JPS63101381A - テトラゾ−ル基を有するピリジン誘導体およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わし、Ｒ３はア
リール基、アラルキル基、アルケニル基又は炭素数４〜
８の環状アルキル基を表わし、ｎはＯ又は１を、ｍは１
又は２を表わす）で表わされるテトラゾール基を有する
ピリジン誘導体、その薬理学的に許容される酸付加塩及
びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。

前記一般式（Ｉ）の化合物は、強い酸分泌抑制作用及び
胃粘膜保護作用を示し、抗潰瘍剤として利用することが
できる。

〔従来の技術〕

胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍は種々の原因に
より発生するが、主に胃酸等の攻撃因子と粘膜血流や胃
液分泌等の防御因子のバランスを喪失することによって
発生すると考えられている。

従って、消化性潰瘍の治療においては、これら攻撃因子
の防御作用と防御因子の増強作用をバランスよく有する
薬剤が望ましい。ところで、胃酸分泌を抑制する薬剤と
しては、シメチジンに代表されるヒスタミンＨ２受容体
拮抗作用を持つもの、或いは最近のオメブラゾールに代
表されるイミダゾール誘導体で、（Ｈ＋＋に＋）ＡＴＰ
ａ　ｓ　ｅ阻害作用を持つもの等が知られている。しか
し前者は胃粘膜保護作用を持たず、抗アンドロゲン作用
やプロラクチン放出刺激作用等の副作用を有している。

又後者のベンズイミダゾール誘導体は、中には胃粘膜保
護作用を示すと報告された例（特開昭６１−５０９７９
号公報参照）もあるが、総じて酸に不安定で、胃酸によ
る分解を受けやすいという難点を持っている。

一方テトラゾール骨格を有する化合物は、農薬、医薬等
の分野で広く知られているが、抗潰瘍作用ををするもの
としては特開昭５７−１５８７６７号公報に開示されて
いるにすぎず、しかもそれらの化合物は粘膜保護作用を
示さず、酸分泌抑制作用も強いものではない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、前記酸分泌抑制作用及び粘膜保護作用をバラ
ンスよく保有し、安定性に優れ、かつ低毒性の抗潰瘍薬
を開発することを目的とするものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者は、前記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた
結果、ある種のテトラゾール基を有するピリジン誘導体
は、強い胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用を有する
ことを見い出し、本発明を完成した。

本発明は前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物に関する
ものであり、式（Ｉ）中の各記号は次のように定義され
る。即ち、Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なってもよ（、
水素原子又はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などの低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブトキシ基などの低級アルコキシ基を示し
、Ｒ３はアリール基（例えばハロゲン原子、０１〜ｃ４
の低級アルキル基、ニトロ基又は０１〜ｃ４の低級アル
コキシ基で置換されてもよいフェニル基又はナフチル基
を表わす）、低級アルキル基（例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基）、シクロアルキル基（例え
ばシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル
基、シクロへブチル基、シクロオクチル基）、アルケニ
ル基（例えばプロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基
）又は基−＜ｃ　Ｒ２＞　ｉ　＠　　＜βは１〜５を表
わす）を示し、ｍはｌ又は２を示し、ｎは０又は１　（
好ましくは１）を示す。

本発明に係る前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
以下の様にして合成することができる。

即ち、一般式（Ｉ［） （式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りである。）で表
わされるピリジン誘導体又はその塩（特開昭６０−２３
３０７０号公報参照）と一般式（Ｉ［Ｉ）（式中、Ｒ３
は前記定義の通りである）。

で表わされるテトラゾール誘導体（Ｅ、Ｌｉｅｂｅｒ　
５゜（：ａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　３７巻、１０１〜１０
９頁、１９５９年参照）とを、反応に関与しない溶媒、
例えば含水エタノール中、水酸化ナトリウムの存在下に
反応することにより一般式（■） （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りである。

）で表わされる化合物を得ることができる。

この化合物（ＩＶ）に塩化メチレン中で酸化剤、好まし
くはｍ−クロロ過安息香酸（以下ｍ　−ＣＰＢＡと略す
。）を１〜１．６当量作用させることにより一般式（Ｉ
ａ） ■ （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りである）で
表わされる本発明化合物を与える。尚、本反応に於て一
部副生成物として一般式（Ｖ）（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ
３は前記定義の通りである）で表わされる化合物が生成
する。

