JPS63218697A - ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はジフルオルサイクロスクチン含有ポリープチド
に関する。

分子量約４０，０００のタンパク分解酵素レニンは腎臓
で産生され、血液中に分泌される。レニンは、天然血漿
糖タンパクであるアンジオテンシノーゲン全生体内で開
裂する作用を有することが知られている。ヒトアンジオ
テンシノーゲンの場合には、以下の式ｔＶするアンジオ
テンシノーゲン：Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１
１ｅ−Ｈ４ｓ−Ｐｒｏ−Ｐんｔｔ−Ｈ４ａ−Ｌｅｓ−Ｖ
ａｌ−１１ｅ−Ｈ４ｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｗ− のＮ−末端から１０番目のロイシンと１１番号のバリン
の両アミノｔＲ残基の間の結合を開裂する。

レニンのこの開裂作用によって生じた循環性のＮ−末端
デカイプチド（アンジオテンシン夏）は次いで生体内で
、アンジオテンシン冨として知られるオクタイプチドに
分解される。アンジオテンシン■は強力な昇圧物質、す
なわち血圧を有意に上昇させることのできる物質として
知られており、血管の収縮ならびにナトリウム保持ホル
七ンであるアルドステロンの副腎からの放出を引き起こ
すことによって作用すると考えられている。従って、レ
ニン−アンジオテンシン系はある種の高血圧およびうつ
血性心不全の発生要因に数えられてきた。

レニン−アンジオテンシン系による作用の悪影響を軽減
する一つの方法は、レニンのアンジオテンシノーゲン開
裂作用を阻害することのできる物質を投与することであ
る。抗レニン抗体、イブスタチン（ｐεｐｓｔａｔｉｎ
）’Ｊ３よび天然リン脂質化合物を含む多くのこのよう
な物質が知られている。ヨーロッパ特許出願第４５，６
６５号（１９８２年２月２日公開）は以下の式： ％式％： 〔式中、Ｘは水素ま次はアミノ°保護基であることがで
き、Ｙは欠落させることができ、Ｂは親油性アミノ醗残
基であり、Ｚは芳香族アミノ酸残基であり、Ｗはヒドロ
キシルであることができ、そしてＡはとりわけ以下の基
： Ｈ （ここでＲ１８よびＲ２は各々親油性または芳香族性９
鎖である）でありうる〕 で表わされる一連のレニン阻害性ポリペプチド訪導体金
開示する。この公開特許出願中に示された定義に従えば
、該出願はＡまたはＺのいずれかがスタチン（ｓｔａｔ
ｉｎｇ　）である場合またはＢがリジンでおる場合を企
図していない。

ヨー　ＣＩ　７　ハ特許出願第７７．０２８Ａ号（１９
８３年４月２０日公開）は、非末端のスタチｙまたはス
タチン誘導体残基を有する一連のレニン阻害性ポリペプ
チド化合物を開示する。これらの化合物中Ｋ）’！、フ
ェニルアラニン−ヒスチジン−スタチン配列を有する化
合物が含まれる。

ヨーロッパ特許出願第１３２，３０４Ａ号もまたレニン
阻害性抗高血圧剤としてスタチン含有ポリペプチドの使
用を開示しており、ヨーロッパ特許出願第１１４，９９
３Ａ号はレニン−阻害性抗高血圧剤として有用な、シク
ロスタチンを含有するボＩＪ　４プチドを開示する・ スタチンと類似のフルオルケトンを含むある種のポリペ
プチドがイブシンの阻害剤として報告きれている〔ゲル
ブ（Ｇｔｔｌｂ）ら、ａｉｏｃｈｅ＝ｓｔｒｙ　。

２４．１８１４（１９８５））。

問題を解決するための手段 １’、５−シクロヘキシル−（Ｓ）　−４−アミノ−（
Ｓ）または（Ｅ）　−３−ヒドロキシ−２，２−ジフル
オルベンタン醒および５−シクロヘキシル−４（Ｒ，Ｓ
）−アミノ−３−オキソ−２，２−ジフルオルインタン
酸がレニン阻害剤として有用であり、かつ高血圧および
うつ血性心不全の治療に用いうることが発見された。

