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JPS63258854A - カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 - Google Patents

カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤

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Publication number
JPS63258854A
JPS63258854A JP62093797A JP9379787A JPS63258854A JP S63258854 A JPS63258854 A JP S63258854A JP 62093797 A JP62093797 A JP 62093797A JP 9379787 A JP9379787 A JP 9379787A JP S63258854 A JPS63258854 A JP S63258854A
Authority
JP
Japan
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group
carbon atoms
formula
branched alkyl
hydrogen atom
Prior art date
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Pending
Application number
JP62093797A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshio Hayashi
林　良夫
Tomei Oguri
小栗　東明
Maki Shinoda
篠田　真樹
Kazuo Takahashi
和雄 高橋
Munehiro Hashimoto
橋本　宗弘
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Kasei Corp
Original Assignee
Mitsubishi Kasei Corp
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Publication date
Application filed by Mitsubishi Kasei Corp filed Critical Mitsubishi Kasei Corp
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Priority to US07/181,156 priority patent/US4925861A/en
Priority to DE8888400910T priority patent/DE3874390D1/de
Priority to EP88400910A priority patent/EP0287471B1/en
Priority to KR1019880004389A priority patent/KR880012576A/ko
Publication of JPS63258854A publication Critical patent/JPS63258854A/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なカルボキシスチレン誘導体およびそれら
を有効成分とするロイコトリエン拮抗剤およびホスホリ
パーゼ阻害剤に関する。
〔従来の技術と発明が解決しようとする問題点〕アレル
ギー性疾患を予防又は治療するには。
アナフィラキシ−の媒介物の遊離を抑制する方法と、遊
離した媒介物に対して拮抗剤を作用させる方法がある。
ジンディラム・クロモグリケート〔ザφメルク・インデ
ックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ工ｎｄｅｘ　）第９版２ｓ
ｔ６（／ｑり６）〕や、トラニラスト〔日薬埋誌、ｔｒ
ｉ、ｔｑｑ（ｉｑｑｔ）〕は前者に属する代表的薬剤で
あシ、後者に属するものとしては、アレルギー反応の媒
介物の１つであるヒスタミンに拮抗する薬剤１例えば、
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、アステミゾ
ール、ターフェナジン、フレマスチン等が周知である。
しかし、気管支喘息患者の肺から。
抗ヒスタミン剤では拮抗されない物質、即ち８Ｂ　Ｓ　
（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　
）が遊離されていることが示唆され〔プログレス　オプ
アレルギー（Ｐｒｏｇｒ　Ａｌｌｅｒｇｙ　）　、　Ａ
　、　ｓ　３ｑ（／９ＡＪ））　＋１最近では、この５
Ｒ８（Ｏイコトリエンｃ、（Ｔ、ｌＴｃ４）　、ロイコ
トリエンＤ４（ＬＴＤ４）およびロイコトリエンに４　
（ＬＴＦＸ４　）を総称して５ＦＩＳと呼ばれている（
プロシーディング　オプ　ナショナル　アカデミ−オプ
　サイエンス　ニーニスニー（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、
　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、　）　。
ム、ダ２７ｓ（／ｑり９）及び二、２ｏ／ダ（／ｑｇｏ
）；ネイチ−？　−（Ｎａｔｕｒｅ）　、　ｘｔｓ　、
　１０１Ｉ（ｔｑｇｏ））〕がヒト喘息発作に関与する
重要な因子と考えられている（プロシーディング　オフ
ナシ璽ナル　アカデミ−オブ　サイエンス　ニーニスニ
ー（Ｐｒ０Ｏ，Ｎａｔｌ、ＡＣａｄ、　Ｓｃｉ、Ｕ、　
Ｓ、Ａ、　）　、　ｔｏ　。
／７／コ（ｔｑざ３）〕。
