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JPS63255258A - Ｎ−フェネチルアミノアルキル−ベンズアミド抗不整脈剤 - Google Patents

Ｎ−フェネチルアミノアルキル−ベンズアミド抗不整脈剤

Info

Publication number
JPS63255258A
JPS63255258A JP63068006A JP6800688A JPS63255258A JP S63255258 A JPS63255258 A JP S63255258A JP 63068006 A JP63068006 A JP 63068006A JP 6800688 A JP6800688 A JP 6800688A JP S63255258 A JPS63255258 A JP S63255258A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63068006A
Other languages
English (en)
Inventor
ピーター・エドワード・クロス
ジョン・エドマンド・アロウスミス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Ltd
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of JPS63255258A publication Critical patent/JPS63255258A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 僚業上の利用分野） 本発明は、心症状の治療に有用な抗不整脈剤である、あ
る一定のＮ−フェネチルアミノアルキルベンズアミド誘
導体に関する。
本発明の化合物は心筋肉と伝導組織とにおいて可能な作
用の持続期間を延長し、それによって早期刺激に対する
不応性を高める。従って、これらの化合物はバラガンウ
ィリアムス（ＶａｕｇｈａｎＷｔ　ｌ　Ｌ　ｔａｒｎｓ
　）の分類によるクラス■抗不整脈剤である〔抗不整脈
作用（Ａｓｔｉ−Ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ　Ａｃ−ｔ＜ｏ
ｎ）、イー、エイ、バラガンウィリアムス（Ｅ　、　Ａ
　、　Ｖａｕｇｈａｔｓ　Ｗｉ　Ｌ　！　ｔａｎｓ　）
、アカデミツクプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ
）、１９８０）。これらの化合物はインビトロとインビ
ボの両方で心房、心室および伝導組織において有効であ
るので、心室性および上里性細動を含めた多様な心室性
および上室性不整脈の予防と治療に有用である。これら
の化合物は悸動が行われる速度を変えないので、現在用
いられている薬物（大ていはクラスＩ）よりも不整脈を
促進または悪化させる傾向が小さく、神経学的副作用が
小さい。これらの化合物の幾つかは正の変力活性を有す
るため、ノしポンプ機能に障害のある患者に対して特に
有効である。
（発明の構成） 本発明は式： ％式％（１） 〔式中８１とＲ１はそれぞれ独立的にＣ１−Ｃ４アルキ
ルであり； Ｒ２と８３はそれぞれ独立的にＨまたはＣ１−Ｃ４アル
キルであり； Ｒ４はＨまたはＣ，−Ｃ４アルコキシであり；九は２．
３または４である〕 で示される化合物または薬剤学的に受容できるその塩で
ある。
式（１１の化合物の薬剤学的に受容できる塩には、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩もし
くは硫酸水素塩、リン酸塩もしくはリン酸水素塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−）ルエンスルホ