本発明による一連の新規化合物は、以下の式二Ｒ１は炭
素原子数１〜３のアルコキシまたは炭素原子数１〜３の
アルキルアミノである）で表わされるポリペプチドおよ
びポリペプチド誘導体ならびにその薬学的に受容しつる
酸付加塩からなる。

Ｒ８が上記アルキルアミノである化合物が好まであり、
かつＲ１がメチルアミノである化合物が好適である。

Ｒ１が上記アルコキシである化合物もまた好ましい。と
りわけ、ＸがゝｑＨ′であり、かつＲＩδＨ がエトキシである化合物が好適である。

本発明の化合物は、以下の式： （式中、Ｒ１は炭素原子数１〜３のアルキルである〕 で表わされるケトン類およびその薬学的に受容しつる酸
付加塩をも包含する。

Ｒ３がメチルである化合物が好ましい。

前述した通り、本発明は生物学的に活性な化合物の薬学
的に受容しつる塩を包む。このような塩は投与量におい
て無毒な塩である。本発明化合物は塩基性基８よび酸性
基の両方を有しているので、酸付加塩およびアルカリ付
加塩のいずれもが可能である。薬学的に受容しつる酸付
加塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ９化水素酸塩
、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸
塩、コノ１り酸塩、グルコン酸塩２よびショ糖塩を含む
。薬学的に受容しつるアルカリ付加塩は、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマダネシ９ム
塩を含む。酸付加塩およびアルカリ付加塩の製造には公
知の方法を用いつる。

本明細書では記載を簡潔化するために、可能な場合には
個々のアミノ酸について通常使用されている略名を使用
する。例えば、フェニルアラニンに＠Ｐｈａ、　　ヒス
チジンＧＸ　Ｈ４８と略記する。アミノ保護基ｔ−ブト
キシカルボニルはＢＯＧ、ヒスチジンのイミダゾール上
のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルはｉｍＢ　ｏ　ｃと略記
する。

構造中にフッ素を含有する修飾シクロスタチンは以下の
式： （式中、Ｘは先に定義した通りである）で表わされる。

この構造は、Ｘが　ゝｑＨ／である場合には２．２−ジ
フルオルシクロヘキシル５ｔｃＬジフルオルーエピーシ
クロヘキシルｓｔａト命名すれる。対応するケトン類は
２．２−ジフルオルー３−オキソシクロヘキシルＳｔα
と命名される。

本発明化合物の構造に含まれる天然アミノ酸の全ては特
別に指定しない限り、天然に存在する配置であるＬ−配
置である。

以下の式： 島 （式中、Ｒ１は先に定義した通りであり、Ｒ８はインブ
チルまたはベンジルであり、そしてＹは、：、Ｃ−ｏま
たは′；ｃ−ｏｎでちる）で表わされる治療剤もまた本
発明の範囲に入ると思料され、本発明化合物と類似の方
法で製造される。

不発明化合物はヒ）１−含む哩乳動物においてインビボ
の抗高血圧作用を示す。この作用の少なくとも実質的な
部分は、本発明化合物がレニンによるアンジオテンシノ
ーゲンの開裂を阻害しつるために生じる。我々は以下の
メカニズム論に限足されるつもりはないが、本発明化合
物のレニン阻害作用のメカニズムは、本発明化合物がア
ンジオテンシノーゲンに比較してレニンに選択的に結合
する次めであると思われる。本発明化合物はカテプシン
Ｄのような他の有益な酵素に対するのと同様に、レニン
に選択的な酵素阻害作用を示す。上記化合物は低分子量
であるために水性媒体に溶解しやすく、従って経口投与
が可能であり、筐た経済的にも実際的なコストで合成し
うろ。本発明化合物はうつ血性心不全に対しても有用で
ある。

