JPS63156763A

JPS63156763A - 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤

Info

Publication number: JPS63156763A
Application number: JP62300314A
Authority: JP
Inventors: ウエルナー・ザイツ; リリアーネ・ウンガー; マンフレート・ラシヤク; フエレーナ・バルデインガー; クラウス・リユーブザーメン; ヨーゼフ・グリース
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1986-12-11
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1988-06-29
Anticipated expiration: 2012-01-08
Also published as: CA1337991C; EP0271013B1; AU611113B2; ES2054650T3; US4940780A; ATE90339T1; ZA879280B; EP0271013A2; AU8240387A; DE3642331A1; EP0271013A3; JP2569088B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な塩基性置換フェニルアセトニ）　ＩＪ
ル、その製造法及び医薬としての用途に関する。

多くの文献（ＤＥＰＳ　１５４４８１０．１４９５９０
４、ＤＥＯ３１５９６９２１，１６４３４２９、ＥＰＯ
６１４７７０７，６４１５８，１５７２０６、ＤＥＯ８
３５３８０６３，３５３７７１５、ＥＰＯ８１８０８１
０、ダーウエントＡ８６０７８８０８／１２及び８５−
２２６６５０／３７に示される日本公報及びＵＳＰＳ　
４５９３０４２　）に塩基性置換フェニルアセトニトリ
ルが記載されている。そのうちカルシウム拮抗作用によ
って、下記のベラパミル（Ｘ＝Ｈ）及びガロパミ／ｌ／
　（Ｘ　＝　ＯＣＨ３）が、冠動脈性心疾患及び高血圧
の治療に推奨されている。

ベラパミルの分子に関しては、化学構造と生理作用の関
係について種々の報告がなされていル（アルツナイミツ
テル管フオルシュング／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　５　（１
９８１）　７７３）。この構造対作用の考察及び実験結
果から、マンホールド（ドラッグズ・オブ・ツデイ２０
　（２）、６９−９０（１９８４））はベラパミル分子
において両方のアリ−ル基は生理作用のため不可欠のも
のと証明している。

前記特許明細書に記載の化合物は、いずれも塩基性窒素
が低分子アルキル基により、そしてこの窒素の右方でア
ルアルキル基により置換されていることにより優れてい
る。塩基性窒素とアリール基は少なくとも２個の炭素原
子により隔離されており、これは部分水素化２環芳香族
又は複素環族の置換基（例えばテトラヒドロナフチル環
又はインクロマン環）の一部あるいは１個の環（例えば
ピペリジン環）の部分であってもよい。

ベラパミルの他の変更誘導体（例えばＤＥＯ５２５０９
７９７及び２４６０５９３参照）は、本質的な構造要素
としてフェネチルアミノ側鎖を有する。

本発明者らは、特許請求の範囲第１項に示す新規な塩基
性置換フェニルアセトニトリル誘導体が、フェノアルキ
ル側鎖中のアリール基を欠くにもかかわらず、優れた活
性を有することを見出した。

Ｒ１ないしＲ３のためのハロゲン原子として特に好まし
いものはＦ及びＣ１である。Ｒ１ないしＲ３のアルキル
基として好ましいものは、１〜２個の炭素原子を有する
ものである。好ましいニトロ化合物及びトリフルオルメ
チル化合物は、この基を１個有するものである。Ｒ４は
６個までの炭素原子を有するものが好ましい。

特に重要な化合物は例えば下記のもの（対掌体を含む）
である。

５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕〕アミノー
２−３．４．５−）リメトキシフェニル）−２−イソプ
ロピル−バレロニトリル５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）〕〕アミノー
２−３，４．５−　）リメトキシフェニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）
〕〕アミノー２−　（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−インプロピル−バレロニトリル５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）
〕〕アミノー２−フェニルー２−イソプロピルバレロニ
トリル５−（Ｎ−メチル−Ｎ−［：２−（シクロヘキセン−１
−イル）エチル〕）アミノ−２−（５，４゜５−トリメ
トキシフェニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（シクロヘキセン−１−
イル）エチル〕）アミノ−２−フェニル−２−イソプロ
ピル−バレロニトリル。

生理的に容認される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸、酢酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、くえん酸
及びフマル酸である。

新規化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を有するの
で、種々の光学的対掌体として存在する。したがって式
■の化合物は光学的活性形又はラセミ混合物として製造
できる。化合物Ｉのラセミ体は常法により、例えばジア
ステレオマー塩を分別結晶又はカラムクロマトグラフィ
により、その光学的対掌体に分割することができる。ジ
アステレオマー塩は、化合物■を不斉酸と反応させて製
造することができる。対掌体は光学活性の原料物質を使
用することによっても得られる。

