JPS63307823A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物、混合物およびそれらの製造方法
に関する。

英国特許第２０２２０７８号明細書には、多数のピラノ
キノリン類例えばとりわけ可逆的閉塞性気道疾患の治療
に有用な９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−ジオ
キソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ］キ
ノリン−２，８−ジカルボン酸、そのジナトリウム塩す
なわちネドクロミルナトリウムが開示されている。ネド
クロミルナトリウムの作用様式は、アレルゲンを包含す
る種々の刺激物によるマスト細胞の活性化を防止または
阻害することからなると信じられている。

可逆的閉塞性気道疾患の治療に有用なその他の薬物はい
わゆる抗コリン作用剤である。該薬物の作用機構はネド
クロミルナトリウムのそれとは非常に異なっている。す
なわち、それらは迷走神経末端から遊離するアセチルコ
リンが気管支平滑筋のムスカリン受容体に結合するのに
拮抗することによって気管支拡張作用を示す。

驚くべきことに、本発明によれば適当な治療比における
ネドクロミルナトリウムと抗コリン作用剤との混合物は
、単独で用いる場合の抗コリン作用剤、同様に単独で用
いる場合のネドクロミルナトリウムまたは関連の薬理モ
デルで試験する場合のある種のその他の混合物に比較し
て前記疾患を軽減しかつ予防し、効果がより優れており
、応答の損失がより少なく、副作用がより少なく、気管
支の機能先進を減少し、より少ない投与量で使用するこ
とができ、決意部位に直接的に例えば吸入によって投与
することができ、より少な〜・頻度例えば１日当たり１
〜２回投与することができ、長期治療剤として投与する
ことができ、作用がより長く、安定性がより大きく、相
乗作用を有し、患者にとってより受は入れ易く、不快な
味がより少なくまたはその他の望ましい性質を有すると
いう利点をもっていることが見出された。

本発明により、 ａ）　　１種またはそれ以上の９−エチル−６，９−シ
ヒドロー４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピ
ラノ（３，２−ｇ〕キノリン−２，８−リカルーン酸シ
よびその医薬的に許容しうる塩（「活性成分ＡＪ）とこ
れと組合わされた ｂ）　　１種またはそれ以上の抗コリン作用剤またはそ
の医薬的に許容しうる誘導体（「活性成分ＢＪ）とから
なる医薬混合物が提供される。

本発明によれば、９−エチル−６，９−ジヒドロ−１０
−プロピル−４Ｈ−ピラノ−［３，２−ｇ〕キノリン−
２，８−ジカルボン酸のジナトリウム塩を使用するのが
好ましいが、それはネドクロミルナトリウムとして知ら
れている。また本発明によれば、ただ１種の活性成分Ａ
を活性成分Ｂとしての抗コリン作用剤の１種と混合して
使用するのが好ましい。

抗コリン作用剤の具体例としては、アトロピン、その医
薬的に許容しうる塩、イブラトロピウムデロマイＰおよ
びオキシトロピウムブロマイＰをあげることができる。

本発明によればまた、９−エチル−６，９−ジヒドロ−
４，６−・ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（
３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカル２ン酸と、塩基
性であるかまたは陽イオンであるかまたは陽イオンを形
成しうる抗コリン作用剤との塩も提供される。

該塩は、複分解によって製造することができ、例えば９
−エチル−６，９−−９ヒドロ−４，６−ジオキソ−１
０−プロピル−４Ｈ−ピラノＤ、２−ｇ〕キノリン−２
，８−ジカル２ン酸の適当な塩例えばジナトリウム塩を
抗コリン作用剤の適当な塩例えば塩酸塩、硫酸塩または
臭化物と反応させることＫよって製造することができる
。しかしながら、塩基性抗コリン作用剤の場合、好まし
くはその塩は副生成物の無機塩が製造されないような遊
離酸すなわち９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−
シオキソプロビルー４Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ〕キノリ
ン−２，８−ジカルボン酸と抗コリン作用剤の遊離塩基
とを反応させることによって製造される。該反応は、反
応条件下で不活性溶媒中において行うことができる。該
溶媒は、所望の塩が可溶性であるもの、例えば水が好ま
しい。該所望の塩は、例えば結晶化または凍結乾燥によ
って単離しそして精製することができる。