本発明化合物は当業者に公知の方法によって製造できる
。好ましい化学合成の基本的なサブユニットは、アミノ
酸残基の非保護アミノ基を、アシル化反応の為に活性化
されたカルボキシル基と２個のアミノ酸残基間のペプチ
ド結合を形成するためのそれ自身のα−窒素に結合した
適当な保護基とを有するアミノ酸でアシル化し、続いて
前記保護基を除去することからなる。このカップリング
−脱保護の合成サブユニットは、分子構造のＣ末端から
始まｖＮ−末端へと順次繰り返して実施してポリペプチ
ドを合成する。本発明化合物の合成に使用するアミノ酸
は、α−７ミノ保護およびα−アミノ非保護の形で遊離
酸、塩およびエステルとして市販されている。

２．２−ジフルオルシクロヘキシルｆｌｅａの骨格を形
成する中間体の合成は、まずＮ−１−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニナルをプロムシフルオル酢酸エ
チルとカップリングさせて以下の構造： を有する３−８およびＲエピマーの混合物を生成するこ
とである。

ｉられたエステルをアルキルアミンでアンモノリシスす
ることによって対応するＮ−アルキルアミドを合成する
。

前記アミド１九はエステルをジオキサン中の塩酸で処理
すると、アミン部分からｔ−ブトキシカルボニル保護基
が脱離する。得られるアミノエステルまたはアミドを１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジシクロへキシ
ルカルボジイミドを用いてＨａ　ａＰｋ　ｍＨ４ａ　（
ｉｍＢｔｓ　ｏ　）でアシル化すると、最終生成物の１
つ前の化合物を与える。イミダゾールの保護基を酢酸−
水で除去することによって最終生成物が得られる。

本発明のケトン含有ポリペプチドは、対応するＣＢ）ま
たは（Ｓ）ヒドロキシポリペプチドをジメチルスルホヤ
シトおよび無水トリクロル酢酸を用いて酸化することに
よって製造することができる。

レニンのアンジオテンシノーゲン開裂作用阻害剤として
の本発明化合物の活性は、（１）インビトロにおけるレ
ニンのアンジオテンシノーゲン開裂作用を阻害する能力
、および（２）インビボにおける外因性レニン−誘導化
血圧応答に拮抗する能力を研究することによって測定す
ることができる。

本発明化合物は、経口または非経口投与のいずれかによ
って抗高血圧剤として投与することができるが、患者の
便宜と苦痛がないことから経口投与が好ましい。一般に
、これらの抗高血圧化合物は１日に体重１＃当り約０．
５■〜約５０１１９経口投与され、非経口投与の場合に
は、１日に体重１＃当り約０．１η〜約５１１ｇ投与す
る。しかし、治療すべき患者の状態および投与する化合
物の種類によって投与量は必然的に変化するであろう。

通常、治療は低投与量で開始し、必要な場合にのみ内科
医によって増量される。本発明化合物は、薬学的に受容
しうろ担体と組み合せて前記したいずれかの方法によっ
て投与することができ、また投与は一回投与又は多数回
投与とすることができる。

本発明の新規化合物は、各種投与剤形で経口的に投与す
ることができる。すなわち、各種の薬学的に受容しうる
不活性担体と共に錠剤、カプセル剤、ドロップ、トロー
チ、硬質キャンディ−１粉剤、スプレー、水性懸濁剤、
エリキシル、シロップ等の剤形とすることができる。前
記担体は固形稀釈剤または充填剤、滅菌水溶性媒質およ
び各種の無毒性有機溶剤を包含する。更に、前記経口製
剤は通常使用される型の各種添加物により適宜甘味付け
および／または着香することもできる。一般に、本発明
化合物は、所望の単位投与量を供給するのに十分な量を
含むように、全組成物巾約０．５〜９０重量％の濃度で
経口投与製剤中に存在する。

経口投与の目的のためには、デンプン、好１しくはポテ
トデンプンまたはクズデンプン、アルギン酸およびある
樵のケイ酸塩錯体のような各種崩壊剤と共に、またポリ
ビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴ
ムのような結合剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウムおよび燐酸カルシウムを含む錠剤とすることが
できる。