本発明の化合物は、（ａ）次式（Ｒ１ないしＲ４は後記の意味を有する）のフェニルア
セトニトリルを次式（Ｒ５、Ｒ６及びｎは後記の意味を有し、Ｚは脱離であ
る）のアミンと反応させるか、（ｂ）　　次式（Ｒ１ないしＲ３、Ｒ５、Ｒ６及びｎは後記の意味を有
する）の塩基性置換フェニルアセトニトリルを次式％式％（Ｒ４は後記の意味を有し、Ｚは脱離基である）の化合
物と反応させるか、（Ｃ）　　次式（Ｒ１ないしＲ３は後記の意味を有する）のフェニルア
セトニトリルを式■のアミン及び式Ｖの化合物と反応さ
せるか、（ｄ）　　次式（Ｒ１ないしＲ４及びｎは後記の意味を有し、２は脱離
基である）のフェニルアセトニトリルを次（Ｒ５及ヒＲ
６は後記の意味を有する）のアルキルアミンと反応させ
るか、（ｅ）次式（Ｒ１ないしＲ６及びｎは後記の意味を有する）のフェ
ニルアセトニトリルヲ次式％式％（）（Ｒ５及びＲ６は後記の意味を有し、Ｚは脱離基であり
、Ｒ５二Ｈである場合を除く）の化合物と反応させるか
、（ｆ）　　Ｒ”及びＲ６が窒素原子と結合するＣＨ２基
を含有するときは、式■又はＸのフ、エニルアセトニト
リルを次式％式％（）（Ｒ７及びＲ８はＲツーＣＨ２がＲ５と同じでＲ８−Ｃ
Ｈ２がＲ６と同じになるように定義される）のアルデヒ
ドと還元条件下で反応させるか、（ｇ）　　次式（Ｒ１ないしＲ４及びｎは前記の意味を有する）のアル
デヒドを式■のアルキルアミンと還元条件下で反応させ
るか、（Ｒ１ないしＲ４及びｎは後記の意味を有する）のジニ
）　ＩＪルを式■のアルキルアミンの存在下で還元する
か、（ｉ）　　次式％式％（（Ｒ？及びＲ８は前記の意味を有し、ただしＲ７はＨで
ないものとする）の二）　ＩＪルを式■又はＸのフェニ
ルアセトニトリルと共に水素化するか、又は（ｊ）　　次式（Ｒ１ないしＲ４及びｎは後記の意味を有する）のフェ
ニルアセトニトリルを式罵のニトリルの存在下に水素化
し、得られた化合物にＲ５がＨである場合はＣ７〜Ｃ４−ア
ルキル基を導入してもよく、そして生成物を所望により
生理的に容認される酸を用いて塩にすることにより製造
できる。

反応（ａ）は例えば次のように行われる。式■のＣＨ酸
性フェニルアセトニトリルを不活性溶剤中で塩基により
金属化したのち、式■の化合物と反応させる。場合によ
っては化合物■と化合物■の溶液に塩基を添加してもよ
い。塩基としては、アルカリ金属の水素化物、水酸化物
、アルコラード、アミド又は金属有機化合物が用いられ
、ナトリウムアミドの粉末又は懸濁液、水酸化カリウム
粉末、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミ
ドを使用することが好ましい。

反応のための溶剤としては、芳香族及び脂肪族の炭化水
素が適するが、高沸点の脂肪族エーテル及び２極性中性
溶剤も適する。ドルオール中の操作が好ましい。

反応（ａ）は相転換触媒法によっても実施できる。

触媒としては四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩
、クローネンエーテル、ホリエチレングリコールージア
ルキルエーテル（例えばＰＥＧ６００−ジブチルエーテ
ル）、トリス−（３，６−シオキサヘプチル）−アミン
（ＴＤＡ−１）などが用いられる。

反応温度は使用塩基によって異なるが、例えばブチルリ
チウムの場合は０〜１００℃、ナトリウムアミドの場合
は好ましくは５０〜１５０℃で操作する。

脱離基Ｚとしては、例えばＣ１、Ｂｒ、硫酸エステル基
、トシレート基、メシレート基又はトリフレート基が適
する。

化合物■から本発明の化合物への反応（ｂ）は、（ａ）
法と同様に行われる。反応関与体としては式■のアルカ
ン誘導体が用いられ、その脱離基は前記と同じ意味を有
する。

方法（ｃ）においては、化合物■、■及び■の添加は任
意の順序で行われ、中間生成物の単離は省略してよい。

方法（ｄ）は、反応関与体を好ましくは１２０〜１８０
°Ｃに加熱することにより簡単に行われる。

溶剤を使用することもできるが、これは必要ではない。

方法（ｅ）も同様である。Ｚとしては、いずれの場合も
ハロゲン好ましくはＣ１及びＢｒが好適であるが、メシ
レート基及びトシレート基も適する。

反応（ｄ）及び（ｅ）は、好ましくは２極性中性溶剤、
例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はへキ
サメチル燐酸トリアミドの中で、酸結合剤例えば無水炭
酸カリウム又はトリエチルアミンを添加して行われる。

酸結合剤としては過剰のアミン（式■、■又はＸ）を使
用できる。

反応温度は室温ないし１２０℃であり、７０〜１００℃
で反応を行うことが好ましい。

方法（ｆ）及び（ｇ）の場合は、式■、Ｗ又はＷのアル
デヒドを式■、■又はＸのアミンと、還元条件下で縮合
反応させる。

溶剤としては、脂肪族又は芳香族の炭化水素、ハロゲン
化炭化水素、エーテル、アルコール又は低級脂肪酸が用
いられ、反応温度は０〜１５０℃好ましくは２０〜７０
℃である。

還元剤としては水素が、触媒例えばＰｔＯ２、ｐａ／ｃ
、ニッケル触媒、コバルト触媒、発生期の水素（金属と
酸から得られる）、金属水素化物錯体（例えばＮａＢＨ
４）又は水素化物供与体（例えば蟻酸）の存在下に用い
られる。還元を触媒の存在下で行うときは、大気圧下で
操作することが好ましい。

