JPS6346074B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗真菌作用を有し、ヒトを含む動物
の真菌感染の治療に有用である、新規なトリアゾ
ール誘導体に関する。これらはまた、抗レーシユ
マニア作用をも有している。 本発明によれば、式： （式中、Ｒは、C₁−C₅ペルフルオルアルキル基
であり； そしてR¹は、ＨまたはCH₃である） の化合物およびそれらの薬学的に受容できる塩が
提供される。 Ｒが３、４または５個の炭素原子を有している
とき、それは直鎖または分枝鎖であり得る。Ｒは
好適には直鎖である。 本発明はまた、式（）の化合物またはその薬
学的に受容できる塩を薬学的に受容できる希釈剤
またはキヤリヤーとともに含有して成る薬剤組成
物をも提供するものである。 本発明はさらに、特にヒトを含む動物の真菌感
染を治療しまたはレーシユマニア症を治療するた
めの薬剤として使用する式（）の化合物または
その薬学的に受容できる塩を提供する。 式（）の化合物はまた、内臓レーシユマニア
症〔ドノヴアン・レーシユマニア（L.
donovani）〕および粘膜皮膚のレーシユマニア症
〔熱帯レーシユマニア（L.tropica major）L561
株〕の両方に対して効能を有する。マウスにおい
て実施例１の生成物を経口経路によつて５×20
mg／Kgの投与量水準で投与したとき、寄生虫数の
50％減少〔ドノヴアン・レーシユマニア（L.
donovani）〕および病変サイズの50％減少〔熱帯
レーシユマニア（L.tropica major）〕が見られ
た。 R¹がCH₃である化合物は、一対のジアステレ
オマーとして存在し、そして本発明には、分離さ
れた対と分離されていない対の両方が包含され
る。この対の分離はクロマトグラフイーによつて
実施することができ、典型的な方法は実施例４お
よび５に記載されている。 好適には、Ｒは−CF₂CF₃、−（CF₂）₂CF₃または
−（CF₂）₃CF₃である。 好適には、R¹はＨである。 式（）の化合物は次のように製造することが
できる： 式中、ＸはCl、Br、Ｉ、CH₃SO₂O−、
CF₃SO₂O−またはｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基のような離脱基である。 好適には、ＸはClまたはBrである。 この反応は、好適には、Na、ＫまたはLiを陽
イオンとする塩基例えば炭酸カリウムのような塩
基の存在において１，２，４−トリアゾールを用
いるか、または、例えばトリアゾールおよび水素
化ナトリウムから常法で製造できるトリアゾール
のアルカリ金属塩を用いることによつて実施され
る。 典型的にはこの反応は、適当な有機溶媒例えば
乾燥ジメチルホルムアミド中、50−130℃で反応
が完了するまで反応体を一緒に加熱することによ
つて完全に行なわれる。その後、生成物（）は
常法で単離し精製することができる。 出発物質（）は、例えば次式： の化合物をRMgIまたはRMgBrと反応させるこ
とによつて、通常の方法で得ることができる。 典型的な経路は、実施例１で具体的に詳しく説
明する。 グリニヤール出発物質は、通常の交換反応、例
えぱ次の反応： RI臭化フエニルマグネシウム ―――――――――――――→ RMgI によつて製造することができる。 ＲがCF₃である場合には、中間体（）は各々
Chem.Letts.、1981、1679およびChem.Letts.、
1982、1453で示唆されたようにグリニヤールより
もむしろ沃化トリフルオルメチルの有機亜鉛また
は有機銅誘導体を用いることによりさらに好適に
製造される。 式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタ
ンスルホン酸のように無毒性酸付加塩を形成する
強酸から形成されるものである。 これらの塩は、一般的な方法、例えばほぼ等モ
ル量の遊離塩基と所望の酸とを含有する溶液を混
合することによつて得られ、そして必要とされる
塩は、もし不溶性であれば過により、または溶
媒の蒸発により集められる。 式（）の化合物およびそれらの薬学的に受容
できる塩は、ヒトを含む動物の真菌感染を克服す
るのに有用な、抗真菌剤である。たとえばこれら
は特に、カンジダ属（Candida）、白癬菌属
（Trichophyton）、小胞子菌属（Microsporum）
または表皮糸状菌属（Epidermophyton）の菌種
によつてひき起こされるヒトにおける局所性真菌
感染の治療またはカンジダ・アルビカンス
（Candida albicans）によりひき起こされる粘膜
感染（例えば、口腔カンジダ症および膣カンジダ