ン酸塩である。
化合物の幾つかは金穂塩、特にアルカリ土金稿塩および
アルカリ金属塩を形成することができる。
例を挙げるとナトリウム塩およびカリウム塩である。
Ｒ１とＲｓは両方ともＣＨ，であることが好ましく、Ｒ
”ｋｉＣＢ、またはＣＨ２ＣＨ３であることが好ましく
、ＢｍはＨであることが好ましく、Ｒ４はＨまたはＯＣ
Ｈ３であることが好ましく、外は２であることが好まし
い。
従って本発明の特に好ましい態様では、本発明ハＲ”　
カＣＨ，、Ｒ２カＣＨ８、Ｒ”　カＨ，Ｒ’　カフェニ
ル環の２位置に付着したメトキシ、Ｒ１がＣＭ、であり
、−ＮＨ８Ｏ，Ｒ”基がフェニル環の４位置に付着して
おり、外が２であるような式（１）の化合物である。
本発明はまた次式の新規な化合物をも提供する：〔式中
、Ｂ　２　、　Ｒ１，Ｂ　４および外は前記で定義した
通りであり、Ｒ＠とＲ？はそれぞれＮＨ，もしくはＮＯ
，ｆあるか、ｉｆｃ＋ｔＲ”　カ（ＣＩ−Ｃ，アル＋ル
）Ｓｏ、ＮＨであり、Ｒ７がＮＨ！またはＮｏ、である
〕これらの化合物は式（Ｉｌの抗不整脈性化合物の製造
に有効な中間体である。
式（１）の化合物は次式。
〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および九は前記で定義した通り
であり、ＲａはＮＨ，または（ＣＩ−Ｃ４アルキル）Ｓ
　Ｏ，ＮＨ−である〕 で示される化合物から、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル
クロリドもしくはプロミドまたは式〔（Ｃ，−Ｃ。
アルキル）　ＳＯ＊〕ｔＯの無水スルホン酸との反応に
よって製造する。
この反応は有機溶媒中、室温において反応物を数時間−
緒に攪拌することによって典凰的に行われる。スルホニ
ルハライドを用いる場合には、反応を一般にピリジン中
で実施するが、無水スルホン酸を用いる場合には塩化メ
チレンがより適当な溶媒沖である。治媒を除去して式（
Ｉ）の化合物を単離し、結晶化またはクロマトグラフィ
のような慣習的な方法によって精製する。Ｒ８がＮＨ，
である場合には、式（Ｉ）の生成物のＲ′と８５は使用
する特定の試薬に依存して当然同じになる。
Ｂ＆がＮＨ，である式（２）の出発物質は次の反応式に
示すような容易に入手可能な出発物（式中Ｒ１、ＨＲ，
Ｈ４および５は前記で定義した通りであり、Ｑは例えば
Ｃｔ、　Ｓデ、Ｉ、メタンスルホニルオキシ、フェニル
スルホニルオキシまたはｐ−）ルエンスルホニルオキシ
であり、好ましくはＢｒである）から製造することがで
きる。
（Ｖｌ） 十 （Ｉｌｌ） （Ｒ”＝ＮＨ，） 式（ＩＶ）と式（Ｖ）の化合物の間の初期反応は炭酸カ
リウムのような酸結合剤の存在下の有機溶媒中で反応物
を加熱することによって典型的に行われる。例えば、ア
セトニトリル中で反応物を１日または２日間還流させる
ことによって、反応が行われる。次に生成物（ＩＶ）を
炭素担体付きパラジウム上での接触水素化によって還元
して、式（２）のアミン出発物質（ＲａはＮＨ，である
）を得る。
Ｒ６が（Ｃ８Ｃａアルキル）Ｓｏ、ＮＨである式Ｃｍ）
の出発化合物は、次の反応式（Ｘは）・ロアン、好まし
くは４素であり、Ｑは前記で定義したような放出基であ
る）に示すように製造する：（■ （Ｖｌ） （ｆｆ） （ｍ） Ｒ＆＝Ｒ’ＳＯ，ＮＨ この方法では、式（■〕のアミンと例えばアジド−０−
メタンスルホニルアルカノールとを反応させてアジド（
■）を得、これを接触水素化によって還元してアミン（
ｆｌ）　（Ｒｓが水素である〕を得る。
望ましい場合には、この生成物を例えばアルキルハライ
ドとの反応によってアルキル化して、ＢＳがＣ，−Ｃ４
アルキルである式（［）の化合物を得ることができる。
