JPS6245525A - 脂質低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は下記一般式（１）で表され、優れた脂質低下作
用を有するヒダントイン誘導体及びその薬学的に許容し
うる塩の少な（とも一種を有効成分として含有する脂質
低下剤に関する。

（式中、Ｘは水素又はＯＲ４を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ４はそね、ぞれ同−若しくは異なって水素、アルキ
ル基又はシクロアルキル基を表す６）（従来の技術） 血中にはトリグリセライド、コレステ［１−ル、リン脂
質、遊薄脂肪酸等の脂質が存在するが、それら脂質の異
常な増加やアンバランスなどにより種々の病的状態をき
たす。即ち、高脂血症は動脈硬化形成の原因となるばか
りでなく、糖代謝異常、虚血性心疾、・急等の諸症状を
呈する。

本発明者らは本発明ヒダントイン誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩が優れた脂質低下作用を有し、しかも低
毒性で掻めて安全性の高いものであることを見出し本発
明を完成した。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、優れた脂質低下作用を有し、しかも低
毒性で副作用の少ないヒダントイン誘導体を有効成分と
して含有する安全で経［１可能な脂質低下剤を提供する
ことにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明脂質低下剤は下記一般式（１）で表されるヒダン
トイン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩の少なくと
も一種を有効成分として含存する。

（式中、Ｘは水素又はＯＲ４を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ４はそれぞれ同−若しくは異なって水素、アルキル
基又はシクロアルキル基を表す。）上記一般式（＋）に
おいてＸは水素又はＯＲ４であり、Ｒ４は水素、アルキ
ル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロ
ピル、ブチル、ｉ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ｉ〜ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔ−
ペンチル、ヘキシル、ｉ−へキシル、ジメチルブチル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の
直鎖又は分岐状の炭素数１乃至２０のアルキル基、又は
シクロアルキル基、好ましくはシクロブチル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシフ１コアル
キル基を表す。

Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同−若しくは異なって
水素、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、１−プロピル、ブチル、１−ブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、（−ブチル、ペンチル、１−ペンチル、ｎｃｏ−ヘ
ンチル、（−ペンチル、ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ジメ
チルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ス
テアリル等の直鎖又は分岐状の炭素数１乃至２０のアル
キル法、又はシクロアルキル基、好ましくはシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８
のシクロアルキル基を表す。

本発明化合物中特に好ましい化合物１乃至２３は以下の
通りである。

・５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン・５−ヒド
ロキシ−３−メチルヒダントイン・５−ヒドロキン−１
−エチルヒダントイン・５−ヒドロキシ−１−ブチルヒ
ダントイン・５〜メトキシ−１−メチルヒダントイン・
５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン・５−エトキソ
ーＩ−メチルヒダントイン・５−メトキシ−３−メチル
ヒダントイン・５−メトキシ−１−シクロへキシルヒダ
ントイン、５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヒダント
イン・５−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヒダントイン
・５−ヒドロキシ−１−ヘキシルヒダントイン・５−ヒ
ドロキシ−１−デシルヒダントイン・５−ヒドロキシ−
１−ステアリルヒダントイン・５−ヒドロキシ−１−シ
クロペンチルヒダントイン・５−ヒドロキシ−１−シク
ロへキシルヒダントイン・５−ヒドロキシ−１−（１，
３−ジメチルブチル）ヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−ｔ　−ブチルヒダントイン・５
−ヒドロキシ−１，３−ジシクロへキシルヒダントイン ・５−メトキシ−３−シクロへキシルヒダントイン・５
−ヒドロキシ−１−シクロへキシル−３−メチルヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヒダントイン・ｌ
−メチルヒダントイン 本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式（１）で表さ
れる化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例えば、
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、その他
アルミニウム、銀等との金属塩、アンモニア、有機アミ
ン等との塩が挙げられる。

これらの塩は公知の方法により’１ｉｔｊｌｌの本発明
ヒダントイン誘４体より製造でき、或いは相互に変換す
ることができる。

本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのｄｌ一体、ｄ一体及び１一体のいずれをも
包含する。

上記の本発明ヒダントイン３Ｍ　Ｎ１体及びその製造方
法は既に特願昭５９−２４１４３９に開示されており、
血糖低下作用及び利尿作用を有することが知られている
。

（作用） 次に、本発明化合物の急性毒性及び脂質低下作用につい
て述べる。

ｆｌ＋ご性毒性 一群１０匹のｄｄＹ系雄性マウスを用いて、被検薬投与
後７日間の死亡率よりリソチフィールドーウイルコキソ
ン法を用いてり、Ｄ５０をＪγ出した。

その結果、前記実施例に示した本発明化合物を経口、静
豚内、腹腔内、皮下投与した時、いずれの場合にも５．
０００ｍｇ／ｋｇ以上の投与においても死亡例はまった
く見られず、投与直後の一過的な症状も観察されなかっ
た。従って、本発明化合物のＬＤ５Ｑ値は５．　ＯＯＯ
ｎｇ／ｋｇ以上である。さらに、実験終了後のｎ（Ｉ検
においても、内臓各器官に何らの変化も観察されなかっ
た。

（２）脂質低下作用 （１）一群１０匹のＷｉｓｔｅｒ系雄性ラット（体重２
１０−２５０ｇ）を２０時時間量後Ｏ，Ｓ％ＣＭＣ−Ｎ
ａ水溶液にて溶解或いは懸濁した被検薬を経口投与した
。２時間後ベンドパルビタール麻酔下で開腹し、下行大
静脈より深皿した。得られた血液を３０分間放置して完
全に凝固させた後遠心分離して血清を採取した。