ロイコトリエン拮抗剤は特許又は文献上いくつか知られ
ている。例えば１次式： で示されるＦＰＩ、−５ｓ７／：ｌ（エンジェンツアン
ド　アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏ
ｎｓ）。
？、／、？、？（／９７９）：ｌ。
次式： で示されるＫｏ−ｐｏｌｌ（ジャパニーズ　ジャーナル
　オブ　ファーマシ−（Ｊａｐ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、
　）　。
３３．２ＡＶ（／９１３）］。
次式： で示されるＯＮＯ−１０７ｇ（有機合成化学。
１Ｉｒ（コ）、／３４（／ｑ１り）〕。
次式： で示されるＩ、Ｙ−／７／ざｇ３［：ジャーナル　オブ
ファルマコロジー　アンド　エクスペリメンタル　セラ
ポイティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｋ：ｃｐ
、　Ｔｈｅｒ、）。
２、ｔ３（１）、ｔｌＩざ（／ｑｇｓ）　〕等が公知で
あるが。
現在までのところ実用化された例は報告されていない。
本発明の化合物に類似した化合物の例としては。
次式： で示される化合物（西独公開特許第λβ３／、’Ｉ’ｌ
≠号）及び 次式： で示される化合物〔（ジャーナル　フェー　プラクティ
ッシエ　ケミ−（：Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｏｈｅｍ　）
　、互。
７コ（／９ｊｆｆ））等が知られているが、いずれにお
いても、ロイコトリエン拮抗作用については。
全く触れられていない。
〔問題点を解決する念めの手段〕
本発明者等は、ロイコトリエンに対して拮抗作用を有し
、ロイコトリエンに起因する各種疾患の治療薬として有
効な化合物を探索した結果。
新規なカルボキシスチレン誘導体が優れたロイコトリエ
ン拮抗作用に加え、ホスホリパーゼ阻害作用を併せ有す
ることを見い出し本発明を完成するに至った。ホスホリ
パーゼＡ２は、ホスファチジルコリンに作用してアラキ
ドン酸を遊離する。このアラキドン酸は、アラキドン酸
カスケードと呼ばれる代謝経路によシ一方ではシクロオ
キシゲナーゼが作用して炎症に関与するプロスタグラン
ジン（ＰＧθ）や血小板凝集及び血管収縮をひき起こす
トロンボキサンｈｔ　（ＴＸＡ、　）等九代謝され、一
方ではりボキシゲナーゼが関与してアレルギー反応のメ
ディエータ−である前述のＬＴＣ！４．　ＬＴＤ４及び
ＬＴＥｉ、や炎症に関与しているＬＴＢ４　等に代謝さ
れる。従って１本発明のカルボキシルスチレン誘導体は
ホスホリパーゼ阻害作用を併せ有するので、アラキドン
酸代謝物に起因する疾病１例えば炎症、リウマチ関節炎
、心筋梗塞、喘息等の予防および／または治療にも有効
である。
本発明の要旨は、下記一般式（１） Ｆａは、水素原子又は炭素数／〜５０直鎖もしくは分枝
のアルキル基を表わし％ｍ　ｌｄ　Ｏ〜コの整数を表わ
し、Ｒ８およびＲ１はおのおの独立して水素原子又は炭
素数／−，ｊの直鎖もしくは分枝のアルキル基を表わし
１１　Ｒ８と馬が一緒になりでシクロペンタン環又はシ
クロヘキサン環を形成（式中　只ａは前記と同義であり
、Ｒ１３は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、
炭素数ｌ〜ｊの直鎖もしくは分枝のアルキル基、炭素数
／〜Ｓのアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカル
ボニル基、炭素数／〜ダのアシル基。
ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数ｌ〜３のアシルアミ
ノ基又はニトロ基を表わす。）で示される基を表わし、
Ｗは原子数７〜３よりなる結合基を表わす。但し、Ｗは
酸素原子単独ではないものとする。丘、およびＲ１はお
のおの独立して水素原子、炭素数／〜Ｓの直鎖もしくは
分枝のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル
基、炭素数−〜乙のアルコキシカルボニル基又はカルボ
キシル基を表わし、Ｒ２と馬とが一緒びＲ８はおのおの
独立して水素原子、ノ・ロゲン原子、カルボキシル基、
炭素数／〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル基、炭素数
／〜Ｓのアル７キシ基、炭素数λ〜６のアルコキシカル
ボニル基、炭素数ｌ〜ダのアシル基、７ミノ基、炭崇数
ｌ〜３のアシルアミノ基又はニトロ基を表わす。）で表
わされるブタジェニレン基を形成してもよい。俳し、Ｗ
が一ＣＨ＝ＣＨ−ＯＨ−の場合には。
Ｒ，およびＥ、は−緒になって、上記ブタジェニレン基
を表わす。）で示されるカルボキシスチレン誘導体及び
薬剤として許容されるその塩に存する。
本発明の好ましい化合物は上記一般式（１）においてベ
ンゼン環の置換基の位置がメタ位にある化合物である。
上記一般式（Ｉ）の化合物に、ついて更に具体的に説明
する。なお、上記一般式（Ｉ）によって包含される化合
物の範囲は、下記する具体例によって限定されるもので
はない。
Ａ、　Ｒｂ−ｐ、＝　ｌ’ｌ、、　Ｆｔ、及び馬　に含
まれうる炭素数ｌ〜５のアルコキシ基としては、メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、１−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、５ｅａ−ブトキシ基、ｔ−ブトキ
シ基、ｎ−ペンチルオキシ基。
１−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基等が例示
され、Ｒａ、Ｒｂ、馬、　Ｒ，、Ｒ，、Ｆｌ、。
Ｆｌ、、　Ｒ，、Ｒ，およびＥ、に含まれうる炭素数ノ