次の段階でのアミンとペンゾイルノ・ライド（Ｘ）との
間の反応は例えばブタン−２−オンのような有機溶媒中
で等モル比の反応物を室温において、または短期間では
還流下において攪拌することによって典型的に行われる
。最後に生成物（ＸＩ）を既述したように還元して、式
（ＩＩＩ）の出発物質（Ｂａは（Ｃｒ　−Ｃ４アルキル
）Ｓｏ、ＮＨである）を得る。式（１）の生成物中のＲ
１と８１が異なることが好ましい場合にもこの経路を用
いることができる。
上記反応の全てが慣習的なものであり、これらの反応の
実施のために適当な試薬と反応条件は先行文献によって
、またここに述べる実施例を参照して当業者が充分圧知
るものである。
薬剤学的に受容できる塩は等モル量の遊離塩基と好まし
い酸を含む溶液を混合することによって容易に製造する
ことができる。塩は一般に溶液から沈殿する、または溶
媒を蒸発させて回収する。
心房不応性（ａｔｒｉａＬ　ｒａｆｒａｃｔｏｒｔ％−
ａｓ）に対する化合物の効果を測定することによって、
本発明の化合物の生物学的活性を評価する。このテスト
では、モルモットの右心房を生理的食塩溶液を含む浴に
入れ、１端をフォーストランスデユーサ−（ｆｏｒｃａ
　ｔｒａｓｃａｄｓｃｇｒ）に連結した。各８回目の基
本刺激（Ｓ、）後に早期刺Ｗ（Ｓｔ）を与えることＫよ
って、有効不応期（ＥＲＰ）を測定する。
Ｓ、　Ｓ、結合間隔を徐々に太き（して、Ｓ、が再現可
能に伝搬反応を導出するまでにする。この期間をＥＲＰ
と定義する。試験化合物を浴に加え、ＥＲＰを２５％高
めるために必要な化合物濃度を測定する（　ＥＤｔｓ　
）。生理的食塩溶液中でインキュベートしたモルモット
右乳頭筋においてもＥＲＰを測定する。筋肉のｌｆｉを
双極極板によって刺激し、反対端部では単極表面電極に
よって伝搬電気曲線図を記録する。上述のように外部刺
激法を用いてＥＲＰを測定する。刺激行為と電気曲線図
のピークとの間の間隔（すなわち作動が筋肉の長さに沿
って伝わるのに要する時間）を測定することによって、
デジタルストレージオシロスコープ（ｄｉｇｉｔａｌ　
ｓｔｏｒａｇｅ　ｏａｅｔｌｌｏｇａｏｐｍ）から伝導
時間が得られる。
心房および心室のＥＲＰは麻酔イヌおよび有意識イヌに
おける外部刺激法によっても、心房または右心室が定常
速度で作動しているとき測定することができる。
式（１）の化合物はヒトに対して使用する場合に、単独
でも投与できるが、一般には予定の投与経路と標準製剤
法とに基づいて選択した薬剤学的キャリヤとの混合物と
して投与する。これらの化合物は不整脈に罹患した患者
に投与されるが、不整脈が発現しそうなヒトにも予防的
に投与することができる。
これらの化合物は例えば澱粉もしくはラクトースのよっ
な賦形剤を含む錠剤として、または単独でもしくは賦形
剤を混合してカプセル剤として、または矯味矯臭剤もし
くは着色剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁剤として経
口投与することができる。また、これらの化合物は例え
ば静脈内注射、筋肉内注射または皮下注射のように、非
経口的に注射することもできる。非経口投与には、溶液
を血液と等張性にするために充分な塩またはグルコース
のような、他の溶質を含む無菌水溶液としてこれらの化
合物を用いることが最も適切である。
心房性細動および６呈性細動を含めた心室性および上室
性不整脈のような心症状の治療または予防的処置でヒト
に投与するためには、本発明の化合物の経口用量は平均
的な成人患者（７０〜）に対して１日に４分割量として
１〜７５ｍ９の範囲であると考えられる。従って、典型
的な成人患者には個々の錠剤またはカプセル剤は適当な
薬剤学的に受容できるビヒクルまたはキャリヤに含めて
、活性化合物１〜２５ｒｎ９を含むことができる。静脈
