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JPS63218697A - ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド - Google Patents

ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド

Info

Publication number
JPS63218697A
JPS63218697A JP61260560A JP26056086A JPS63218697A JP S63218697 A JPS63218697 A JP S63218697A JP 61260560 A JP61260560 A JP 61260560A JP 26056086 A JP26056086 A JP 26056086A JP S63218697 A JPS63218697 A JP S63218697A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compounds
amino
renin
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP61260560A
Other languages
English (en)
Inventor
デニス・ジェイ・フーヴァー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of JPS63218697A publication Critical patent/JPS63218697A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08Tripeptides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

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  • Biochemistry (AREA)
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  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はジフルオルサイクロスクチン含有ポリープチド
に関する。
分子量約40,000のタンパク分解酵素レニンは腎臓
で産生され、血液中に分泌される。レニンは、天然血漿
糖タンパクであるアンジオテンシノーゲン全生体内で開
裂する作用を有することが知られている。ヒトアンジオ
テンシノーゲンの場合には、以下の式tVするアンジオ
テンシノーゲン:Asp−Arg−Val−Tyr−1
1e−H4s−Pro−Pんtt−H4a−Les−V
al−11e−H4s−Sar−Glw− のN−末端から10番目のロイシンと11番号のバリン
の両アミノtR残基の間の結合を開裂する。
レニンのこの開裂作用によって生じた循環性のN−末端
デカイプチド(アンジオテンシン夏)は次いで生体内で
、アンジオテンシン冨として知られるオクタイプチドに
分解される。アンジオテンシン■は強力な昇圧物質、す
なわち血圧を有意に上昇させることのできる物質として
知られており、血管の収縮ならびにナトリウム保持ホル
七ンであるアルドステロンの副腎からの放出を引き起こ
すことによって作用すると考えられている。従って、レ
ニン−アンジオテンシン系はある種の高血圧およびうつ
血性心不全の発生要因に数えられてきた。
レニン−アンジオテンシン系による作用の悪影響を軽減
する一つの方法は、レニンのアンジオテンシノーゲン開
裂作用を阻害することのできる物質を投与することであ
る。抗レニン抗体、イブスタチン(pεpstatin
)’J3よび天然リン脂質化合物を含む多くのこのよう
な物質が知られている。ヨーロッパ特許出願第45,6
65号(1982年2月2日公開)は以下の式: %式%: 〔式中、Xは水素ま次はアミノ°保護基であることがで
き、Yは欠落させることができ、Bは親油性アミノ醗残
基であり、Zは芳香族アミノ酸残基であり、Wはヒドロ
キシルであることができ、そしてAはとりわけ以下の基
: H (ここでR18よびR2は各々親油性または芳香族性9
鎖である)でありうる〕 で表わされる一連のレニン阻害性ポリペプチド訪導体金
開示する。この公開特許出願中に示された定義に従えば