本発明によれば、溶液中に存在するものではない塩例え
ば実質的な乾燥形態で存在する塩または核塩の全てを溶
解するには不十分な液体例えば水との混合物で存在する
塩が提供される。

基塩は、所望により９−エチル−６，９−ジヒドロ−４
，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，
２−ｇ〕キノリン−２，８−ジヵルＩン酸の１種または
それ以上の塩、特にそのジナトリウム塩と共に使用する
ことができる。

組成物中における活性成分ＡおよびＢの割合はなかんず
く、使用する特定の活性成分および該組成物が意図する
特別の目的によって広範囲で変化しうる。しかしながら
、本発明によれば該組成物は活性成分Ｂの重量部当たり
活性成分Ａ（ネドクロミルナトリウムとして測定）を０
．４〜４００重量部、より好ましくは１〜２００重量部
を含有するのが好ましい。これらの活性成分が、９−エ
チル−６，９−ジヒドロ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラ
ノ［３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジヵルぜン酸と塩
基性または陽イオンの抗コリン作用剤との塩の形態で存
在する場合には、さらに１遊離１抗コリン作用剤を非常
に小さな割合でのみ使用するかまたは全く使用しないこ
とが必要な場合もある。

吸入に対する活性成分Ａの適当な投与量は、１〜１００
叩好ましくは１〜２０ダである（ネドクロミルナトリウ
ムとして測定）。

活性成分Ｂの投与量は一時的作用よりもむしろ持続作用
が得られるような量であるのが遥かに好ましい。

前記混合物は１日当たり１〜６回、好ましくは２〜４回
に分けた投与量で投与することができる。各投与は１つ
またはそれ以上の単位投与量からなることができる。

本発明による混合物は、知られた慣用手法を用いて種々
の活性成分を一緒に混合することによって調製され５る
。

本発明の前記塩および混合物は、医薬的に許容しうる担
体と混合して投与するのが好ましい。

すなわち、本発明の別の特徴によれば本発明の塩または
混合物を医薬的に許容しうる担体と混合することからな
る医薬組成物が提供される。

該組成物は、８０重量慢以下、より好ましくは５０重量
−以下の前記塩または混合物を含有するのが好ましい。

本発明組成物は、多種の経路によって投与することがで
きしかも全身Ｋまたは局所に作用しうる。すなわち、こ
れら組成物は鼻または目、口腔、食道または身体のその
他の利用しうる表面に直接投与されうる。これらの新規
塩または混合物件症状を示している身体の器官または部
分にあるいは症状を示している身体から遠く離れた部分
に直接投与されうる。本発明では経口または点鼻投与に
よって肺に投与するのが好ましい。この経路による投与
に適した組成物としては、例えば噴霧化による投与用の
溶液（特に水溶液）並びに加圧および非加圧の粉末組成
物をあげることができる。

粉末組成物で用いる場合、前記塩または混合物は約α０
１〜１０ミクロン、より好ましくは２〜６ミクロン、最
も好ましくは２〜４ミクロンの質量平均直径を有する粒
子の形態であるのが好ましい。粉末組成物に使用する好
ましい抗コリン作用剤としてはイブラトロピウムブロマ
イドがある。

非加圧粉末組成物は不活性担体例えば粗大ラクトースを
含有することができる。加圧粉末組成物は加圧ガス例え
ば窒素または液化推進剤を含有することができ、そして
その際該組成物は約１〜２０嗟ψの前記塩または混合物
を含有する。

その他の経路によって投与される組成物のために適当な
担体の例は以下のとおりである。すなわち錠剤、カプセ
ルおよび糖衣錠の場合には微結晶性セルロース、燐酸カ
ルシウム、珪藻土、糖（例えばラクトース、デキストロ
ースまたはマンニトール）、タルク、ステアリン酸、テ
ンプン、炭酸水素ナトリウムおよび／またはゼラチンで
あり、そして生薬の場合には天然油または硬化油または
ワックスである。