得られた血清を用いてｃｐｏ−ｐ−クロルフェノール発
色法（Ｒ４ｃｈａｒｄ　Ｗ、　５ｐａｙｄ　ｅｔ　ａｌ
、＋　Ｃ１ｉｎａＣ１１ｎａｃａｌＣｈｅ、　ｖｏｌ、
２４．１３４３　（１９７Ｂ）　）によりトリグリセラ
イド（ＴＧ）を、またＡｃｙｌ　ＣｏＡ　５ｙｎｔｈｅ
ｔａｓｅ　−Ａｃｙｌ　ＣｏＡ　０ｘｉｄａｓｅ法（Ｓ
ｈｉｌｍｉｚｕ　Ｓ、　ｅｔ　ａｌ、、　８ｉｏｃｈｅ
ｓ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍ＋ｓｕｎ、、　ｖ
ｏｌ、９１．１０８　（１９７９）　）により遊離脂肪
酸（ＦＦＡ）を測定した。

結果の一例を表１に示す。

表　　　１ コントロール　　−３３，５±２．９　　０．５１±０
．０４化合物１　　　１００　　　１４．３±２．４　
　０．３３±０．０１Ｃ５１）［３５） 化合物２　　　１００　　　１５．３±２．４　　０．
３０±０．０１化合物４　　　１００　　　１３．８±
０．９　　０．２８±０．０４化合物２３　　　１００
　　　１８．５＋１．８　　０．２９’−０，０１（＋
１）ストレプトシトシン投与により実験的に高脂血症を
誘導したラットを用いた場合の本発明化合物の脂質低下
作用を示す。

一群１０匹のＷｉｓｔｅｒ系雄性ラット（体重２００−
２６０ｇ）に尾静脈よりストレプトシトシン（１５ｍｇ
／ｋｇ）を投与した。。ストレプトシトシン投与２４時
間後から４８時間後にかけて絶食した後、０．５％ＣＭ
Ｃ−Ｎａ水溶液にて溶解した本発明化合物ｌを経口投与
した。

２時間後に上記（：）と同様の方法で血清採取し、ＴＧ
及びＦＦＡを測定した。

結果の一例を表２に示す。

表　　　２ 無処理ラット　　−　　　５１　±２　　　０．５２±
０．０２コントロール　　−９８±９　　０．７７±０
．０４化合物１　　　　１０　　　６０±５　　　０．
３０±０．０３１００　４９±６０．２２±０．０２ （発明の効果） 上記薬理試験の結果より明らかなように、無処理ラット
のみならず実験的に高脂血症を誘導したラットにおいて
も、本発明化合物はトリグリセライド、遊離脂肪酸等の
血中脂質を有意に低下させた。

従って、本発明化合物は動脈硬化症、ネフローゼ・高血
圧症、糖尿病、肥満、その他各種疾患に伴う高脂血症の
治療並びに循環器系各種疾患の予防に有用な脂質低下剤
である。本発明化合物は低毒性で副作用も少なく経口投
与可能なため、安全に長期的な使用ができ、特に慢性的
な疾患を治療するのに有利である。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、わ）末、軟式、液剤、液剤、
ン主射剤、吸入剤、エアゾール剤、バ、プ剤等の剤型に
処方することができる。

処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を煩独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。

経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例エ
バ乳ＴＩＮ、マンニット、トウモロコシデンプン、ハレ
イソヨデンプン等の悄用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘専体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、カルボキンメチルセルロースナト
リウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグ２１ノウ
ム等の滑沢剤、その他増危剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存
剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或い
はカプセル剤とするか、ヌ、軟膏基剤、例えばワセリン
、パラフィン、プラス千ベース、単軟膏、噴鉛軟膏、親
水軟膏、親水ワセリン、親水プラス千ベース等と組み合
ね−Ｕて軟膏とすることができる。

さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば乳剤性基剤又
は水溶性基剤と混和して平削を製造することができる。

注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば植物油
、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピ
レングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることがで
き、この場合必要に応し溶解補助剤、等張化剤等の通常
用いられる添加剤を加えてもよい。

吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を液体又は微小わ〕体の形で、気体又は液体噴射剤と
共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の
補薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物
は、ネブライザー又はアトマイザ−のような非加圧型の
剤形にしてもよい。

パップ剤としては、ハツカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製造することができる。

本発明化合物の望ましい投写型は、投与対象、則形、投
与方法、投与肋間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、−ｉに成人に対して−・日に本発明化合物を１
乃至１０００　ｍｇ、好ましくは５乃至６００町経ロ投
与することができ、又、本発明化合物を適当ニー含ｆ工
する【α位製剤を一日１乃至数単位投与する、τ、とが
できる。

Ｊ１°経日投Ｆ５（例えば注射剤）の場合、−Ｌ」投与
ψは、前記投与量の３乃至１０分の１の用Ｙレベルのも
のが好ましい。

（実施例） 以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示す。

処方例１．　（錠剤） 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　＋３０
トウモロコシデンプン　　　　　　　４０計　　２８０
　　臀 処方例２、　（カプセル剤） 本発明化合物　　　　　　　　　　５０乳　　　　零唐
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
０計３００　Ｎ 処方例３．　（注射剤） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　適量全量　１− 処方例・ｔ、（平削）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）で表されるヒダントイン誘導体及
   びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも一種を有効成
   分として含有する脂質低下剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素又はＯＲ＿４を表し、Ｒ＿１、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３、Ｒ＿４はそれぞれ同一若しくは異なって水素
   、アルキル基又はシクロアルキル基を表す。）