、該出願はAまたはZのいずれかがスタチン(stat
ing )である場合またはBがリジンでおる場合を企
図していない。
ヨー CI 7 ハ特許出願第77.028A号(19
83年4月20日公開)は、非末端のスタチyまたはス
タチン誘導体残基を有する一連のレニン阻害性ポリペプ
チド化合物を開示する。これらの化合物中K)’!、フ
ェニルアラニン−ヒスチジン−スタチン配列を有する化
合物が含まれる。
ヨーロッパ特許出願第132,304A号もまたレニン
阻害性抗高血圧剤としてスタチン含有ポリペプチドの使
用を開示しており、ヨーロッパ特許出願第114,99
3A号はレニン−阻害性抗高血圧剤として有用な、シク
ロスタチンを含有するボIJ 4プチドを開示する・ スタチンと類似のフルオルケトンを含むある種のポリペ
プチドがイブシンの阻害剤として報告きれている〔ゲル
ブ(Gttlb)ら、aioche=stry 。
24.1814(1985))。
問題を解決するための手段 1’、5−シクロヘキシル−(S) −4−アミノ−(
S)または(E) −3−ヒドロキシ−2,2−ジフル
オルベンタン醒および5−シクロヘキシル−4(R,S
)−アミノ−3−オキソ−2,2−ジフルオルインタン
酸がレニン阻害剤として有用であり、かつ高血圧および
うつ血性心不全の治療に用いうることが発見された。
本発明による一連の新規化合物は、以下の式二R1は炭
素原子数1〜3のアルコキシまたは炭素原子数1〜3の
アルキルアミノである)で表わされるポリペプチドおよ
びポリペプチド誘導体ならびにその薬学的に受容しつる
酸付加塩からなる。
R8が上記アルキルアミノである化合物が好まであり、
かつR1がメチルアミノである化合物が好適である。
R1が上記アルコキシである化合物もまた好ましい。と
りわけ、XがゝqH′であり、かつRIδH がエトキシである化合物が好適である。
本発明の化合物は、以下の式: (式中、R1は炭素原子数1〜3のアルキルである〕 で表わされるケトン類およびその薬学的に受容しつる酸
付加塩をも包含する。
R3がメチルである化合物が好ましい。
前述した通り、本発明は生物学的に活性な化合物の薬学
的に受容しつる塩を包む。このような塩は投与量におい
て無毒な塩である。本発明化合物は塩基性基8よび酸性
基の両方を有しているので、酸付加塩およびアルカリ付
加塩のいずれもが可能である。薬学的に受容しつる酸付
加塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ9化水素酸塩
、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸
塩、コノ1り酸塩、グルコン酸塩2よびショ糖塩を含む
。薬学的に受容しつるアルカリ付加塩は、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマダネシ9ム
塩を含む。酸付加塩およびアルカリ付加塩の製造には公
知の方法を用いつる。
本明細書では記載を簡潔化するために、可能な場合には
個々のアミノ酸について通常使用されている略名を使用
する。例えば、フェニルアラニンに@Pha、  ヒス
チジンGX H48と略記する。アミノ保護基t−ブト
キシカルボニルはBOG、ヒスチジンのイミダゾール上
のN−t−ブトキシカルボニルはimB o cと略記
する。
構造中にフッ素を含有する修飾シクロスタチンは以下の
式: (式中、Xは先に定義した通りである)で表わされる。
この構造は、Xが ゝqH/である場合には2.2−ジ
フルオルシクロヘキシル5tcLジフルオルーエピーシ
クロヘキシルstaト命名すれる。対応するケトン類は
2.2−ジフルオルー3−オキソシクロヘキシルStα
と命名される。
本発明化合物の構造に含まれる天然アミノ酸の全ては特
別に指定しない限り、天然に存在する配置であるL−配
置である。
以下の式: 島 (式中、R1は先に定義した通りであり、R8はインブ
チルまたはベンジルであり、そしてYは、:、C−oま
たは′;c−onでちる)で表わされる治療剤もまた本
発明の範囲に入ると思料され、本発明化合物と類似の方
法で製造される。
不発明化合物はヒ)1−含む哩乳動物においてインビボ
の抗高血圧作用を示す。この作用の少なくとも実質的な
部分は、本発明化合物がレニンによるアンジオテンシノ
ーゲンの開裂を阻害しつるために生じる。我々は以下の
メカニズム論に限足されるつもりはないが、本発明化合
物のレニン阻害作用のメカニズムは、本発明化合物がア
ンジオテンシノーゲンに比較してレニンに選択的に結合