化合物Ｘのメチル化は、ロイカルトーワラツハ法により
ホルムアルデヒド／蟻酸を用いて行元（反応り及びｍで
はＲ５はＨでよい）、ならびに式■又はＸのフェニルア
セトニトリルの存在下の成層又は麗のニトリルの還元（
反応１及びＪ）は、好ましくは貴金属触媒特にＰｄ／Ｃ
を使用する接触水素化として行われる。反応温度は６０
〜８０℃好ましくは６０℃である。反応は常圧又は６バ
ールまでの加圧で行われる。溶剤としては、低級アルコ
ール、酢酸又は芳香族炭化水素、好ましくは低級脂肪族
アルコール例えばエタノールが用いられる。使用アミン
に対し０．１〜１０重量％のｐ　ａ　／　ｃ触媒が必要
であり、この場合の触媒は炭素上に１〜１０重量％のＰ
ｄを含有する。

この反応及び出発物質の製造については、ＤＥＰＳ　１
１５４８１０．１４９３９０４．１１５８０８３．２０
５９９２３、ＤＥＯ８２２６３５２７、ＤＥＰＳ　２６
３１２２２　、ＤＥＯ８３０３４２２１、ＥＰ　１６５
３２２．６４１４８及び４７８８８各明細書が参照され
る。

式Ｉの化合物及びその生理的に容認される酸付加塩は、
価値ある薬理作用を有する。本物質は強いＣａ拮抗作用
剤として末梢血管及び中枢血管に拡張作用し、また脳、
末梢器官（例えば心臓及び腎臓）及び血管を、Ｃａ供給
の上昇又はＣａの過剰提供による障害例えば低酸素症又
は乏血症から保護する作用をする。また本物質は胃分泌
を抑制して、細胞保護及び抗潰瘍の作用を有し、気管支
筋肉の痙れんを防止し又は緩和する。

そのほか本物質は強い抗セロトニン作用を示す。セロト
ニンは中枢血管及び末梢血管の痙れん発生、ならびに血
管閉塞に導く血小板凝集に関与することが知られており
、その場合臨床像によるとＣａイオンによる刺激の意義
が重要である。そのような疾患には、Ｃａ拮抗剤もセロ
トニン拮抗剤も用いられる。それゆえ両者の作用原理を
１分子構造中に併有することが、治療価値を高いものに
する。

したがって本発明の化合物は、心循環疾患特に冠動脈性
心疾患、血管症れん、太脳乏血、高圧症及び循環ショッ
クの処置に適する。さらに本物質は、胃及び十二指腸の
潰瘍、ならびに喘息性疾患の緩和及び治療に使用できる
。

本化合物は普通のように経口的又は非経口的に投与され
る。用量は患者の年令、状態及び体重ならびに投与方式
によって異なるが、普通は１日の用量は、非経口投与に
おいて体重１　ｋｇにつき約０．１〜ｉｏｍｇである。

普通の場合の用量は経口で１〜５１ｎｇ／ｋｇ、、非経
口で０．０５〜０．２５ｍＩｊ／ｋＪである。

本化合物の有効性は下記の試験により確認され、た。

ａ）カルシウムカナールへの結合モルモット骨格筋の膜試料における特殊な（Ｓ）＋１Ｈ
−デバパミル結合の抑制。

ｂ）セロトニン−８２−受容体への結合ラットの大脳皮
質の膜試料における特殊な３Ｈ−ケタンセリン結合の抑
制。

膜均質化物を、供試物質の増加する濃度（１０−１０〜
１０−’Ｍ　）及び１　ｎＭの放射性配位子（（Ｓ）３
Ｈ−テバパミル及び３Ｈ−ケタンセリン）の固定濃度に
おいて、室温で６０分間保温した。次いで結合された及
び遊離の放射性配位子をガラス繊維Ｐ器上で１過して分
離し、１器上に残留する放射性配位子の量を、液体火花
測定により測定した。３倍の量で第二実験を行った。

競合常数（ｎＭのＫｌ値）を、ムンソン及びロードバー
ドのプログラム・リガンド（アナリテより算出した。

下記表に示すように、カルシウムカナール結合及びセロ
トニン受容体結合の試験における本発明の化合物の競合
常数は、比較物質であるベラパミルのそれより低い。し
たがって本発明の物質のカルシウムカナールへの親和性
は１４倍まで、そしてセロトニン−８２−受容体へのそ
れは６３倍まで高い。

１　　　　　１６．２　　　　　　　５２　　　　　１
９、１　　　　　　２１４　　　　　５．２　　　　　
　２６．４５　　　　　１１．９　　　　　　２０６　
　　　　２．９　　　　　　１１．２１０　　　　　　
９．２　　　　　　　２．８１１　　　　　　５．８　
　　　　　１０．７１３　　　　　６．４　　　　　　
　３．３１５　　　　　　７．５　　　　　　　６．８
１６　　　　　３４．２　　　　　　　３．６１８　　
　　　３６．７　　　　　　　４２３　　　　　１１．
６　　　　　　４８．４２４　　　　　８．６　　　　
　　２１．１ベラパミル　　　　４１　　　　　　　１
７７本発明の化合物は普通の製剤、例えば錠剤、糖衣錠
、溶液、乳化液、散剤、カプセル剤又は貯留剤として適
用され、その製造には普通の製剤補助物質ならびに製剤
法が用いられる。例えば錠剤は有効物質を既知の補助物
質、例えば不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カ
ルシウム又は乳糖、崩壊剤例えばとうもろこし殿粉又は
アルギン酸、結合剤例えば殿粉又はゼラチン、滑沢剤例
えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は貯
留効果を与える剤例えばカルボキシポリメチレン、カル
ボキシメチレンセルロース、セルロースアセテートフタ
レート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより製造さ
れる。