〜５の直鎖もしくは分校のアルキル基としては。
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−プロピル基
、ｎ−ブチル基、５ＩＳＣ−ブチル基、ｔ−フチル基、
ｎ−ペンチル基、１−ペンチル基。
ｔ−ペンチル基等が例示され、ｐｂ、馬、Ｒ２゜馬、只
６−Ｒ？及び現に含まれうる炭素数２〜乙のアルコキシ
カルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、１−プ
ロポキシカルボニル基、１ｎ−ブトキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボ
ニル基、１−ペンチルオキシカルボニル基等が例示され
る。同様にＲｂ、　Ｒ，、Ｒ，、Ｐ、及びＰ、に含まれ
うる炭素数／−１のアシル基としては。
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基
等が例示される。ま之、同じ（、Ｒｂ。
Ｒ，、ＲＩ　Ｒ，及び現に含まれうる炭素数／　−，７
のアシルアミノ基としては、ホルミルアミノ基。
アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等が例示され
る。ま７’ｈＦＩ、及びＲ２に含まれうる置換フェニル
基の置換基としては、塩素原子、臭素原子、弗素原子等
のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシ基、エトキ
シ基等のアルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；カルボキ
シル基；アミノ基；アセチルアミノ基等のアシルアミノ
基；ニトロ基；シアノ基等が例示される。
は、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン。
キノキサリン、キナゾリン、イミダゾール、ベンズイミ
ダゾール、インドール等が例示される。
上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうちで。
好ましいものは、ベンゼン環の一つの置換基あ位置が、
メタ位であり、エチレン二重結合の両で示される複素環
が、チアゾール又はキノリンが水素原子であυ、Ｒ８と
馬がおのおの炭素数７〜５個の直鎖又は分枝のアルキル
基であり１ｍが整数ｌで示されるものである。
本発明のカルボキシスチレン誘導体は、特定の異性体に
限定されるものではなく、幾何異性体、光学異性体およ
びそれらの混合物１例えばラセミ体の全てを含むもので
ある。
本発明のカルボキシスチレン誘導体は１種々の方法によ
シ合成することができる。例えば下記反応式−／に示す
合成経路〔Ａ−／〜ｌ及びＢ−／〜コ〕により合成でき
る。
（ＩＩ　）　　　　　　　　　　　（ＩＶ）（反応式−
ｌ） 上記反応式中のＲ１−Ｒ４、Ｗ及びｍは上記一般式（Ｉ
）で定義したとおりであＦ）、Ｒａ’は炭素数／”−５
の直鎖又は分校のアルキル基を表わす。
合成経路ＣＡＩではまず［”Ａ−／］工程でシアノベン
ズアルデヒド（Ｉｔ）に対して、化合物（１）を０．１
ｍコ等量と無水酢酸Ｏ，Ｓ〜２等量・を作用させて化合
物（ＩＶ）を得る。反応溶媒はキシレン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の高沸点溶媒が使用
されうるが１通常は無溶媒で反応を行う。反応温度は、
室温〜、２　ｓ　ｏ　ｃ、特に／１０〜ｉｇｏｃが好ま
しい。化合物（、Ｉａ）は。
〔Ａ−２〕工程で化合物（ＩＭ）を常法によシ含水アル
コール系溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム等のアルカリ金属系無機塩基存在下で加水
分ｉ後、塩酸、硫酸等の鉱酸で処理する方法、或いは、
鉱酸の存在下で加水分解する方法のいずれの方法によっ
ても容易に得られる。反応湿度は室温〜２００’Ｃ１好
ましくは室温〜／２０℃である。化合物（Ｖ）は。
［”Ａ−３１工程で化合物（Ｉａ）に、塩化チオニル、
又はオキシ塩化リン等のハロゲン化剤を作用させる通常
の方法にて得られる。反応溶媒としては。
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系、ジクロロエ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用
いられ１反応湛度はＯＣ〜溶媒沸点温度である。化合物
（Ｉｂ）は、工程［Ａ−ｔｘ〕で化合物（Ｖ）に化合物
（Ｖｌ）を、水酸化す）　ＩＪウム等の無機塩基存在下
で作用させるショツテン・バウマン反応により得られる
。反応溶媒として、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル。
ジオキサン等のエーテル系溶媒又は、トルエン。
ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒と水との混
合溶媒等が用いられる。反応温度は０〜ｉｏｏ℃、好ま
しくはθ℃〜室瀉で応させて得られる。また、工程〔Ｂ
−コ〕で化合物（１０）を工程（Ａ−ｘ〕と同様の条件
下で加水分解して化合物（Ｉｂ）を得ることもできる。
但し、塩基性条件下で加水分解を行う場合、トリトンＢ
を触媒量添加すると反応がよシ円滑に進行し好ましい。
上記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は。
顕著なロイコトリエン拮抗作用及びホスホリパーゼＡ、
阻害作用を有する。
即ち１本発明の化合物についてモルモットの摘出回腸を
用いて＋　ＳＩ’ｔ８に対する拮抗作用をｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ　　で試験したところ極めて低濃度でも。