更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化のために繁用
される。同様なタイプの固形組成物が軟質および硬質ゼ
ラチンカプセル中の充填剤として使用でき、そのための
好適な物質はラン）　−スまたは乳糖Ｃｔｎｉｌｋ　ａ
％ｆｆ８デ）や高分子量ポリエチレングリコールを含む
。水性懸濁剤および／またはエリキシルが経口投与剤と
して望ましい場合には、本質的な活性成分を水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその各
種組合せのような稀釈剤と共に各種甘味料または着香料
、着色物質または染料と、そして所望により乳化剤およ
び／または懸濁剤と組み合せることかできる。

実施例 以下の実施例によって本発明を更に詳しく説明するが、
これは伺ら本発明を限定するものではない。

実施例１゜ ＥｏｅＰｈｍＨ４ｍ　−２ｖ　２−ジフルオルシクロへ
キシルＳムＮ−メチルアミドＣＸ＝Ｃ，ＨおよびＲ１＝
百 ＮＨＣＨ，）　　　　　　　　　　０ＨＩＡ、　５−シ
クロヘキシル−Ｃ８）　−４−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−ＣＢ）　−３−ヒドロキシ−２，２−ジフルオ
ルペンタン酸エチルおよび３−　（Ｓ）エピマー 乾燥テトラヒドロフラン４ｄ中の亜鉛末０．７９８ｆ（
塩酸水溶液、エタノール、エーテルで洗浄し、乾燥する
ことによって活性化）に攪拌下、２５℃で四塩化チタン
０．１７９−を加え、得られるスラリーを１５分間攪拌
し、次いで０℃に冷却した。

この懸濁液に、乾燥テトラヒドロンラン４１中のｆｌ製
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−へキサヒドロ−Ｌ−フェ
ニルアラニナル１．０４ｆおヨヒプロムジフルオル酢酸
エチル０．５２−溶液を３分間かけてカニユーレにより
添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、再度四塩化チ
タン０．１７９ｄを加えた。この混合物を１５分間攪拌
下に放置し、次いで激しく攪拌しながらエーテル／氷／
重炭酸ナトリウム溶液中へ注いだ。エーテル抽出物を集
め、飽和重炭酸ナトＩＪウム溶液および食塩水で洗浄し
、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去
した残渣（１，４１を、酢酸エチル−ヘキサン（１：６
．１７ｇ）を初期溶離液として用いてシリカ１３０ｔの
クロマトグラフに付した。溶離液を酢酸エチル−ヘキサ
ン（に５）に変えることによって、極性の低い３−　Ｃ
Ｂ）異性体４６０■を、極性の高い３−　Ｃ８）異性体
４５３Ｗｑとを得た。

１Ｂ、５−シクロヘキシル−Ｃ８）−４−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−ＣＢ）　−３−ヒドロキシ−２，２
−ジフルオルペンタン酸Ｎ−メチルアミド メタノール２−中の５−シクロヘキシル−（Ｓ）−４−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ）　−３−ヒドロ
キシ−２，２−ジフルオルペンタン酸エチル２１５岬溶
液を２５℃で過剰のメチルアミンで処理し、この反応混
合物を栓付フラスコに入れて２時間攪拌した。反応混合
物を真空中で濃縮し、残渣をまず酢酸エチル−ヘキサン
（１：　５、ｙ／ｗ）５００ｍｇを溶噴液として用いる
シリカ１０Ｆのクロマトグラフに付し、次いで酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１、ｗ／ｗ　）を用いる第２のクロ
マトグラフに付すことによって目的生成物１５５℃ｇを
得た。

ＩＣ１５−シクロヘキシル−Ｃ８）　−４−アミノ−（
／？）−３−ヒドロキシ−２，２−ジフルオル５−シク
ロヘキシル−（Ｓ）　−４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−（Ｒ）　−３−ヒドロキシ−２゜２−ジフルオル
ペンタン酸Ｎ−メチルアミド（１３９１１Ｐ）を２５℃
で４Ｎ塩化水素−ジオキサン２ｄ中に溶解した。１時間
後にこの混合物を真空下に濃縮し、残渣を乾燥すること
によって生成物１１９■を黄色粉末として得た。