症）に有用である。これらはまた、例えばカンジ
ダ・アルビカンス（Candida albicans）、クリプ
トコツカス・ネオフオルマンス（Cryptococcus
neoformans）、烟色麹菌ケムカビ（Aspergillus
fumigatus）、コクシジオイデス属
（Coccidioides）、パラコクシジオイデス属
（Paracoccidioides）、ヒストプラズマ属
（Histoplasma）または分芽菌属（Blastomyces）
によつてひき起こされる全身性真菌感染の治療に
も用いることができる。 本化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、適
当な培地における被験化合物の最低発育阻止濃度
（m.i.c.）を測定することによつて行なわれるが、
この濃度ではその特定の微生物の生育が起こらな
い。実際には、それぞれ被験化合物を特定濃度で
含有する一連の寒天平板に、例えばカンジダ・ア
ルビカンス（Candida albicans）の標準培養物
を接種し、次いで各平板を37℃で48時間培養す
る。その後平板を菌類の生育の有無について検査
し、特有のm.i.c.値を記録する。この種の試験に
用いられる他の微生物には、クリプトコツカス・
ネオフオルマンス（Cryptococcus
neoformans）、烟色麹菌ケムカビ（Aspergillus
fumigatus）、白癬菌（Trichophyton）種；小胞
子菌（Microsporum）種；有毛表皮糸状菌
（Epidermophyton floccosum）、コクシジオイデ
ス・イミチス（Coccidioides immitis）およびト
ルロプシス・グラブラータ（Torulopsis
glabrata）が含まれる。 本化合物のインビボ評価は次のようにして行
う。即ち、接種用の菌として、カンジダ・アルビ
カンス（Candida albicans）Y0102株の菌をサ
ブロー・デキストロース・アガープレート
（Saboraud dextrose agar plate）上で一晩37℃
で培養した後、培地表面から菌を洗い出すことに
より調製する。この菌の懸濁液を希釈して、0.2
ml中に約10⁷個の菌を含有する接種液を得る。試
験化合物の各投与量に対して５匹づつのタツクア
ルビノ種（Tuck albino）雌マウスのグループ
に、尾静脈から接種液0.2mlを投与する。試験化
合物は、PH７のリン酸緩衝液に適当な溶解助剤と
ともに溶解し、上記マウスに菌を接種した後１時
間、４時間および24時間目にマウスに経口投与す
る。各化合物の投与量は、10、５、1.0、0.5およ
び0.1mg／Kgとするが、必要であれば増減させて
よい。この試験において、試験化合物を投与しな
い対照群のマウスは48時間以内に死亡する。化合
物の各投与量について、接種した菌の感染による
死亡から半数のマウスを保護する化合物量
（PD₅₀）を、接種２日後の生存マウス数から統計
的に計算する。PD₅₀値が小さいほど化合物の効
果は大である。 ヒトに用いる場合、式（）の抗真菌化合物は
単独で投与することができるが、一般には意図す
る投与経路および標準的な製剤方法に関して選択
される製剤用キヤリヤーとの混合物として投与さ
れるであろう。たとえばそれらは、でんぷんまた
は乳糖のような賦形薬を含有する錠剤の形で、あ
るいは単独のもしくは賦形剤と混和したカプセル
剤または小卵状態で、または、香味剤または着色
剤を含有するエリキシルもしくは懸濁剤の形で、
経口的に投与することができる。これらは、非経
口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射
することができる。非経口投与用には、これらを
無菌の水溶液の形で用いるのが最も良く、この無
菌水溶液には他の物質、例えばこの溶液を血液と
等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有
してもよい。 人間の患者に経口および非経口投与するために
は、式（）の抗真菌化合物の一日の用量水準
は、経口または非経口いずれの経路により投与す
るときも0.1ないし10mg／Kg（分割用量で）であ
ろう。従つて本化合物の錠剤またはカプセル剤は
適宜１回に１個または２個以上を投与するために
５mgないし0.5ｇの有効化合物を含有するであろ
う。いずれにしろ医師が個々の患者に最適な実際
の用量を決定するであろうしこれは、個々の患者
の年令、体重および反応に応じて変わるであろ
う。上記の用量は平均的な場合の一例であり、も
ちろんこれよりも高いかまたは低い用量範囲が相