ＳＲＨに対して選択的な拮抗作用を有していることが判
明し次。よって本発明化合物はロイコトリエンに起因す
る各種疾患、例えば、喘息等のアレルギー性の疾患、脳
虚血に起因する脳浮腫、脳血管青線、または冠血流蓋減
少による狭心症等の予防及び治療に有効である。
また本発明化合物は、ヘンドリクンン等の方法によシ〔
アナリティカルバイオケミストリ−（ＡｎａＬＢｉｏｃ
ｈｅｍ、　）　／／１．．５ｓＪ（ｔｑｔｔ）　”］ホ
ホスホリバーに対する作用を調べると、ホスホリパーゼ
阻害作用も有するので、ホスホリパーゼによるアラキド
ン酸代謝産物、例えばＴＸＡ、。
ＰＧｓ　、ロイコトリエン等に起因する疾病１例えば炎
症性疾患、リウマチ関節炎、心筋梗塞等の予防及び治療
にも有効である。
本発明のロイコトリエン拮抗剤およびホスホリパーゼ阻
害剤には、有効成分として、上記一般式（Ｉ）で示され
る化合物又は薬剤として許容されるその塩が固体若しく
は液体の医薬用担体若しくは希釈剤、即ち賦形剤、安定
剤等の添加剤とともに含まれている。本発明の化合物が
カルボキシル基を有する場合、好ましい塩は、アルカリ
金属塩及びアルカリ土類金属塩のような薬剤として許容
される無毒性の塩であり１例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩等が挙げられる。アンモニウム塩、低級アルキルアミ
ン〔例えば、トリエチルアミン〕塩、ヒドロキシ低級ア
ルキルアミン〔例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、
ビス−（コーヒドロキシエチル）アミン、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミツメタンスはＮ−メチル−Ｄ−グル
カミン〕塩、シクロアルキルアミン〔例えば、ジシクロ
ヘキシルアミン〕塩、ベンジルアミン〔例えＩｄ、Ｎ、
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン〕塩及びジベンジル
アミン塩のような適切な無毒性のアミン塩も、同様に、
好ましいものである。本発明の化合物の含窒素複素環の
塩基性に注目した場合。
好ましい塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩等の無毒性の塩が挙げられる。これらの塩は、水溶性
であるため、注射剤として用いる場合に最適である。上
記ロイコトリエン拮抗剤において、治療上有効な成分の
担体成分に対する割合は、１重ｉ％から９０重量％の間
で変動させうる。ロイコトリエン拮抗剤又はホスホリパ
ーゼ阻害剤は、顆粒剤、細粒剤。
散剤１錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤
、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして、経口投与して
もよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮
下投与してもよい０また。坐剤１点鼻剤１点眼剤又は吸
入剤の剤形にして、直腸、鼻、目、肺の局所投与製剤と
して用いることもできる。また、注射用の粉末にして用
時調製して使用してもよい。経口、経腸。
非経口若しくは局所投与に適した医薬用の有機又は無機
の、固体又は液体の担体若しくは希釈剤を本発明のロイ
コトリエン拮抗剤又はホスホリパーゼ阻害剤を調製する
ために用いることができる。固形製剤を製造する際に用
いられる賦形剤としては１例えば乳糖、シラ糖、デンプ
ン。
タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カ
ルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製剤、
即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に
用いられる不活性な希釈剤１例えば水又は植物油等を含
む。この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤１例えば
湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤１着色剤又は保存
剤等を含むことができる。液体製剤にしてゼラチンのよ
うな吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。
非経口投与の製剤、即ち。
注射剤、坐剤、・点鼻剤１点眼剤、吸入剤等の製造に用
いられる溶剤又は懸濁化剤としては１例えば水、プロピ
レングリコール、ポリエチレンクリコール、ベンジルア
ルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる
。坐剤に用いられる基剤としては、例えばカカオ脂、乳
化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテクプゾール等が挙げら
れる。製剤の調製方法は常法によればよい。
臨床投与量は、経口投与によシ用いる場合には、成人に
対し本発明の化合物として、一般には、１日量ｏ、ｏｔ
−ｉｏｏｏｍｇであシ、好ましくはｏ、ｏｔ−ｉｏｏｒ
ｎ９であるが１年令、病状。
症状、同時投与の有無等により適宜増減することが更に
好ましい。前記１日量のロイコトリエン拮抗剤又はホス
ホリパーゼ阻害剤は、７日に１回、又は適当間隔をおい
て１日にコ若しくは３回に分けて投与してもよいし１間
欠投与してもよい。
ｔｆｃ、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発
明の化合物として、１目量０．００１〜〜／　００ＴＲ
９を連続投与又は間欠投与することが好ましい。