ＩＤ、　　ＢｔｓｃＰｈａＨ４ａ（ｉｍＢｏｅ＞−２，
２−ジフルオルシクロヘキシル５ｔａＮ−メチルアミド
塩化メチレン１１中の５−シクロヘキシル−Ｃ８）　−
４−アミノ−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２゜２−ジフル
オルペンタンａＮ−メチルアミド塩酸塩１１５！１９に
、０℃でトリエチルアミン０．０６９ｍ、　ＥａｅＰｈ
ｍＨ４ａ　（ｉｍＢｏａ　）　２１１１１９．１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール９７ＭＩｙを加え、数分間攪
拌した後にジシクロへキシルカルボジイミド８７１１９
を加え念。この混合物を０℃で５〜６時間攪拌し、次い
で２５℃まで放置して温め、該温度で更に１２時間攪拌
した。この混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗
浄し、洗液とＦ液を合わせて濃縮乾燥した。残渣を再び
酢酸エチルに溶解し、この溶液をＩＮ水酸化ナトリウム
溶液（２Ｘ２ｄ）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣を塩化
メチレン中の０．５．１．０．２．０．４．０および６
、Ｏチエタノール各２００＋＋ｊを用いてシリカ１３９
のクロマトグラフに付した。該当する画分を集めて濃縮
乾燥することによって無色の泡状物２０９■を得た。

ＩＥ、　　ＢｏｅＰｈｇＨイｍ−２，２−ジフルオルシ
クロヘキシル５ｔａＮ−メチルアミド 氷酢酸１．６ｄ中のＢｏ　ａｓｈ　ａＨ４ａ　（ｔｍＢ
ｏ　６　）　−２，２−ジフルオルシクロヘキシル５ｔ
ａＮ−メチルアミド２００１９に水０．４１を加え、こ
の反応混合物を２５℃で２．５時間攪拌し、次いで０℃
で１５時間攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、残留物
質をジエチルエーテルと同時蒸留することによって白色
粉床の生成物１８０■を得た。

’Ｈ−ＮＭＥ、ＤＭＳＯ−ｄ、、２５０罰り１部分的。

ＴＭＳからのｐｐ惰：　１．３２　（ｓ　、　９Ｈ，Ｂ
ｏｇ）　；　２．６９（ｄ　、　３Ｈ，ＣＨ，Ｎ）　；
　３．３８および４．１７　（溝、２Ｂｇａ）；３．９
７．４．４８．８．０９、および８．８２（ｍ。

ｌＨｇａ）　；　６．８７および７．５８　（ａ　ｅ　
Ｉ　Ｈａ　ａ　ｔイミダゾリルＣＨ）、又は７．５８（
鴨、ＩＨ）、７．０８（ｄ　、　１ｆｆ）　；　７．１
５−７．３５　（憔、約６Ｈ，芳香族）。

実施例２゜ ＢｏｅＰｈａＨ４ｓ　−２＃　２−ジフルオルーエピー
シク２Ａ、　５−シクロヘキシル−Ｃ８）−４−１−ブ
トキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２
，２−ジフルオルペンタン酸Ｎ−メチ５−シクロヘキシ
ル−Ｃ８）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ
）−３−ヒドロキシ−２゜２−ジフルオルペンタン酸エ
チル（実施例ＩＡの化合物）１２２．５■を出発物質と
して用いて、実施例ＩＢの方法を実施した。ただし、反
応混合物は２５℃で４時間攪拌した。目的生成物をオフ
ホワイト粉末として９７チの収率で得た。

２Ｂ、　５−シクロヘキシル−Ｃ８）　−４−アミノ−
（，５）−３−ヒドロキシ−２，２−ジフルオルペンタ
ン酸Ｎ−メチルアミド塩酸塩 ５−シクロヘキシル−（Ｓ）　−４−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−（Ｓ）　−３−ヒドロキシ−２゜２−ジ
フルオルペンタン酸Ｎ−メチルアミド９９■を用いて実
施例ＩＣの方法を実施することにより、目的生成物を黄
色粉末として定収率で得た。