する次めであると思われる。本発明化合物はカテプシン
Dのような他の有益な酵素に対するのと同様に、レニン
に選択的な酵素阻害作用を示す。上記化合物は低分子量
であるために水性媒体に溶解しやすく、従って経口投与
が可能であり、筐た経済的にも実際的なコストで合成し
うろ。本発明化合物はうつ血性心不全に対しても有用で
ある。
本発明化合物は当業者に公知の方法によって製造できる
。好ましい化学合成の基本的なサブユニットは、アミノ
酸残基の非保護アミノ基を、アシル化反応の為に活性化
されたカルボキシル基と2個のアミノ酸残基間のペプチ
ド結合を形成するためのそれ自身のα−窒素に結合した
適当な保護基とを有するアミノ酸でアシル化し、続いて
前記保護基を除去することからなる。このカップリング
−脱保護の合成サブユニットは、分子構造のC末端から
始まvN−末端へと順次繰り返して実施してポリペプチ
ドを合成する。本発明化合物の合成に使用するアミノ酸
は、α−7ミノ保護およびα−アミノ非保護の形で遊離
酸、塩およびエステルとして市販されている。
2.2−ジフルオルシクロヘキシルfleaの骨格を形
成する中間体の合成は、まずN−1−ブトキシカルボニ
ル−L−フェニルアラニナルをプロムシフルオル酢酸エ
チルとカップリングさせて以下の構造: を有する3−8およびRエピマーの混合物を生成するこ
とである。
iられたエステルをアルキルアミンでアンモノリシスす
ることによって対応するN−アルキルアミドを合成する
前記アミド1九はエステルをジオキサン中の塩酸で処理
すると、アミン部分からt−ブトキシカルボニル保護基
が脱離する。得られるアミノエステルまたはアミドを1
−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジシクロへキシ
ルカルボジイミドを用いてHa aPk mH4a (
imBts o )でアシル化すると、最終生成物の1
つ前の化合物を与える。イミダゾールの保護基を酢酸−
水で除去することによって最終生成物が得られる。
本発明のケトン含有ポリペプチドは、対応するCB)ま
たは(S)ヒドロキシポリペプチドをジメチルスルホヤ
シトおよび無水トリクロル酢酸を用いて酸化することに
よって製造することができる。
レニンのアンジオテンシノーゲン開裂作用阻害剤として
の本発明化合物の活性は、(1)インビトロにおけるレ
ニンのアンジオテンシノーゲン開裂作用を阻害する能力
、および(2)インビボにおける外因性レニン−誘導化
血圧応答に拮抗する能力を研究することによって測定す
ることができる。
本発明化合物は、経口または非経口投与のいずれかによ
って抗高血圧剤として投与することができるが、患者の
便宜と苦痛がないことから経口投与が好ましい。一般に
、これらの抗高血圧化合物は1日に体重1#当り約0.
5■〜約50119経口投与され、非経口投与の場合に
は、1日に体重1#当り約0.1η〜約511g投与す
る。しかし、治療すべき患者の状態および投与する化合
物の種類によって投与量は必然的に変化するであろう。
通常、治療は低投与量で開始し、必要な場合にのみ内科
医によって増量される。本発明化合物は、薬学的に受容
しうろ担体と組み合せて前記したいずれかの方法によっ
て投与することができ、また投与は一回投与又は多数回
投与とすることができる。
本発明の新規化合物は、各種投与剤形で経口的に投与す
ることができる。すなわち、各種の薬学的に受容しうる
不活性担体と共に錠剤、カプセル剤、ドロップ、トロー
チ、硬質キャンディ−1粉剤、スプレー、水性懸濁剤、
エリキシル、シロップ等の剤形とすることができる。前
記担体は固形稀釈剤または充填剤、滅菌水溶性媒質およ
び各種の無毒性有機溶剤を包含する。更に、前記経口製
剤は通常使用される型の各種添加物により適宜甘味付け
および/または着香することもできる。一般に、本発明
化合物は、所望の単位投与量を供給するのに十分な量を
含むように、全組成物巾約0.5〜90重量%の濃度で
経口投与製剤中に存在する。
経口投与の目的のためには、デンプン、好1しくはポテ
トデンプンまたはクズデンプン、アルギン酸およびある
樵のケイ酸塩錯体のような各種崩壊剤と共に、またポリ
ビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴ
ムのような結合剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウムおよび燐酸カルシウムを含む錠剤とすることが
