 C13H□8N204 calculated value: C; 58,64. ) (i6. 81°N; 10. 5 2 Analysis value “C; 58. 44. H;6. 87°3. 3-dimethylglutar-mono-ca 3 in 70% of tetrahydrochloride (THF, 5%). 3-dimethylt -Butoxide (3959.3.5 mmol) treated with 1 piece. After 30 minutes, ask for solution. Concentrate, pour into NaHCO3 solution and wash with ether to remove 0 aqueous phase 7Q, 5M Acidified with H3PO4 at PH 4 years old, chloroform NMR (300MHz-CD Cl3-V'fi), 1. 13 (s-6H). 1. 47 (s, 9H), 2. 33 (s, 2H), 2. 45 (+5. 2H) The compound obtained in Example 128 and phenylalanine benzyl ester p- ) Prepared by the procedure of Example 95 from the luenesulfonate salt. NMR (300biI-1z, CDCl3. u), 0-96 (s, 3H), 1. 00 (s, 3H), 1. 44 (s, 9H), 1. 90 (d) , 1. H), 2. 16 (d, iH), 2, 25 (d, IH), 2. 29 (d, iH), 3. 03(dd, 1. H), 3. 17 (dd, IH), 4 ．． 92 (m, IH), 5. 12 (d, IH), s, +6 (a, xH), 7 ．． 10-7. 40 (4-t-butyloxycarbonyl-3,3-dimethyl buta Noru Eni and Eshiba San 2 Using the compound obtained in Example 129, the procedure of Example 125 was used to prepare the desired oil as an oil. The product was obtained. NMR (300MHz, CDC13, PI"), 0. 93 (s, 3 H). 0. 99 (s, 3H), L45 (s, 9H), x, 77 (d, 1) 1), 2. 10(d, IH), 2. 19 (d, IH), z, 2s (d, IH), 3. 02( dd, IH), 3. 33 (dd, IH), 4. 72 (m, IH), 7. 25 ( m, 5H) Example 131 (35,4s)-x-C3-methylbutylcarbonylmino-3-hydroxy Dimethylaminocarbonyl (0-methyl) of 4-amino-5-cyclohexylpentane Using the compounds obtained in Example 127 and Example 80 , Example 7917) procedure provided the desired compound 7. CN-Mef of -3-hydroxy-4-amino-5-cyclohexylpentane Roux 2. 3-dihydroxypropylamino)carbony obtained in Example 122 and Example 80 The desired compound 7 was obtained by the procedure of Example 790 using the obtained compound. c) Carbo-A/-3-benzylpropynyl-H1s amide Example 790 procedure using Compound Z obtained in Example 125 and Example 80 The desired compound 7 was obtained. Example 134 (35,48)-1-(3-methylbutylcarbonylmino)-3! -Hydroxy -4-Amino-5 - Using the compounds obtained in Example 130 and Example 80, Example 790 procedure provided the desired compound. Roxy-4-amino-5-emΔTsuchinodo The compound obtained in Example 134 was converted into 4MH Stirred in Cl/methanol for 1 h and evaporated to give the desired compound. Example 136 α-isocyanato-L-(0-methyl)tyrosine ( O-methyl) tyrosine methyl ester-hydrochloride (6 g) oo”c and bubbled phosgene into the reaction mixture. Mixed after 2 hours. The material became homogeneous, but the phosgene was continued for another 15 minutes. Let the mixture cool and stir several times. The desired compound was extracted with anhydrous tetrahydrofuraf (THF, 2 L-Boc-cyclohexylalaninal (1, Ojl, 3.5tj) in 9 mmol) of isoamylmagnesium bromide) in a stirred solution at -78°C. '(0.0 in THF. 24. of 8M solution. 4M) was administered in portions over 5 minutes. mix for 2 hours Warm to 0°C, NH4Cl (1,34fi) in H2O (25rs!). 25 mmol) to stop the warping, THFY was evaporated, and the aqueous phase was ether (t). 3×40 m). Combine the organic phases, wash with brine) and dry with Na. 25o4), evaporated onto silica gel with ethyl acetate/hexane (15/8 5) and subjected to chromatography. Combine selected fractions 7 . "Sl-hydroxy diastereomer (375, 29%)" with lower ai was obtained. Ta. Mass spectrum: BC-e-mi of M''-327-methylhebutane. The compound (320q, 0,977 mroO1) obtained in Example 137 was 251 of anhydrous IMMCI in a bottle. After 12 hours, evaporate the solvent and remove The corresponding defrosted amine lactate (241cm, 93%) was obtained. Further refining Instead, it was used for the following combination. To a stirred solution of Boa-Phe-His-OH (82,4r,p) at -23°C , a solution of the above amine@(54η) in dimethylformamide is added. After that Droxybenzotriazole (HOBT. 41. 5rn9), N-methylmorpholy/(211R9) and N', N' -Dicyclohexylcarbodiimide CDCC, 42,2119) χ added sequentially . 2. After 5 hours the mixture was left at room temperature for 16 hours and then washed separately in the mixing line. . The crude product was obtained by drying Na2S04) and evaporating the solvent. On 5i02, Desired by chromatography eluting with dichloromethane-methanol mixture Compound 7 was obtained (79μ, 63%). Mass spectrum: M+=611Boc-Ph e-Hi a-OH'a' Boa-Ml 5-0HGC, Example 1 The desired compound was obtained in a yield of 47% using the following procedure. , and put it on Y1 Boc-Phe-His-OH was replaced with Cbz-D-Ala-Phe-OHiC, The compound obtained in Example 137 was replaced with the compound obtained in Example 139. D-Ala-Phe of 6-methylhep)7 was prepared by the procedure of Example 138. -His amide The compound (1,0I) obtained in Example 140 in glacial acetic acid (20 μ) was dissolved in 10% Pc 1yC(4soTn9)Y was used and ssp, s, and i were hydrogenated with H2. 3 After an hour, the mixture was filtered and evaporated. Residual ethyl acetate and saturated aqueous N a　Distributed in HCO3 for 30 minutes, washed the organic phase with brine), dried with Na 25o4), misunderstanding, Evaporation gave the desired compound in 84% yield. D- of 2-amino-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-methylhebutane 8er-Ph e-His amide Cbz-D-Ala-Phe-OHYCb z-D-8er-Phe-OHK and the desired product according to the Example 1400 procedure Earn kO with a yield rate of 39% Cbz-D-Ala-Phe-OI(Cbz-(OCH2)-T3' Example 140 and 1410 procedures, substituting r, gave the desired products. Example 144 2-amino-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-methylhebutane (i) Midaru 4-12 and Lji? Jiku J Danri Beni Y Fallen L"11 Tomi"・Boa-Phe-H 1 obtained in Example 137 by changing to is-OHY(imidazol-4-yl)acetic acid. mti derived from this compoundIn place of the compound obtained in Example 143, Example The desired compound t (3+% yield) was obtained after recrystallization according to the procedure of 138. Example 145 2-amino-1-cyclohexyl-3-hexyl-6-methylhebutane ( Compound obtained in Example 143 (2 50), 2 equivalents of N-methylmorpholine and 1 equivalent of bromoacetylpropylene @Next treatment with Mido. After 1 hour, imidazole (5 equivalents) was added, and the mixture was 6 It was left at room temperature for an hour and then allowed to evaporate. Chromatograph on residual beggar silica gel (dichloromethane/isopropylamine/methanol% 89:9:2) I was able to get the desired income. -(5 hirisetsu" ↓L1suN mo 迭υ=current" amide Replace imidazole with 1-amino-2,3-dihydroxypropane. The procedure of Example 145 yielded the desired product. N-1ζ indile/(Relamide (600 rn9, 2. Butyllithium (92 mmol) was added to a stirred solution at 0°C. 1 in hexane. 32M solution4. 17mj)y was added. Solution-78 (300W , 1. Solution Z of 31 mmQ1) was added. 1. After 5 hours, saturated Nu, CI (2 C1/) and water (20 go) were added. Then ether (75 go) and 1MH3P O4 (5 go) and 1 addition. After separation, 378 Da of the desired substance 7 was obtained with a yield of 67%. Mass spectrum: Compound obtained in Example 147? Example 138 using The corresponding Boc-acid salts can be obtained by the protection procedure, and the Boc- Bound to Phe-Aia. The desired compound was obtained in 98% yield. mass spec Tor: (M+H)+=653 Calculated value: C; 68,1. H;8,7. N; 8,6 analysis value: C; 6B, 1. H; 9°O, N; 8. 34-t-butyloxy carbonylamino-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-methyl-1-( 4-Methyl barrel) obtained in Example 147 in glacial acetic acid (15 m/) 1 compound (70゜0rty, o, j, cy 1 mmol) t　Pt　1 hydrogenated on black (70) for 22 hours. Sip the mixture in your mouth. Diluted with H2O (50 mA) and brine (50 mA), ether (50 mA) Extracted with. Organic phase Z water (2X50FItj), saturated with 2CO3 (25rnl: ) and brine (10ν), then dry Mg5O, ), evaporate and Desired substance 7 of 54 to 7 was obtained. IW amount spectrum: (M + I-T) -441 calculation Value: C; 68. 1. n; 1i, o, N; 6. 4 Analysis value: C; 68. 3. H;1 1,5. N; 6,36-methyl-1-(4-methylvaleryl aminohebutane s Using the compound obtained in Example 149 for oc-phe-Ay:ρ, From the deprotection procedure Gτ of Example 138, the corresponding amine hydrochloride is obtained, this χ Example 1 The desired compound was coupled to Boa-Phe-Ala by step 6 with a yield of 89%. I got it. Mass spectrum: M+=658 Example 151 5-t-butyloxycarbonylamino-4-human 4-methylvalericbenz Following the procedure of Example 147, substituting the amide iN-yne amyl phenylacetamide. The desired compound was obtained with a convergence of 15% after chromatography. Compound obtained in Example 151? and handled by the deprotection procedure of Example 138. The amine hydrochloride 7 was obtained by the procedure of Example 16. -bound to Ala. The desired compound was obtained in 75% yield. 11th N2 To1 :M”=lJ Otsu C37H56N406 Calculated value: C; 6B, 1. I(;8,7 ．． N; 8,6 Analysis value: C; 67. 8. H;8,7. N;8. 1xyl-4-h Droxy-7-methyloctane 1°1. Yu, --111111111-111 11"　A-monoacid isoamylamide The compound obtained in Example 151 was hydrogenated by the procedure of Example 1490 to give a yield of 68. % of the desired compound 7 was obtained. Using the compound obtained in Example 153, the corresponding deprotection of Example 138 was carried out. The amine sinterate was obtained, and this was prepared by the procedure of Example 16 as Boc-Phe- Bound to Ala. , the desired compound 7 was obtained with a yield of 82%. xy-6-methylhebutane ethyl ester - dry tetrahydrogen cooled to 20°C Diisopropylamine (7.7 g, 0.5 g) in Dorofuran (20 m). 077m ol) in hexane under argon atmosphere (1,46M, 52,411J. 0. 07711]:1o1)7al-fed batch. The solution’g was stirred for 15 minutes and the humidity Dry ethyl acetate C while maintaining the temperature below -75°C. 6,79,0,077rnol)'aj 0 solution for dropping part was stirred for 10 minutes, Bo a-L-Leucinal (11,9, O-050-05l pre-chilled 7;C(-7 8°C) 7 ml of tetrahydrofuran solution was added. After 30 minutes, add 2M HCl (40 rLt) and boil the mixture to 'Ill O'C. (9 and akkme, extracted with ether, y, = (3X200go). Ether extract After washing with saturated sodium chloride (NaCl), magnesium sulfate (Mg It was dried with S04) and passed through the mouth. 14 g of crude product obtained by evaporating 0 liquid under reduced pressure Purified by Keflash chromatography (20% ethyl acetate in hexane) did. 6 g of Boc-8ta-0Et7 was obtained. W NMR (300'MHz, CDCl 3-9%), 0. 93 ( d-6H). 1. 27 (t, 3H), 1. 3-1,75 (m, 3H), 1,44 (S, 9'H ), 2. 50 (m, 2H), 3. 35 (8, IH), 3. 63 (br, m , IH), 4. 03 (br　m, IH), 4. 18 (q, 2H), 475 (br d, IH) 241 o, sE Boc-8ta in dioxane/water (2:1) -OEt (1) 0. 8g of lithium hydroxide at 0°C with 120η paste 7 plus 1. After 10 minutes, the mixture was allowed to warm to room temperature. After 1 hour, dilute the mixture with sulfuric acid water. Pour into a 10% solution of sodium ethyl acetate (3X100. Draw with w/) I put it out. Combine the organic phases, wash with saturated Mail solution, dry with N1gSO4, I missed it. Smoke the liquid under reduced pressure to 0. 72 white solids were obtained. ether/he Recrystallization from xane gave a solid with a melting point of 117-118°C. A solution of 340 μg of Boe-8taf) in 251 μg of tetrahydrofuran at -20°C. ffK 183 tll (1,25 equivalents) of N-MethiA/MoA/7Olin , then add 2161/(1,25 equivalents) of isobutyl chloroformate 7 and Stir for 5 minutes, add 300 elg (excess) of benzylamine, and add 15 Remove the solution at -20°C for 30 minutes and wash with 10ml of rum solution. aqueous phase Extract with ethyl acetate (2 x 50 ml) and combine 7 ml of ethyl acetate solution. Clean with saturated NaCl solution and dry with MgSO4. Obtained by evaporation under reduced pressure Colorless oil silica gel column chromatography (5% MeOH/95% C)i 2C12) to obtain the pure product as a colorless oil of 370R9 (82%). 0 actual spectrum: M+==1i4 NMR (60 z - CDCl3, PF); 0,95 (d, 6 H), j,, 4 b (8, 9H), 1. :lIF, -L55 (m e 3 H), λ4 (('L, , 2H). 3. 4-4. 4 (m, 5H), 4. 8 (br d, IH), 6. 9c br　d,1)-1)7. 25 (s, 5H) Benzylamine was substituted with isobutylamine as desired by the procedure of Example 1570. Compound 7 was obtained (yield 87%). Mass spectrum: M+-330 Instead of benzylamine and isopentylamine, use the hand FF1rc of Example 157. Desired compound 7 was obtained (yield 81%). Mass spectrum: M”-344 Example mass spectrum: M in place of benzylaminone 2-methylbutylamine +-344 Isoleucinol Boc-8ta amidobenzylamine to isoleucinol In contrast, the desired compound was obtained by the Example 1570 procedure (85% yield). Mass spectrum: M+-374 The procedure provided the desired compound 7 (83% yield). Mass spectrum: M+=392 Example 163 Benzylamine Boc-8ta amide amine lactate benzylamine Boa -8ta7mid (100ri, 0. 