２Ｇ、　　ＢｏｅＰｈａＨ４ａＣ４ｍＢ＠ｅ　）　−２
＋　２−ジフルオルーエピーシクロヘキシル５ｔａＮ−
メチルアミド ５−シクロヘキシル−Ｃ８）　−４−アミノ−（Ｓ）−
３−ヒドロキシ−２，２−ジフルオルペンタン酸Ｎ−メ
チルアミド塩酸塩８２．６１ｎＩｉを用いて、実施例Ｉ
Ｄの方法をそのまま実施することにより、目的生成物を
無色泡状物として６２チの収率で得た。

２１）、　　ＢｏｃＰｈｍＨ４ａ−２，２−ジフルオル
ーエピＢｏｃＰｈｅＨ４ａＣｔｍＢｏｃ）−２、２−ジ
フルオルーエピーシクロヘキシル５ｔａＮ−メチルアミ
ド１１９．７ηを用いて、実施例ＩＥの方法をそのまま
実施することＫより、目的生成物を無色粉末として定収
率で得た。

”Ｈ−ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６．２５０惰Ｈ震２部分的
、ＴＭＳからのｐｐｍ：　１．３２　（＃　、　９Ｈ＃
　Ｅｘａ）　ｅ　２．７０Ｃｄ、３Ｈ，ＮＣＨ，）：３
．ＯＣ嘱、　２−３Ｈ）　；　３．９６−４．２７（重
複溝、　３ｆｆ）　：　４．５１　（、、Ｉｆｆ）　；
６．８８および７．４８Ｃａ＋ＩＨａａ、イミダゾリル
ＣＨ）ニア、１−７．３５（ｓ、６−８Ｈ，芳香族およ
びＮＨ）ニア、８４．７．９５、および８．６０　（惰
、ＩＨ−α、ＮＨ）。

実施例３゜ ＥｏｃＰｋｅＨイａ−２，２−ジフルオルククロヘキシ
ルＥｔａエチルエステルＣＸ＝（、ＨおよびＥ、＝Ｃ，
Ｈ，）δＨ ３Ａ、　５−シクロヘキシルーＣＥ）−４−アミノ−（
Ｒ）　−３−ヒドロキシ−２，２−ジフルオルペンタン
酸エチル塩酸塩 ５−シクロヘキシル−Ｃ３）−４−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−ＣＲ）　−３−ヒドロキシ−２゜２−ジフ
ルオルペンタン酸エチル７６ηに４Ｎ塩化水素−ジオキ
サン２１Ｌｅで２５℃において３０分処理した。この混
合物を真空中で濃縮乾燥することによって、目的生成物
５７９を無色粉末として得た。

３Ｂ、　　ＢａｃＰｈａＨ４ａ（ｉｍＢａｍ）−２＃　
２−ジフルオルシクロヘキシルＥｔａエチルエステル実
施例ＩＤの方法に従って、塩化メチレン０．５ｄ中の５
−７クロヘキシルーＣ８）　−４−アミノ−（Ｒ）　−
３−ヒドロキシ−２，２−ジフルオルペンタン酸エチル
５３１！ｑをトリエチルアミン０．０３ｄで中性化し、
１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール４２■とジシクロ
へキシルカルボジイミド３６岬とを用いてＢｏａＰｈａ
Ｈ４ａＣ４ｔｍＢｏｅ）　８９１１９とカップリングさ
せた。２チエタノールー塩化メチレンを溶離液として用
いるシリカ４ｔのクロマトグラフィーで精製して、黄色
泡状の生成物１０４Ｍ９を得た。

３Ｃ，ＢｏａＰｈａＨ４ａ　−２、２−ジフルオルシク
ロヘキシルＥｔａエチルエステル ＢｏｃＰ五−Ｈ４ａＣ４ｍＢｏｃ）　　２　ｔ　２−ジ
フルオルシクロヘキシルＳｔａエチルエステル９９１ｑ
ｔ［ａｌ−水（４：１、ｗ／ｗ）　１．５−中に溶解し
、２５℃で１８時間攪拌した。この混合物を真空中で濃
縮し、ジエチルエーテルと同時蒸留した後、一定重量に
なるまで乾燥することによって、生成物８７岬を無色泡
状物として得た。