本発明の塩、混合物および組成物は、動物に薬理活性を
有するので有用である。特にそれらは、生体内における
ある種の型の抗体と特異抗原との組合せ、例えばレアギ
ン抗体と特異抗原との組合せ（英国特許第１，２９２，
６０１号明細書の実施例２７参照）から生ずる薬理学上
のメジエータ−の放出および／または作用を阻害するの
で有用である。核塩および組成物はまた、マスト細施の
脱頌粒を阻害すること並びに実験動物およびヒトの反射
路特に肺機能に関連した反射を妨害することも見出され
た。ヒトの場合、感作された患者による特異抗原の吸入
で生ずる主観的および客観的な画定化は、前記の新規な
塩および組成物をあらかじめ投与することによって阻害
される。かくして、これらの新規な塩および組成物は可
逆的気道閉塞症の治療においておよび／または過剰粘液
の分泌を防止するのに有用である。すなわち、それらは
アレルギー性喘息、いわゆる「内在性」喘息（この場合
には外因抗原に対する感受性は全く示されない）、運動
等によって生起される喘息、鼻炎、農夫類、愛鳥家病、
気管支炎、咳の出る病気（百日咳を包含する）並びに普
通の風邪に関連して生起する鼻および気管支の閉塞症の
治療に有用である。

これらの新規な塩、混合物および組成物はまた、抗ぶ一
抗体反応または過剰の粘液分泌が病気の原因であるその
他の疾患の治療に価値があるか、または疾患に対するア
ジュバントである。

本発明によりまた、可逆的閉塞性気道疾患の治療方法も
提供される。その方法は該疾患に罹患した患者に治療上
有効量の ａ）Ｉｆｉ！またはそれ以上の９−エチル−６，９−ジ
ヒＰロー４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピ
ラノＩ：３．２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカル２ン酸
またはその医薬的に許容しうる塩「活性成分Ａ」とこれ
と組合わされたｂ）治療上有効量の１種またはそれ以上
の抗コリン作用剤またはその医薬的に許容しうる誘導体
（「活性成分ＢＪ）とを同時にまたは別々の時間に投与
することからなる。

該治療方法は、規則正しい１日当たりの基準に基づいて
例えば１日当たり１〜４回で実施するのが好ましい。該
方法は、活性成分Ａの一定投与量を活性成分Ｂの一定投
与量とともに同時に投与するのが好ましい。

活性成分のＡおよびＢは、両方を組合せて含有する形態
で供給されうるか、または治療方法による逐次投与のだ
めの指示または使用法に従ってこれら２種の活性成分を
別々に含有する形態で供給されうる。

本発明の新規な塩、混合物および組成物は、それら自体
に関するかまたは１種もしくはそれ以上のその他の活性
化合物と一緒の場合に関する多種の投与計画に基づいて
使用することができる。

以下の実施例１〜３によって本発明の詳細な説明するが
、それらは本発明を限定するものではない。本発明の塩
、混合物および組成物の活性を示すことができる代表的
な実験手法は、後記実施例Ａ−Ｅで説明する。

実施例１゜ ネブライデー溶液 ネドクロミルナトリウム（活性成分Ａ　）　　　　　０
．５１ｂ　ｗ／ｖアトロピンメトナイトレート（活性成
分Ｂ）　　０．２％精製水、英国薬局方　　　　を加え
て　１００％にする。

標記溶液は、活性成分人およびＢを水中に溶解すること
Ｋより調製される。

実施例２゜ 加圧粉末製剤 ネドクロミルナトリウム（活性成分Ａ）　　　α５１　
　ｗ／ｖｒイプラトロピウムブロマイド（活性成分Ｂ）
　　　　０．２％ソルビタントリオレアート　　　　　
　　　　ｎ、ｓ＊推進剤　１１４　　　　　　　　　　
５９．２係推進剤　１２　　　　　　　　　　５８．８
チ上記ソルビタンエステルを半分までの上記推進剤１２
の中に、高速分散ミキサーで攪拌しながら一４０℃で分
散させる。得られた分散液に上記の画情性成分を加える
。次に残りの推進剤１２を一５０℃で加え、引続きさら
にまた一５０℃に冷却した推進剤１１４も加える。次い
で得られた混合物をバイアル中に充填し、その後そのバ
イアル上に計量バルブが端をまげて止められた。

実施例３゜ 非加圧粉末製剤 ネドクロミルナトリウム（活性成分Ａ）　　　４０＄η
〜イブラトロピウムブロマイド（活性成分Ｂ）　　　　
１０％ラクトース　　　　　　　　　　５０係両活性成
分（粒径０．０１〜１０ミクロン）およびラクトース（
粒径３０〜８０ミクロン）をよく混合し、次いでバーＰ
ゼラチンカプセル中に充填する。