できる。
更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化のために繁用
される。同様なタイプの固形組成物が軟質および硬質ゼ
ラチンカプセル中の充填剤として使用でき、そのための
好適な物質はラン) −スまたは乳糖Ctnilk a
%ff8デ)や高分子量ポリエチレングリコールを含む
。水性懸濁剤および/またはエリキシルが経口投与剤と
して望ましい場合には、本質的な活性成分を水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその各
種組合せのような稀釈剤と共に各種甘味料または着香料
、着色物質または染料と、そして所望により乳化剤およ
び/または懸濁剤と組み合せることかできる。
実施例 以下の実施例によって本発明を更に詳しく説明するが、
これは伺ら本発明を限定するものではない。
実施例1゜ EoePhmH4m −2v 2−ジフルオルシクロへ
キシルSムN−メチルアミドCX=C,HおよびR1=
百 NHCH,)          0HIA、 5−シ
クロヘキシル−C8) −4−t−ブトキシカルボニル
アミノ−CB) −3−ヒドロキシ−2,2−ジフルオ
ルペンタン酸エチルおよび3− (S)エピマー 乾燥テトラヒドロフラン4d中の亜鉛末0.798f(
塩酸水溶液、エタノール、エーテルで洗浄し、乾燥する
ことによって活性化)に攪拌下、25℃で四塩化チタン
0.179−を加え、得られるスラリーを15分間攪拌
し、次いで0℃に冷却した。
この懸濁液に、乾燥テトラヒドロンラン41中のfl製
N−t−ブトキシカルボニル−へキサヒドロ−L−フェ
ニルアラニナル1.04fおヨヒプロムジフルオル酢酸
エチル0.52−溶液を3分間かけてカニユーレにより
添加した。25℃で30分間攪拌した後、再度四塩化チ
タン0.179dを加えた。この混合物を15分間攪拌
下に放置し、次いで激しく攪拌しながらエーテル/氷/
重炭酸ナトリウム溶液中へ注いだ。エーテル抽出物を集
め、飽和重炭酸ナトIJウム溶液および食塩水で洗浄し
、硫酸す) IJウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去
した残渣(1,41を、酢酸エチル−ヘキサン(1:6
.17g)を初期溶離液として用いてシリカ130tの
クロマトグラフに付した。溶離液を酢酸エチル−ヘキサ
ン(に5)に変えることによって、極性の低い3− C
B)異性体460■を、極性の高い3− C8)異性体
453Wqとを得た。
1B、5−シクロヘキシル−C8)−4−t−ブトキシ
カルボニルアミノ−CB) −3−ヒドロキシ−2,2
−ジフルオルペンタン酸N−メチルアミド メタノール2−中の5−シクロヘキシル−(S)−4−
t−ブトキシカルボニルアミノ−(R) −3−ヒドロ
キシ−2,2−ジフルオルペンタン酸エチル215岬溶
液を25℃で過剰のメチルアミンで処理し、この反応混
合物を栓付フラスコに入れて2時間攪拌した。反応混合
物を真空中で濃縮し、残渣をまず酢酸エチル−ヘキサン
(1: 5、y/w)500mgを溶噴液として用いる
シリカ10Fのクロマトグラフに付し、次いで酢酸エチ
ル−ヘキサン(1:1、w/w )を用いる第2のクロ
マトグラフに付すことによって目的生成物155℃gを
得た。
IC15−シクロヘキシル−C8) −4−アミノ−(
/?)−3−ヒドロキシ−2,2−ジフルオル5−シク
ロヘキシル−(S) −4−t−ブトキシカルボニルア
ミノ−(R) −3−ヒドロキシ−2゜2−ジフルオル
ペンタン酸N−メチルアミド(13911P)を25℃
で4N塩化水素−ジオキサン2d中に溶解した。1時間
後にこの混合物を真空下に濃縮し、残渣を乾燥すること
によって生成物119■を黄色粉末として得た。
ID、  BtscPhaH4a(imBoe>−2,
2−ジフルオルシクロヘキシル5taN−メチルアミド
塩化メチレン11中の5−シクロヘキシル−C8) −
4−アミノ−(R)−3−ヒドロキシ−2゜2−ジフル
オルペンタンaN−メチルアミド塩酸塩115!19に
、0℃でトリエチルアミン0.069m、 EaePh
mH4a (imBoa ) 211119.1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール97MIyを加え、数分間攪
拌した後にジシクロへキシルカルボジイミド87119
を加え念。この混合物を0℃で5〜6時間攪拌し、次い
で25℃まで放置して温め、該温度で更に12時間攪拌