27 mmol) Y 3 m’lt of 4N Dissolved in HCl and stirred for 10 minutes. Solvent under reduced pressure? Evaporate the phase product, immediately An amine salt obtained by unbinding the N-terminus of Boc-3ta-amide of benzylamine The acid salts were dried under ultra-vacuum at room temperature for 12 hours. The amine hydrochloride salt of the compound of Example 161 was prepared. 41nt of benzylamine (47Ill) in dimethylformbamide (DMF) , 0.34 mmol) 'a' was added. Cool the solution to 'yo °C, Boe- Phe-)(is　-OH(1361n9$0. 34 mmol)s then 1-Hydroxybenzotriazole (70 mmol). Next, dicyclohexylcarbodiimide (72119, 0.34 mmol) was added with Y. I got it. The solution was stirred at 20° C. for 8 hours, and then at room temperature for 4 hours. Pass the solution by mouth. The solvent was dissolved in diethyl acetate (50d) and 0 residual solids were evaporated under reduced pressure. The Mg It was dried over So4, passed through the mouth, and the solvent was evaporated under reduced pressure. crude product begging silica gel Purified with column (8% MeOH: 9z% CH2Cl.) and purified with 110η (50% ) product 7 was obtained. Melting point: 169-170°C. Mass spectrum: M-648 C35H48N606 Calculated value: C; 64. 79. H;7. 46°N; 12,9 5 Analysis value: C; 64,56. )! ;7. 40°C, this solution is heated to -20°C as shown below. 5: Boe-(α-naphthyl) Al a-Al a-OR produced by of mixed anhydride. That is, 7d - Boe-(α-naph) in THF at 20°C. Chilufuorin (0.34 mmol) then isobutyl chloroformate (0.34 mmol)".The production of mixed anhydride is 5 to 10 Finished in minutes. The reaction mixture was stirred at ￥-20”C for 2 hours, then at 0℃ for 30 minutes. Stirred. Pour it 7 10% solution of potassium hydrogen sulfate (40 fresh) IC, ethyla (5oy+Jx3). Combine and saturate ethyl acetate solution Sodium bicarbonate’)mu (40m/+), then wash with Bly 7c4onJ), It was dried with higs04 and passed through one mouthful. The solvent was evaporated under reduced pressure. Sift off any residual oil. 140 m9 generated with licagel column (5% MeOH: 95% CI (2C12)) of product (yield 65%) was obtained. Melting point 95-96°C. Mass spectrum: 'CM + H) = 699 Boa-8ta of isobutylamine The desired compound was obtained using the procedure of Example 1640 using Abad's amine hydrochloride (yield rate 60%). 8 points 163-164℃. wisbek)le: (M+H)”=6ssisoroy Example 1650 Procedure Using Sinol's Boa-8ta Abad Amine Hydrochloride The desired compound was obtained (yield 81%). Melting point: 181-182°C. Mass spectrum: (M+H) of 643 methioninol Using the amine hydrochloride of Boa-8ta amide, the desired product was prepared using the Example 1650 procedure. A product was obtained (yield 76%), melting point 183-184°C. Mass spectrum: (M+H )-6ci 12-methylbutylamine Boa-8ta amide amine hydrochloric acid Using salt, replace Boa-Phe-Hls with Boa-Hls-0HK. , the desired compound was obtained by the procedure of Example 164 (60% yield). Melting point 115~ 116℃. Mass spectrum: M+-681 Example 170 Using Aban hydrochloride of Example 169, Boc (α-naphthyl)-Ala-A Example 1650 J1 by replacing la-OH with t-butylacetyl-Phe-OR 5 to obtain the desired compound (yield 45%). Melting point 185-188°C. Mass spectrum: (M+H)+-627 Example 171 Boa--Io--His-8ta amide of 2-methylbutylamine Using the amine hydrochloride of Example 169, Boc(α-naphthyl)-Ala-Al Follow the procedure of Example 1650, replacing a-OH with Boa-p-iodo-Phe-OH. A nitride compound was obtained (yield: 65%). Melting point: 213°C (decomposed), mass spectrum: (M+H)”-755Boa-L -Exchange example 1550 by replacing leucinal with Boc-L-phenylalaninal The desired compound was obtained in this order (yield 52%). Mass spectrum: M''-337 conducted The compound of Example 172 was used to obtain the desired compound in the Example 1560 procedure (adult. 95%). Melting point: 88°C Boc-8ta was replaced with Boa-F-8ta, and benzyl acetate was added. The desired compound was prepared by the procedure of Example 157, replacing amine with isopentylamine. (yield 75%). Melting point 157-158°C. Mass spectrum: M+=378 Performed using amine hydrochloride of Boc-F-8ta amide of inopentylamine. Example 1640 procedure yielded the desired compound. Melting point: 201-202°C. Mass spectrum: (M+H)+-663 Cuxie 5-cyclohexylpentanoic acid ethyl ester (Boe-ACHPA: r-fybxxfvBoc-leucinal The desired product was converted into lohexylalanyl and obtained in a yield of 4o% by the procedure of Example 155. I got a compound. Mass spectrum: M+-343 3-ni upper two” uni 4-t-butyloxycarbonylamino-3-hydroxy-5-cyclohexyl pentane (BOe-ACHPA) Using the compound obtained in Example 176, the desired compound was prepared according to the procedure of Example 156. (yield 100%). Mass spectrum 2Mヰ315 Boc-8ta was replaced with Boc-ACHPA and benzylamine was replaced with isopentylamine. The desired compound was obtained by the procedure of Example 157 (yield 70%), Mass spectrum: M+-384 Example 179 Isopentylamine/Boc-Phe-His-ACHPA isopene Example 16 using the amine hydrochloride of Boc-ACHPA amide of thylamine 'F51 Desired Compound Compound 1. yield 42%). Melting point 108-110℃, Mass spectrum: (M, +H) Boc-leucinal to Boc-cyclohexylua Replace with laninal and replace ethyl acetate with benzyloxymethyl acetate. , Example 1550 yield of 14. The desired compound was obtained at 5%. mass spec Tor: M-435 using the compound from Example 180 and following the procedure of Example 156. The desired compound was obtained (yield 100%). Mass spectrum:) Il=431 Example 1 4-Boc-amino-2-Boa-3ta of 2-methylbutylamine Example by replacing compound No. 81 and replacing benzylamine with 2-methylbutylamine. The desired compound was obtained by the procedure of 157 (72% yield). Mass spectrum: M + - Implementation 183 Add 200 μg of the compound of Example 182 to a solution of 400 μg of the compound of Example 182 in 20 μg of methanol. The radium black was added and stirred vigorously for 17 hours under 3 atmospheres of hydrogen. catalyst was removed by filtration and the solution was concentrated under reduced pressure. The crude product was chromatographed on silica gel. Purification by Raffy gave the desired product in 203ri yield (62%). Mass spectrum: M-400 Boc-8ta amide of sil-bentanoic acid amide to the compound of Example 182 and followed the procedure of Example 1630 to obtain the desired product. (yield 100%). Performed by replacing Boa-8ta amide of benzylamine with the compound of Example 183. Example 1630 procedure provided the desired product (100% yield). Boe-(α-naphthyl)-Ala-Ala-OH to Boc-Phe-Ala Example 1650 procedure using the amine hydrochloride of Example 184 in place of -OH. The desired product was obtained (59% yield). Mass spectrum: (M+H)+-709 Boa-Phe-his-2nyl-4-amino-2-benzene of 2-methylbutylamine / 3-Hydroxy-5-cyclohexylpentanoic acid amide Using the amine hydrochloride of Example 184, the procedure of Example 166 was used to prepare the desired product ( A yield of 4o% was obtained. Mass spectrum: (M+H) = 776 Example 18g 2-) f-rubutylamine BOc-Phe-7 raninyl-4-amino-2,3- Dihydroxy-5-cyclohexylpentanoic acid amide Boc-(α-Nafti/')-Ata-Ala-OI(Boc-Phe- Using the amine hydrochloride of Example 185 in place of Ala-OR, Example 1650 was used. In this order the desired product was obtained. Mass spectrum: (M+H)+-619 Example 189 Boc-Phe-histidinyl-4-amino-2,3 of 2-methylbutylamine -dihydroxy-5-cyclohexylpentanoic acid amide The amine hydrochloride salt of Example 185 was used and the procedure of Example 1650 was used to obtain the desired product. (Yield 35%). Mass spectrum = (λi + H)” = 6 B S L example 19 OA-Leucinal'i B o e-Cyclo to Gisylalaninal, Ethi acetate to methoxyethyl acetate and follow the procedure of Example 155 to obtain the desired The product was obtained (33% yield). Mass spectrum two λ1 = 407 A new product was obtained using the compound from Example 190 and following the procedure of Example 156. (Yield 100%). Mass spectrum: M”-379 Toxi-3-hyde 90xy-5-cyclohexy and pentanoic acid amide Boa-8ta was replaced with the compound of Example 191, and benzylamine was replaced with 2-methylbutylene. The desired product was obtained by the method of Example 157 in place of thylamine (yield: 80 %). Mass spectrum: (M + H) = 449 Example 193 4-Boc-amino-2-methoxy-3-hydroxy of 2-methylbutylamine -5-Cyclo Amine hydrochloride of silpentanoic acid amide Performed by replacing Boc-3ta amide of benzylamine with the compound of Example 192. Example 1630 procedure provided the desired compound (100% yield). Ichigo Ichi @t9ko B of 2-methylbutylamine (1-Phe-histidinyl-4-amino-2-methyl Toxi-3-hydroxy-5-cyclohexylpentanoic acid amide Using the amine hydrochloride of Example 193, the desired product was prepared using the Example 1640 procedure. (yield 35%). Mass spectrum: (M+,)()-6994-t-butyloxycarbonyl Amino-2-allyl-Boc-leucinal to Boc-cyclohexylalaninal and ethyl acetate ethyl acetate/L/-4-pentenoate. Example 1550 procedure afforded the desired product in 55% yield. Mass spectrum: M-383 Using the compound from Example 195 and following the Example 1560 procedure, the desired compound was obtained. (Yield 100%). Mass spectrum: M =, 355 Boc-Phe-Hls-0'll' was replaced with the compound of Example 196, and the amine Example 1640 procedure using VC2-methylbutylamine instead of the hydrochloride salt. The desired product was obtained (50% yield). Mass spectrum: M-424 Example 198 Amine salt of 4-t-Boc-amino-2-ruhentanoic acid of 2-methylbutylamine acid salt Example 59 was prepared by replacing Boc-8ta amide of benzylamine with the compound of Example 59. The desired compound was obtained using the 1670 procedure (100% yield). Implementation 199 Boa-Phe-his linyl-4-amino-2-a of 2-methylbutylamine Lyle-3-hydro-cy-5-cyclohexylpentane asdo Using the amine hydrochloride of Example 199, the procedure of Example 1640 yields the desired product. (yield 4o%). Mass spectrum: (M+H)+-709 Example 200 Boc-Phe-his-renyl-4-amino-2-propylene of 2-methylbutylamine Lopil-3-°Lone with 2% Palladium on Charcoal at room temperature for 2 hours under hydrogen atmosphere. and stirred vigorously. The catalyst was removed by mouth, and the alpha liquid was concentrated to obtain a pure oil. Purification by silica gel column chromatography gave 11μ pure product (yield rate 100%). Mass spectrum: (M + H) + = 711 Example 201 2-Methylbutylamine Boc-Phe-methyunyl-4-amino-2-methyl Toxy-3-hydroxy-5-cyclohexylpentane amide Boa-(α-naphthyl)-Ala-Ala-OH to Boc-Phe-Me Example 1650 procedure using the amine hydrochloride of Example 193 in place of t-OH The desired compound was obtained (yield 80%). Mass spectrum = (M+H) -6ta 3Boc - (α-naphthyl) - Ala-Ala　-OH'&Boc　-Phe-8-methylcysteine, Using the amine hydrochloride of Example 193, the procedure of Example 165 was used to obtain the desired compound. (yield 63%). Mass spectrum = (M+I()+-679-4-amino -2-Allyl-3-hydroxy-5-cyclohexylpentanoic acid amide Boa- (α-Nafti/’)-Ala-Ala-OH to Boc-Phe-Ala-OH Alternatively, using the amine hydrochloride salt of Example 198, the desired preparation was performed according to the procedure of Example 165. A compound was obtained (yield 56%), mass spectrum: (8i+H)+=643 steps. Inyl-4-amino-2-allyl-3-hydroxy-5-cyclohexylpenta Boc-(α-naphthyl)-Ala-Ala-OH to Boa-P Using the amine hydrochloride of Example 198 in place of he-S-methylcysteine, Example 1650 procedure provided the desired compound (52% yield). Mass spectrum: (M+H) 10 = 689 Example 205 2-benzyloxycarbonylamino-1,4-butanediol 159 N-benzyloxycarbonyl in 250μ of tetrahydrofuran at 0°C Two portions of 117) BH3THF (IM) were added to Lulu aspartic acid. Solution'lj! : 30 minutes at 0°C, then at room temperature 3. Stirred for 5 hours. Disinfect with cold water. The response was carefully stopped. Extract the product with ethyl acetate (3x3oom) and combine the organic phases and brine. It was washed with water and dried with anhydrous MgSO4. Oral mass spectrum: M+=239 1 in 251 DMF at 0°C. Hydrogenation of 3609 to 1 g of the compound of Example 204 Sodium (60% oil dispersion) was added in portions. After addition, The suspension f' was stirred at Q°C for 2 hours and then at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure. I set it. The crude oil was purified by silica gel chromatography (10% MeOH/CH Purification with 2Cl□) gave 580□ 8-color solid. Melting point 90-91℃, mass spec. Cutol: M-131 (oxazolidin-2-one-4-yl) ethanal 11 52QQ(7) in 0 m/m CH2Cl2 to the product of Example 206 or 5, 2,1 ．． ! i+ pyridinium dichromate was added. The suspension was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was passed through 5 layers of heavily backed Celite and concentrated under reduced pressure. . The crude brown oil was subjected to silica gel column chromatography (5% M e OH/ CH2Cj□) f:! I obtained 270 square meters of pure aldehyde. Mass spectrum: M = 129 30 In a solution of the aldehyde of Example 207 of 370 ■ in red dichloromethane , 0.48 rr, l of 1,2-ethanedithiol was added. , this solution v at 0°C 2 drops of boron trifluoride-ether composite were added. Store the solution at 0°C for 10 minutes. After that, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. TLC analysis showed that no aldehyde remained. It turned out that. The bath solution was concentrated and the crude oily residue was subjected to silica gel column chromatography. (C) I2C12/EtOA0,1:1) and purified with 270 Da raw material. I got something common. Mass spectrum: M''=2054-[1',3'-dithiane-2' -yl)methyl]oxa1. 