内投与量は必要に応じて１回賃につき０．５〜１０■の
範囲内であると考えられる。重度な心不整脈は正常なリ
ズムに運営に変えるために、静脈内経路で治療すること
が好ましい。これらの用量は治療を受ける対象の体重お
よび医師が決定する症状に依存して変えることができる
。
以上のように、本発明は上記で定義した通りの式（１１
の化合物または薬剤学的に受容できるその塩を薬剤学的
に受容できる希釈剤またはキャリヤと共に含む薬剤学的
組成物を提供する。
本発明はまた、式け）の化合物または薬剤学的に受容で
きるその塩または上記で定義したような薬剤学的組成物
の有効量をヒトに投与することから成る、ヒトの心不整
脈の予防法または軽減法をも提供する。
本発明はさらに、抗不整脈剤として使用するだめの式（
１１の化合物または薬剤学的に受容できるその塩を提供
する。
本発明はまた、心不整脈の予防または軽減用の薬物の製
造への式（Ｉｌの化合物または薬剤学的に受容できるそ
の塩の使用をも提供する。
本発明の化合物、式（■）の中間体およびこれらのだめ
のある一定の出発物質の製造を以下の実施例によって説
明する： 実施例１゜ ンズアミド エタノール（７０ｔｄ）と水（１０ｍ）の混合物中のＮ
−メチルエチレンジアミン（１０Ｆ、１３５ｍｍ□１ｍ
）の攪拌した溶液に、温度を４０℃以下に維持しながら
、４−ニトロベンゾイルクロリド（８，２ｆ　、　４４
　ｒｎｍｏｌｍ　）　　を滴加し、これと同時に４８％
臭化水素Ｈ（１１ｍｊ　、　１３５ｘｍｍｏ１ｍ）を滴
加し′た。混合物を還流温度で１時間加熱し、冷却し、
５℃で１晩保存した。沈殿を戸別し、Ｆ液を蒸発乾固さ
せた。残渣を水に入れ、酸性度を塩酸によってｐＨ１，
５に調節し、溶液を急冷し、濾過した。Ｆ液を水酸化ナ
トリウム溶液によって塩基性化し、塩化メチレン（５Ｘ
２５ＷＩｔ）によって抽出した。有機層を一緒にして、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸
エチルから再結晶して標題化合物（２，９ｒ、２９％）
を得た。融点１２０〜１２１℃。
実測値：　Ｃ，５３，Ｂ；Ｈ，５，９；Ｎ、１８．７Ｃ
ＩＯＨ１３Ｎ３０ｍとしての計算値：Ｃ，５３，８；Ｈ
，５，９；Ｎ、１８．８％ンズアミド ４−二トロベンゾイルクロリド（８，２？、４４ｍｍｏ
１ｇ）、４８％臭化水素酸（１１ｔｄ、１３５１ｎｍａ
ｔ　ｇ　）　　オ、ｌ：　ヒＮ−エチルエチレンジアミ
ン（１ｘ、９ｒ、ｘ３ｓ鴨ｍｏｌｅ）を実施例１の方法
に従って反応させて、標題化合物（３，Ｏ？、３３％）
を得た。融点９０〜９２℃。
実測値：Ｃ，５５，５；Ｈ，６，４；Ｎ、１７．６ｃ’
、、Ｈ，、Ｎ、ｏ、としての計算値：Ｃ，５５，７；Ｈ
，６，４；Ｎ、１７．７％実施例３゜ アセトニトリル（５０ｍ）中のＮ−２−（メチルアミノ
）エチル−４−二トロベンズアミト（１，５Ｗ　、　６
．７　ｍｍｏｊｓ　）、４−ニトロフェネチルプロミド
（１，５４Ｓ’　、　６．７１到Ｌｍ）および炭酸カリ
ウム（０，９３Ｓ’　、　６．７　ｒｐｈｍｏＬｍ）を
還流温度において２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣を水で希釈して、塩化メチレン（３Ｘ２０ｍ）で抽出
した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、食塩水
で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ
た。生成した油をシリカゲル上のクロマトグラフィによ
って精製し、メタノール（０〜２容童％まで）を含む塩
化メチレンで溶離した。
適当な両分を一緒にし、溶媒を蒸発させて標題化合物（
１，６ｒ、６４％〕を得た。
実測値：Ｃ，５８，０：Ｈ，５，３；Ｎ、１４．９５　