した。この混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗
浄し、洗液とF液を合わせて濃縮乾燥した。残渣を再び
酢酸エチルに溶解し、この溶液をIN水酸化ナトリウム
溶液(2X2d)および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣を塩化
メチレン中の0.5.1.0.2.0.4.0および6
、Oチエタノール各200++jを用いてシリカ139
のクロマトグラフに付した。該当する画分を集めて濃縮
乾燥することによって無色の泡状物209■を得た。
IE、  BoePhgHイm−2,2−ジフルオルシ
クロヘキシル5taN−メチルアミド 氷酢酸1.6d中のBo ash aH4a (tmB
o 6 ) −2,2−ジフルオルシクロヘキシル5t
aN−メチルアミド20019に水0.41を加え、こ
の反応混合物を25℃で2.5時間攪拌し、次いで0℃
で15時間攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、残留物
質をジエチルエーテルと同時蒸留することによって白色
粉床の生成物180■を得た。
’H−NME、DMSO−d、、250罰り1部分的。
TMSからのpp惰: 1.32 (s 、 9H,B
og) ; 2.69(d 、 3H,CH,N) ;
 3.38および4.17 (溝、2Bga);3.9
7.4.48.8.09、および8.82(m。
lHga) ; 6.87および7.58 (a e 
I Ha a tイミダゾリルCH)、又は7.58(
鴨、IH)、7.08(d 、 1ff) ; 7.1
5−7.35 (憔、約6H,芳香族)。
実施例2゜ BoePhaH4s −2# 2−ジフルオルーエピー
シク2A、 5−シクロヘキシル−C8)−4−1−ブ
トキシカルボニルアミノ−(S)−3−ヒドロキシ−2
,2−ジフルオルペンタン酸N−メチ5−シクロヘキシ
ル−C8)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−(S
)−3−ヒドロキシ−2゜2−ジフルオルペンタン酸エ
チル(実施例IAの化合物)122.5■を出発物質と
して用いて、実施例IBの方法を実施した。ただし、反
応混合物は25℃で4時間攪拌した。目的生成物をオフ
ホワイト粉末として97チの収率で得た。
2B、 5−シクロヘキシル−C8) −4−アミノ−
(,5)−3−ヒドロキシ−2,2−ジフルオルペンタ
ン酸N−メチルアミド塩酸塩 5−シクロヘキシル−(S) −4−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−(S) −3−ヒドロキシ−2゜2−ジ
フルオルペンタン酸N−メチルアミド99■を用いて実
施例ICの方法を実施することにより、目的生成物を黄
色粉末として定収率で得た。
2G、  BoePhaH4aC4mB@e ) −2
+ 2−ジフルオルーエピーシクロヘキシル5taN−
メチルアミド 5−シクロヘキシル−C8) −4−アミノ−(S)−
3−ヒドロキシ−2,2−ジフルオルペンタン酸N−メ
チルアミド塩酸塩82.61nIiを用いて、実施例I
Dの方法をそのまま実施することにより、目的生成物を
無色泡状物として62チの収率で得た。
21)、  BocPhmH4a−2,2−ジフルオル
ーエピBocPheH4aCtmBoc)−2、2−ジ
フルオルーエピーシクロヘキシル5taN−メチルアミ
ド119.7ηを用いて、実施例IEの方法をそのまま
実施することKより、目的生成物を無色粉末として定収
率で得た。
”H−NMR,DMSO−d6.250惰H震2部分的
、TMSからのppm: 1.32 (# 、 9H#
 Exa) e 2.70Cd、3H,NCH,):3
.OC嘱、 2−3H) ; 3.96−4.27(重
複溝、 3ff) : 4.51 (、、Iff) ;
6.88および7.48Ca+IHaa、イミダゾリル
CH)ニア、1−7.35(s、6−8H,芳香族およ
びNH)ニア、84.7.95、および8.60 (惰
、IH−α、NH)。
実施例3゜ EocPkeHイa−2,2−ジフルオルククロヘキシ
ルEtaエチルエステルCX=(、HおよびE、=C,
H,)δH 3A、 5−シクロヘキシルーCE)−4−アミノ−(
R) −3−ヒドロキシ−2,2−ジフルオルペンタン