2-ethanedithio-rutyx, 3-propanedithio Replacement with oar yielded Example 2080080 procedure product (70%). Mass spectrum: M-219 To the aldehyde of Example 207 and 320119 in 25 parts of benzene, 1 part of the aldehyde was added. Ethylene glycol and 1079 p-)toluenesulfonic acid were added. solution heating The mixture was refluxed for 1 hour and cooled to room temperature. this? In saturated hydrogen carbonate solution Washed and washed with ethyl acetate (3 x 50 ml). No organic phase Dry over aqueous MgSO4, filter, and concentrate under reduced pressure. Coat the crude product with silica gel. Purified by mucochromatography (5% IITieOH/CH2Cl2) and s2L3 m9 of the desired product was obtained. Quality three spectra: ΔC-ethylene glycol 1. 3 - Substituting propanediol and following the procedure of Example 2100 yielded the desired product (53%) . Mass spectrum: M Den187 Formation of 3601n9 from Example 208 in ethanol/water (25m/2sd) Thing 1? Near 85m+y barium hydroxide (2 equivalents) y! l- added. This suspension was heated to reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, the resulting solid is cooled and methane is removed. Washed with water. The solution was condensed under reduced pressure. The residue was dissolved in 201 dichloromethane. dissolved in. Add 1. Five equivalents of di-t-butyl dicarbonate were added. After 2 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by silica gel column chromatography. (CH2C12/EtOA, 6:4) to produce 4301 Rg/pure raw material. Product 7 was obtained. Mass spectrum 2M+=31-dithian-2'-yl)-propatz Product from Example 209 of Tool 110 and Example 2120 dioxane/water 2009 oxazole from Example MS-56 in (15311-//15go) 400 Da of barium hydroxide residue dissolved in 10 Go of dichloromethane, 1. Add 5 equivalents of N-(benzyloxycarbonyloxy)-succinimide Ta. After 1 hour, the solution was concentrated under reduced pressure and the crude product was chromatographed on a silica gel column. Purification by roughy (5% Mean/CH2Cl2) gave 305 da of the desired product. Ta. Mass spectrum: M -281, melting point 85-86°C Example 211 product 300■ and Example 2140140 procedure, 280n9 I got what I wanted. -Shi 216 3-hydroxy-4-t-butyloxycarbonylamino-s-(1', Ethyl nisul 3'-dithiolan-22-yl-pentanoate Solution of O, Z8aj DMS O in 15jl17 dichloromethane at 8°C To, 0. 241 nt of oxalyl chloride 7 was added. After 5 minutes, 201 dichloromethane A solution of 430 μm of the product of Example 219 in a pyrotechnic tank was prepared. Stir for 20 minutes at -78℃ After stirring, 1. 61 triethylamine was added, and the solution was stirred for an additional 20 minutes. . This was poured into a 10% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate. After separating the organic phase, The aqueous layer was extracted with dichloromethane (zx1oogo). Combined organic solutions were washed with water (3 x 50 g) and then with saturated NaCl solution. , and then dried with anhydrous sulfuric acid (IJ). The solution was filtered and concentrated under reduced pressure. The residual oily product was dried under high vacuum at room temperature for 2 hours. Add this to 151Lt of THF Dissolve 2-75 equivalents of thioethyl acetate at -78°C (1. 5J. 0.0 in THF. 59ELt of diisopropylamine 1cn-butyllithium It was prepared by adding 1 equivalent of xane solution (1.6M). ) Ge added. 15 minutes later, 0 ．． 41ml of dry ethyl acetate was added and the solution was stirred at -78°C for 20 minutes. - After 30 minutes, the reaction was stopped with 10% potassium hydrogen sulfate solution. Aqueous phase ethyl acetate Extract with acetate (3x100jlj), combine the organic phases and dry with anhydrous MgSO4. It was dry. This was filtered and condensed under reduced pressure to obtain a yellow oily substance called silica. Purify using gel column chromatography (20% EtOAe/80% CH2Cl2). 258 .mu. of the desired product .chi. was obtained. Mass spectrum: λi = 365 Using 1401 ftg of the product from Example 213 as starting material, Example 2 Silica gel column chromatography ( 571!t9 of desired product after CI (2C12/EtOAc2: 8”) I got 7. Mass spectrum: M+ = product 27 from Example 214 as starting material Chromatography (OH2C1□/EtOAe1:1) using Afterwards 210w9 of the desired product was obtained. Mass spectrum: M-333yl)-pe Ethyl ethyl ester Using the product 274 from Example 215 as the starting material and as shown in Example 216. Silica gel column chromatography (CH2C1□ /EtOAc6:4), the desired semiparaboloid of 200 μ was obtained. mass spectrum Le: M-347 Example 220 and 1.2 liters of 1 L No. 6 Nikoni 2 F. 2 P. 2. 2 equivalents of hydroxide lithium? added. The solution was stirred at room temperature for 30 minutes. Solution 10% potassium hydrogen sulfate Acidified with um solution, extracted with ethyl acetate, anhydrous λ1i g It was dried with S04 and passed through the mouth. The solution was concentrated under reduced pressure to give 248 μg of gummy white. Color solid? Obtained. This was further used for plagiarism. Mass spectrum: M-337 Example 221 3-? : l'(2i-Otto Nijini) Part 2 1',3'-dithian-21-yl-bentanoic acid Using 50 μ of the product from Example 217 as starting material, as described in Example 220 The desired product of 491n9 was obtained using the following procedure. Mass spectrum: M-3 51 Example 222 71'' Shishishosagi Ese on a fake screen / j3, s, - Maru Shizo 1 no 5 - (1', 3'-dioxolan-21-yl)-pentanoic acid Product 20011' of Example 219! ! 7Y used as starting material, Example 22 Using the procedure described in Example 7, 147 μm of the desired product 7 was obtained. mass spectrum Le: M-305 Example 223 3-e)”a Ki-s-Pen y winter sufferer ヱL Upper Jou San Genl Yu Example 219 The product of 200 ■ m9 of the desired product was obtained. Mass spectrum: M-319 - A solution of 250 ml of the product of Example 220 in 30 d of dry THF at 15°C [0 , 13% of N-methylmorpholine, then 0. 155 d inbutyl chlorophos added Lemeton. After stirring for 10 minutes, 0. 25 mJ of (S)-2-methylbu Added thylamin. The reaction was complete after 20 minutes. This is 10% potassium hydrogen sulfate ax5od) and extracted with ethyl acetate. Dry over anhydrous Mg5O (2, pass through the mouth. Concentrate the saliva under reduced pressure to obtain a pale yellow Oily product silica gel column chromatography (2% M e OH/CH 2C12) to produce 200■ pure product? Obtained. Mass spectrum: M = 4 06 Example 225 2-Methylbutylamine 3-hydroxy-4-t-E A2 (7'/fJ)1 1me with Richiji! [Ninfutami 2] 2 Aiyo 3'-dithian-2'-yl)-pentanoic acid a Mid Example 221 Using the product 5orfI9 as starting material, Example 224 silica gel column chromatography (3% yre) according to the procedure described in iC. After 0 n / CH2C12), 49 cm of the desired product was obtained. mass spectrum Le: M+=420 147WI9 of the product from Example 222 used as starting material, Example Silica gel column chromatography (2% MeOH /OH2C12), 124 μ of the desired product were obtained. Mass spectrum: M+ =408 Example 227 3-Hydroxy-4-benzyloxycarbonylamine of 2-methylbutylamine Nor-5-1'3'-dioxan-22-yl)-'pentanoic acid amide Example 2 200 mg of the product from 23 L used as starting material, as described in Example 224. Silica gel column chromatography (2% MeOH/CH2Cl After 2) the desired product 2 was obtained in % 19079. Mass spectrum: M+=422 runs Example 228 3-Hydroxy-4-t-butylene of 2-methylbutylamine Amine hydrochloride of Nidithiolan-2'-yl)-pentanoic acid amide salt Product from Example 224 0. 2g of 4N1 (CI of 8ILt) in dioxane added. Stir the solution at room temperature for 30 minutes and remove the solvent. A rubbery solid obtained by removing under reduced pressure Please do not refine it further (I used it). Example 229 3-Hydroxy-4-t-butithian-2'-yl of 2-methylbutylamine) -Amine hydrochloride of pentanoic acid amide Desired compound obtained by the procedure described in Example 228 using the product of Example 225 Example 230 where the product was used without further purification 2-methylbutylamine 3-hydroxy-4-amino++ s++ (xl , 3F-dioxolan-2'-yl)-50 124 in a round bottom flask Add 10 μ of 10% palladium on charcoal to the product from Example 226 of 1!19. . To this was carefully added 101 methanol. After attaching a hydrogen-filled balloon It turned out to be completed. Pass the suspension through the mouth and wash the catalyst with 20 m of methanol. did. The methanol solutions were combined and concentrated under reduced pressure to yield the desired product. It was used without purification. The product from Example 227 was used as starting material and the procedure described in Example 230. The desired product was obtained, which was used without further purification. Example 232 2-Methylbutylamine Boa-Phe-8-methylcysteinyl-[3-hy- Droxy-4-amino-5-(1',3'-dithiolan-2-yl)-penta acid amide -57m9 Boa-Phe-8-methylcysteine in 5m/THF at 15°C %0. 017ILt of N-methylmorpholine, then 0.017ILt. 0201nl of inbutyl chloroformate was added. After 10 minutes, 5 g of Example 2 in THF Solution of the product of 28 (starting from 49) PX, Y O, N-method of 016rttl Added with tilmorpholine. After stirring the solution for 1 hour at -15°C, 10% Pour into potassium hydrogen sulfate, extract with ethyl acetate (3X 50M!), It was dried with anhydrous Mg804 and passed through the mouth. The mixture was evaporated under reduced pressure. obtained Crude product silica gel column chromatography (CH2C1□/EtOAc 3:7) to obtain 36 m9 of product 7. Mass spectrum: (M+ :E()+=s 71 Melting point 144-145℃ Man-Kusu-j2” Yu1 2-Methylbutylamine BoC-Phe-8-methylwrinkle--Ding---cap 111 threat ＾-W floor-N darkness-9-■--Crystal demand one push state 1轡■Sun--m--i Steini Ru-[3-hydroxy-4-amino--■--A---■Review--E1, -Kon 1 God- ■■－－－－－－－Koichiichiichi □-111s-c xl, 3F-Ditia N-2'-t and Eyuni-tani Z tanamide Using the procedure described in Example 232, 57μ of Boa-Phe-8-methylcysteine and the product from Example 229 (obtained from the starting material in 44). After gel column chromatography (CH, CL2/EtOAe3: 7) The desired product of 25F9 was obtained. Mass spectrum = (M+H)+-6s ss -<xl, 31-dioxolane-2'-dibentanoic acid amide 63■ BoC-Phe-8-methylcysteine using the procedure described in Example 232. , using the product from Example 230 of 40. After roughy (2% MeOH/C) 12C12), 51! ip desired product 2 obtained Ta. Mass spectrum: (i'vi+H) -639 Example 235 BoC-Phe-shadow of 2-methylbutylamine (as described in Tenjo Example 232) In the procedure, 40m9 of Boe-Phe-8-methylcysteine, 40η Example 2 Silica gel column chromatography (2% MeO After H/CH2Cl2), 40Xip of the desired product was obtained. Mass spectrum: (M+H)+-653 Example 236 Ethoxycarbonyl-Phe-Leu-(3-hydro) of 2-methylbutylamine xy-4-amino-5-(1',3'-dioxane-2'-yl stoppentane acid amide Ethoxycarbonyl-Phe-Le of 421n9 using the procedure described in Example 232 Silica gel column chromatography using the product from Example 231 with u, 35η After roughing (2% MeOH/CH2Cl□), 36 kg of desired product was obtained. Mass spectrum: (M+H)”=621 Example 237 2-Methylbutylamine BOc-Phe-His-C3-9ψ■Kai Amisaki 1H ■--1■--■-Hydroxy-4-amino-5-(1', 3'-dithiola BoC-P in 51 DMF of °C Add 1-hydroxybenzo 451n9 to the solution of be-His-0H47■. Triazole, ethyldimethylaminopropylcarbodiimide of 21. I got it. After 1 hour at -15°C, the product from Example 228 in 3g of DMF was added. A solution of r was added. The solution was kept at −15° C. for several hours and then brought to room temperature for one unit. melt Remove the solvent under reduced pressure and the residue? Wash with saturated sodium bicarbonate solution and ethyl Extracted with acetate (3 x 50v), dried over anhydrous MgSO4 and passed through one mouth. Molten g The crude product was purified by silica gel column chromatography (5% M eOH/CHzC1z) to give 12ffy of product 7. mass Spectrum: (M+I()-691 Example 238 2 (R,S)-(4-morpholinylcarbonylmethyl)-3-(1'-naph Chill) - Propion Add zg of metallic sodium to 5ostz of absolute ethanol. Ta. Stir this suspension vigorously until all the sodium has dissolved and hydrogen evolution has stopped. did. Add 10. to this sodium ethoxide solution. 