　、Ｃ，、Ｈ，、、Ｎ４０．としての計シ、値：Ｃ，５
８，１；Ｈ，５，４；Ｎ、１５．０５％Ｎ−２−（エチ
ルアミノ）エチル−４−ニトロベンズアミド（２？　、
　８．４　ｍｍｏｌｍ　）、４−ニトロフェネチルプロ
ミド（１，９４？　、　８．４　ｍｍｏｌｅ＞および炭
酸カリウム（１，１７５’　、　８．４　ｍｍｏＬｍ）
をアセトニトリル中で、実施例３の方法に従って加熱し
て、標題化合物（０，９Ｃ１）を得た。
実測値：Ｃ，５Ｂ、７５；Ｈ，５，９０；Ｎ、１４．３
Ｃ＋ｏＨｔｔＮ＜Ｏｓとしての計算値：（７，５９，１
；　　Ｈ，５，７；　　Ｎ、１４．３０％Ｎ−〔２−（
Ｎ’−４−ニトロフェネチル−Ｎ／−メチルアミノ）エ
チル−４−二トロベンズアミド（１゜２ｒ、３．２慣惧
ｏＬａ）る炭素担体付き５％パラジウム（０，１５ｆ）
を含むエタノール中で、水素雰囲気下（３，４５ｂａｒ
）において４時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、Ｆ液を蒸発乾燥させて油状物を得
、これに酢酸エチルを加えてすり混ぜ、蒸発させて標題
化合物（１，Ｏｒ、９９％）を得、これを精製せずに用
いた。
実測値：Ｃ，６７，９；Ｈ，７，９；Ｎ、１７．０Ｃ，
１，Ｈ２，、Ｎ４０．−０．２５　（ＣＨ３Ｃｏ、Ｃ，
Ｈ，）としての計算値二Ｃ，６Ｂ、２；Ｈ，７，８；Ｎ
、１６．７５％Ｎ−Ｃ２−（Ｎ’−４−ニトロフェネチ
ル＝Ｎ′−エチルアミノ）エチル−４−ニトロベンズア
ミド（０，８５？　、　２．２　ｍｍｏｌａ）を実施例
５の方法に従って水素化して、標題化合物（０，４８Ｐ
）を得た。
’　Ｈ−ｔｓ　、ｍ、　ｒ　、　（ＣＤＣ１Ｂ　）δ＝
７ＡＯ（Ｑ、４Ｈ）；６．９０（ｑ　、４Ｈ）；３．４
５（ｑ、４Ｈ）；２．７０（ｎｓ。
８Ｈ）；　１．０５（ｔ　、３Ｈ）。
メタンスルホニルクロ！Ｊ　）’（０，５５ｍｇ、　７
．０ｍｍｏ１ｍ）をピリジン（４０ｍ）中Ｎ−Ｃ２−（
Ｎ’−４−アミノフェネチル−Ｎ′−メチルアミノ）エ
チルクー４−アミノベンズアミド（０，９ｒ　、　３．
１悔ｓｏ　Ｌ　ｍ　）の攪拌した溶液に０℃において滴
加し、混合物を呈温において１８時間攪拌した。溶媒を
留去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液中に懸濁させ、
塩化メチレン（３Ｘ２０ｄ）によって抽出した。有機層
を一緒にして、炭酸水素ナトリウム溶液によって２回洗
浄し、食塩水によって３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、蒸発させて油状物を得、これをシリカ上での
クロマトグラフィによって精製し、メタノール（０〜５
容童％まで）を含む塩化メチレンによって溶離した。適
当な画分を一緒にし、蒸発させて標題化合物を無色泡状
物（０，６０Ｆ、４３％）を得た。
実測値：　Ｃ、５０，６５；Ｈ，６，１；Ｎ、　１１．
６Ｃ２０Ｈ□Ｎ４０．Ｓ占Ｈ，０としての計算値。
に’、５０．３；　　Ｈ，６，１；Ｎ、１１．７％タン
スルホンアミドベンズアミド Ｎ−Ｃ２−（Ｎ’−アミノフェネチル−Ｎ′−エチルア
ミノ）エチルクー４−アミノベンズアミド（０，４８１
？　、　１．４７　ｔｐｈｍｏｌｍ＞をメタンスルホニ
ルクロリド（０，２３−、３，０惰ｍｏｌｅ）と実施例
７の方法に従って反応させて、標題化合物（０，２６ｆ
）を得た。
実測値：　Ｃ、５１，９；Ｈ，６，４；Ｎ、　１１．４
Ｃ，ＩＨ，、Ｎ４０５Ｓ、としての計算値：Ｃ，５２，
３；Ｈ，６，３；Ｎ、１１．６％１、　２−７ジ）’−
０−メタンスルホニル−エタノール 塩化メチレン溶液中のメタンスルホニルクロリド（５，
７？　、　５　ｓｍｏｇｍ）を、塩化メチレン（８０ｗ
ｌｔ）中の２−アジドエタノールＣ４，３９，５０ｍｍ
ｏｌｅ）とトリエチルアミン（５，Ｏ？　、　５０　ｔ