この様にして得られる化合物Ｎ　ａ）又は副生成物（Ｖ
）に同条件で１〜１．２当量のｍ　−ＣＰ　ＢＡを作用
させるか、前記化合物（ＩＶ）に２〜２．５当量のｍ−
ＣＰＢＡを作用させることにより、一般式（Ｉ　ｂ） （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りである）で
表わされる化合物を主生成物として得ることができる。

又この反応に於いてｍ−ＣＰＢＡを１〜１．５当量増量
することにより主生成物として一般式（Ｉ　ｃ） （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りである）で
表わされる化合物を得ることができる。

前記化合物（Ｉ　ｃ）は反応に関与しない適当な溶媒、
例えば塩化メチレンとア七ト二トリルの混合溶媒中で還
元剤、例えば三塩化燐で処理することにより一般式（Ｉ
　ｄ） （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りである）
で表わされる化合物に導くことができる。

、以上のようにして合成することができる本発明化合物
（Ｉ）は、再結晶、クロマトグラフィー等の慣用手段に
より単離、精製することができる。

また、本発明化合物（Ｉ）は、通常用いられる手段によ
り薬理学的に許容される酸付加塩とすることができる。

このような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭酸塩、
リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩等を挙げることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物及びその
薬学的に許容される塩は、それ自体単独で投与してもよ
いが、必要又は所望により、他の通常の薬理学的に許容
される担体、賦型剤、希釈剤と混合して所望の剤型とし
、経口的に投与することができる。本発明の化合物の投
与量は、患者の状態等により異なるが、一般に０．１〜
５００■／　ｋｇ体体重日日好ましくは１〜１００■／
　ｋｇ体体重日日ある。

〔作用および効果〕

本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその酸付加塩は、
胃酸分泌抑制作用とともに粘膜保護作用も有し、消化性
潰瘍の治療薬として有用である。

以下に本発明化合物の効果を薬理実験により具体的に説
明する。

１、胃酸分泌（Ｓｈａｙラット）に対する作用体重２０
０〜２４０ｇのスブラーグードウリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食（水は自
由に与えた）して使用した。

エーテル麻酔下に開腹し、幽門部を結紮後閉腹して、４
時間比食絶水下に放置した。エーテル麻酔下に胃を摘出
し、胃液を採取した。採取した胃液は３０００　ｒｐｍ
で１０分間遠沈し、上澄液の容！　（ｄ）を測定した後
、胃液１ｄを０．１規定水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７
，０まで滴定して、酸度（μＥｑ／Ｊ）を求めた。さら
に胃液量と酸度の積より酸排出量（μＥｑ／４ｈ）を求
め、下式より抑制率をもとめた。被験薬はいずれも生理
食塩液にて懸濁し、０．２ｍｇ／１００ｇ体重の割合で
幽門結紮直後、十二指腸内に投与した。

抑制率（％）＝［（（対照群の平均酸排出量）−（試験
化合物投与群の平均酸排出量）〕／（対照群の平均酸排
出量）］　Ｘ１００ この５ｈａｙラツトを用いた実験により胃酸分泌抑制効
果が抑制％として得ることができる。

被験薬投与量３０■／　ｋｇでの結果は第１表に示した
通りである。

２、塩酸エタノール潰瘍に対する作用 体重２００〜２４０ｇのスプラーグードウリイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食
して使用した。このラットに１５０ミリモル塩酸を含む
６０％エタ、ノール溶液を０．５ｎｄ２／　１００　ｇ
体重の容量で経口投与し、１時間後にエーテル麻酔下に
胃を摘出した。胃内に１０−の２％ホルマリン溶液を注
入し、さらに２％ホルマリン溶液中に約１５分間浸し、
胃内外壁を固定した。大弯に沿って切開し、１０倍の実
体顕微鏡下、腺骨部に発生している損傷の長さを計測し
、−匹当たりの胃粘膜損傷の長さの合計を潰瘍係数（ｌ
ｅｓｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ）（ｔｍ）として対照群と比較
し、下式によって抑制率を算出した。被験薬はいずれも
生理食塩液に懸濁し、０．５Ｊ／１００ｇ・体重の容量
で、塩酸エタノール溶液投与３０分前に経口投与した。