4. F 1-Naturaldehyde A solution Z of diethyl succinate at t, x, 69 was added. Heat the solution for 3 hours The mixture was refluxed for a while, cooled to room temperature and concentrated in a rotapap. Residual beggar 320aiJ Dry over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gave a yellow gummy solid, Pd/ (ll- used as a catalyst for hydrogenation to a saturated acid. The mixture described in Example 17 The resulting saturated acid rmorpholine was combined by anhydride method, and then Example 156 Hydrolysis of the ester was carried out using the following procedure to obtain the desired acid. Mass spectrum: (M+H)=328 Example 239 2-1 f), 7”-7, Z 7 (’) B o e - ACHP A -7Q　130cm5tan Boc-ACHPA replaced with benzylamine Kaoru 2 -Procedure of Example 1570 by substituting methylbutylamine to obtain the desired compound yield 76%). Mass spectrum: M+=384f Boa-Hls-OH , the desired compound was obtained (62% yield). Mass spectrum: (M+H)+=5 22 Example 241 2(R,5)-(4-morpholinylcarbonylmethylene) of 2-methylbutylamine )-3-(!'-χ was used to obtain the desired product (65% yield). Mass spectrum: (M+H)+-719 1-na The desired compound was obtained by replacing phthaldehyde with anisaldehyde. Mass spectrum: M+-295 Example 1640 procedure was followed to produce Boa-Phe-His-OH'Y Example 242. The desired product was obtained by substituting the amine hydrochloride of Example 240 (yield: 61%). Mass spectrum: (M+H)+-699 Example 244 L-phenylalanine methyl ester hydrochloride (10g) in toluene (20om) ) was heated to 100 °C while bubbling phosgene into the reaction mixture of a suspension of . After about 2 hours, the mixture became homogeneous. Bubble phosgene for another 15 minutes. Go on, temperature y! The temperature was maintained at l-100°C. Evaporate toluene and leave benzene in the residue Added Y several times. This L　-P　h　e　-isocyana from OCH3)"l Dissolve in 100 rnl of methylene chloride, 1. 1 fl of 3-viroline (purity 75%) at 0°C. After 15 minutes, the reaction level is below %. Cis-hydroxy # formation under the conditions. 3-pyrrolinylcarbonyl-Phe-methyl ester of ffD, z, sg/ 0304 in t-butanol. of 5% solution 1m, then 1. 152 N-methylmorpholine-N-oxytone was added. 1 o'clock After a while, the solvent was evaporated and the remaining 150a was dissolved in ethyl acetate and diluted with N. a　2　SO　3 solution, washed with saturated N　a　HCO3 solution, then MgSO4 It was dried. Evaporation of the solvent gave a gummy solid, which was analyzed using vsio2 column chromatography. The desired compound (yield: 6 5%) I got it. Mass spectrum: M+-308 Example 1560 procedure, Boa+ Substituting the compound from 5ta-OEtY Example 244 gave the desired compound. Mass spectrum: M+=294 Using the procedure of Example 244, L-phenylalanine methyl ester 'YL-0-methy The desired compound was obtained by changing to ru-tyrosine methyl ester. Mass spectrum: M +=338% by procedure described in Example 156 Bog-8ta-OEtY Example 9 The desired compound was obtained by substituting the compound from 2. Mass spectrum: M+-324 Harm example 248 2-Methylbutylamine Boa-8-methyl-　-111 words---1--■ ----Sho-■Sho 1A--Misaki last ACHPA-Amido By the procedure described in Example 165, BoQ-Cα-naphthyl) 7 was obtained. mass spectrum Le: (M1I()+=502methyl-5□2t9zeA-amide Obtained. Mass spectrum: (M+H)+-67s Example 250 Boc-0-methyl-8er-ACHPA-amide of 2-methylbutylamine By the procedure described in Example 165, % Boc-(α-naphthyl) was obtained. quality Quantity spectrum: (M + H) + = 486 By the procedure described in Example 165, Boe -(α-naphthyl)- was obtained. Mass spectrum = (M+H) = 682 toluene (1 Suspension of L-phenylalanine methyl ester hydrochloride (6 g) in 25a) The mixture was heated to 00°C and phosgene gas was bubbled through the warped mixture. Approximately 1. 5 hours later , the mixture became homogeneous. Bubbling of phosgene was continued for another 10 minutes. solvent? Evaporate and add benzene Z several times to the residue. Residue χ100rpil Dissolve in methylene chloride, cool to 0°C, 1. 1 equivalent of thiomorpholine dripped. After 10 minutes, wash with solution YINHCI and dry the organic layer with YMgSO4. did. solvent? Evaporate 5. I received 5g of product. Mass spectrum: M = 30 8 Example 253 ((4-sulfonylmorpholinyl)carbonyl]-Phe methyl ethyl 2y to the product of Example 252 in methylene chloride at 100C at 0C. 49 m-chloroperbenzoic acid 2 was added. After 30 minutes, the solvent was evaporated and the ether solution Clean the solution with 10% sodium sulfite solution and then several times with saturated sodium bicarbonate. Washed. The organic layer was dried with MgSO4 and solvent dried to obtain a white solid, which was silica gel. Column chromatography (20% EtOAc/80%/CH2Cl2) However, 2,10,1 it (95%) of product was obtained. Mass spectrum: bi-3 40th son - reward 25th grade From BoC-8ta-OEtY Example 253 using the procedure described in Example 156. The desired compound was obtained in place of the compound. Boa-(α-naphthyl) was obtained by the procedure described in Example 165 (yield 70%). Mass spectrum "(M+H) 10-es 9425ν of dry tetrahydrofuran N-(3-methylbuty#)-2-, t-thylpropenamide (643q, 4. 15 mmol) solution and cooled to -78°C under nitrogen atmosphere; 3. 28 d (8.5 mmol) of n-butyllithium in hexane was added dropwise. 6. Warm the resulting solution to 0°C for 2 minutes and recool to -78°C. 2 hekis Treated with chlorotitanium triisopropoxide (6.2 mmol) in San Ta. After warming to 0°C for 5 minutes again. The dark solution was re-cooled to <-78°C and dissolved in 51 Lt of N-t in tetrahydrofuran. -Butyloxycarbonylcyclohexylalininay (670■, 2. 3mm o 1), stirred at -78°C for 5 minutes, heated to 0°C for 20 minutes, The reaction was stopped with aqueous saturated ammonium chloride. Approximately 50 ml of the resulting suspension 2 ether, stir until the salt turns white, and extract twice with each Zoom ether. , dried over MgSO4 and evaporated under reduced pressure. 4:1 chloroform/ethyl acetate The crude mixture was separated by flash column chromatography using TateR. , 249+'19 (26%) of (4S,5S) product (Rf O,4,i), z9zm! ! (3x%) of (4R,5S) product ('fLf　O,36,3:2 chloroform/ethyl acetate) and 184 (20%) of the two products. I got about a 1:1 mixture. Mass spectrum: M-410 dicarbonylamino-6 −Cyclohexylhex□ Cir 1-2-2-carboxamide In the flat head of Example 256, N-(3-methylbutyl)-2-methyl-propenamide 3:1 chloroform instead of χN-inbutyl-2-methyl-propenamide. Separated by flash column chromatography using aluminum/ethyl acetate. (4S,5S) product (Hl O039) and (4R,,5S) product (R fo, 31. An approximately 1=1 mixture of 3:2 chloroform/ethyl acetate was obtained. . Mass spectrum: M-396 Example 2560 procedure, N-(3-methylbutylene) )-2-methyl-propenamide y! l’No2-dimethyl-globenamide Flash columns using 3:2 chloroform/ethyl acetate instead. Partial separation by chromatography yields the (4S, 58) product (Rfo, 13 ) and (4R,5S) product (Rf O, 08, 3:2 chloroform/ethyl acetate An approximately 1=1 mixture of (acetate) was obtained in a yield of 61%. Mass spectrum: M+-K Cinalbonylamino-6-cyclohensylhexyl-1-ene-2-carboxamide Example 256 flat head, N-(3-methylbutyl)-2-methylpropenamide N-(2,2-dimethyl-a-(N,N-dimethylamino)propyl)-2- Use 1:l methanol/chloroform instead of methyl-propenamide. Separated by preparative thin layer chromatography, approximately I got a 1=1 mixture. It seems impossible to further separate the diastereomers. there were. Mass spectrum: N-(3-t-butyloxycarbonylamino-2, 2-dimethylpropyl)-4-hydroxy-6-10°C dry tetrahydrof N-t-butyloxycarbonyl-N'-2-methyl-propenoyl- in the run 2,2-dimethyl-1,3-propanediamine (270!119. 1. Ommo The solution of 1) was cooled to -78°C under a 2N2 atmosphere. n in hexane of 68jLj - Treated with 2 drops of butyllithium (3.0 mmol) and stirred at -78°C for 5 minutes. Stir, warm to 0 °C for 30 min, recool to -78 °C, and perform a 3d tetrahydro7 run. z　6sq　(o,s　7 mmol　) of N-()　9 phenylmethyl) Treated with cyclohexylalaninalte. After stirring for 10 minutes at −78°C, the obtained The solution was treated with aqueous NH4Cl, extracted with 40M ether and diluted with 10a of saturated water. The solution was washed with NaCl, dried over MgSO4, and evaporated under reduced pressure. 1. Flash column chromatography using 8:1 hexane/ethyl acetate Mixing of (4S, 5S) and (4R・58) diastereomers by roughy A pure product was obtained (yield 51%, Rf o, s 1, l:1 hex. San/ethyl acetate). Mass spectrum: (M+1)+-6685a The solution was diluted with ether and treated with 10% aqueous Na2S2O3. 5 hours intensely Stir, extract with 25 m ether, wash sequentially with 3N NaOH and saturated brine. and dried with MgSO4. Concentrate under reduced pressure to obtain (2R) (Rfo, 49) and (2S) (RfO040,3: 2 chloroform/ethyl acetate) diastereomers each in 1,1:l i Obtained with 100% yield. This diastereomeric product beggar, 5. 5: 1 Flash column chromatography using chloroform/ethyl acetate χ It was separated with Mass spec for each isomer) #: M+=426 Example 2 62 5-j-butyloxycarbonylamino-6-cyclohexyl-4-hydroxy -2-N -7 Example 2610 In Tesu, the compound from Example 256 was added to Example 25. In place of the (4S,5S) diastereomer from 7, 5:1 chloroform/ethyl After chromatography, the desired (2R) (Rfo, 44) and (2S) (Rf O, 37, 3: zri c xoformyy-1-acetate) diastereomer products each 53% and a yield of 47%. For each isomer, mass spectrum: M”- 412 (4S, 5S)-N-(a-Me9 and Zude Δuni) 21-2butyloxycarbony anhydramino-6-cyclohexylhexane-1,4-diol-2-sufu. Monia (approximately 101 L13) was liquefied. The resulting mixture contains about 30 μg of metal lithium. and stirred for 10 min at -78°C, then carried out in 1R1 of tetrahydrofuran. Treated with a solution of the mixture of epoxides produced in Example 261 and stirred for 6 minutes at -78°C. was carefully poured into a mixture of rapidly stirred ether and saturated aqueous NT (, CI). The organic layer 7 was separated, dried over MgSO4 and reduced in volume under reduced pressure. 1. 8: 1 chloroform/ethyl acetate, then 13:1 chloroform/methanol The desired compound was isolated by flash chromatography using Impossible diastereomer (Rf　O,04S3　: 2chloroform/ethyl Acetate) 1. 66% yield as a 5:1 mixture (recovered starting material 78%). Mass spectrum = (M+1) = 429 Example 264 0. Compound obtained in Example 263 (40,2 19,0,094 mrnol) solution 41451' (0,10 mmol) Triethylamine and 9,8 ttl (0,10 mmol) of acetylchloride It was processed sequentially by riding. - After stirring overnight, mix between dichloromethane and water. dried with NJL 2S 04, 24:1 chloroform/methanol Fi! by flash column chromatography used as eluent! Made by F The desired compound was obtained in quantitative yield with a mixture of diastereomers (Rfo, 45. 