〔発明の効果〕
本発明によれば、顕著なロイコトリエン拮抗作用および
ホスホリパーゼ阻害作用を有する新札 規なカルボキシスチレン誘導体が提供させる。
同カルボキシスチレン誘導体は、ロイコトリエン酸代謝
物が関与する各種疾患の予防および油側および試験例に
基づいて更に詳細に説明するが、これらは、本発明の範
囲を何ら制限するものではない。合成例及び実施例中の
「工ＲＪ、及びｒ　ＮＭＲＪの記号は各々「赤外吸収ス
ペクトル」および「核磁気共鳴スペクトル」を表わし、
クロマトグラフィーによる分離の箇所に記載されている
溶媒の割合は体積比を示し、「工Ｆ」は特別の記載が無
い場合はＫＢｒ錠剤法で測定し危もので単位は−−−で
あり、　ｒ　ＨＭＲＪのカッコ内の溶媒は測定溶媒を示
しておシ、単位はδｐｐｍである。
ま九実施例中に記載されている化合物ムは。
第１表、第ａ表、第３表、第１表および第５表に記載さ
れている化合物Ａに対応する。
合成例／ ３−シアノベンズアルデヒド、７．９．７　ｙ　（３，
ｏ、。
ｍｍｏｌ）　ト’Ｉ　−イソプロビルーニーメチルチア
ゾ−＃　ｙ、ｔ　ｑ　ｙ　（ｓ　ｏ、ｏ　ｍｍｏｌ）を
混合し、これに無水酢酸へｓ　、？　ｙ　（ｉ　ｓ、ｏ
　ｍｍｏｌ）を加え１７０℃で２’１時間加熱攪拌した
。反応後、減圧下で酢酸を留去し残渣をカラムクロマト
グラフィー（ｓｌｏ、、ｎ−ヘキサン／酢醒エチル−３
／ｌ）で精製し標記化合物ダ、ｔｏｙ−Ｃ収率ｓｌＩ％
）を得た。
ｍ−ｐ−［：Ｃ〕；　ｓ　ｌｌ〜Ｓ　＆より（ｃｒｎ−
”］　；　Ｖキ２２３０　、　Ｉ！；１０　、１１１１
０　、　／１３！；　、　９１！ｒ実施例１ ２御［Ｘ−（、？−シアノフェニル）エチニル〕ベンゾ
チアゾールｓ、ｏ　ｏ　ｔ　（／へｓ　ｍｍｏｌ）をエ
タノール５ｏｆｎｔに溶解し、これに３θ条水酸化カリ
ウム水溶液１０−を加え１９時間加熱遠流した。冷却後
５％塩ｆＩｊＬｆで中和し酢酸エチルで抽出し、乾燥、
溶媒留去して粗生成物を得た。
この粗結晶をエーテルで洗浄し、標記化合物λ、Ａｏ　
ｆ−（収率Ｓ／％）を得た。
ｍ、ｐ、［ｃ］　；　２　Ｊざ〜−１ＩＯより（−ｃｍ
−リ　；　　Ｖ−／Ａ９０．／’１４ｔＯ，／２４０．
／／９！、９！０実施例コ 各種安息香酸の合成 実施例１と同様にして、第１表に化合物Ａ２゜３および
ダとして示す標記化合物を得た。
実施例３ ３−〔ニー（ｌＩ−イソプロピル−λ−チ了ゾ１１ル）
〕エチニル′息香酸（化合物Ａｒ）の合Ｊ　−ＣＪ　−
（３−シアノフェニル）エチニル〕””’−＋−イソグ
ロビルチアゾール（合成例１の化合物）コ、ｓ　ｌ　？
　（ｔ　ｏ、ｏ　ｍｍｏｌ）を酢酸！−１濃塩酸ｉｏｍ
ｔの混合溶媒に溶解し１００℃でダ時間加熱攪拌する。
この汲水を加え酢酸エチルで抽出し乾燥、溶媒留去して
標記化合物コ、ｓ　／　ｔｉ−（収率９λ％）を得た。
ｍ、ｐ、（Ｃ〕；　／　ｇ　ｊＡ−／　１１：　Ａより
［Ｃｒ１１−’］　；ン＝　Ｉ１，９０．／コ９０．ｌ
λｓｏ　、　ｑｓ。
実施例１ ．７−　（”　、ｚ　−（：ｔ−ベンゾチアゾリル）エ
チニル〕安息香酸（化合物Ａ／　）　１．７　ｏ　ｙ（
ｐｒ、ｔ　ｑｍｍｏｌ）をトルエン１ｏｔｎｔに懸濁し
、ここに塩化チオ＝　＃　ｓ、００　ｆｆ　（ｌＩ２．
Ｏｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。次いで溶媒及
び過剰の塩化チオニルを減圧下で留去して粗酸クロリド
を得友。
これをジオキサンＩＯ−に懸濁し、γ−アミノ酪酸へコ
ク？（／コ、３　ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム八ｏ　
ｏ　ｐ　（Ｊ　ｓ、ｏ　ｍｍｏｌ）を含む水溶液３０ｍ
１にＯＣで添加し九。λ時間攪拌後金塩酸により中和し
、生成する結晶を濾過した。この結晶をクロロホルム−
メタノールｌ：ｌより再結晶して標記化合物を１．ｇ　
Ｊ　１　（収率６／％）得几。
ｍ、ｐ、［：Ｃ］　；　２　／　／　Ｓ−２７コより（
ｃｒｎ−’］　；ン−／１９０．／４２！、／ｊｒ３！
、／３１０．／２／！。
５Ｑ 実施例！ 各種カルボキシスチレンの合成 実施例ダと同様にして、第１表に化合物Ａ７〜／２およ
び１３として示す標記化合物を得た。
実施例６ 実施例−で合成した化合物Ａ２の２５化合物コア　３　
ｍ？　（／、００　ｍｍｏｌ）をトルエンｊｗｔに懸濁
しこれに塩化チオニルコ３ｔ■（コ、００　ｍｍｏｌ）
を加え３０℃で３．５時間加熱攪拌した。次いで溶媒及
び過剰の塩化チオニルを減圧下留去して粗酸クロリドを
得た。これをジオキサン！−に懸濁し、α、α−ジエチ
ルーβ−アラニンエチルエステル塩酸塩コｓｔｍｙ（／
、−〇　ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウムコｌＩｏ　ｍｙ
　（ｔ、、ｏ　ｏ　ｍｍｏｘ）を含む水溶液１０ｍｅＶ
ＣＯ℃で加えた。／、５時間攪拌後。
エーテルで抽出し、乾燥後、溶媒留去して得、粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（Ｓ１Ｏ，、ヘキサン／エ
ーテル−ｌ／／）で精製して標記化合物ダコ０１１１９
（収率９ｒ％）を得た。
工Ｒ（ｎｅａｔ）（：ｚ−リ：ν−／７２０．／ｂｌＩ
！ｔ　、／！０！、／２２！。
／／１ＩＯ Ｎｎｐ（ａＤｅｌ、）：　ｊ−ｂ、ｑ　〜ｔ、ｏ（ｍ、
りＨ）、４１．／ｒ（ｑ、２ａ　Ｊ−７Ｈｚ）、ｘ、７
ｒ（ｔ、ｘＨＪ−７ａｚ）、２．６９（ａ、ｘＨ，ｒ−
７Ｈｚ）　、　ｔ、ｓ−、ｚ、ｌ（ｍ、６ｇ）　、ム、
２　、ｒ（ｔ、３ＨＪ−７）１ｚ）、７．９０（ｔ、ａ
ｎ　Ｊ−ｑｍｚ）実施例７ 各種アルコキシカルボニルｔチレンの合成実施例ふと同
様にして、第７表に化合物墓ｌｊ〜／７および／Ｓとし
て示す標記化合物を得た。
実施例ｔ の合成 ベンゾイル〕アミノーλ、コージエチルブロビオン酸エ
チル（化合物Ａ　／　ＩＩ）　、７　ｓ　ｏ即（ｏ、ｔ