実施例Ａ ラットの受動肺アナフィラキシー試験 体重２５０ｆの雌性ラット（チャールズリパ一種）を、
卵アルブミンに対して産生された増強ラツ）　ＩｇＥ抗
血清０．５ｄの静脈注射によって受動的に感作させた。

これらのラットにナトリウムベンドパルビトン（７０＊
／＃）を静脈内投与して麻酔をかけた。

気管にカニユーレを挿入し、次いでラットを密閉系中に
おいてＡルマー小型理想（Ｐａ１ｍθｒＭｉｎｉａｔ、
ｕｒｅ　Ｉｄｅａｌ　）呼吸ポンプで換気した。気管圧
を差動型加圧空気トランスデユーサ−（ＵＰＩ。

Ｐｙｅ　Ｅｔｈｅｒ社製）に接続したカニユーレのサイ
ドアームを介して記録した。呼吸速度は水６副の気管圧
で１分当たり９９ストロークに設定した。

感作後４８時間目に卵アルブミン（２５４勺、静脈内投
与）で前記ラットを攻撃し、そして気管圧のその後の増
加を、気管を締めつけることによって測定される気管支
収縮の最大可能値（ΔＰＣＢ　ｍａｘ）の俤として表示
した。

塩水中の単独または組合せでの活性成分Ａおよび／また
は活性成分Ｂを抗原攻撃の前に１〜５分かけて静脈内に
投与した。

組合せでのこれら２種の化合物から得られる結果を、各
セルでの反復測定値を用いて要因配置実験での平方偏差
の分析により分析した。平方根変換は分析の前に行った
。

これら２種の化合物のいずれかの拮抗または相乗効果を
Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ氏著ｒ　Ｃ１１ｎ　Ｅｘｐ　Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ　Ｊ２８．１（１９７７）に記載の方法でさら
に調べた。

それは以下の値を計算することからなる。

［Ａｅ〕［Ｂｏ３ ここで、 ［Ａ］は効果Ｘが得られるＡとＢとの組合せの場合にお
ける人の投与量である。

〔Ｂ〕は効果Ｘが得られるＡとＢとの組合せの場合にお
けるＢの投与量である。

［Ａｅ］は効果Ｘが得られるＡ単独の投与量である。

［Ｂｏ３は効果Ｘが得られるＢ単独の投与量である。

ｚ〉１の場合、　　ＡとＢとは相乗的である。

Ｚ＝１の場合、　　ＡとＢとは付加的である。

Ｚ（１の場合、　　ＡとＢとは拮抗的である。

実施例Ｂ 気管支肺胞性細胞からのメジエータ−放出阻害材料 （’Ｈ〕−８−アデノシルーＬ−メチオニン（５００ｍ
Ｃ１／ミ！Ｊモル）および〔３２Ｐ〕−オルト燐酸塩（
担体不含）は英国のアメルシャムインターナショナル（
Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　）社
から得そしてヒツジの、ラットＩｇＥに対する抗血清、
ヤギの、ヒ）　ＩｇＥに対する抗血清および正常のヤギ
血清を英国のマイルズラゼラトリーズ（ＭｉｌｅｓＬａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　）から得た。前記のヤギの抗ζ
トＩｇｌｌ血清および対照血清を４０嘔飽和硫酸アンモ
ニウムで沈殿させ（Ｌａｒｇｍａｎ氏等著「Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ立ｚｙｍｏｌ　Ｊ（１９８１）　７４　：　２２参
照）、そして透析抜上の血球フラツクションを初期の血
清容量に調整したＯ回虫（ａａｃａｒｉａ）抗原は、成
人のアスカリススウム（Ａｓｃａｒｉｓ　ｓｕｕｍ）プ
ソイドコエロミツク（ｐａｅｕｄｏｃｏｅｌｏｍｉｃ）
含有体液からＡｍｂｌｅｒ氏等著ｒ　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ、Ｍｅｔｈ　ｊ　（１９７２）、１，３１７に記載
の方法を用いてセファデックスＧ２００　（ＸＩ３のＰ
ｈａｒｍａｃｉａ社製）上でのクロマトグラフィーによ
って調製した。