錠剤は多層構造であってもよい。糖衣錠は、錠剤と同様
にして製造された石粒子を、糖衣に普通に用いられる剤
例えばコリトン又はシェラツク、アラビヤゴム、タルク
、二酸化チタン又ができ、その場合は錠剤の場合と同じ
補助物質が用いられる。

本発明の化合物の溶液は、甘味料例えばサッカリン、シ
クラメート、グリセリン又はしよ糖、ならびに香味改善
剤例えば芳香物質例えばワニリン又はオレンジエキスを
含有しうる。これはそのほか懸濁助剤又は濃化剤、例え
ばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤例え
ば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又
は保護物質例えばｐ−オキシ安息香酸エステルを含有し
うる。

注射液は常法により、例えば保存剤例えばｐ−オキシ安
息香酸エステル又は安定剤例えばコンブレクソンを添加
して製造され、そして注入瓶又はアンプルに充填される
。

有効物質を含有するカプセル剤は、例えば有効物質を賦
形剤例えば乳糖又はソルビットと混合し、これをゼラチ
ンカプセルに封入することにより製造される。

座薬は、例えば有効物質を賦形剤例えば中性脂肪又はポ
リエチレングリコール又はその誘導体と混合することに
より製造できる。

実施例１５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル
〕アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−２−イソプ
ロピル−バレロニトリルトルオール１００ｍ１中のα−イソプロピル−５−メ）
キシフェニル−アセトニトリル１８．９９　（０，１モ
ル）及びＮ−（６−クロルプロピル）−Ｎ−メチル−２
−シクロヘキシルエチルアミン２１．８　ｇ（０，１モ
ル）の溶液を、攪拌しなか時間かけて滴加し、混合物を
８５℃で１５分間攪拌し、今後氷水２００１ｎｌを添加
する。ドルオール層を分離し、水で２回洗浄したのちド
ルオールを真空で留去する。油状残留物をエタノール１
５０ｍ１に溶解し、イソプロパツール性塩酸を添加する
。沈殿した塩酸塩を吸引１過し、イる。

実施例２５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−デシル）〕〕アミノー２
−５，４．５−）リメトキシフェニル）−２−イソプロ
ピル−バレロニトリル５−〔Ｎ−メチル−Ｎ　−（１１−デシル）〕〕アミノ
ー２−　（３，４，５−）リメトキシフェニル）−バレ
ロニトリル４１．９　ｇ（０，１モル）をドルオール２
００ｍ１に溶解し、粉末状ナトリウムアミド４．７　ｇ
（０，１２モル）と共に攪拌しながら１時間還流加熱す
る。次いでドルオール３ＣＩＩ／中のイソプロピルプロ
ミド１５．７ｇ（０，１２モル）の溶液を６０分かけて
滴加し、さらに攪拌しながら２時間還流加熱する。冷却
した反応混合物を水に注入し、ドルオール相を水で数回
洗浄したのち、ドルオールを留去する。残留物をイソプ
ロパツール１００ｍ１に溶解し、エタノ−ル性塩酸を添
加する。吸引１過したのち、塩酸塩をエタノールから再
結晶すると、融点１１６〜１１７℃の塩酸塩が４５．７
９　（９２％）得られる。

実施例３５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕〕アミノー
２−フェニルー２−イソプロピルバレロニトリルフェニルアセトニトリル１１．７９　（０，１モル）を
ドルオール１５ｍＡ！に溶解し、８５％水酸化カリ一ρム粉末５２ｇ（０，８モル）及びトリス−（３，６
−シオキサヘプチル）アミン０．２ｇを添加する。これ
に攪拌しながらイソプロピルプロミド１２．３ｇを、温
度が５０°Ｃを越えないようにして滴加する。次いで混
合物を５０℃で６０分間攪拌したのち、ドルオール２０
０ｍ１中のＮ−（３−１０ルプロビル）−Ｎ−メチルオ
クチルアミン２２．０ｇ（’Ｏ１１モル）を９０℃で添
加する。混合物をさらに９０°Ｃで６時間攪拌し、冷後
水１００ｍ１を添加し、ドルオールを留去する。得られ
た黄色油を、塩化メチレン／アセトン／メタノール（９
：１：０゜５）からの溶剤混合物を使用するシリカゲル
カラム上のクロマトグラフィにかげると、目的物が２４
．０９得られる。

元素分析：ＣＨＮ計算値（％）　　８０．６　　１１．２　　８．２実測
値（％）　　８０．５　　１１．１　　８．２実施例４５−〔Ｎ−メチル−Ｎ　−（ｎ−オクチル）〕〕アミノ
ー２−５．４．５−）リメトキシフェニル）−２−１ソ
プロピルーバレロニトリル５−〔Ｎ−（ｎ−オクチル）〕〕アミノー２−３，４．
５−　）リメトキシフェニル）−２−イソプロピル−バ
レロニトリル４１．９　ｇ（０，１モル）上で二酸化炭
素の発生が終了するまで加熱する。