　；ｔｍｍｏｌ）をエタノール！艷に溶解し、これにｊ
％水酸化カリウム水溶液を−とトリトンＢｊ滴を加え３
．５時間加熱還流し友。反応後コチ希塩酸を加えて酸性
とし、エーテル抽出した。乾燥。
溶媒留去して得た粗生成物をカラムクロマトグｍ、ｐ−
［”Ｃ］：　　弘ｔ　Ｓ−ｇ　。
工Ｉ’ｌ［α−１〕：ンー／７００　、　／４３０　、
　ｌ！１０　、　／λλｓ、ｑｓθ実施例９ 各種カルボキシスチレンの合成 実施例ｇと同様にして、第１表に化合物扁コＯ−ココお
よびコ３として示す標記化合物を得た。
実施例１０ 実施例ダで合成したグー［：Ｎ−（，７−〔ｘ　−（，
２−ペンゾチアソリル）〕エチニル）ベンゾイルアミノ
酪酸（化合物Ａ　Ａ　）　ｔ、ｓ　ｏ　ｙ−Ｃｔｔ、ｔ
。
ｍｍｕＬ）を溶解した溶液を加え、　１．！時間別熱還
流する。反応後溶媒を留去し、エタノールから再結晶し
て標記化合物なムダｓｔ＜比率ｑｉｑｌａ）得念。
ｍ、ｐ、［ｃ］　：　２　ＩＩ　！ｒ　〜２　ＩＩクエ
只〔ｃｒＩＫ−り：γ−／６３０　、　／！！θ、　／
ｌＩ３θ、／３１０．／／ｌ；！ｒ、９’ｌ！？第１表
に示す化合物のうちで、薬理活性の面からは、化合物厘
７．１９．２／、２２およびコ３の化合物が好ましく、
このうちでも化合物４２／、コ２および２３の化合物が
特に好ましい。
なお、上記した実施例の方法およびこれに率じた方法に
よシ、下記第λ表に示す化合物を合成できる。
実施例１／ 錠剤の製造 よく粉砕しｆｃ、？−（Ｎ−（，７−［コー（ｌＩ−イ
ンプロピル−コーチアゾリル）〕エチニル）ベンゾイル
〕アミノーコーイソプチルーコーメチルプロピオン酸（
化合物＆：１．））１０００ｆ。
乳糖５ｑｏｏｙ、結晶セルロース２ｏ　ｏ　ｏ　１ｉｍ
換度ヒドロキシプロピルセルロース１０００？、ステア
リン酸マグネシウム１００ｙ−をよく混合し、直接打錠
法にて／錠／　００ｍ９中前記化合物１０ｍ９を含有す
る素錠を造った。この素錠に糖衣又はフィルムコートを
施して、糖衣錠及びフィルムコーティング錠を製造した
。
よく粉砕したコ、２−ジエチル−，７−〔Ｎ−（３−（
Ｊ　−（≠−インプロピルーλ−チアゾリル）〕エチニ
ル１ベンゾイル〕アミノプロピオン酸（化合物ム２／）
１０００ｆ−、トウモロコシデンプン３０００ｆｉ−、
乳糖ｔｑｏｏｔ１．結晶セルロース１ｏｏｏｔ１．ステ
アリン酸マグネシウム１００９−を混和してｌカプセル
１２０ダ中前記化合物１０ｍ９を含有するカプセル剤を
製造し次。
実施例１３ 吸入剤の製造 よく粉砕したｙ　−（Ｎ−（３−［：コー（ダーイソブ
ロビルー２−チアゾリル）］］エチニル１ベンゾイル〕
アミノーコースビロー７′シクロヘキサンプロピオン酸
（化合物ＪＪ　Ｊ　）　ｓ　）。
中鎖飽和脂肪酸トリグリセリド／θ？、ソルビタンモノ
オレート０．＝１をよく混合し、混和初冬／　Ｉコダを
５−のエアゾール用アルミ容器に秤取し、更に／容器当
り、フレオンノコ／／／ＩＩ（／：／混合物）ｔダ、Ｓ
■を低温充填した後、ｌ噴射７００μｔの定量アダプタ
ーをとりつけ。
／容器ｊ＋ｎｔ中、前記化合物ｓｍ９を含有する定量噴
霧の吸入剤を製造した。
実施例／１ 体重コｏｏ−７１Ｉｓｏｒｉ−の雄性ハートレイ（Ｈａ
ｒｔｌｅ７　）系モルモットの回腸終末部を摘出し、管
腔を洗浄後、との回腸を下記成分からなるタイロード溶
液を含有するｊ−の組織浴内に据えつけた。その成分と
はＮａ１ｌ　／　：ｔ　ｂ　ｍＭ　−ＫＣｆｌ！λ、７
ｍｍ、　ＮａＨＣＯ，／　／、９　ｍＭｌＭｇＣｌ、　
　／、ＯＳ　ｍＭ。
ＯａＣ！１．　／、ｔ　ｍＭ　、　ＩＪａＨ，ＰＯ４０
，ダｍＭ　−グルコースｊ、ＡｍＭである。浴中の液温
を３７℃に保ち。
ｑ５憾酸素／ｊ擾二酸化炭素で通気した。ヒスタミン及
びアセチルコリンによる収縮を除くために、上記緩衝液
には１０””ｆ／ｍｌのメビラミンと！Ｘ１０″″８？
／−のアトロビンを添加した。
等尺性測定はアイソトニックトランスデユーサ−（ＴＤ
−ｔｉコＳ９日本−ｙｔ、電）張力置換変換器で行い、
張力のグラム数の変化としてレクチコーダー（ＲＴＧ−
ＩＩｉコダ１日本光電）で記録した。
回腸には受動的に０．５１の張力を負荷し１モルモット
肺より抽出したＳＲ８に対する回腸収縮反応を得た。５
ＩＲＥＩのｌ単位（ヒスタミンｊｎｌｉＬ相当）にたる
持続的収縮高を対照とした。種々の濃度の被験薬を組織
浴中に添加し、対照の収縮なＳＯ′４減弱する被験薬濃
度（ＩＣ，。）を最小有効濃度とし結果を第３表に示し
た。
第　　３　　表 実施例１５ ホスホリパーゼ阻害作用ｉｎ　ｖｉｔｒ。
塩化ナトリウム０．７Ｍと塩化カルシウム５ｍ１ｌを含
有するｊ　ｍＷ　のトリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン塩酸塩の緩衝液（ｐＨざ、ｏ　）　２．ｌＩ−ト
ナジャ・そカンビーク又はポルシン・パンクレアス［Ｎ
ａｊａ　ｍｏｃａｍｂｉｑｕｅ又はＰｏｒｃｉｎｅ　Ｐ
ａｎ−ｃｒｅａｓ　：シグマ社］ホスホリパーゼｈｔｆ
ｅ　液。
ｏ、ｙ　ｔｕｔ　（最終濃度０．０　／　ｌＩ単位１０
．０／μ？／−）及び阻害剤０．０３−とコｓＣでｌｓ
分間ブレインキ為ベーション後１合成基５ｔＤＰｙｂＰ
Ｃ（／、、２チリ 一ビス〔４（−（／−ピレノ）ブナ≠≠ル〕−シン−グ
リセロ−３−ホスホリルコリン；　ｓ終ｍ度コμＭ）を
０．３−加え３０分間インキエペーし、ホスホリパーゼ
Ａ、の活性を算出した。酵素。
合成基質および阻害剤は上記緩衝液に溶解又は希釈して
用いた。結果を第１１表に示した。
第７表 ａ）Ｎａｊａ　ｍｏｃａｍｂｉｑｕｅ由来ホスホリパー
ゼＡ、使用ｂ）Ｐｏｒｃｉｎｅ　　Ｐａｎｃｒｅａｓ試
験例１ 急性毒試験数 １ａｙ系雄性マウス６週令１Ｉ−５匹を１群として１本
発明の化合物を７′４トラガント溶液に懸濁させ経口投
与し、７日間観察を行い死亡数を調べ結果を第５表に示
した。
第５表 出願人　　三菱化成工業株式会社 代理人　　弁理士　長谷用　　− ほか１名