アカゲデルの感染および気管支肺胞洗浄体重が８〜１８
ゆであるマカカアルクトイデス（Ｍａｃａｃａ　ａｒｃ
ｔｏｉｄｅｓ　）種のサル２０匹からなる一つの群をこ
れらの研究に使用した。各動物なＰｒｌｔｃｈａｒｄ氏
等著ｒ　Ｃ１１ｎ、　Ｆｚｐ、Ｉｍｍｕｎｏｌ　ｊ　（
１９８５）、５４：４６９に記載のようにしてＡ、　ａ
ｕ皿で感染させ次いで洗浄した。この洗浄液を回収して
ヘパリンで凝血防止された管中に入れ次いで氷上に置い
た。

ＢＡＬ細旭の処理 前記洗浄液を１７５肩のナイロンメツシュに通して一過
し、細胞を遠心分離（４５０ｆで４℃において５分間）
によって回収した。それらの細胞を洗浄しそして必要と
される作業希釈に合わせて緩衝液（ＩＷ／ｄゼラチンお
よび５単位／ｄへｔ４１Ｊンを含有する１０■のＨＥＰ
ＥＳ−緩衝されたチロード（Ｔｙｒｏｄｅ）、ｐｉ４７
．４）中Ｋ　再懸ｆｆｉ　Ｌ　タ。

鑑別細胞数計測は、キムラの染料で着色した湿った標本
（２０）で行った。ヒスタミンのみの放出を測定しよう
とする場合には、１０５マスト細Ｖｄの密度での細胞０
．０５ｍＪを放出剤並びに単独および組合せでの活性成
分Ｂ（例えば３Ｘ１０−８−１０−’Ｍ　）およびネド
クロミルナトリウム（３Ｘ１０−’−１０−’Ｍ）を含
有する緩衝液ｏ、ｏｓ−に３７℃で加えることによって
細胞を３倍にして攻撃した。

３７℃で２０分間インキュベートした後に、２ｍＭ　Ｅ
ＤＴＡを含有するＣａ”−１Ｍｇ”−不含の氷冷緩衝液
０．２５ＷＬ／を加えることにょっ【その放出操作を冷
却した。遠心分離（４５０Ｆで４℃において５分間）後
に上澄み液Ｑ、２ａｄをヒスタミン分析のために採取し
た。全ての阻害実験において、やや最大級レベルの攻撃
を選択したが、あらかじめ動物を洗浄したことによって
全ヒスタミンの１５〜２５％が放出され、しかも達成し
うる最大放出の半分より多くはなかった。

ヒスタミンの測定 ヒスタミンはＰｒｌｔｃｈａｒｄ氏等による記載の修正
されたＢｅａｖｅｎ氏等著ｒ　Ｃ１１ｎ　Ｃｈｉｎ　Ａ
ｃｔａ　Ｊ　（１９７２）、５７．９７ＶＣ記載の二重
アイソトープ法によって測定した。

実施例Ｃ 成人喘息患者における非特異性気管支活動先進状態 成人喘息患者から告知に基づく同意および研究参加を得
た。

単独または組合せでの成分Ａおよび成分Ｂによる前処置
に続い【、ヒスタミン攻撃をＣｏｃｋｃｒｏｆｔ氏著ｒ
ｃｌｉｎ　ＡｌｌｅｒｇｙＪ　（１９７７）、７，２３
５に記載の方法によって行った。２倍濃度のヒスタミン
酸ホスフェ−）（０，０３〜８ｉｖ／ｄ）を５分間隔で
２分間吸入させた。各吸入のα５分前、０．５分後およ
び１５分後にビタログラフ（Ｖｉ　ｔａｌｏｇｒａｐｈ
）乾式くさび型肺活量計でＦＥｖｌを測定した。ＦＥＶ
ｌが基準線測定値から２０チまたはそれ以上下ってしま
った場合には攻撃を停止した。対数−投与量応答曲線を
作図しそして最後の２点に補間法を適用してＰＣ２０を
測定した。

実施例り 特異アレルギー性喘息を患うヒトの志願者を研究のため
に選択した。これらのヒト志願者では、特異的に過敏で
ある抗原を吸入する結果として通常、喘息の発作が起る
。この方法によって誘発される喘息の程度は、気道抵抗
を繰り返し検査することによって測定することができる
。