応である個々の場合もあり、これらも本発明の範
囲内にある。 別法として、式（）の抗真菌化合物を坐薬ま
たは膣そう入坐薬の形で投与することができ、あ
るいはこれらはローシヨン、液剤、クリーム、軟
膏または散布剤の形で局所的に使用してもよい。
例えば、これらをポリエチレングリコールまたは
流動パラフインの水性エマルジヨンより成るクリ
ームに含有させることができる。あるいはこれら
は１ないし10％の濃度で、白ろうまたは白色ソフ
トパラフイン基剤、ならびに必要な安定剤および
防腐剤、より成る軟膏に含有させることができ
る。 下記の実施例は、本発明を説明するものであ
る。温度はすべて℃による。 実施例 １ ２−（ヘプタフルオルプロピル）−１，３−ビス
（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−プロパン−２−オールの製造 この反応は下記両段階とも窒素下で実施した。 (A) 沃化ヘプタフルオルプロピル（５ｇ）を、乾
燥ジエチルエーテル（20ml）中−78゜でかくは
んした。エーテル中の臭化フエニルマグネシウ
ムの溶液（1.88M溶液10ml）を1/2時間かけて
添加した。この添加が終了したとき、反応混合
物を−20゜で１時間かくはんした。この溶液に
−78゜で、乾燥ジエチルエーテル（20ml）中の
１，３−ジクロルアセトン（3.25ｇ）を滴加
し、この間温度は−65゜より低く保つた。その
後混合物を、−20゜と−50゜の間で４時間かくは
んした。ジエチルエーテル（５ml）中の氷酢酸
（３ml）をゆつくり加え、次いで水（15ml）を
加えた。混合物を５℃まで温ためた後、各層を
分離した。水性層をエーテル（２×25ml）で洗
浄した。エーテル性抽出物を合わせて乾燥させ
（MgSO₄）、蒸発させると、粗製の１，３−ジ
クロル−２−（ヘプタフルオルプロピル）プロ
パン−２−オールが得られたが、このものを次
の段階に直接使用した。 (B) (A)からの粗製プロパノールを、乾燥ジメチル
ホルムアミド（DMF）（60ml）中の１，２，４
−トリアゾール（６ｇ）および無水炭酸カリウ
ム（18ｇ）と合わせて、一夜80゜に加熱した。
その後混合物を冷却し、DMFを除去し、そし
て残留物を酢酸エチル（200ml）に溶解させ、
水（３×100ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥さ
せ、そして蒸発させた。こうして生ずる残留物
をシリカ（230−400メツシユ）上のフラツシユ
クロマトグラフイーによりクロマトグラフに付
し、このとき溶離液として酢酸エチルとメタノ
ールとの混合物（容量比95：５）、次いで酢酸
エチルとメタノールとの混合物（容量比90：
10）を使用した。生成物を含む分画を蒸発させ
塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させると、
純粋な表題化合物が226mg得られた、融点106−
108゜ 分析％： 実測値； Ｃ、33.4；Ｈ、2.5；Ｎ、22.3； C₁₀H₉N₆OF₇としての計算値；
Ｃ、33.1；Ｈ、2.5；Ｎ、23.2 実施例 ２および３ 下記の化合物を、適当な出発物質から実施例１
の(A)および(B)の方法と同様にして製造した：

【表】 キサンとを含む溶媒化合物である
ことを示した。
実施例３(A)では、氷酢酸／ジエチルエーテル／
水の代りに50％の塩化アンモニウム水溶液を用い
た。 実施例 ４ ２−（ヘプタフルオルプロピル）−１，３−ビス
（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オールの製造 沃化ヘプタフルオルプロピル（15ｇ）を、乾燥
ジエチルエーテル（60ml）中−78゜でかくはんし、
臭化フエニルマグネシウムの溶液（3M溶液15ml）
を45分かけて滴加した。添加終了後さらに30分間
混合物をかくはんし、次いで乾燥ジエチルエーテ
ル（40ml）中の１，３−ジブロムブタン−２−オ
ン（9.3ｇ）の溶液を、反応混合物の温度が−70゜
より高くならないような速度で加えた。添加完了
後さらに30分間この混合物を−70゜でかくはんし
てから、30分かけて−40゜まで温ためた。この反
応混合物を30分間、−35ないし−40゜に保つてか
ら、さらに30分間−35ないし−30゜に保つた。水
（170ml）中の塩化アンモニウム（15ｇ）の溶液を
この後に加え、混合物を室温まであたためた。エ
ーテル層を分離して、水性層をエーテル（２×25
ml）で洗浄した。合わせたエーテル抽出物を乾燥
させ（MgSO₄）、蒸発させると、淡黄色の液体
（18ｇ）が得られ、このものを直ちに、乾燥ジメ