抑制率（％）−［（（対照群の平均潰瘍係数）−（試験
化合物投与群の平均潰瘍係数）〕／（対照群の平均潰瘍
係数）］Ｘ１００ この塩酸エタノールを用いた実験により胃粘膜の保護作
用が抑制％として得ることができる。

被験薬投与量３■／　ｋｇでの結果は第１表に示した通
りである。

第１表 実施例　胃酸分泌抑制作用　　抗潰瘍作用番　号　抑制
率（％）　　　　抑制率（％）３　　　　　７３、６　
　　　　９８．３６　　　　　９３、９　　　　　９９
．６　＊１４　　　　　８６、７　　　　　９８．６　
＊１７　　　　　　Ｂ　６．７　　　　　７５．１１８
　　　　　８４、６　　　　　９５．０２０　　　　　
８６、８　　　　１００．０２１　　　　　８３．０　
　　　１００．０２３　　　　　９１、６　　　　　９
７．９２４　　　　　８４、２　　　　　９７．３２５
　　　　　７１、２　　　　　９６．３２７　　　　　
９９、５　　　　　８７．９３０　　　　　９８、３　
　　　　９７．３＊　投与量１０■／ｋｇを示す。

〔実施例〕

以下、本発明を参考例および実施例をもってより具体的
に説明するが、本発明の技術的範囲をこれら実施例に限
定するものでないことは言うまでもない。

参考例１ １−ベンジル−５−（（２−ピリジルメチル）チオ〕−
ＩＨ−テトラゾールの合成 ■ Ｈ２−Ｐｈ （注：Ｐｈはフェニル基を示す） １−ヘンシル−５−メルカプト−ＩＨ−テトラゾール３
．５０ｇ（Ｉ８，２ミリモル）、２−ピコリルクロライ
ド・塩酸塩２．９９ｇ（Ｉ８，２ミリモル）水酸化ナト
リウム１．８２ｇ（４５，５ミリモル）をエタノール５
０−１水５ｄの混合溶液に加え、１時間加熱還流した。

溶媒を留去したのち、反応混合物を水で希釈し、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を水洗したのち、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して得た残渣をクロロホ
ルム：ｎ−ヘキサンから再結晶して標題化合物３．３ｇ
を得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第２表に示す。

参考例２〜１３ 参考例１と同様にして参考例２〜１３の化合物を合成し
た。合成した化合物の物理化学的性質および収率を第２
表に示す。

参考例２ １−フェニル−５−（（２−ピリジルメチル）チオ〕−
ＩＨ−テトラヅール 参考例３ １−アリル−５−（（２−ピリジルメチル）チオ〕−Ｉ
Ｈ−テトラゾール 参考例４ ■−シクロへキシル−５−（（２−ピリジルメチル）チ
オ〕−ＩＨ−テトラゾール 参考例５ １−フェニル−５−（（３−メチル−２−ピリジルメチ
ル）千オ〕−ＩＨ−テトラゾール参考例６ １−フェニル−５−（（４−メチル−２−ピリジルメチ
ル）チオ）−１Ｈ−テトラゾール参考例７ １−フェニル−５−（（５−メチル−２−ピリジルメチ
ル）チオ）−ＬＨ−テトラゾール参考例８ １−フェニル−５−（（６−メチル−２−ピリジルメチ
ル）チオ〕−ＩＨ−テトラゾール参考例９ １−フェニル−５−（（４，６−シメチルー２−ピリジ
ルメチル）チオ）　−１Ｈ−テトラゾール 参考例１０ １−フェニル−５−（（４−メトキシ−６−メチル−２
−ピリジルメチル）チオ）　−ＬＨ−テトラゾール 参考例１１ １−フェニル−５−１（３−ピリジルメチル）チオ〕−
ＩＨ−テトラゾール 参考例１２ １−シクロへキシル−５−（（３−ピリジルメチル）チ
オ〕−ＩＨ−テトラゾール 参考例１３ １−フェニル−５−（（４−ピリジルメチル）チオ〕−
ＩＨ−テトラゾール 実施例１ １−ベンジル−５−（（２−ピリジルメチル）スルフィ
ニル）−１Ｈ−テトラゾールの合成Ｈ２−Ｐｈ １−ベンジル−５−（（２−ピリジルメチル）チオ〕−
ＩＨ−テトラゾール３．００ｇ（Ｉ０，６ミリモル）を
塩化メチレン１００−に溶解させた。