1 2:1 Example 265 (2R,4S,5S)-N-isobutyl-1-azido-5-t-butyloxyca Rubonylamino-6-□ Cyclohexylhexane-24-diol-□ 2-carboxamide 51.m1 in methanol. Example of Orny (0,1-24 mmol) (2R) diastereomer obtained from 261, 24■ (0.37 mmol) of sodium azide and 15W (o, zsmmol) of ammonium chloride solution was heated to reflux for 18 hours. Distribute the resulting mixture between beg chloroform and water After drying with Na2SO4 and reducing the amount, the desired compound was obtained with a yield of 98%. child This is TLC (Rf　O,54,3:2 chloroform/technique) tylacetate) and homogeneous. Mass spectrum: drying of (iνI+1)+11 (2R) diastereomer 21 obtained in Example 261 in tetrahydrofuran ．． A solution of 4q(o, oszmmoi) was cooled to 0°C under an atmosphere of χN2 and 0. 13 m (0.26 mmol) of isopropylmagnesium chloride in ether Processed with. After 45 minutes, the mixture was treated with saturated aqueous NH4CI and extracted with ether. death. Dry with MgSO4. 3:l hexane/ethyl acetate? Flash to use separated by column chromatography. The desired compound was obtained in 25% yield (57% based on recovered starting material). Rf O830,6: 1 chloroform/ethyl acetate). mass spectrum :(M+1)+=457 doctor-to 1L Solution of (48,58) diastereomer from stream side 25G 170trl (0 , 017mrnol) in t-butanol and ca. Next with Zoo■ (0.7 mmol) of 4-methylmorpholine-N-oxide. Processed. After stirring for 24 hours, the solution was diluted with 50 IILt ether and 10 %Na2S2O3 4rttt for 5 times, 4ILt(7)I MHO1.4ml Washed sequentially with 0Hz O and 41% saturated aqueous Na 11C03, It was dried. Flash column using 19:1 chloroform/methanol Separation by chromatography yields a 1:1 mixture of diastereomers of the desired compound. Yield 88% as compound (Rf O, 35, 12:1 chloroform/methanol) I got it. Mass spectrum: M+-444 Example 268 From Example 257 of 173 (0.44 nl mol) in dioxane of 4. (4S, 5S) Sheer X Teleo-r- and 68m9 (0,5z rnmol) of selenite Y70"C for 16 hours and heated to 95° C. for 4 hours. After cooling, Pass through Celyton and use 7:3 chloroform/ethyl acetate. The desired compound (Rf) was obtained in 50% yield by rush column chromatography. O,25,7:3 chloroform/ethyl acetate-1.) diastereomer 1 :1 mixture. Mass spectrum: M+=412 Example 256 Kamono (48,5S) diastereomer (31,5m9. 0. 07 7 rnmol)’l 4M HCl solution in dioxane 0. 5 Process with tnl and left at room temperature for 1 hour. After removing the solvent χ under reduced pressure, the residue y(o, 5m free It was washed twice with water-ether and in each case the solvent was removed under reduced pressure. crude Amine hydrochloride χ was used without further purification. Example 2690 procedure obtained in Example 257 (4s. 58) The desired compound was obtained using diastereomers. Example 2690 procedure obtained in Example 258 (4S). The desired compound was obtained using the 5S) diastereomer. -2-carboxamide hydrochloride Approximately 0. Compound 4 sq obtained in Example 259 in absolute ethanol of I Rt (0.1 mmol) solution? treated with 4MMC1o, sd in dioxane, 1. It was allowed to come to room temperature for 5 hours. After removing the solvent under reduced pressure, the residue qo, 5xtl Treated twice with anhydrous ether. In each case the solution was removed under reduced pressure. . The crude diamine dihydrochloride was used without further purification. Example 273 N-(3-t-butyloxycarbonylamino-3-dimethylpropyl)-5- Amino-4-hydroxy-6-cyclohexylhex-1-ene-2-carboxy samide acetate About 1.5I! 80% of Lt in 1:1 acetic acid/ethanol. 3■ (0.12 mmol A solution of the compound obtained in Example 260 of Stir for hours. After concentration under reduced pressure. The residue was treated twice with benzene and once with ether. Depressurization in each case The solvent χ was removed below. The resulting oil was soaked twice in hexane and each time in decane. tion. Diastereometry of the desired compound obtained by removing residual traces of solvent Mer mixture beggar (used) without further purification. Example 274 Example 2 The desired compound 7 was obtained by using the compound obtained in step 64. 1-azido-6-cyclohexyl-2,4-diol-2-carbe However, according to the procedure of Example 2690, the compound obtained in Example 265 is used to obtain the desired compound. Compound 7 was obtained. Example 276 (2S, 3S, 5S) -N-Imbuchi Fuyuyu L Uni Main Work Example 269 procedure, Desired Compound 7 was obtained using the compound obtained in Real Tuna Example 266. Implementation 277 (2S,4S,5S)-N-isobutyl-4-amino-by the procedure of Example 269, Desired compound 7 was obtained using the (2R) diastereomer obtained in Example 262. . Example 278 (4S,58)-N-(3-methylbutyl)-5-amino-6-cyclohexyl Hexane-124 implementation 279 (4S,58)-N-isobutyl-5-amino-6-cyclohexylhexer 1 -Eii”-1L Niichi Example 280 (4S, 5S)-N-('3-methylbutyl)-5-xhex-1-ene -2-carboxamide o, 5m dioxoa 39jl&(0,115 mmol) of Boc-Phe-Ala-OH and 13111 (0,12 mml ) solution of 4-methymorpholine and 0jritt dimethylformamide. Cool to −15°C and add 15 ul (0.12 rnmol) of imbutirc. treated with loloformate. After stirring for 5 minutes, add solution Y, a 2:1 dilution of 0.6a. 0.0% of the compound obtained in Example 269 in chillformamide/dichloromethane. 0 77 mmol and 8. 4fll (0,077rnmol) of 4-methylmorph treated with a mixture of olefins at -15 to 0°C. The mixture was stirred for 5 hours and at room temperature for 2 hours. After diluting with approximately 1 oaf of ethyl acetate, add 1 d of IM, HCI, ls u H, 011d saturated aqueous rJaHco: i and 1a washed sequentially with H2O to 1M g80°111p (56%) desired compound 7 obtained, this? Chloroform/hexane It was recrystallized from Mass spectrum: (M1H)+-629zノ''goX1z , 12''-(unyiniri-goshi-chiru)carboxamidehex-1-ene-0,5 r, l dike (11119 (0°018 mrno) in 70 methane, ) Treated with 10% Na 2S2030.5tri, stirred for 1 hour and %3rjU diluted with ethyl acetate, extracted with aqueous NaKCO3, and extracted with MgSO4. 7. 6 g-9 (67%) of the desired compound in a 1:1 mixture of diastereomers Oi (R f　O,38,0,4m in chloroborm7. 5% methanol) . Mass spectrum: (M+H)”=64s run 1i282 (4S,5S)-N-(3-methylbutyl)-5-g0. 6tf nodimethylform 52 m9 (0.13 mmol) of Boc-Phe-His-O in Muamide H and 5214 (0.39 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole 1 Cool the hydrate solution to -23°C and add z sq (0,13 mrnol) treated with 1-ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride , and stirred for 1 hour. Example 26 in 0.6 ml dimethylformamide Compound 0. 13 mmol and 29 Ill of 4-methylmorpholine ( 0.26rnmol) was added, and the resulting solution was incubated at -23℃ for 3 hours at room temperature The mixture was stirred for 16 hours. After dilution with 10y+ ethyl acetate, ego saturation Aqueous N a ■ Solution\sequential washing with ZCO3 and 1 ml H2O 1. , MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. A film using 10% methanol χ in chromium Purified by rush column chromatography to give 49. 9 (55%) desired Compound (Rfo, 2o, 10% methanol in chloroform) obtained, this tetra Recrystallized from hydrofuran/hexane. Melting point 178-180℃ Mass spec Tol: M-694-propyl)-5-amino-4-ζyu] and Eriney 20+ 3,099 (6,83 mrn, ol) in dimethylformamide of t/ Compound obtained in Example 272, Boc of 2,759 (6,83 mm01) -phe-His -OH and 3,279 (24,2 mmol) of Nihyde Dissolved KTf of roxybenzotriazole s o at (s, s3 mmol ) with 4-methylmorpholine and cooled to -23°C. 1. 31 g (6.83 mmol,) of l-ethyl #-3-(dimethylaminopropylene) ropyru) carbodiimide hydrochloride. Approximately 2 hours at -23℃, 14 hours at room temperature After stirring with water, the solution was diluted with ethyl acetate and water and H2O, dried (Mg504) and concentrated under reduced pressure. Chloroho Desired compound (Rfo, 1o, 2% methano in chloroform) The resulting product was obtained with a yield of 72% isopropylamine and 58%. Mass spectrum: (M+H)+=738 Example 2820 procedure, Example 27 7. In chloroform using the compound obtained in step 4. Use 5-10% methanol. After purification by flash column chromatography using The desired compound was obtained in 67% yield as a mixture (RfO, 26, chloroform 910% methanol). mass) /L/: (M+H)+=7s s Example 285 (4S,5S)-N-(3-methylbutyl)-5-amino-6-cyclohexyl Bc--H1s amide of hexane-1,4-diol-2-carboxamide 0. Example of 40 mip (o, os mmol) in dioxane of 31 A solution of the compound obtained in 284 and 0. 15m of 82077m9 Li0H-H Treated with 2O and stirred at room temperature for 3 hours. The resulting solution of ethyl acetate and water The mixture was partitioned between layers, dried over Δ4g504, and concentrated under reduced pressure. Chloroform 9e5ru Desired compounds are separated by flash column chromatography to obtain diastereoisotopes. obtained as a mixture of mer. Mass spectrum: CM+:E() = 7 1 31-azido-6-cyclohe Kijiruheki? On the actual flow side, the compound obtained in Example 275 was used. and flash column chromatography using 5% methanol in chloroform. After purification by Rfo., the desired compound was obtained with a yield of 72% (Rfo. 23, black Roform 9f. 50, 5d of B in methanol 2 mg (o, o 1 1 rnmol) was filtered through the mouth, concentrated under reduced pressure, and diluted with 1:1 methanol/ethyl alcohol. Passed through basic alumina Bragg as an eluent and (100 %) of the desired compound was obtained as a colorless solid. Mass spectrum: (M+H) -714LJLノ''ヱ (2S, 3S, 5S)-N-isobutyl-2-amino-1-silohexyl-7 −Ru゛1 Using the procedure of Example 283 and using the compound obtained in Example 276, chloroform Purification by flash column chromatography using 6% methanol Z in After that, the desired compound 7 was obtained with a yield of 85% (Rfo, 16, chloroform 97. 5 % methanol), mass spectrum/I/:CM+H) -741 Example 289 (2S,48,5S)-N-isobuty/l/-4-amino-1-40 rho 6-si Boc-P of chlorhexylhexyl-2,4-diol-2-carboxamide he-His amide Using the procedure of Example 2830, the compound obtained in Example 277 was used to prepare chloroform. 7. By flash column chromatography using 5% methanol '! After making W, the desired compound was obtained with a yield of 68%. obtained (RfO, z4. Chloroform 97. 5% methanol). Mass spectrum: CM+H)”-733,735Z Two mutual two! 2" Lenosi F? 7-1 Process-1 Using the procedure of Example 280, Example 2 Using the compound obtained in step 78, a filter using chloroform 95% methanol was added. After purification by rush column chromatography, a 1:l diastereomer The desired compound 7 was obtained as a mixture with a yield of 38% (’f?, f C027, loloform97. 5% methanol). Mass spectrum: (M+H)-663 chlorohexylhex-1-x-n-3, 4-0 Example 2830 procedure using the compound obtained in Example 279 7 in Roform. Flash column chromatography using 5-10% methanol After fffi by Fee, Diastere (M-H) --695 "Eyo" ("Tsuji-To 92 (4S,5S)-N-(3-methylbutyl)-5-A On the actual flow side 2820 steps, B oa-Phe-His-OH'2Boc-His -OHK conversion, chlorophore 7. By flash column chromatography using 5% methanol. After purification, the desired compound 7 was obtained with a yield of 76% (Rf O, 21, chloroform 975% methanol). Melting point: 97-99°C, mass spectrum: (M+H)+= s 48 Example 293 (48,5S)-N-(3-methylbutyl)-5-amino-4-hydroxy-6 -To cyclo? Hisamine of RuhexaX-1-ene-2-carboxamide hydrochloride de Example 2720 procedure uses the compound obtained in Example 292 to prepare the desired compound. I got something. Example 294 Boc-6-amitsuhekine- 16Qij in 1:1 H2O/tetrahydrofuran. 0. 9 (0,02mo l) 6-aminohexanoic acid, 5. 04.9 (0.02 mol) of G-t- Butyl dicarbonate and 3,84 g (0,05 mol) of N a HCO3 The mixture was stirred vigorously for 24 hours. After concentrating the solvent, the mixture was acidified with χHCI. and saturated with NaCl. Extract with ethyl acetate, dry over 1Mg5O, and concentrate under reduced pressure to obtain the desired product. Got it (Rf C04g, 9: 1 chloroform/Boc-6-amitsuhek 1,50 of Sanoyl Phe benzyl ester 150a in tetrahydrofuran 9 (6.5 mmol) of the compound obtained in Example 294, 2. 779 ( 6,5 mncal) of phenylalanine benzyl ester p-toluene sulfonate Nate salt, 0. 871 (6,5 rnmol) of 1-hydroxybenzotri Azole hydrate, 1. 19 ml (8.4 mmol) of triethyl acetate Min and 1. 