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中で、Ａはヒドロキシル基、炭素数１〜５のア
    ルコキシ基、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中　Ｒａは、水素原子又は炭素数１〜５の直鎖もし
    くは分枝のアルキル基を表わし、ｍは０〜２の整数を表
    わし、Ｒ＿３およびＲ＿４はおのおの独立して水素原子
    又は炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル基を表
    わし、Ｒ＿３とＲ＿４が一緒になってシクロペンタン環
    又はシクロヘキサン環を形成してもよい。）で示される
    基又は▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒａは
    前記 と同義であり、Ｒｂは水素原子、ハロゲン原子、カルボ
    キシル基、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル
    基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数２〜６のアル
    コキシカルボニル基、炭素数１〜４のアシル基、ヒドロ
    キシル基、アミノ基、炭素数１〜３のアシルアミノ基又
    はニトロ基を表わす。）で示される基を表わし、Ｗは原
    子数１〜３よりなる結合基を表わす。但し、Ｗは酸素原
    子単独ではないものとする。Ｒ＿１およびＲ＿２はおの
    おの独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖もしくは分
    枝のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基
    、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基又はカルボキ
    シル基を表わし、Ｒ＿１とＲ＿２とが一緒になって▲数
    式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿５、Ｒ＿６、
    Ｒ＿７およびＲ＿８はおのおの独立して水素原子、ハロ
    ゲン原子、カルボキシル基、炭素数１〜５の直鎖もしく
    は分枝のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭
    素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４の
    アシル基、アミノ基、炭素数１〜３のアシルアミノ基又
    はニトロ基を表わす。）で表わされるブタジエニレン基
    を形成してもよい。但し、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−の場合に
    は、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって上記ブタジエニ
    レン基を表わす。）で示されるカルボキシスチレン誘導
    体及び薬剤として許容されるその塩。
  2. （２）一般式（ I ）において、ベンゼン環の置換基の
    位置がメタ位であることを特徴とする特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  3. （３）一般式（ I ）において、ベンゼン環の置換基の
    位置がメタ位であり、Ｗが−Ｓ−又は −ＣＨ＝ＣＨ−であることを特徴とする特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  4. （４）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中で、Ａはヒドロキシル基、炭素数１〜５のア
    ルコキシ基、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒａは、水素原子又は炭素数１〜５の直鎖もしく
    は分枝のアルキル基を表わし、ｍは０〜２の整数を表わ
    し、Ｒ＿３およびＲ＿４はおのおの独立して水素原子又
    は炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル基を表わ
    し、Ｒ＿３とＲ＿４が一緒になってシクロペンタン環又
    はシクロヘキサン環を形成してもよい。）で示される基
    又は▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒａは前
    記と同 義であり、Ｒｂは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ
    ル基、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル基、
    炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキ
    シカルボニル基、炭素数１〜４のアシル基、ヒドロキシ
    ル基、アミノ基、炭素数１〜３のアシルアミノ基又はニ
    トロ基を表わす。）で示される基を表わし、Ｗは原子数
    １〜３よりなる結合基を表わす。但し、Ｗは酸素原子単
    独ではないものとする。Ｒ＿１およびＲ＿２はおのおの
    独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝の
    アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、炭