気道抵抗の変化が分かる１秒における強制呼気容量（Ｆ
ＥＶｌ　＝　ｔｈｅ　ｆｏｒｃｅｄ　ｅｘｌｐｉｒａｔ
ｏｒｙ　ｖｏｌｕｍｅａｔｏｎｅ　５ｅｃｏｎｄ　）を
測定するＫは適当な指定された肺活量計を用いる。

薬物で生起されたＦＥＶｊの変化は、該薬物投与の５分
後に測定される。

薬物投与の６時間後に、標準の抗原対抗量をヒト志願者
に投与しそしてその抗原投与の５分後にＦＥＶｌの降下
を測定する。

実施例Ｅ アデノシンモノホスフェートで誘起された気管支収縮を
和らげる、別個および組合せの場合における活性成分Ａ
およびＢの効果 アトピー性の健康な志願者を研究のために選択した。前
処置を施す前に、１秒間の強制呼気容量の基準値（ＦＥ
Ｖｌ）、部分呼気流速（ｐＥＦＲ）および最大呼気流速
（＋ｎＥＦＲ）を測定した。少なくとも５つの場合にお
いてまたは示教が安定になるまで（５チ以下の変化）測
定を行った。各場合、前処置は喘息のチェーン・ストー
クス呼吸中、口を介してライトネブライデー（Ｗｒｉｇ
ｈｔ　Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ）（毎分ｚｌの流速で操作）
から５分間吸入することＫよって行った。

アデノシンモノホスフェート（ＡＭＰ）　攻撃の前にＦ
ＥＶｌ、　ｐＥＦＲおよびｍＥＦＲを測定した。各検査
日毎に４０係以上のｐＥＦＲの減少が生ずるまでライト
ネブライデー（毎分６．５１の流速で操作）またはアコ
ルンネブライザー（Ａｃｏｒｎ　Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ　
）（毎分５．５１の流速で操作）からそれぞれ２分間吸
入される２倍投与量のＡＭＰを与えることによつ′″Ｃ
ＡＭＰＣＡＭＰ攻撃各患者に対して選択するネブライザ
ーは検査中同一であった。ＡＭＰを１　ｐｇ／−〜２５
６　Ｗｅ／ｒｄの濃度範囲で投与したが、その際の希釈
剤は生理学的塩水溶液であった。

５分間隔で連続的に投与した。各ｍｐ投与の０．５分後
および２．５分後に部分呼気流速を測定した。

ｐＥＰＲを４０係減少させる投与ｆｋ（ＰＤ４ｏ）を対
数−投与量応答曲線から補間法によつ【決定した。

下記表１に記載の結果は、４人の志願者に実施例Ｅの手
法を用いて得られた。成分人は０．５悌ψ水溶液として
投与したネドクロミルナトリウムであり、成分Ｂは０．
２１η〜水溶液とじて投与したアトロビンメトナイトレ
ートであった。

組合せはＱ、　５　％　ｗ／ｖネドクロミルナトリウム
および０．２％η〜アトロピンメトナイトレートを含有
する水溶液であった。

表　　１ ４　２７　　５．４　１１９ 特許出願人　　ファイソンズ・ビーエルシー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ａ）１種またはそれ以上の９−エチル−６，９−ジ
   ヒドロ−４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピ
   ラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸お
   よびその医薬的に許容しうる塩（「活性成分Ａ」）とこ
   れと組合わされたｂ）１種またはそれ以上の抗コリン作
   用剤またはその医薬的に許容しうる誘導体（「活性成分
   Ｂ」）とからなる医薬混合物。 ２）活性成分Ａがネガクロミルナトリウムである請求項
   １記載の医薬混合物。 ３）９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−ジオキソ
   −１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリ
   ン−２，８−ジカルボン酸と、塩基性であるかまたは陽
   イオンであるかまたは陽イオンを形成しうる抗コリン作
   用剤との塩。 ４）請求項１の混合物または請求項３の塩を医薬的に許
   容しうる担体と混合することからなる医薬組成物。 ５）可逆的閉塞性気道疾患の患者に治療に有効な量の ａ）１種またはそれ以上の９−エチル−６，９−ジヒド
   ロ−４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ
   〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸および
   その医薬的に許容しうる塩と、これと組合わされた ｂ）治療に有効な量の１種またはそれ以上の抗コリン作
   用剤またはその医薬的に許容しうる誘導体を同時にまた
   は別々の時間に投与することからなる前記疾患の治療方
   法。