冷却後、反応混合物を水で希釈し、アンモニアを添加し
てアルカリ性となし、析出した塩基をエーテルで抽出す
る。エーテル溶液を水で数回洗浄したのち、炭酸カルシ
ウムを用いて乾燥し、エーテルを留去する。残留物をシ
リカゲルカラムによるクロマトグラフィにかけ、塩酸塩
に変えると、融点１６９〜１７１℃の塩酸塩が４３゜２
ｇ（９２％）得られる。

実施例５５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル
コアミノ−２−（３，５−ジェトキシフェニル）−２−
イソプロピル−バレロニトリルα−イソプロピル−α−
（３−１０ルプロビル）　−３，５−ジェトキシフェニ
ル−アセトニトリル３２．４　、！９　（０，１モル）
をヘキサメチル燐酸トリアミド４５ｍ１に溶解し、無水
炭酸カリウム抽出する。エーテル相を水で数回洗浄し、
炭酸カリウム上で乾燥したのちエーテルを留去する。

得られた粗製塩基をクロマトグラフィにより精製すると
、塩基が６２．２ｇ（７５％）得られる。

元素分析：ＣＨＮ計算値（（６）　７５．６　　１０．３　　６．５実測
値（％）　　７５．５　　１０．１　　６．６実施例６（Ｓ）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ　−（ｎ−オクチル）〕
〕アミノー２−３，４．５−）リメトキシフェニル）−
２−４ソプロピルーバレロニトリル（Ｓ）−α−イソプロピル−α−（６−メタンスルホニ
ルオキシプロピル）　−３，４，５−）リメトキシフェ
ニルーアセトニトリル）融点１０１℃、〔α〕２°＝２
０°、ｃ　＝　１［１ｍｙ／ｍｌ　、　ＥｔＯＨｌｄ−
１０ＣＩｎ）　３８．５　ｇ（０，１モル）、Ｎ−メチ
ルオクチルアミン３１．５９及びテトラブチルアンモニ
ウムプロミド０．５ｇを、アセトニトリル１００＋ｎｌ
中で６０°Ｃに２．５時間加熱する。冷却後、反応混合
物を水２００　ｍｌに注入し、ｎ−ヘキサン各１５０ｍ
１で２回抽出する。ｎ−ヘキサン相を食塩水で数回洗浄
し、炭酸カリウム上で乾燥したのちｎ−へキサンを留去
する。粗製塩基を二一チル−ジイソプロピルエーテル混
合物（３：２）に溶解し、弱酸性になるまでエタノール
性塩酸を添加する。融点１３１〜１３３℃の塩酸塩が３
３．８ｇ（７８％）得られる。〔α３５８９−”８゜（
ｃ　＝　１０　ｍ９／ｒｎｌ　、エタノール、ｄ＝１０
Ｃｒｎ）。

実施例７（匂−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕〕ア
ミノー２−３，４．５−）ジメトキシフェニル）−２−
インプロピル−バレロニトリル実施例５と同様にして、（Ｒ）−α−イソプロピル−α
−（６−クロルプロピル）　−３，４，５−）ジメトキ
シフェニル−アセトニトリル（ＤＥＰＳ２０５９９８５
　）　３２．６　ｇ（０，１モル）及びＮ−メチルオク
チルアミン１４．３．！７　（０，１モル）から、塩酸
塩の形の右旋性対掌体が得られる。融点１３１〜１６３
°Ｃ１〔α：］、８９−＋８．８°（Ｃ＝１０１ｎ９／
ｍｌ、エタノール、ｄ＝１０ｃｍ）。

実施例８５−［Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル〕アミノ−２
−（３，５−ジェトキシフェニル）−２−イソプロピル
−バレロニトリル実施例５と同様にして、５−アミノ−２−（６，５−ジ
ェトキシフェニル）−２−イソプロピル−バレロニトリ
ル６０．４９　（０，１モル）及ヒ２−ブロムエチル−
シクロヘキサン１９．１　ｇ（０，１モル）から、クロ
マトグラフィにより精製したのち塩基が２５．７９Ｃ６
２％）得られる。

元素分析：ＣＨＮ計算値（（６）　７５．３　　１０．２　　６．８実測
値（％）　　７５．４　　１０．０　　６．７実施例９５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル
〕アミノー２−フェニル−２−イソプロピル−バレロニ
トリル４−フェニル−４−シアノ−５−メチルヘキサナール２
１．５　ｇ（０，１モル）及びＮ−メチル−２−シクロ
ヘキシルエチルアミン１４．１　ｇ（０，１モル）をド
ルオール１００ｍ１に溶解し、蟻酸４．６　ｇ（０，１
モル）を冷時添加する。反応混合物をガス発生が衰える
まで還流加熱する。冷却した混合物に炭酸カリウム水溶
液を添加し、遊離したアミンをエーテルで抽出し、エー
テル相を水で数回洗浄する。乾燥し、エーテルを留去し
たのち、得られた油状塩基をインプロパツールに溶解し
、エタノール性塩酸を添加する。

イソプロパツールから再結晶したのち、融点１４２〜１
４４℃の塩酸塩が３４．７　、！９得られる。

実施例１０５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル
〕アミノ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−
イソプロピル−バレロニトリル２−（３，５−ジメトキ
シフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノ−
バレロニトリル（２−（３，５−ジメトキシフェニル）
−２−イソプロピル−１，３−ジシアノプロパンの接触
水素化により製造］　２９．０　ｇ（０，１モル）及び
シクロヘキシルアセトアルデヒド１２．６ｇからの混合
物を、ドルオール１００ｍ１の中で炭末上去したのち、
ドルオール溶液を水で数回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
し、ドルオールな留去する。