    素数２〜６のアルコキシカルボニル基又はカルボキシル
    基を表わし、Ｒ＿１とＲ＿２とが一緒になって▲数式、
    化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿
    ７およびＲ＿８はおのおの独立して水素原子、ハロゲン
    原子、カルボキシル基、炭素数１〜５の直鎖もしくは分
    枝のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数
    ２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアシ
    ル基、アミノ基、炭素数１〜３のアシルアミノ基又はニ
    トロ基を表わす。）で表わされるブタジエニレン基を形
    成してもよい。但し、Ｗが −ＣＨ＝ＣＨ−の場合には、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒
    になって上記ブタジエニレン基を表わす。）で示される
    カルボキシスチレン誘導体又は薬剤として許容されるそ
    の塩を有効成分とすることを特徴とするロイコトリエン
    拮抗剤。
  5. （５）一般式（ I ）において、ベンゼン環の置換基の
    位置がメタ位であるカルボキシスチレン誘導体又は薬剤
    として許容されるその塩を有効成分とすることを特徴と
    する特許請求の範囲第４項記載のロイコトリエン拮抗剤
    。
  6. （６）一般式（ I ）において、ベンゼン環の置換基の
    位置がメタ位であり、Ｗが−Ｓ−又は −ＣＨ＝ＣＨ−であるカルボキシスチレン誘導体又は薬
    剤として許容されるその塩を有効成分とする特許請求の
    範囲第４項記載のロイコトリエン拮抗剤。
  7. （７）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中で、Ａはヒドロキシル基、炭素数１〜５のア
    ルコキシ基、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒａは、水素原子又は炭素数１〜５の直鎖もしく
    は分枝のアルキル基を表わし、ｍは０〜２の整数を表わ
    し、Ｒ＿３およびＲ＿４はおのおの独立して水素原子又
    は炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル基を表わ
    し、Ｒ＿３とＲ＿４が一緒になってシクロペンタン環又
    はシクロヘキサン環を形成してもよい。）で示される基
    又は▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒａは前
    記と同 義であり、Ｒｂは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ
    ル基、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル基、
    炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキ
    シカルボニル基、炭素数１〜４のアシル基、ヒドロキシ
    ル基、アミノ基、炭素数１〜３のアシルアミノ基又はニ
    トロ基を表わす。）で示される基を表わし、Ｗは原子数
    １〜３よりなる結合基を表わす。但し、Ｗは酸素原子単
    独ではないものとする。Ｒ＿１およびＲ＿２はおのおの
    独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝の
    アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、炭
    素数２〜６のアルコキシカルボニル基又はカルボキシル
    基を表わし、Ｒ＿１とＲ＿２とが一緒になって▲数式、
    化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿
    ７およびＲ＿８はおのおの独立して水素原子、ハロゲン
    原子、カルボキシル基、炭素数１〜５の直鎖もしくは分
    枝のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数
    ２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアシ
    ル基、アミノ基、炭素数１〜３のアシルアミノ基又はニ
    トロ基を表わす。）で表わされるブタジエニレン基を形
    成してもよい。但し、Ｗが −ＣＨ＝ＣＨ−の場合には、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒
    になって上記ブタジエニレン基を表わす。）で示される
    カルボキシスチレン誘導体又は薬剤として許容されるそ
    の塩を有効成分とすることを特徴とするホスホリパーゼ
    阻害剤。
  8. （８）一般式（ I ）において、ベンゼン環の置換基の
    位置がメタ位であるカルボキシスチレン誘導体又は薬剤
    として許容されるその塩を有効成分とすることを特徴と
    する特許請求の範囲第７項記載のホスホリパーゼ阻害剤
    。
  9. （９）一般式（ I ）において、ベンゼン環の置換基の
    位置がメタ位であり、Ｗが−Ｓ−又は −ＣＨ＝ＣＨ−であるカルボキシスチレン誘導体又は薬
    剤として許容されるその塩を有効成分とする特許請求の
    範囲第７項記載のホスホリパーゼ阻害剤。
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