酸エチル塩酸塩 5−シクロヘキシル−C3)−4−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−CR) −3−ヒドロキシ−2゜2−ジフ
ルオルペンタン酸エチル76ηに4N塩化水素−ジオキ
サン21Leで25℃において30分処理した。この混
合物を真空中で濃縮乾燥することによって、目的生成物
579を無色粉末として得た。
3B、  BacPhaH4a(imBam)−2# 
2−ジフルオルシクロヘキシルEtaエチルエステル実
施例IDの方法に従って、塩化メチレン0.5d中の5
−7クロヘキシルーC8) −4−アミノ−(R) −
3−ヒドロキシ−2,2−ジフルオルペンタン酸エチル
531!qをトリエチルアミン0.03dで中性化し、
1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール42■とジシクロ
へキシルカルボジイミド36岬とを用いてBoaPha
H4aC4tmBoe) 89119とカップリングさ
せた。2チエタノールー塩化メチレンを溶離液として用
いるシリカ4tのクロマトグラフィーで精製して、黄色
泡状の生成物104M9を得た。
3C,BoaPhaH4a −2、2−ジフルオルシク
ロヘキシルEtaエチルエステル BocP五−H4aC4mBoc)  2 t 2−ジ
フルオルシクロヘキシルStaエチルエステル991q
t[al−水(4:1、w/w) 1.5−中に溶解し
、25℃で18時間攪拌した。この混合物を真空中で濃
縮し、ジエチルエーテルと同時蒸留した後、一定重量に
なるまで乾燥することによって、生成物87岬を無色泡
状物として得た。
同様に、5−シクロヘキシル−(&)−4−1−ブトキ
シカルボニルアミノ−(S) −3−ヒドロキシ−2,
2−ジフルオルペンタン激エチルヲ用いて実施例3A〜
3Cの方法を実施することによって、EocPhaH4
a −2* 2−ジフルオルーエピーシクロヘキシルS
eaエチルエステルを製造した。
”H−NMR、DMSO−d@ * 300 mHz 
m部分的、TMSからのpp鴨:1.27(t、3H,
エチルCH,”) ;1.30(s 、 9H,Boa
) ;2.70.3.90、および4.44(m、iH
ga);2.90および4.16(s。
2Hga);4.29(q、2ff、エチルCM、) 
; 6.86および7.52(g、1H18,イミダゾ
リルCH);7.05.7.65、および8.13 (
d 、 I Haa 、NH) ニア、15−7.35
 C%、芳香族およびNH,6−7H)。
実施例4゜ BtsePhaH4a −2、2−ジフルオルー3−オ
キソシクロヘキシル5taN−メチルアミド(R,=c
H,)乾燥塩化メチレン500μtおよびジメチルスル
ホキシド150 pL中にBoaPhaHim −2+
 2−ジフル、オルシクロヘキシルEta 46.0■
ヲ溶解して一50℃に冷却した溶液中に、無水トリクロ
ル酢酸65μtを加え、この反応混合物を−50〜−5
5℃で1時間攪拌した0次いでトリエチルアミン148
μtt−加えて反応混合物を室温にまで温めた。35分
後に黄色溶液を分液ロートに移し、これに塩化メチレン
50gjを加えた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液(2x2d)で抽出し、分離して硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を真空中で除去して、橙色油状物を得た
。これをCI@5ep−Pak■充填カラムに水−メタ
ノール(1: 1.  !/f)で装填し、クロマトグ
ラフを行った。水−メタノール(1:1)5mg、次い
で100%メタノールで試料を溶出し、0.5dずつ分
画した。11〜16分画を合わせて溶媒を除去すること
によって生成物30.89を黄色固体として得た。
”H−NMR,CDMSO−da、300mHz、部分
的)TMSからのppfi : 1.28 (s 、 
9H+ Bog )、0.9(m、2#)、1.2(惰
)、1.6(溝)、2.7(&#、3H。
N−CH,)、2.95 (憔)、4.17(悔、IH
)、4.6(fl&、1#)、4.82(悟、IH)、
6.87(慣、IH)、7.05(m、IH)、7.2
(鴨、芳香族)、7.58(#。
イミダゾールC−4)、8.2.8.3.8.5および
9.15(s 、各IH)。
製造例A N−1−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニル−