チルホルムアミド（70ml）中の１，２，４−トリ
アゾール（15ｇ）と無水炭酸カリウム（30ｇ）と
のかくはん混合物に加えた。混合物を70゜で３時
間かくはんした後、室温で一夜かくはんした。そ
の後、混合物を水（300ml）およびエーテル（300
ml）の混合物中に注ぎ、エーテル層を分離した。
水性層をエーテル（２×300ml）で洗浄し、合わ
せたエーテル抽出物を水（３×100ml）で洗浄し、
乾燥させ（MgSO₄）そして蒸発させると淡黄色
の液体（12ｇ）が得られた。これを、酢酸エチ
ル：メタノール容量比95：５で溶離するシリカ
（230−400メツシユ）上のフラツシユクロマトグ
ラフにかけて、ジアステレオマー混合物としての
表題化合物を淡黄色のガム状で2.8ｇ（18％）得
た。このガムの0.5ｇの試料を、溶離剤としてア
セトニトリルを用いて再びフラツシユクロマトグ
ラフにかけ、エーテル性塩化水素で処理後に、純
粋なジアステレオマー１を二塩酸塩として得た
（0.11ｇ；吸湿性の白色固体）。 分析％： 実測値： Ｃ、29.5；Ｈ、2.9；Ｎ、18.7 C₁₁H₁₁F₇N₆O・2HClとしての計算値：
Ｃ、29.4；Ｈ、2.9；Ｎ、18.7％ さらに溶離して、エーテル性塩化水素で処理す
ると、二塩酸塩としてのジアステレオマー１とジ
アステレオマー２との１：４混合物が、白色固体
として得られた、0.09ｇ、融点95−98゜。 分析％： 実測値： Ｃ、29.7；Ｈ、2.9；Ｎ、18.55 C₁₁H₁₁F₇N₆O・2HClの計算値：
Ｃ、29.4；Ｈ、2.9；Ｎ、18.7％ クロロホルム：アセトニトリル混合物（１：
１）で溶離するシリカ上の調整用高圧液体クロマ
トグラフイーを繰り返すことによつて、ジアステ
レオマー２の純粋な試料を製造した。 実施例 ５ 実施例４と同様にして、適当な出発物質から２
−ノナフルオルブチル−１，３−ビス（1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オールを製造した。しかしながら、最終段階で反
応混合物を70゜で３時間加熱する代りに、50−55゜
で1.5時間加熱し、そして表題化合物を再度ジア
ステレオマー混合物（両ジアステレオマーの比
２：１として単離した（収率23％）。この混合物
の試料を、酢酸エチル：ジエチルアミン（容量比
３：２）で溶離するシリカ上のフラツシユクロマ
トグラフにかけ、エーテル性の塩化水素で処理し
て、純粋なジアステレオマー１を二塩酸塩（融点
88−94゜）として得た。この生成物は吸湿性の白
色固体であつた。 分析％： 実測値： Ｃ、28.1；Ｈ、2.5；Ｎ、17.0 C₁₂H₁₁F₉N₆O・2HClとしての計算値：
Ｃ、28.9；Ｈ、2.6；Ｎ、16.8％ さらに溶離を行なうと、ジアステレオマー１お
よび２の３：２混合物がガム状物として得られ、
このものをエーテル性の塩化水素で処理すると二
塩酸塩が白色固体として得られた、融点103−8゜。 分析％： 実測値： Ｃ、29.1；Ｈ、2.3；Ｎ、17.0 C₁₂H₁₁F₉N₆O・2HClとしての計算値：
Ｃ、28.9；Ｈ、2.6；Ｎ、16.8％ 活性資料 カンジダ・アルビカンス（C.albicans）に対す
る先に述べた試験法によつて得たPD₅₀値（経口、
マウス、mg／Kg）は下記の通りである：− 実施例番号の生成物 PD₅₀（mg／Kg） １ 0.1 ２ 0.2 ３ 2.2 ４ （純粋なジアステレオマー１） 0.1 ４ （ジアステレオマー１および２の１：４混合
物） 0.1 ４ （純粋なジアステレオマー２） 0.1 ５ （純粋なジアステレオマー１） 3.1 ５ （ジアステレオマー１および２の３：２混合
物） 0.7 マウスを用いて実施例１の化合物を静脈投与し
て急性毒性を調べたが、少くとも10mg／Kgの投与
では急性毒性は認められなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、ＲはC₁−C₅ペルフルオルアルキル基で
   あり； そしてR¹はＨまたはCH₃である） の化合物またはその薬学的に受容できる塩。 ２ Ｒが−CF₂CF₃、−（CF₂）₂CF₃または−
   （CF₂）₃CF₃である、特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ３ R¹がＨである、特許請求の範囲第１または
   ２項に記載の化合物。 ４ 式： （式中、ＲはC₁−C₅ペルフルオルアルキル基で
   あり； そしてR¹はＨまたはCH₃である） の化合物またはその薬学的に受容できる塩を薬学
   的に受容できる希釈剤またはキヤリヤーとともに
   含有して成る抗真菌剤組成物。