％ｔｎｏｌａ）との攪拌した溶液に、％時間かけて滴加
した。２時間後に、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、さらに蒸発乾燥させて流動状の
油（７，Ｏｒ）として標題化合物を得た。
Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）メチルア
ミノン（６，１り、２６．８鴨惧ｏＬｍ）、２−アジド
−Ｏ−メタンスルホニル−エタノール（４，４？　、　
２６．７　ｍｍｏＬｍ　）および炭酸水素ナトリウム（
５ｖ）をアセトニトリル（１００ｍ）中で還流温度にお
いて２．５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を塩化メ
チレンで抽出した。抽出物を濾過し、溶媒を蒸発させた
。残渣をシリカ上でクロマトグラフィ精製し、メタノー
ル（０〜２容量％まで）を含む塩化メチレンによって溶
離した。適当な画分を一緒にして、蒸発させて、標題の
アジドな油状物（５，４？、６８％）として得た。
エタノール（５０ｔｔ／）中の上記生成物（０，９９゜
３３　ｔｎｍｏＬｇ）を炭素担体付き５％パラジウム触
媒（０，１１）の存在下、室温かつ水素雰囲気（３，４
５ｂａｒ）下において２時間攪拌した。反応混合物を濾
過し、蒸発させて標題のジアミンを粉末（０，５１ｖ、
６２％）として得た。融点９０〜９２℃。
実測値二Ｃ，５２，８；Ｈ，７，８：Ｎ、１５．２ＣＩ
２’ｂＩＮＳＯ１Ｓとしての計算値：（１’、５３．１
；Ｈ，７，８；Ｎ、１５．５％和物 ブタン−２−オン中のＮ−（４−メタンスルホンアミド
フェネチル）−Ｎ−メチル−エチレンジアミン（０，４
８？　、　１．９　ｔｙｃｍｏｌａ）と２−メトキシ−
４−二トロペンゾイルクロリド（０，４ｆ　、　１．９
１飼Ｌｍ）とを室温において４時間攪拌し、次に還流温
度において１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣を炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で希釈し、塩化メチ
レン（３Ｘ３０ｍ）で抽出した。−緒にした有機層を食
塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発
させて油状物を得、これをシリカ上でクロマトグラフィ
精製し、メタノール（０〜２容量％まで）を含む塩化メ
チレンによって溶離した。適当な画分な一緒にし、蒸発
させて標題化合物を泡状物（０，５１１，６４％）とし
て得た。
実測値：　Ｃ，，５２，０；Ｈ，５，８；Ｎ、１１．８
Ｃ２゜Ｈ２ａ＃＋ＱａＳ、　ｙ２Ｈ２０としての計算値
：Ｃ、５２，３；Ｈ，５，９；Ｎ、　１２．２％Ｎ−Ｃ
２−ＣＮ’−４−メタンスルホンアミドフェネチル−Ｎ
′−メチルアミノ）エチル〕−２−メトキシー４−ニト
ロベンズアミド（０，５Ｆ　、１．１９ｍｍｏｊｇ）を
実施例５の方法による接触水素化によって、標題化合物
に転化させた。収量０．４５ｒ。
’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣＬＢ）δ＝８．０Ｏ（ｄ、
ＩＨ）；７．１５（ｑ、４Ｈ）；６．３５（ｑ　、ＩＨ
）；６．２５（ｄ。
ＩＨ）；４．００（ｓ　、２Ｈ）；３．８５（ｓ　、３
ｆｆ）；３．５０（ｑ、２Ｈ）；２．９５（ｇ、３Ｈ）
；２．７５（ｄ。
２Ｈ）；２．７０（ｄ　、２Ｈ）；２．６５（ｑ　、２
Ｈ）；２．４０　（ａ　、　３Ｈ）。
Ｎ−Ｃ２−（Ｎ’−４−メタンスルホンアミドフェネチ
ル−Ｎ′−メチル−アミノ）エチル’３−４−アミノー
２−メトキシベンズアミド（０，４４ｒ。
１．０％ｍｏｌｅ）を、実施例７の方法に従ってメタン