残留物をカラムクロマトグラフィにより精製すると、無
色塩基が３２．１９　（８０％）得られる。

元素分析：ＣＨＮ計算値（％）　　　７５．０　　１０．１　　７．０実
測値（％）　　　７５．３　　１０．１　　７．１実施
例１１５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル
〕アミノ−２−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）
−２−イソプロピル−バレロニトリル水素化装置内で２−　（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル−２−イソプロピル−１，３−ジシアノプロパン３
０．２．９をイソプロパツール１５０ｍ１に溶解し、５
％ｐａ、／ｃ　４　ｊｉを添加し、窒素で洗浄する。セ
チル−トリメチルアンモニウムクロリド水溶液２　ｍｌ
を添加したのち、激しく攪拌しながら装置に水素流を導
入し、水素で貯蔵容器を洗浄する。次いでＮ−メチル−
２−シクロヘキシルエチルアミン１４．１９　（０１モ
ル）ヲ反応混合物に添加し、低い水素加圧で５０〜６０
°Ｃで水素化する。２時間後に水素化は終了する。

触媒を分離したのち、イソプロパツールを留去し、残留
物を酢酸エステル中に移し、エタノール性塩酸を添加す
る。融点１７１〜１７３℃の塩酸塩が５９．７　ｇ（８
５％）得られる。

実施例１２５−ＣＮ−（２−シクロヘキシル）エチルコアミノ−２
−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−２−１ソプ
ロピル一バレロニトリル実施例１１と同様にして、５−アミノ−２−（３，４，
５−）ジメトキシフェニル）−２−イングロピルーバレ
ロニトリル３０．６　ｇ　（０，１モル）及びシクロヘ
キシルアセトニトリル１２．６．Ｐ（０，１モル）から
、塩基３５．４　ｇ（８５％）を製造し、カラムクロマ
トグラフィにより精製する。

元素分析：ＨＮ計算値（％）　　　７２．１　　９．７　　６．７実測
値（％）　　　７２．０　　９．８　　６．８シル）エ
チルコアミノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点
１７５〜１７６℃、〔α：］＝−９．５°（ｃ　＝　Ｉ
　Ｄ　ｍｙ／ｒｄエタノール、ｄ＝１０ｃｍ）（１４）　（Ｒ）　−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シ
クロヘキシル）エチルコアミノ−２−（６，４，５−ト
リメトキシフェニル）−２−イソプロピル−バレロニト
リル塩酸塩、融点１７５〜１７６℃、〔α〕　二十９１
°（同上）（１５）　５−　〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−
オクテン−３−イル）〕〕アミノー２−３．４．５−）
ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−バレロニト
リル塩酸塩、融点１７６°Ｃ（１６）　５−　（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチルコアミノ−２
−（２−ニトロ−３，４−ジメトキシフェニル）−２−
インプロピル−バレロニトリル元素分析：ＨＮ計算値（％）　　　６７．４　　８．８　　９．４実測
値（％）　　６７．５　　８．７　　９．４（１７）　
５−　（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチ
ルコアミノ−２−（４−ニトロ−６，５−ジメトキシフ
ェニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル元素分析：ＨＮ計算値（（４）　６７．４　　　Ｂ、８　　９．４実測
値（％）６７．２　　　ａ、ａ　　　９．３（１８）　
５−　（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（シクロヘキセン−１
−イル）エチル〕）アミノ−２−フェニル−２−イソプ
ロピル−バレロニトリル元素分析：　　。　　　ＨＮ計算値（％）　　８１．６　　１０．１　　８．３実測
値（％）　　８１．８　　９．８　　８．４（１９）　
５−　［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−７クロヘキシル）エチ
ルコアミノ−２−（６，４−ジメトキシフェニル）−２
−イソプロパルーバレロニ）　ＩＪル塩酸塩、融点１３
１〜１６２°Ｃ（２０）　５−　（Ｎ−メチル−Ｎ−（
２−（シクロヘキセン−１−イル）エチル〕）アミノ−
２−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１６５〜１６７
°Ｃ（２１）　５−　（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（シクロヘ
キセン−１−イル）エチル〕）アミノ−２−（Ｋ、４−
ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−バレロニト
リル元素分析：　　。　　　ＨＮ計算値（％）　　７５．６９．６　　７．。