L −N (i惰−t −7’ )キシカルボニル−ヒ
スチジン(BocPheH4aCimEoe ))A、
Boc−L−フェニルアラニル−L−ヒスチジンメチル
エステル ジクロルメタンlt中のL−ヒスチジンメチルエステル
ニ塩酸塩36.49のスラリーを5℃に冷却し、トリエ
チルアミン521で処理した。10分後にBog −L
 −フェニルアラニン402を加え、次いで1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール30.6?を加え、更に5分後
にジシクロへキシルカルボジイミド30.8tを加え、
この混合物を0℃で4時間、続いて20℃で90時間攪
拌した。次いでこの混合物を濾過し、戸遇した固形物を
ジクロルメタンで洗浄し、得られる有機層を合わせて濃
縮し、残渣を酢酸エチルlt中に溶解した。10分間攪
拌した後、混合物を濾過し、p液をIN水酸化す)IJ
ウム(3X150+wj)および食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮することによって無色固形
物45.99を得た。これは更に精製することなく次の
工aBに用いた。
B、  BoePhaH4aC4mEoe)工程A、の
固形生成物409をメタノール600dに溶解して水2
00−を加えた。この冷却(0℃)混合物を無水炭酸カ
リウム40tで処理し、15〜20℃で2.5時間、次
いで28℃で1.5時間攪拌し、10℃に冷却し、12
N塩酸でpH4,2に調整した。この溶液を約250−
に濃縮し、水7017を加え、次いでジオキサン660
xJを加えた。0℃における。Hを13.5にし、ジ−
t−ブチルジカーボネート29dを加えた。0.5時間
後(この間に温度を20℃に上げた)にjHを9.5に
下げ、ジ−t−ブチルジカーボネート10dを加えた。
1時間後にpHは8.0となり、RP−HPLCで測定
したところ反応は完了していた。
混合物を濃縮してジオキサンを除去し、水300dを加
えた。続いて混合物をエーテルで2回洗浄し、酢酸エチ
ル500ggを加え、濃塩酸で10℃におけるpHを1
.2とした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回
洗浄した。酢酸エチル層を合わせて水および食塩水で洗
浄し、硫酸す) I)ラムで乾燥し、これを濃縮し、エ
ーテルと数回同時蒸留した後、25℃で一定重量になる
まで乾燥することによって、無色泡状物を得た、重量4
42、ゾルパックスC11or has ) C−8カ
ラム(25cysX4、6 m )でアセトニトリルと
0.1Mリン酸塩(pH2,1)の60対40の容量比
の混合物を用いるHPLCを行い、214%m%1.5
d/分での保持時間323(全吸光度の94チを10分
までに検出)。
ρつ”・]71: (外5名)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは▲数式、化学式、表等があります▼および
    ▲数式、化学式、表等があります▼からなる 群から選択され、R_1は炭素原子数1〜3のアルコキ
    シおよび炭素原子数1〜3のアルキルアミノからなる群
    から選択される) で表わされる化合物およびその薬学的に受容しうる酸付
    加塩。
  2. (2)R_1が炭素原子数1〜3のアルキルアミノであ
    る特許請求の範囲第1項記載の化合物。
  3. (3)R_1がメチルアミノであり、そしてXが▲数式
    、化学式、表等があります▼である特許請求の範囲第2
    項記載の化合物。
  4. (4)R_1がメチルアミノであり、そしてXが▲数式
    、化学式、表等があります▼である特許請求の範囲第2
    項記載の化合物。
  5. (5)R_1が炭素原子数1〜3のアルコキシである特
    許請求の範囲第1項記載の化合物。
  6. (6)R_1がエトキシであり、そしてXが▲数式、化
    学式、表等があります▼である特許請求の範囲第5項記
    載の化合物。
  7. (7)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_2は炭素原子数1〜3のアルキルである) で表わされる化合物およびその薬学的に受容しうる酸付
    加塩。
  8. (8)R_2がメチルである特許請求の範囲第7項記載
    の化合物。
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