スルホニルクロリド（０，０８１ｍ、１、Ｏｍｔｎｏｌ
ｍ）と反応させて、標題生成物（０，２３ｆ、４７％）
を得た。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） 〔式中Ｒ＾１とＲ＾５はそれぞれ独立的にＣ＿１−Ｃ＿
    ４アルキルであり； Ｒ＾２とＲ＾３はそれぞれ独立的にＨまたはＣ＿１−Ｃ
    ＿４アルキルであり； Ｒ＾４はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり；ｎ
    は２、３または４である〕 で示される化合物または薬剤学的に受容できるその塩。
  2. （２）Ｒ＾１とＲ＾５の両方がＣＨ＿３である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＾２がＣＨ＿３またはＣＨ＿２ＣＨ＿３であり
    、そしてＲ＾３がＨである特許請求の範囲第１項または
    第２項に記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＾４がＨまたはＣＨ＿３である特許請求の範囲
    第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. （５）ｎが２である特許請求の範囲第１項ないし第４項
    のいずれか１項に記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＾１がＣＨ＿３、Ｒ＾２がＣＨ＿３、Ｒ＾３が
    Ｈ、Ｒ＾４がフェニル環の２位置に付着したＣＨ＿３Ｏ
    であり、Ｒ＾５がＣＨ＿３であり、−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾
    ５基がフェニル環の４位置に付着しており、ｎは２であ
    る式（ I ）の化合物。
  7. （７）特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに
    記載の式（ I ）の化合物または薬剤学的に受容できる
    その塩を薬剤学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー
    とともに含む薬剤学的組成物。
  8. （８）薬物への使用、特に抗不整脈剤への使用のための
    、特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載
    の式（ I ）の化合物または薬剤学的に受容できるその
    塩。
  9. （９）特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに
    記載の式（ I ）の化合物または薬剤学的に受容できる
    その塩の心不整脈の予防または軽減用薬物の製造への使
    用。
  10. （１０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは特許請求の範
    囲第１項で定義した通りであり、 Ｒ＾６とＲ＾７はそれぞれＮＨ＿２もしくはＮＯ＿２で
    あるか、またはＲ＾６が（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）Ｓ
    Ｏ＿２ＮＨであり、Ｒ＾７がＮＨ＿２もしくはＮＯ＿２
    である〕によつて示される化合物。
JP63068006A 1987-03-20 1988-03-22 Ｎ−フェネチルアミノアルキル−ベンズアミド抗不整脈剤 Pending JPS63255258A (ja)

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