同様に、５−シクロヘキシル−（＆）−４−１−ブトキ
シカルボニルアミノ−（Ｓ）　−３−ヒドロキシ−２，
２−ジフルオルペンタン激エチルヲ用いて実施例３Ａ〜
３Ｃの方法を実施することによって、ＥｏｃＰｈａＨ４
ａ　−２＊　２−ジフルオルーエピーシクロヘキシルＳ
ｅａエチルエステルを製造した。

”Ｈ−ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ＠　＊　３００　ｍＨｚ　
ｍ部分的、ＴＭＳからのｐｐ鴨：１．２７（ｔ、３Ｈ，
エチルＣＨ，”）　；１．３０（ｓ　、　９Ｈ，Ｂｏａ
）　；２．７０．３．９０、および４．４４（ｍ、ｉＨ
ｇａ）；２．９０および４．１６（ｓ。

２Ｈｇａ）；４．２９（ｑ、２ｆｆ、エチルＣＭ、）　
；　６．８６および７．５２（ｇ、１Ｈ１８，イミダゾ
リルＣＨ）；７．０５．７．６５、および８．１３　（
ｄ　、　Ｉ　Ｈａａ　、ＮＨ）　ニア、１５−７．３５
　Ｃ％、芳香族およびＮＨ，６−７Ｈ）。

実施例４゜ ＢｔｓｅＰｈａＨ４ａ　−２、２−ジフルオルー３−オ
キソシクロヘキシル５ｔａＮ−メチルアミド（Ｒ，＝ｃ
Ｈ，）乾燥塩化メチレン５００μｔおよびジメチルスル
ホキシド１５０　ｐＬ中にＢｏａＰｈａＨｉｍ　−２＋
　２−ジフル、オルシクロヘキシルＥｔａ　４６．０■
ヲ溶解して一５０℃に冷却した溶液中に、無水トリクロ
ル酢酸６５μｔを加え、この反応混合物を−５０〜−５
５℃で１時間攪拌した０次いでトリエチルアミン１４８
μｔｔ−加えて反応混合物を室温にまで温めた。３５分
後に黄色溶液を分液ロートに移し、これに塩化メチレン
５０ｇｊを加えた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（２ｘ２ｄ）で抽出し、分離して硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を真空中で除去して、橙色油状物を得た
。これをＣＩ＠５ｅｐ−Ｐａｋ■充填カラムに水−メタ
ノール（１：　１．　　！／ｆ）で装填し、クロマトグ
ラフを行った。水−メタノール（１：１）５ｍｇ、次い
で１００％メタノールで試料を溶出し、０．５ｄずつ分
画した。１１〜１６分画を合わせて溶媒を除去すること
によって生成物３０．８９を黄色固体として得た。

”Ｈ−ＮＭＲ，ＣＤＭＳＯ−ｄａ、３００ｍＨｚ、部分
的）ＴＭＳからのｐｐｆｉ　：　１．２８　（ｓ　、　
９Ｈ＋　Ｂｏｇ　）、０．９（ｍ、２＃）、１．２（惰
）、１．６（溝）、２．７（＆＃、３Ｈ。

Ｎ−ＣＨ，）、２．９５　（憔）、４．１７（悔、ＩＨ
）、４．６（ｆｌ＆、１＃）、４．８２（悟、ＩＨ）、
６．８７（慣、ＩＨ）、７．０５（ｍ、ＩＨ）、７．２
（鴨、芳香族）、７．５８（＃。