749 (8.4 mmol) dicyclohexylcarbodiimide The solution was stirred at room temperature for 18 hours. After concentration under reduced pressure. Take residue y300d in ethyl acetate and sip. Wash with IMHCl, H2O, saturated NaHCO3, H2O and saturated NaCl. , dried over MgSO4 and concentrated. 4:l chloroform/ethyl acetate beggar Purify by flash column chromatography using 2. 35g (77% ) obtained the desired compound 7 (Rfo, 21,4:1 chloroform/ethyl acetate ). Example 295 of o, s & (1,07 mmol) in 50 g of methanol A mixture of the obtained compound and 30 m of 10% palladium on carbon was added under an H2 atmosphere. 3. Stirred for 5 hours. After passing through Celyton, it was condensed under reduced pressure to form the desired compound. I got something. Example 297 (4S,58)-N-(3-methylbutyl)-5--eno-4-hydroxy-6 -1-ene-2-calhokimi0-6-amizheki Sanoyl-Phe-His amide obtained in Example 293 by the procedure of Example 283 Using the same compound, Boc-Phe-Hls-0HYBoc-6-7 mino 7. in chloroform instead of hexanoyl-Phe-OH. Using 5% methanol After purification by flash column chromatography using (Rfo, 20. 10% methanol in chloroform). Mass spectrum: (M +H)+-s o 5O02d obtained in Example 297 in trifluoroacetic acid A solution of compound @ (1 ring, O, O 21 mmol) was heated to room temperature for 40 minutes. There was a pause. After removing the solvent 7 under reduced pressure, the residue was reduced to 0. Treated three times with 5 m of ether and vacuumed. The desired compound was obtained as a white solid. Mass spectrum: (M+H)+-708 Example 2830 procedure, Example 273 Boc-Phe-His-OH and t-butylacetyl 7. in chloroform instead of Ru-Phe-His-OH. Use of 5% methanol After purification by flash column chromatography, the mixture of diastereomers is Desired compound mass spectrum with 32% yield: (M+H)”=so s Example 30O N-(3-amino-2,2-dimethylpropyl-5-amino-6-cyclohexyl Silhex-1-ene Example 2720 The compound obtained in Example 299 was prepared using the procedure A white solid 7 was obtained. 7. In chloroform. 5-10% Mel'/-le/2% I Purification by flash column chromatography using sopropylamine After neutralization, the desired compound 7 was obtained with a yield of 38% (RfO, zc+, chloroform 910% methanol 72% isopropylamine). Mass spectrum: (M+H )+=(4S, 5S, 8R, IOR, ll5)-N-/ノE　y　an　s　etc. method (J, Or, Chem, 1985 %50. 4615), the compound obtained in Example 270 and (3R2sR,1'5) -5-(1-(t-butyloxycarbonylamino)-2-phenylethyl)- 3-isobutyldihydrofuran-2-(3H)-one CD, J. Kempf, ``L Flood'' two times a day. 1986, Sat. 1, 3921) 7 using 3:2 ethyl acetate:hexane. After using column chromatography, the desired compound 7 was obtained. mass Spec) #: (R4+I () 10--dihydroxy-7-ogiso 8-(4" concave -12-phenyldodec-1-ene-2-force 4615) in Example 270. The obtained compound and (3R1sS, 1. '5)-5-(1-(t-butyloxyca Rubonylami/)-2-phenylethyl)-3-(,s-pentenyl)dihydro 7Uy-2-(3H)-off (D, J, Kempf, J, 0 stop acetate: After purification by MPLC using xane, the desired compound was obtained. mass spectrum : (M 1 H) + = 670 ethyl) Biao Zhi base pressure - 0 - W methyl ester In Example 136 of 00°59 (21 mmol) in 50 ml of dichloromethane A solution of the obtained compound was cooled, and a solution of Q, 3In/(2.3 mmol) was added. N,N,N'-)limethylethylenediamine. % after stirring for 16 hours Concentrate the solution and use 1% methanol and 72% isopropylamine in chloroform. The desired compound was isolated by flash chromatography. Example 304 ethyl)carbamoyl-(02j-jougouf trisynlithium salt A solution of the compound obtained in Example 303 in dioxane was cooled to 2°C and 1. 0 Treatment with 5 equivalents of aqueous lithium hydroxide (0,5R4), 1. Stirred for 5 hours. profit The resulting solution was concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound as a white solid. Example 2830 Using the procedure, Boc-Phe-)its-OH'1 Example 30 In place of the compound obtained in Example 293, the compound obtained in Example 272 was substituted with the compound obtained in Example 293. The desired compound was obtained in place of the obtained compound. Example 306 5-Carbomethoxypentanoyl-〇-thyl T adipic acid monoethyl ester Instead, the compound obtained in Example 269 was converted into (0-methyl)tyrosine benzyl ester. The desired compound wm was substituted for the ester hydrochloride. Example 307 5-Carbomethoxypentanoyl-(0-methyl)TrOH The compound obtained in Example 306 in methanol with 20% palladium on carbon H2 Shake under atmosphere. After filtration, the solution was concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound 7. Fruit, '30 5-Carbomethoxypentanoyl-(0-methyl)Tr-Leu benzyl ester le Compound 50 obtained in Example 269 was substituted for the compound obtained in Example 307. 20 in chloroform instead of benzyl ester p-toluenesulfonate salt. Purification by flash column chromatography using % ethyl acetate χ After that, the desired compound was obtained with a yield of 64%. The compound obtained in Example 308 and 20% palladium on carbon in methanol with H2 Shake under atmosphere. After filtration, the solution was concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound in 97% yield. obtained at a rate. Using the Example 2800 procedure, Boc-Phe-Ala-OH was prepared in Example 309. In place of the obtained compound, the compound obtained in Example 269 was replaced with the compound obtained in Example 272. 1. 25% methanol/1% isopropylamine/chlorophore The product using Rf was obtained with a yield of 57% (Rf 0. 38 (2.5% methanol (72% isopropylamine//chloroform)). Example 311 N-(2,2-dimethyl-3-(N,N-dimethylamino)propyl)-5-a Mino-4-hydroxy-6-cyclohexylhexar-1-ene-2-carboxa Mido 5-carboxypentanoyl-(0-methy#)Tyr-Leu amide 10 The compound obtained in Example 310 (319m9.m) in tetrahydrofuran. 0. A solution of 41 mmol) was added to a solution of 85 mmol (2.0 mmol) in 10 d of H2O. Treated with a solution of lithium hydroxide hydrate and stirred for 1 hour at room temperature. The obtained solution Neutralized to pH 7 with IMBCI, extracted three times with 100 d of chloroform each, and dried. and concentration to give 268 ml (86%) of the desired compound as a white solid. Mass spectrum: CM+H)+-772125g in tetrahydrofuran , a solution of Boa-cyclohexylalaninal in 1ic 10m ethyl at 10°C. Bromodifluoroacetate was added. The reaction flask was immersed in a sonication bath. Add 6. to this solution. 18. liter of zinc powder was added little by little. 30 minutes of ultrasonication Afterwards, checking by TLC showed that the reaction was essentially complete. anti The reaction mixture was filtered through a strongly hardened Celite pad, and the first solution was concentrated. residual oil Dissolve the product in methylene chloride and add 0. Washed with 5Mi potassium hydrogen oxide. The organic layer was dried over anhydrous sodium chlorate, passed through one mouth, and concentrated. By purification on a silica gel column (20% ethyl acetate/8o% hexane) 3R isomer of 4°5y; 4. 0 g of 38 isomer was obtained. Mass spectrum: M”=379 implementation J313 4(S)-t-butyloxycarbonylamino-2,2-difluoro-3R-hydrocarbon Droxy-5-cylohexylbentane Using the procedure of Example 156, Boa-3ta-OEt was prepared from Example 312. The desired compound was obtained by replacing the compound. Mass spectrum: M"-351 Droxy-5-cyclohexylpentane-amide using Example 1570 procedure , Boc-Sta-OH was replaced with the product from Example 313, and the benzylamine was replaced with the product from Example 313. The desired product was obtained by replacing 2-methylbutylamine (yield 75%). Mass spectrum: M=420 Example 315 Boc-Phe-His-4-amino-2,2-diph of 2-methylbutylamine Example Using the 1640 procedure and using the amine hydrochloride salt of the product of Example 314, the desired of product was obtained (yield 47%). Mass spectrum: (MOB)+-70s The compound of the present invention can be inorganic or organic. It can be used in the form of acid salt. These salts include acetate and adipate. . Alkynate, aspartate, benzoate, benzene sulfate, camphol sulfonate, cyclobentane globinate, cyclocone), dotecyl sulfate ate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, heptanoate (glycerophosphate, hemisulfate, hexanony), -idorok loride, hydrobromide, idroiodide, 2-hydroxy-ethane sulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, Oxalate, 2-naphthalene sulfonate, bamoate, vectinate, bar Sulfate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, Examples include, but are not limited to, sylate, undecanoate, etc. It's not. Also, nitrogen-containing basic ethyl, dibutyl or cyamyl sulfate Dialkyl sulfates such as decyl, lauryl, myristyl or sulfate Long chain halides such as thearyl chloride, bromide, iodide, benzyl or aralkyl-lides such as phenethyl bromide and others. It may be quaternized. This gives products that are water- or oil-soluble or dispersible therein. The novel compounds of the present invention exhibit superior activity in treating renin-related hypertension in patients. It has specificity. The ability of the compounds of the present invention to inhibit human kidney renin has been demonstrated by a variety of Concentrations of selected compounds were tested for acid proteolytic activity at 37°C and pH 6.0. Human kidney renin and human renin substrate (angiotensinogen) and insulin demonstrated by reacting in vitro. At the end of the incubation period, the formed The amount of angiotensin I was measured by radioimmunoassay, and 50% inhibition was detected. Calculate the molar concentration required to cause the reaction as C5o. The amount to be administered to the patient once or in divided doses per day may be, for example, 0. 001~I OQ/9 weight 7 days, normal 0. 01-1■. dosage unit composition The daily dose should be given as including such amounts as divided doses. You can also do that. The amount of active ingredient that together with the carrier materials to form a single dosage form will vary depending on the patient being treated. Alternatively, it can vary depending on the particular method of administration. 1. The specific dosage level for any particular patient will depend on a variety of factors. It is understood that Factors include, for example, the activity of the specific compound used, age, 1 body weight, general health, dosage unit form containing acceptable carriers, adjuvants, bases. It can be administered orally, parenterally by inhalation spray, rectally or topically. can be given. The term parenteral here refers to subcutaneous, intravenous, intramuscular, and intrasternal injections. Alternatively, it includes a drip method. Injectable preparations, such as sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions, can be prepared using well-known techniques. It can be formed by using a suitable dispersing agent, wetting agent or suspending agent. Wear. Injectable sterile preparations for injection in commercially acceptable diluents or solvents It can be an injectable sterile solution or suspension. Acceptable base or solvent Examples include water, Ringer's solution, isotonic sodium chloride solution, and the like. In addition, non-sterile It is also convenient to employ volatile oils as a solvent or suspending medium. For this purpose Any non-volatile, non-aggressive oil can be used.1 Synthetic mono- or di- In addition, fatty acids such as oleic acid are used in injectable preparations, including glycerides. I found out that I can get it. Suppositories for rectal administration of the drug are solid at normal temperatures but liquid at rectal temperatures. e.g. cocoa butter, which dissolves in the rectum and releases the drug mixed with it. Mixing the drug with non-irritating excipients such as tar or polyethylene glycol It can be prepared by Solid dosage forms Bvc for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, granules, etc. Let's go. In such solid dosage forms, the active compound is, for example, sucrose, lactose, Mixed with a small amount of an inert diluent such as tose or starch. Such dosage forms may also contain additional substances other than an inert diluent, such as stearic acid. It can also, and usually does, contain lubricants such as magnesium. It is. Capsules, tablets, pill formulations, and dosage forms may also contain buffering agents. tablet The pills may also be provided with an enteric coating. Liquid dosage forms for oral administration contain diluents commonly used in the art, such as water. Pharmacologically acceptable emulsifiers, solutions, suspensions? “71 thirst #Right such as cloudy substances, syrups, elixirs, etc. Such a composition. May contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavorings, perfumes, etc. can. The foregoing description is for the sole purpose of illustrating the present invention, and is is not intended to be limited to the compounds described. As defined in the attached claims Changes and modifications within the scope and spirit of the invention will be apparent to those skilled in the art. international search report -■Stop pottery IA east 11cm6n 116. PCT/US87100054IA 1. l1lI5,. ,,-A1. 1. cIll. 1N0PCT/US8710O 054