これに氷冷下、ｍ−ＣＰＢＡ（８０％）３．４３ｇ（Ｉ
５，９ミリモル）を加え、室温下２時間攪拌した。反応
溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、塩化メチ
レンで抽出した。抽出液を水洗したのち、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣を、シリカゲ
ルクロマトグラフィーで分離精製し、さらにクロロホル
ム：ｎ−ヘキサンから再結晶して標題化合物１．９０　
ｇを得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第３表に示す。

実施例２ １−ベンジル−５〔（２−ピリジル１−オキシド）メチ
ルスルフィニル）−１Ｈ−テトラゾールの合成 実施例１において、ｍ、−ＣＰＢＡ（８０％）４．５７
　ｇ　（２１，２ミリモル）を用いて同様に処理、標題
化合物２．９３ｇを得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第３表に示す。

実施例３ １−ベンジル−５−（（２−ピリジル１−オキシド）メ
チルスルホニル）−ＬＨ−テトラゾールの合成 Ｈ２−Ｐｈ 実施例１において、ｍ−ＣＰＢＡ（８０％）７．９９ｇ
（３７ミリモル）を用い、１２時間反応させた。以下同
様に処理して標題化合物２．３１ｇを得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第３表に示す。

実施例４ １−ヘンシル−５−（（２−ピリジルメチル）スルホニ
ル〕−ＩＨ−テトラゾールの合成Ｈ２−Ｐｈ 実施例３で得た化合物０．５０ｇ（Ｉ，５ミリモル）を
塩化メチレンとアセトニトリル各１０−の混合溶媒に熔
かし、氷冷下に三塩化燐１−を加えて室温で３０分間攪
拌した。反応溶液を氷および炭酸ナトリウム１ｇの混合
物に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗した
のち、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣
をクロロホルム：ｎ−へキサンから再結晶して標題化合
物０．４７ｇを得た。