実測値（％）　　７５．２　　８．９　　７．０（２２
）　５−　ＣＮ−メチル−Ｎ　−（ｎ−ノニル）〕〕ア
ミノー２−　（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−
２−インプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１４２
〜１４６°Ｃ（２５）　５−　（Ｎ−メチル−Ｎ＝（ｎ−ヘキシル）
〕〕アミノー２−３，４．５−　）リメトキシフエニル
）−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１
５０〜１５２°Ｃ（２４）　（Ｓ）　−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘ
キシル）〕〕アミノー２−　（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−２−イソプロピルーバレロニ）　ＩＪル
塩酸塩、融点１４３〜１４５℃、〔α〕：：ｏ　＝　　
９．０°（ｃ　＝　１０　ｍ９７　ｍｌエタノール、ｄ
＝１０ｃｍ）（２５）　（Ｒ）　−５−（Ｎ−メチル−Ｎ　−（Ｈ−
ヘキシル）〕〕アミノー２−３，４．５−）ジメトキシ
フェニル）−２−イソプロピルーバレロニ）　ＩＪル塩
酸塩、融点１４６〜１４５℃、〔α〕８°８９＝−９，
０°（ｃ＝　１０ｍｙ／ｍｌエタ）−ル、ｄ−１０ｃｍ
）（２６）　（ｓ）　−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シ
クロヘキシルエチル）〕〕アミノー２−フェニルー２−
イソプロピルバレロニトリル塩酸塩、融点１８０〜１８
６°Ｃ１〔α’：’：：９＝−９，４°（ｃ　＝　１０
　ｌｎ９７ｍ１　エタノール、ｄ＝１０ｍ）（２７）　
（Ｒ）　−５−ＣＮ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシ
ルエチル）〕〕アミノー２−フェニルー２−イソプロピ
ルバレロニトリル塩酸塩、融点１８０〜１８６°Ｃ１〔
α〕’、、’：、９−＋ｑ、４゜（ｃ　＝　１０　Ｔｖ
７ｍｌ！エタノール、６．　＝　１［］　ｃｍ　）−フ
ェニル−バレロニトリル塩酸塩、融点１８０〜１８２°
Ｇ（２９）　５−（Ｎ−２−（シクロヘキシル）エチル−
Ｎ−メチルコアミノ−２，２−ジフエニル−バレロニト
リル塩酸塩、融点８２〜８４℃ （３０）　５−（Ｎ　−２−（シクロヘキシル）エチル
−Ｎ−メチルコアミノ−２−（シクロヘキセン−１−イ
ル）−２−フェニル−バレロニトリル塩酸塩、融点１５
０〜１５２°Ｃ同様にして下記の化合物が製造される。

４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕〕アミノー
２−　（３，５−ジメトキシフェニル）−２＝イソプロ
ピル−ブチロニトリル６−（Ｎ−（ｎ−ヘプチル）−Ｎ−メチルコアミノ−２
−（ｎ−プロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−力プロニトリル５−（Ｎ　−（ｎ−ブチル
）　−Ｎ　−（ｎ−ヘキシル）〕〕アミノー２−イソプ
ロピルー２−３−メトキシフェニル）−バレロニトリル５−（Ｎ−エチル−Ｎ　−（ｎ−ウンデシル）アミノ−
２−イソプロピル−２−（５，４，５−）ジメトキシフ
ェニル）−バレロニトリル５−ＣＮ　−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ−メチ
ルコアミノ−２−イソプロピル−２−（３−）　ＩＪフ
ルオルメチルフェニル）−バレロニトリル５−　（Ｎ　−（ｎ−ドデシル）−Ｎ−メチルコアミノ
−２−（４−クロルフェニル）−２−アリル−バレロニ
トリル５−（Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ−メチル
コアミノ−２−（３−フルオルフェニル）−２−イソプ
ロピル−バレロニトリル５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−
オクチル）〕アミノ−２−イソプロピル−２−（ｍ−ト
リル）−バレロニトリル５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ノニル）〕アミ／−２−
（４−エチルフェニル）−２−イソプロピル−バレロニ
トリル５−（Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ−メチル
コアミノ−２−（４−三級ブチルフェニル）−２−１ソ
プロピルーバレロニトリル５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ
−オクチル）〕〕アミノー２−インプロピルー２−　（
１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−２）−バレロ
ニトリル５−〔Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ
−メチルコアミノ−２−イソプロピル−２−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−バレロニトリル５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）〕〕アミノー
２−１，３−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル５−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ
−オクチル）〕〕アミノー２−１．４−ベンゾジオキサ
ン−６−イル）−２−イソプロピルーバレロニトリル実
施例Ａ常法により錠剤機を用いて下記組成の錠剤を製造する。

実施例１１の化合物　　　　　　　４０１ｎ９とうもろ
こし殿粉　　　　　　　　１２０ｍｇゼラチン　　　　
　　　　　　　１３．５ｍ９乳糖　　　　　　　　　　
　　　　　４５■エーロシル（顕微鏡的に微細な　　　
　２．２５７１１ｇ化学的純の珪酸）ばれいしょ殿粉（６％のり）　　　　６．７５〜実施例
Ｂ常法により下記組成の糖衣錠を製造する。

実施例１１の化合物　　　２０■ 心物質　　　　　　　　　６０ｍ９糖衣材料　　　　　　　　６０ｍｇ心物質は、とうもろこし殿粉９部、乳糖３部及ヒルビス
コールＶＡ６４（ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合
体６０　：　４０　、　Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｄ。

１９６２．５８６　）１部から成る。糖衣材料は、しよ
糖５部、とうもろこし殿粉２部、炭酸カルシウム２部及
びタルク１部から成る。こうして製造された糖衣錠に、
耐胃液性の被覆を施す。