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは水素；低級アルキル；アリールアルキル；ＯＲ２０またはＳＲ２０ （式中、Ｒ２０は水素，低級アルキルあるいはアミノアルキルである）；ＮＲ２ １Ｒ２２（式中、Ｒ２１及びＲ２２は個々に水素，低級アルキル，アミノアルキ ル，シアノアルキル及びヒドロキシアルキルから選択される）；▲数式、化学式 、表等があります▼ 及び▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＢはＮＨ，アルキルアミノ，Ｓ ，０，ＣＨ２，ＮＨＣＨ２またはＣＨＯＨであク，Ｒ２３は低級アルキル，シク ロアルキル，アリール，アリーノレアルキル，アルコキシ，アルクニルオキシ， ヒドロキシアルコキシ，ジヒドロキシアルコキシ，アリールアルコキシ，アリー ルアルコキシアルキル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，（ヒドロ キシアルキル）（アルキル）アミノ，〔（ジアルキルアミノ）アルキル〕（アル キル）アミノ，（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ，カルボキシアル キル，アミノアルキル，Ｎ保護アミノアルキル，アルキルアミノアルキル，アル コキシカルボニルアルキル，（Ｎ保護）（アルキル）アミノアルキル，ジアルキ ルアミノアルキル，（複素環）アルキルまたは置換あるいは非置換の複素環であ る）であり； ＷはＣ＝０またはＣＨＯＨであり； ＵはＣＨ２またはＮＲ２で、但しＷがＣＨＯＨのときＵはＣＨ２であり；Ｒ１は 低級アルキル，シクロアルキルメチル，ベンジル，４−メトキシベンジル，ハロ ベンジル，（１−ナフチル）メチル，（２−ナフチル）メチル，（４−イミダゾ イル）メチル，４−ヒドロキシベンジル，α，α−ジメチルベンジル，１−ベン ジルオキシエチル，フエネチル，フエノキシ，チオフエノキシまたはアニリノで あり；但しＲ１がフェノキシ，チォフェノキシまたはアニリノのときＢはＣＨ２ たはＣＨＯＨであるかＡが水素であり；Ｒ２は低級アルキル，低級アルクニル， 〔（アルコキシ）アルコキシ〕低級アルキル，（チオアルコキシ）アルキル，ベ ンジル，またはメチルで置換された複素環であり； Ｒ４は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５は水素または低級アルキルであり；Ｒ６は低級アルキル，シクロア ルキルメチル，ベンジルまたはＣＨ２Ｒ２４（Ｒ２４は１，３−ジオキサン−２ −イル，１，３−ジオキソラン−２−イル，１，３−ジチオラン−２−イルまた は１，３−ジチアン−２−イルから選択される）であり；Ｒ７，Ｒ８及びＲ９は 水素または低級アルキルであつて同一でも異なつてもよく；ＶはＮＨ，０，Ｓ， ＳＯ，ＳＯ２またはＣＨ２であり；Ｒ１０は低級アルキル，シクロアルキル，シ クロアルキルアルキル，アリール，アリールアルキルまたはＮ保護基であるか、 Ｖ及びＲ１０が一緒でＮ３であり；但しＶがＮＨであるときのみＲ１０はＮ保護 基であり得；Ｒ１３はＣＨＯＨまたはＣＯであり；Ｒ１４はＣＨ２，ＣＦ２また はＣＦであって、但しＲ１３がＣＯのときはＲ１４はＣＦ２であり；Ｒ１５はＣ Ｈ２，ＣＨＲ２５（式中、Ｒ２５は低級アルキル，シクロアルキル，シクロアル キルアルキ，アリールまたはアリールアルキルである）であるか、Ｒ１４及びＲ １５が一緒で▲数式、化学式、表等があります▼ であつてもよく、但しＲ１４がＣＦ２であるときＲ１５はＣＨ２であり；ＭはＯ ，Ｓ，ＳＯ．ＳＯ２，ＮＲ２６（式中、Ｒ２４は水素または低級アルキルである ）、ＮＲ２７ＳＯ２２またはＮＲＣＯ（式中、Ｒ２７は水素または低級アルキル である）であるか、Ｍ及びＲ１０が一緒でＮ３であり；Ｒ１４はＣＨ２，ＣＦ２ ，またはＣＨＲ４５（Ｒ４５は低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル ，アルコキシ，アリル，アルカリールオキシきたはチオアルキルである）であり ；Ｒ１７は水素または低級アルキルであり；Ｒ１８は低級アルキルまたは親脂性 あるいは芳香族アミノ酸側鎖であり；Ｐは水素，低級アルキルまたは−ＣＨ２Ｏ Ｒ２５（式中、Ｒ２６は水素，低級アルキルまたはアルカリ−ルである）であり ；Ｒ１１、は水素またはヒドロキシであり；ｎはｏまたは１であり；ｎがｏのと きＴはアルキリデンまたはアルキリデンオキシドであり；ｎが１のときＳは水素 またはヒドロキシであつて、Ｔは低級アルキル，ヒドロキシアルキル，アミノア ルキル，ハロアルキルまたはアジドアルキルであり；Ｒ１３は水素または低級ア ルキルであり；Ｒ１２は水素，低級アルキル，アルキルシクロアルキル，アリー ルアルキル，アミノアルキル，ジアルキルアミノアルキルである。〕の化合物、 及び薬理学的に許容されるその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ であ）、Ｒ１が１−あるいは２−ナフチルメチル，べンジルあるいは４−メトキ シべンジルであり；Ｒ３が低級アルキル，イミダゾール−４−イル−メチル，ピ ラゾリルメチルあるいはチオメトキシメチルであり；Ｒ５，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９ は水素であり；Ｒ６がイソブチルあるいはシクロヘキシルメチルであり；ＶがＯ ，Ｓ，ＳＯ２，ＣＨ２あるいはＮＨであり；Ｒ１０が低級アルキルあるいはシク ロアルキルである請求の範囲１に記載の化合物。 ３．Ｒ４が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ１が１−もしくは２−ナフチルメチル，ベンジルあるいは４−メトキ シべンジルであり；Ｒ２が低級アルキル，イミダゾール−４−イル−メチル，ピ ラゾリルメチルあるいはチオメトキシメチルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が イソブチルあるいはシクロヘキシルメチルであり；Ｒ１２がＣＨＯＨあるいはＣ ＝Ｏであり；Ｒ１４がＣＦ２あるいはＣＨ２であり；Ｒ１５がＣＨ２であり；Ｍ がＳ，ＳＯ２あるいはＮＨＣ＝Ｏであり；Ｒ１０が低級アルキルあるいはシクロ アルキルである請求の範囲１に記載の化合物。 ４．Ｒ４が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ１が１−もしくは２−ナフチルメチル，べンジルあるいは４−メトキ シべンジルであり；Ｒ３は低級アルキル，イミダゾール−４−イル−メチル，ピ ラゾリルメチルあるいはチオメトキシメチルであり；Ｒ５，Ｒ１７が水素であり ；Ｒ１６がＣＨ２であり；Ｒ６がイソブチル，シクロヘキシルメチルあるいはＣ Ｈ２Ｒ２４（Ｒ２４は１，３−ジチオラン−２−イルである）であり；Ｐが水素 あるいはヒドロキシメチルであり；Ｒ１８が低級アルキルである請求の範囲１に 記載の化合物。 ５．Ｒ４が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ１が１−もしくは２−ナフチルメチル，べンジルあるいは４−メトキ シべンジルであり；Ｒ３が低級アルキル，イミダゾール−４−イル−メチル，ピ ラゾリルメチルあるいはチオメトキシメチルであり；Ｒ５，Ｒ１１及びＲ１９が 水素であり；Ｒ６がイソブチルあるいはシクロヘキシルメチルであり；Ｒ１２が 低級アルキル，アミノアルキルあるいはジアルキルアミノアルキルである請求の 範囲１に記載の化合物。 ６．Ａが（モルフオリン−４−イル）カルボニル−ＣＨ２であり；Ｒ１がべンジ ルであり；Ｗがカルボニルであり；ＵがＮＨであり；Ｒ３が（イミダゾール−４ −イル）メチルであり；Ｒ６がシクロヘキシルメチルであり；ＶがＳＯ２であり ；Ｒ１０がイソプロピルである請求の範囲２に記載の化合物。 ＺＡがＢｏｃＮＨであり；Ｒ１がべンジルであり；Ｗがカルボニルであり；Ｕが ＮＨであり；Ｒ２が（イミダゾール−４−イル）メチルであり；Ｒ６がシクロヘ キシルメチルであり；ＶがＣＨ２であり；Ｒ１０がイソプロピルである請求の範 囲２に記載の化合物。 ８．ＡがＢｏｃＮＨであり；Ｒ１がべンジルであり；Ｗがカルボニルであり；Ｕ がＮＨであり；Ｒ２がイソブチルであり；Ｒ６がシクロヘキシルメチルであり； Ｒ１３がＣ＝０であり；Ｒ１４がＣＦ２であり；ＭがＳＯ２であり；Ｒ１０がイ ソプロピルである請求の範囲３に記載の化合物。 ９．ＡがＢｏｃＮＨであり；Ｒ１がべンジルであり；Ｗがカル、ボニルであり； ＵがＮＨであり；Ｒ３がピラゾール−３−イル−メチルであり；Ｒ４がシクロヘ キシルメチルであり；Ｒ２３がＣＨＯＨであり；Ｒ１４がＣＨ２であり；ＭがＮ ＨＣ＝０であり；Ｒ１０がＣＨ２ＣＨ２−イソプロピルである請求の範囲３に記 載の化合物。 ９．Ａが３，４−ジヒドロキシピロリジノカルボニルアミノであり；Ｒ１がべン ジルであり；ＷがＣ＝０であり；ＵがＮＨであり；Ｒ３がチオメトキシメチルで あり；Ｒ６がシクロヘキシルメチルであり；Ｐが水素であり；Ｒ１８がｓｅｃ− ブチルである請求の範囲４に記載の化合物。 １０．ＡがＢｏｃＮＨであり；Ｒ１がべンジルであり；ＷがＣ＝０であり；Ｕが ＮＨであり；Ｒ３がチオメトキシメチルであり；Ｒ４が１，３−ジチオラン−２ −イル−メチルであり；Ｐが水素であり；Ｒ１８がｓｅｃ−ブチルである請求の 範囲４に記載の化合物。 １１．Ａが６−アミノヘキサノイル−ＮＨであり；Ｒ１がべンジルであり；Ｗが Ｃ＝０であり；ＵがＮＨであ）；Ｒ２がイミダゾール−４−イル−メチルであり ；Ｒ４がシクロへキシルメチルであり；ｎが０であり；Ｔがメチリデンであり； Ｒ１１２が３−メチルブチルである請求の範囲５に記載の化合物。 １２．ＡがＢｏｃＮＨであり；Ｒ１がべンジルであり；ＷがＣ＝０であり；Ｕが ＮＨであり；Ｒ２がイミダゾール−４−イル−メチルであり；Ｒ６がシクロヘキ シルメチルであり；ｎが１であり；ＳがＯＨであり；ＴがＣｌＣＨ２であり；Ｒ １２がイソブチルである請求の範囲５に記載の化合物。 １３．薬理学的キャリア及び治療上有効な童の請求の範囲１に記載の化合物を含 むレニン関連高血圧治療用薬理組成物。 １４．高血圧の治療方法であって、そのような治療が必要な患者に治療上有効な 量の請求の範囲１に記載の化合物を投与することからなる方法。[Claims] 1. formula ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A is hydrogen; lower alkyl; arylalkyl; OR20 or SR20 (wherein R20 is hydrogen, lower alkyl or aminoalkyl); NR2 1R22 (wherein R21 and R22 are each hydrogen, lower alkyl, aminoalkyl) ▲mathematical formula, chemical formula There are tables, etc.▼ and ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(In the formula, B is NH, alkylamino, S , 0, CH2, NHCH2 or CHOH, R23 is lower alkyl, loalkyl, aryl, arynorealkyl, alkoxy, alknyloxy, hydroxyalkoxy, dihydroxyalkoxy, arylalkoxy, ary alkoxyalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, (hydro xyalkyl)(alkyl)amino, [(dialkylamino)alkyl](alkyl) (kyl)amino, (dihydroxyalkyl)(alkyl)amino, carboxyal Kyl, aminoalkyl, N-protected aminoalkyl, alkylaminoalkyl, al Koxycarbonylalkyl, (N-protected)(alkyl)aminoalkyl, dialkyl (heterocycle)alkyl or substituted or unsubstituted heterocycle. ) is; W is C=0 or CHOH; U is CH2 or NR2, provided that when W is CHOH, U is CH2; R1 is lower alkyl, cycloalkylmethyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, halo Benzyl, (1-naphthyl)methyl, (2-naphthyl)methyl, (4-imidazo yl)methyl, 4-hydroxybenzyl, α,α-dimethylbenzyl, 1-benzyl With dyloxyethyl, phenethyl, phenoxy, thiophenoxy or anilino Yes; However, when R1 is phenoxy, thiophenoxy or anilino, B is CH2 or CHOH, or A is hydrogen; R2 is lower alkyl, lower alknyl, [(alkoxy)alkoxy] lower alkyl, (thioalkoxy)alkyl, base is a heterocycle substituted with ndyl or methyl; R4 is ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R5 is hydrogen or lower alkyl; R6 is lower alkyl, cycloalkyl alkylmethyl, benzyl or CH2R24 (R24 is 1,3-dioxane-2 -yl, 1,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dithiolan-2-yl or is selected from 1,3-dithian-2-yl); R7, R8 and R9 are Hydrogen or lower alkyl, which may be the same or different; V is NH, 0, S, SO, SO2 or CH2; R10 is lower alkyl, cycloalkyl, chloroalkylalkyl, aryl, arylalkyl or N-protecting group, V and R10 together are N3; however, R10 is N protected only when V is NH. R13 is CHOH or CO; R14 is CH2, CF2 or is CF, provided that when R13 is CO, R14 is CF2; R15 is C H2, CHR25 (wherein R25 is lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl kylalkyl, aryl or arylalkyl), or R14 and R 15 are the same ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ provided that when R14 is CF2, R15 is CH2; M is O ,S.S.O. SO2, NR26 (wherein R24 is hydrogen or lower alkyl ), NR27SO22 or NRCO (wherein R27 is hydrogen or lower alkyl ) or M and R10 together are N3; R14 is CH2, CF2 , or CHR45 (R45 is lower alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl , alkoxy, allyl, alkaryloxy is thioalkyl). ; R17 is hydrogen or lower alkyl; R18 is lower alkyl or lipophilic or an aromatic amino acid side chain; P is hydrogen, lower alkyl or -CH2O R25 (wherein R26 is hydrogen, lower alkyl or alkaryl) ; R11 is hydrogen or hydroxy; n is o or 1; T is alkylidene or alkylidene oxide; when n is 1, S is hydrogen or hydroxy, and T is lower alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkyl, haloalkyl or azidoalkyl; R13 is hydrogen or lower alkyl; R12 is hydrogen, lower alkyl, alkylcycloalkyl, aryl; ralkyl, aminoalkyl, and dialkylaminoalkyl. ] compound, and pharmacologically acceptable salts thereof. ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ ), R1 is 1- or 2-naphthylmethyl, benzyl or 4-methoxy shibenzyl; R3 is lower alkyl, imidazol-4-yl-methyl, pi lazolylmethyl or thiomethoxymethyl; R5, R7, R8 and R9 is hydrogen; R6 is isobutyl or cyclohexylmethyl; V is O , S, SO2, CH2 or NH; R10 is lower alkyl or cyclo 2. A compound according to claim 1, which is a loalkyl. 3. R4 is ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ and R1 is 1- or 2-naphthylmethyl, benzyl or 4-methoxymethyl shibenzyl; R2 is lower alkyl, imidazol-4-yl-methyl, pi lazolylmethyl or thiomethoxymethyl; R5 is hydrogen; R6 is isobutyl or cyclohexylmethyl; R12 is CHOH or C =O; R14 is CF2 or CH2; R15 is CH2; M is S, SO2 or NHC=O; R10 is lower alkyl or cyclo 2. A compound according to claim 1, which is alkyl. 4. R4 is ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ and R1 is 1- or 2-naphthylmethyl, benzyl or 4-methoxymethyl shibenzyl; R3 is lower alkyl, imidazol-4-yl-methyl, pi lazolylmethyl or thiomethoxymethyl; R5 and R17 are hydrogen; ; R16 is CH2; R6 is isobutyl, cyclohexylmethyl or C H2R24 (R24 is 1,3-dithiolan-2-yl); P is hydrogen or hydroxymethyl; in claim 1, where R18 is lower alkyl. Compounds described. 5. R4 is ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ and R1 is 1- or 2-naphthylmethyl, benzyl or 4-methoxymethyl shibenzyl; R3 is lower alkyl, imidazol-4-yl-methyl, pi lazolylmethyl or thiomethoxymethyl; R5, R11 and R19 are is hydrogen; R6 is isobutyl or cyclohexylmethyl; R12 is Claimed to be lower alkyl, aminoalkyl or dialkylaminoalkyl Compounds according to scope 1. 6. A is (morpholin-4-yl)carbonyl-CH2; R1 is benzene W is carbonyl; U is NH; R3 is (imidazole-4 -yl)methyl; R6 is cyclohexylmethyl; V is SO2; The compound according to claim 2, wherein R10 is isopropyl. ZA is BocNH; R1 is benzyl; W is carbonyl; U is NH; R2 is (imidazol-4-yl)methyl; R6 is cyclohexyl; xylmethyl; V is CH2; R10 is isopropyl A compound according to Box 2. 8. A is BocNH; R1 is benzyl; W is carbonyl; U is NH; R2 is isobutyl; R6 is cyclohexylmethyl; R13 is C=0; R14 is CF2; M is SO2; R10 is i 4. A compound according to claim 3 which is sopropyl. 9. A is BocNH; R1 is benzyl; W is carbonyl; U is NH; R3 is pyrazol-3-yl-methyl; R4 is cyclohexyl; xylmethyl; R23 is CHOH; R14 is CH2; M is N HC=0; and R10 is CH2CH2-isopropyl, as described in claim 3. Compounds listed. 9. A is 3,4-dihydroxypyrrolidinocarbonylamino; R1 is benzene; Zyl; W is C=0; U is NH; R3 is thiomethoxymethyl; Yes; R6 is cyclohexylmethyl; P is hydrogen; R18 is sec- 5. A compound according to claim 4 which is butyl. 10. A is BocNH; R1 is benzyl; W is C=0; U is NH; R3 is thiomethoxymethyl; R4 is 1,3-dithiolane-2 -yl-methyl; P is hydrogen; R18 is sec-butyl; Compounds according to range 4. 11. A is 6-aminohexanoyl-NH; R1 is benzyl; W is C=0; U is NH); R2 is imidazol-4-yl-methyl ; R4 is cyclohexylmethyl; n is 0; T is methylidene; 6. A compound according to claim 5, wherein R112 is 3-methylbutyl. 12. A is BocNH; R1 is benzyl; W is C=0; U is NH; R2 is imidazol-4-yl-methyl; R6 is cyclohexyl; sylmethyl; n is 1; S is OH; T is ClCH2; R 6. A compound according to claim 5, wherein 12 is isobutyl. 13. Comprising a pharmacological carrier and a therapeutically effective compound according to claim 1. A pharmacological composition for treating mulenin-related hypertension. 14. A method of treating hypertension that is therapeutically effective for patients in need of such treatment. A method comprising administering an amount of a compound according to claim 1.