得られた化合物の物理化学的性質を第３表に示す。

実施例５〜３０ 実施例１〜４のいずれかと同様に処理して実施例５〜３
０の化合物を合成した。

得られた化合物の物理化学的性質を第３表に示す。

実施例５ １−フェニル−５−〔（２−ピリジルメチル）スルフィ
ニル−ＩＨ−テトラゾール 実施例６ １−フェニル−５−（（２−ピリジル　１−オキシド）
メチルスルフィニル〕−ＩＨ−テトラゾール 実施例７ １−アリル−５−Ｃ（２−ピリジルメチル）スルフィニ
ル〕−ＩＨ−テトラヅール 実施例８ １−アリル−５−（（２−ピリジル　１−オキシド）メ
チルスルフィニル〕−ＩＨ−テトラヅール 実施例９ １−アリル−５−（（２−ピリジル　１−オキシド）メ
チルスルホニル〕−ＩＨ−テトラゾール 実施例１０ １−シクロへキシル−５−（（２−ピリジルメチル）ス
ルフィニル〕−ＩＨ−テトラゾール 実施例１１ １−シクロへキシル−５−（（２−ピリジル１−オキシ
ド）メチルスルフィニル：ｌ　−ＩＨ−テトラゾール 実施例１２ １−シクロへキシル−５−（（２−ピリジル１−オキシ
ド）メチルスルホニル）−１Ｈ−テトラゾール 実施例１３ ■−フェニルー５−（（３−メチル−２−ピリジルメチ
ル）スルフィニル）−１Ｈ−テトラゾール 実施例１４ １−フェニル−５−（（３−メチル−２−ピリジル　１
−オキシド）メチルスルフィニル〕−ＩＨ−テトラゾー
ル 実施例１５ １−フェニル−５−Ｃ（３−メチル−２−ピリジルメチ
ル　１−オキシド）メチルスルホニル〕−ＩＨ−テトラ
ゾール 実施例１６ １−フェニル−５−（（４−メチル−２−ピリジルメチ
ル）スルフィニル〕−ＩＨ−テトラゾール 実施例１７ １−フェニル−５−（（４−メチル−２−ピリジル　１
−オキシド）メチルスルフィニル〕−ＩＨ−テトラゾー
ル 実施例１８ １−フェニル−５−（（４−メチル−２−ピリジル　１
−オキシド）メチルスルホニル〕−ＩＨ−テトラヅール 実施例１９ １−フェニル−５−（（５−メチル−２−ピリジルメチ
ル）スルフィニル〕−ＩＨ−テトラゾール 実施例２０ １〜フェニル−５−（（５−メチル−２−ピリジル　１
−オキシド）メチルスルフィニル〕−ＩＨ−テトラゾー
ル 実施例２１ １−フェニル−５−（（５−メチル−２−ピリジル　１
−オキシド）メチルスルホニル〕−ＬＨ−テトラゾール 実施例２２ １−フェニル−５−（（６−メチル−２−ピリジルメチ
ル）スルフィニル〕−ＩＨ−テトラゾール 実施例２３ １−フェニル−５−（（６−メチル−２−ピリジル　１
−オキシド）メチルスルフィニル〕−ＬＨ−テトラゾー
ル 実施例２４ １−フェニル−５−（（６−メチル−２−ピリジル　１
−オキシド）メチルスルホニル〕−ＬＨ−テトラゾール 実施例２５ １−フェニル−５−（（４，６−シメチルー２−ピリジ
ル　１−オキシド）メチルスルホニル〕−ＩＨ−テトラ
ゾール 実施例２６ １−フェニル−５−（（４−メトキシ−６−メチル−２
−ピリジル　１−オキシド）メチルスルフィニル）−Ｌ
Ｈ−テトラゾール火災■んＬ １−フェニル−５−（（３−ピリジル１−オキシド）メ
チルスルホニル）−１Ｈ−テトラゾール 実施例２８ １−シクロへキシル−５−（（３−ピリジル１−オキシ
ド）メチルスルフィニル〕−ＩＨ−テトラゾール 実施例２９ ■−シクロへキシル−５−（（３−ピリジル１−オキシ
ド）メチルスルホニル）−１Ｈ−テトラゾール 実施例３０ １−フェニル−５−（（４−ピリジル　１−オキシド）
メチルスルホニル）−１Ｈ−テトラゾール 製剤例１　（カプセル剤） （Ｉ）実施例１８の化合物　　　３０■（２）乳　糖　
　　　５９．５■ （３）トウモロコシ澱粉　　　　９０■（４）軽質無水
ケイ酸　　　　　　０．５■計１８０■ 上記をよく混合して常法によりゼラチンカプセルに充填
した。

製剤例２（錠剤） （Ｉ）　　実施例１８の化合物　　　３０■（２）乳　
糖　　　　３９■ （３）トウモロコシ澱粉　　　　７０■（４）トウモロ
コシ澱粉のり　　１０ｍｇ（４）　　ステアリン酸マグ
ネシウム　１■計１５０■ 上記をよく混合して常法により造粒、打錠して錠剤とし
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素原子
   、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＾
   ３はアリール基、アラルキル基、アルケニル基又は炭素
   数４〜８の環状アルキル基を表わし、ｎは０又は１を、
   ｍは１又は２を表わす） で表わされるテトラゾール基を有するピリジン誘導体及
   びその薬理学的に許容される酸付加塩。 ２、一般式（ I ）において、ｎが１である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立に水素原子
   、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＾
   ３はアリール基、アラルキル基、アルケニル基又は炭素
   数４〜８の環状アルキル基を表わし、ｎは０又は１、ｍ
   は１又は２を表わす）で表わされるテトラゾール基を有
   するピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付
   加塩を有効成分として含有する抗潰瘍剤。