添加して溶解し、０．１Ｎ苛性ソーダ液でｐＨを６．０
にすると、血液等張液が得られる。この溶液各５ｍｌを
アンプルに充填し、滅菌する。

Claims

【特許請求の範囲】１、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一でも異なつてもよく
、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、Ｃ
＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ニトロ基又はＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルコキシ基を意味し、その隣接する２個の基は一
緒になつてメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、
１，３−ジオキサテトラメチレン基、プロピレン基又は
ブチレン基を形成してもよく、Ｒ＾４は８個までの炭素
原子を有する飽和又は不飽和のアルキル基又はシクロア
ルキル基又はフェニル基、Ｒ＾５は水素原子又はＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｒ＾６は６〜１５個の炭素原子
を有し１個の環を含有しうる飽和又は不飽和の炭化水素
残基を意味し、ｎは２、３又は４の数である）で表わさ
れる塩基性置換フェニルアセトニトリル、その対掌体又
は生理的に容認される酸との塩。２、（ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （Ｒ＾１ないしＲ＾４は後記の意味を有する）のフェニ
ルアセトニトリルを次式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （Ｒ＾５、Ｒ＾６及びｎは後記の意味を有し、Ｚは脱離
基である）のアミンと反応させるか、（ｂ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV （Ｒ＾１ないしＲ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びｎは後記の
意味を有する）の塩基性置換フェニルアセトニトリルを
次式Ｒ＾４−ＺＶ（Ｒ＾４は後記の意味を有し、Ｚは脱離基である）の化
合物と反応させるか、（ｃ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI （Ｒ＾１ないしＲ＾３は後記の意味を有する）のフェニ
ルアセトニトリルを式IIIのアミン及び式Ｖの化合物と
反応させるか、（ｄ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII （Ｒ＾１ないしＲ＾４及びｎは後記の意味を有し、Ｚは
脱離基である）のフェニルアセトニトリルを次式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （Ｒ＾５及びＲ＾６は後記の意味を有する）のアルキル
アミンと反応させるか、（ｅ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX 又は ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ（Ｒ＾１ないしＲ＾６及びｎは後記の意味を有する）の
フェニルアセトニトリルを次式Ｒ＾６−Ｚ（Ｘ I ）又はＲ＾５−Ｚ（ＸII）（Ｒ＾５
及びＲ＾６は後記の意味を有し、Ｚは脱離基であり、Ｒ
＾５＝Ｈである場合を除く）の化合物と反応させるか、（ｆ）Ｒ＾５及びＲ＾６が窒素原子と結合するＣＨ＿２
基を含有するときは、式IX又はＸのフェニルアセトニト
リルを次式Ｒ＾７−ＣＨＯ（ＸIII）又はＲ＾８−ＣＨＯ（ＸIV）
（Ｒ＾７及びＲ＾８はＲ＾７−ＣＨ＿２がＲ＾５と同じ
でＲ＾８−ＣＨ＿２がＲ＾６と同じになるように定義さ
れる）のアルデヒドと還元条件下で反応させるか、（ｇ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ（Ｒ＾１ないしＲ＾４及びｎは後記の意味を有する）の
アルデヒドを式VIIIのアルキルアミンと還元条件下で反
応させるか、（ｈ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI （Ｒ＾１ないしＲ＾４及びｎは後記の意味を有する）の
ジニトリルを式VIIIのアルキルアミンの存在下で還元す
るか、（ｉ）次式Ｒ＾７−ＣＮ（ＸVII）又はＲ＾８−ＣＮ（ＸVIII）（
Ｒ＾７及びＲ＾８は前記の意味を有し、ただしＲ＾７は
Ｈでないものとする）のニトリルを式IX又はＸのフェニ
ルアセトニトリルと共に水素化するか、又は（ｊ）Ｒ＾６が窒素原子と結合するＣＨ＿２基を含有す
るときは、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIX （Ｒ＾１ないしＲ＾４及びｎは後記の意味を有する）の
フェニルアセトニトリルを式ＸVIIIのニトリルの存在下
に水素化し、得られた化合物にＲ＾５がＨである場合はＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル基を導入してもよく、そして生成物を所望
により生理的に容認される酸を用いて塩にすることを特
徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一でも異なつてもよく
、水素原子、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキル基、ニトロ基又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
基を意味し、その隣接する２個の基は一緒になつてメチ
レンジオキシ基、エチレンジオキシ基、１，３−ジオキ
サテトラメチレン基、プロピレン基又はブチレン基を形
成してもよく、Ｒ＾４は８個までの炭素原子を有する飽
和又は不飽和のアルキル基又はシクロアルキル基又はフ
ェニル基、Ｒ＾５は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
キル基、Ｒ＾６は６〜１５個の炭素原子を有し１個の環
を含有しうる飽和又は不飽和の炭化水素残基を意味し、
ｎは２、３又は４の数である）で表わされる塩基性置換
フェニルアセトニトリル、その対掌体又は生理的に容認
される酸との塩の製法。３、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一でも異なつてもよく
、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、Ｃ
＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ニトロ基又はＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルコキシ基を意味し、その隣接する２個の基は一
緒になつてメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、
１，３−ジオキサテトラメチレン基、プロピレン基又は
ブチレン基を形成してもよく、Ｒ＾４は８個までの炭素
原子を有する飽和又は不飽和のアルキル基又はシクロア
ルキル基又はフェニル基、Ｒ＾５は水素原子又はＣ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル基、Ｒ＾６は６〜１５個の炭素原子
を有し１個の環を含有しうる飽和又は不飽和の炭化水素
残基を意味し、ｎは２、３又は４の数である）で表わさ
れる塩基性置換フェニルアセトニトリル、その対掌体又
は生理的に容認される酸との塩を有効成分とする、心疾
患、喘息性疾患、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療剤。