JP50071087A 1986-01-16 1987-01-16 peptide analogs Pending JPS63503380A (en)

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82006086A 1986-01-16 1986-01-16
US82027486A 1986-01-16 1986-01-16
US820,060 1986-01-16
US820,274 1986-01-16
US85080286A 1986-04-11 1986-04-11
US850,802 1986-04-11
US86207786A 1986-05-12 1986-05-12
US862,077 1986-05-12
US94688287A 1987-01-09 1987-01-09
US94688487A 1987-01-09 1987-01-09
US06/946,883 US4857507A (en) 1986-04-11 1987-01-09 Angiotensinogen analogs
US946,882 1987-01-09
US946,883 1987-01-09
US06/946,881 US4826815A (en) 1985-05-17 1987-01-09 Renin inhibiting compounds
US946,881 1987-01-09
US946,884 1987-01-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS63503380A true JPS63503380A (en) 1988-12-08

Family

ID=27575530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50071087A Pending JPS63503380A (en) 1986-01-16 1987-01-16 peptide analogs

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0258289A4 (en)
JP (1) JPS63503380A (en)
WO (1) WO1987004349A1 (en)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3789347D1 (en) * 1986-10-14 1994-04-21 Banyu Pharma Co Ltd 5-Substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use.
SE8605573D0 (en) * 1986-12-29 1986-12-29 Haessle Ab NOVEL COMPOUNDS
US5032577A (en) * 1986-12-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Peptidylaminodiols
BE1002213A5 (en) * 1987-04-23 1990-10-16 Sandoz Sa NOVEL PEPTIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS.
US4921855A (en) * 1987-06-22 1990-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
US4859654A (en) * 1987-07-01 1989-08-22 Pfizer Inc. Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents
DE3733296A1 (en) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh AMINOSAEUREDERIVATE
EP0314239A3 (en) * 1987-10-28 1990-12-27 Merck & Co. Inc. Tripeptide renin inhibitors with n-terminal ureido or sulfamido groups
DE68916271T2 (en) * 1988-01-26 1995-02-23 Sankyo Co Renin inhibiting polypeptides, their production and use.
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
SE8802428D0 (en) * 1988-06-28 1988-06-28 Haessle Ab NEW COMPOUNDS
US4900746A (en) * 1988-07-01 1990-02-13 G. D. Searle & Co. Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US5229420A (en) * 1988-07-01 1993-07-20 G. D. Searle & Co. Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US4900745A (en) * 1988-07-01 1990-02-13 G. D. Searle & Co. Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
EP0349921A3 (en) * 1988-07-01 1991-08-21 G.D. Searle & Co. Etheral n-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US4902706A (en) * 1988-07-01 1990-02-20 G. D. Searle & Co. Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as antihypertensive agents
US5229369A (en) * 1988-07-01 1993-07-20 G. D. Searle & Co. Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US5246959A (en) * 1988-07-01 1993-09-21 G. D. Searle & Co. Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminoacyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
WO1990002137A1 (en) * 1988-08-19 1990-03-08 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides containing suleptanic acid or derivatives thereof
EP0362002B1 (en) * 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
US5059589A (en) * 1988-09-08 1991-10-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
EP0371179A1 (en) * 1988-10-28 1990-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel analogs of peptidase substrates
DE3842067A1 (en) * 1988-12-14 1990-06-21 Hoechst Ag ENZYME-INHIBITABLE AMINOSA-E-LEED DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE, THESE AGENTS, AND THEIR USE
DK0383635T3 (en) * 1989-02-16 1995-11-20 Sankyo Co Peptides with renin inhibitory activity as well as their preparation and use
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JPH02306947A (en) * 1989-05-01 1990-12-20 Monsanto Co Preparation of chiral bata-amino acid
CA2023099A1 (en) * 1989-09-04 1991-03-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
IL95380A0 (en) * 1989-09-05 1991-06-30 Abbott Lab Peptidyl difluorodiol renin inhibitors
US5180744A (en) * 1989-12-04 1993-01-19 G. D. Searle & Co. Aralkyl-N-terminal amino hydroxy
US5231111A (en) * 1989-12-04 1993-07-27 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5210095A (en) * 1989-12-04 1993-05-11 G. D. Searle & Co. Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5215996A (en) * 1989-12-04 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5179102A (en) * 1989-12-04 1993-01-12 G. D. Searle & Co. Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-n-terminal anino hydroxy β-amino acid derivatives
US5223514A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Quinolinyl/quinolinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5223534A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Benzofuuranyl/benofuranylaklyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5147888A (en) * 1989-12-04 1992-09-15 G. D. Searle & Co. N-terminal indolyy indolylalkylaminodiol β-amino acid derivatives
US5217989A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Benothiophenyl/benzothiophenylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5212175A (en) * 1989-12-04 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Benzothiophenyl benzothiophenylalkyl-N-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
IE66574B1 (en) * 1989-12-04 1996-01-24 Searle & Co Heterocyclic acyl aminodiol beta-amino acid derivatives
US5180725A (en) * 1989-12-04 1993-01-19 G. D. Searle & Co. Quinoxalinyl/quinoxaliy; alkyl-N-terminal amino hydroxy
US5217988A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Indolyl indolylakyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxyβ-amino acid derivatives
US5175181A (en) * 1989-12-04 1992-12-29 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5171751A (en) * 1989-12-04 1992-12-15 G. D. Searle & Co. Benzofuran/benzofuranalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5223512A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Quinolonyl/quinolonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5216013A (en) * 1989-12-04 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Aralkyl-N-terminal cycloalkoxy-C terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5223532A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino derivatives
US5217991A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Cycloalkyl/cycloalkylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5175170A (en) * 1989-12-04 1992-12-29 G. D. Searle & Co. β-amino acid derivatives
CA2055685A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Samuel L. Graham Hiv protease inhibitors having polyether substituents
EP0575500A4 (en) * 1991-03-08 1994-06-01 Smithkline Beecham Corp Hiv protease inhibitors
TW198712B (en) * 1991-04-17 1993-01-21 Hoffmann La Roche
US5268361A (en) * 1991-06-07 1993-12-07 Sri International Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors
US5227401A (en) * 1991-10-29 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5223535A (en) * 1991-10-29 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Propargyl glycine amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension
US5330996A (en) * 1991-10-29 1994-07-19 G. D. Searle & Co. Amino acyl amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension
US5268391A (en) * 1992-07-20 1993-12-07 C. D. Searle & Co. Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5314920A (en) * 1992-07-20 1994-05-24 G. D. Searle & Co. Ethynyl-alanine aryl/alkylsulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5246969A (en) * 1992-07-20 1993-09-21 G. D. Searle & Co. Di-propargyl-containing aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5317039A (en) * 1992-07-20 1994-05-31 G. D. Searle & Co. Cyclopropyl-alanine aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5252591A (en) * 1992-08-14 1993-10-12 G. D. Searle & Company Pyridinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5422349A (en) * 1992-08-14 1995-06-06 G. D. Seale & Co. Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5373017A (en) * 1992-08-14 1994-12-13 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/benzimidazolyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5212185A (en) * 1992-08-14 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5298505A (en) * 1992-08-14 1994-03-29 G. D. Searle & Co. Ethynyl alanine amino diol compounds having a piperazinyl-terminated group or a piperazinyl-alkylamino-terminated group for treatment of hypertension
US5312838A (en) * 1992-09-21 1994-05-17 G. D. Searle & Co. β-alanineamide aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5414018A (en) * 1993-09-24 1995-05-09 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5416119A (en) * 1993-10-25 1995-05-16 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing cycloalkyl-alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5432201A (en) * 1993-11-22 1995-07-11 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-sulfonyl-terminated β-alanineamide amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5840698A (en) * 1994-10-27 1998-11-24 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5831004A (en) * 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5780494A (en) * 1994-11-14 1998-07-14 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
WO1998058256A1 (en) * 1997-06-16 1998-12-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill PEPTIDO OLIGONUCLEOTIDES (PONs) AND THEIR COMBINATORIAL LIBRARIES
US5962506A (en) * 1997-07-07 1999-10-05 Pharmacopeia, Inc. Glycol and hydroxyphosphonate peptidomimetics as inhibitors of aspartyl proteases
AU2017273857B2 (en) 2016-06-01 2021-08-19 Athira Pharma, Inc. Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO812612L (en) * 1980-08-06 1982-02-08 Ferring Pharma Ltd ENZYME inhibitor.
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO1987004349A1 (en) 1987-07-30
EP0258289A1 (en) 1988-03-09
EP0258289A4 (en) 1991-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS63503380A (en) peptide analogs
DK172747B1 (en) N, N&#39;-substituted alpha-amino acid derivatives, these compounds for use as therapeutically active substances, drugs
US4826815A (en) Renin inhibiting compounds
KR100611540B1 (en) Dolastatin 10 derivatives
US5583146A (en) Heterocyclic thrombin inhibitors
CA1293589C (en) Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
AU714147B2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5688946A (en) Amino acid derivatives having renin inhibiting activity
CA2118985A1 (en) Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0601459A2 (en) Sulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors
CA2022692A1 (en) Renin inhibitors
HU211469A9 (en) Aminediol protease inhibitors
SK278095B6 (en) Peptide derivatives, method of its production and their use
EP0389898A2 (en) Peptide derivatives of amino acids having a renin-inhibiting effect
JP2000516598A (en) Thrombin inhibitor
HU203117B (en) Process for producing dipeptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
CA2012901A1 (en) Amino acid derivatives
EP0743320A2 (en) Acyl guanidine and amidine prodrugs
CA1244006A (en) Substituted peptide compounds
RO115520B1 (en) Azacycloalkylalkanoyl peptides derivatives and intermediates for preparing the same
CA2013475A1 (en) Amino acid derivatives
JPH06503315A (en) Renin-inhibitory peptides of the cyclohexylstatin type, their preparation and their use in medicines
CZ74795A3 (en) N-(hydroxyethyl) butanediamide derivatives, process of their preparation, their use for the preparation of pharmaceuticals and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
WO1992010510A1 (en) Dithiolano- and dithianoglycin-containing renin-inhibiting peptides, process for producing the same and their use in medicaments
FR2577931A1 (en) Peptide aminodiol derivatives which inhibit renin and acid proteases, a process for preparing them and their therapeutic application