イミダゾールＣ−４）、８．２．８．３．８．５および
９．１５（ｓ　、各ＩＨ）。

製造例Ａ Ｎ−１−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ　−Ｎ　（ｉ惰−ｔ　−７’　）キシカルボニル−ヒ
スチジン（ＢｏｃＰｈｅＨ４ａＣｉｍＥｏｅ　））Ａ、
Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチル
エステル ジクロルメタンｌｔ中のＬ−ヒスチジンメチルエステル
ニ塩酸塩３６．４９のスラリーを５℃に冷却し、トリエ
チルアミン５２１で処理した。１０分後にＢｏｇ　−Ｌ
　−フェニルアラニン４０２を加え、次いで１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール３０．６？を加え、更に５分後
にジシクロへキシルカルボジイミド３０．８ｔを加え、
この混合物を０℃で４時間、続いて２０℃で９０時間攪
拌した。次いでこの混合物を濾過し、戸遇した固形物を
ジクロルメタンで洗浄し、得られる有機層を合わせて濃
縮し、残渣を酢酸エチルｌｔ中に溶解した。１０分間攪
拌した後、混合物を濾過し、ｐ液をＩＮ水酸化す）ＩＪ
ウム（３Ｘ１５０＋ｗｊ）および食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮することによって無色固形
物４５．９９を得た。これは更に精製することなく次の
工ａＢに用いた。

Ｂ、　　ＢｏｅＰｈａＨ４ａＣ４ｍＥｏｅ）工程Ａ、の
固形生成物４０９をメタノール６００ｄに溶解して水２
００−を加えた。この冷却（０℃）混合物を無水炭酸カ
リウム４０ｔで処理し、１５〜２０℃で２．５時間、次
いで２８℃で１．５時間攪拌し、１０℃に冷却し、１２
Ｎ塩酸でｐＨ４，２に調整した。この溶液を約２５０−
に濃縮し、水７０１７を加え、次いでジオキサン６６０
ｘＪを加えた。０℃における。Ｈを１３．５にし、ジ−
ｔ−ブチルジカーボネート２９ｄを加えた。０．５時間
後（この間に温度を２０℃に上げた）にｊＨを９．５に
下げ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１０ｄを加えた。

１時間後にｐＨは８．０となり、ＲＰ−ＨＰＬＣで測定
したところ反応は完了していた。

混合物を濃縮してジオキサンを除去し、水３００ｄを加
えた。続いて混合物をエーテルで２回洗浄し、酢酸エチ
ル５００ｇｇを加え、濃塩酸で１０℃におけるｐＨを１
．２とした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回
洗浄した。酢酸エチル層を合わせて水および食塩水で洗
浄し、硫酸す）　Ｉ）ラムで乾燥し、これを濃縮し、エ
ーテルと数回同時蒸留した後、２５℃で一定重量になる
まで乾燥することによって、無色泡状物を得た、重量４
４２、ゾルパックスＣ１１ｏｒ　ｈａｓ　）　Ｃ−８カ
ラム（２５ｃｙｓＸ４、６　ｍ　）でアセトニトリルと
０．１Ｍリン酸塩（ｐＨ２，１）の６０対４０の容量比
の混合物を用いるＨＰＬＣを行い、２１４％ｍ％１．５
ｄ／分での保持時間３２３（全吸光度の９４チを１０分
までに検出）。

ρつ”・］７１： （外５名）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼および
   ▲数式、化学式、表等があります▼からなる 群から選択され、Ｒ＿１は炭素原子数１〜３のアルコキ
   シおよび炭素原子数１〜３のアルキルアミノからなる群
   から選択される） で表わされる化合物およびその薬学的に受容しうる酸付
   加塩。
2. （２）Ｒ＿１が炭素原子数１〜３のアルキルアミノであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１がメチルアミノであり、そしてＸが▲数式
   、化学式、表等があります▼である特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿１がメチルアミノであり、そしてＸが▲数式
   、化学式、表等があります▼である特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１が炭素原子数１〜３のアルコキシである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿１がエトキシであり、そしてＸが▲数式、化
   学式、表等があります▼である特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。
7. （７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は炭素原子数１〜３のアルキルである） で表わされる化合物およびその薬学的に受容しうる酸付
   加塩。
8. （８）Ｒ＿２がメチルである特許請求の範囲第７項記載
   の化合物。