JPS6242988A - セフエム化合物のメトキシ化法 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明はセフェム化合物のメトキシ化法、特ニア　−
（アルキルまたはアリール）スルフェニルイミノセフコ
ーム化合物のスルホキシド（１）にメタノールと酸を作
用させて７α−メトキシ−７β−アミノセフエム化合物
のスルホキシド（２）を製造する方法に関する。 （式中、Ｒはアルキルまたはアリール基、Ｒ１は水素ま
たはセファロスポリンの３位置換基、Ｒ２は水素、金属
原子またはエステル形成基、をそれぞれ示す） セスアロスポリン類の７位にメトキシ基を導入する方法
はリリー社、メルク社のセファマイシン発見以来多数の
方法が発明されている。（例λはメルク社：ベンザルア
ミノ化合物経由汰。リリーフ１、；アシルイミン経由法
［アメリカ化学会誌９５巻２４０１頁（１９７３イ１−
）、ジャーナル・才プ・オーカニツク・ケミストリー３
８巻１４３６貞（１９７３年）］。］王バ；Ａ−ノイド
イミン経由法テトラヘドロン・レタース２７０５頁（１
９７５年）、テトラヘドロン・レタース１３０７頁（１
９７６年）］、スクイブ社：スルフエ〉イミン経由法［
アメリカ化学会誌１０２巻１６９０頁（１９８０年）な
と）。しかし何れも極低温や次亜塩素酸第３級ブチル試
薬の使用なと実用性が低く、また何れも塩基使用に起因
する△２異性体や７−イミノ基経由に起因する７位立体
異性体（１：１までの割合）の副生なとの副反応が知ら
れている。今回、本発明者はこの副生立体異性体の生成
量を減少させるためメトキシ化に際してセフエム骨格の
硫黄原子を酸化してスルホキシドとし、イミノ窒素とこ
のスルホキシド酸素とを水素イオンを介して静電的に結
合させて反応さｌ“た所、立体的影響もあり、７β−メ
トキシ体の生成量が０．１％以斗に減少し、高純度の７
α−メトギシ体を製造夛゛るＪ−とに成功１７、この発
明を完成した。、−の一方法は高価な材料（ン第３級ブ
ｊルヘ）・スアルテヒド、第３級ブチルヒポクロリドな
と）や有害物質（酢酸水銀など）を用い４゛、緩和な条
件下に高収率で目的物を与え、大量合成に適した方法で
ある。 この生成物（２）は、重用化合物の合成中間体と１７で
利用″ｒ′きる。例えは化合物（２）の７位アミン仄を
アシル化したのち、スルホキシドを還元し、脱保護すね
は抗菌剤原料とし丁有用な各種の７α−メトキシ−７β
−アシルアミノセフエト化合物を製造できる。 本発明の原料である７−（アルキルまたはアリール）ス
ルフェニルイミノセフエム化合物のスルホキシド（１）
は７−アミノ化合物に過カルボン酸なと酸化剤を作用さ
せ−Ｃスルホキシドとしたのら、ハ

【１ゲン化メタンス
ルフエニル、ハ１１ゲン化フコーニルスルフェニルなと
の（アルキルまたはアリ〜−３＝ ル）スルフコ−エル化剤を酸捕捉剤の存在下に作用させ
れば製造できる。 アルキル基Ｒとしては低級アルキル、特にＩＣ〜４Ｃア
ルキルが好ましい。 アリール基Ｒとしてはフェニルまたは置換フェニルが好
ましい。 セファロスポリン類の３位置換基Ｒ１としてはヒドロキ
シ、ＩＣ〜５Ｃアルカノイルオキシ、ハロゲン、ＩＣ〜
５Ｃアルコキシ、ＩＣ〜５Ｃアルキルチオ、ＩＣ〜５Ｃ
アルケニルチオ、ＩＣ〜５Ｃアルキル、２Ｃ〜５Ｃアル
クニル、異原子として窒素、酸素または硫黄１〜４個を
含む異項環チオ（とくにヒドロキシ、オキソ、ＩＣ〜５
Ｃアルキル、置換アルキル、アルコキシなとの置換基を
有していてもよいトリアゾリルチオ、テトラゾリルチオ
、チアジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、トリアジ
ニルチオなど）、ピリジニウム、置換ピリジニウムなど
が好ましい。これらの基はさらにヒドロキシ、ハロゲン
、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルバモイルなどで置
換されていてもよい。 また、Ｒ１基は前記各Ｒ１基がメーｆｌ−ン基を介して
３位に結合しているものも含む。 金属原子Ｒ２は、好ましくは周期律表第■〜■属、第２
〜４周期に属し、生理学的に受容しろるイオンとなりう
る軽金属原子、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、
′マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどである
。 エステル形成基Ｒ２はペニシリン、セフアト１スポリン
の化学の分野で分子中の他の部分に不都合な変化を起こ
すことなく着脱可能のものとして知られている保護基で
ある。たとえばアルキルニスデル（メチル、メトキンメ
チル、ニゲル、エトキシメチル、ヨードエチル、ブｌ−
１ビル、イソブ「１ピル、エトキンエチル、メグ・ルチ
オエヂル、メタンスルホニルエチル、ブチル、イソブチ
ル、トリクロ１１エチル、ｔ−エチル、アリル、直鎖、
分枝、環状または部分環状のアルカノイルオキシアルキ
ル、アルコキンホルミルオキシアルキル、アルコキシア
ルキル、２−オキサシクロアルキル、２〜オキソ−１，
３−ジオキソレニルメチルなど、２−酸素置換−２Ｃ〜
１２Ｃアルキルなとのエステル）、アルケニルエステル
（ビニル、プロペニル、プレニルエステルなと）、アラ
ルキルエステル（ヘンシル、メチルベンジル、ジメチル
ヘンシル、メトキシベンジル、エトキシヘンシル、ニト
ロヘンシル、アミノヘンシル、ジフェニルメチル、フタ
リジル、フェナシルなどのエステル）、アリールエステ
ル（フェニル、キシリル、ペンタクロロフェニル、イン
ダニルなどのエステル）、Ｎ−ヒドロキシアミノ化合物
のエステル（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシ
ム、アセトアルドキシム、Ｎ−ｅドロキシこはく酸イミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル）な
どを構成するＩＣ−１５Ｃのエステル形成基が好ましい
。 これらのカルボキシ保護基は最終目的物においては脱離
してしまうので、反応を阻害せず、保護の目的を達する
ものであれば、その構造は必すしも重要な意味をもたな
いことが多く、置換誘導体なと広範囲な均等基を利用で
きる。 前記定義中、各基は反応を阻害しない限り、アルキル部
分は直鎖、分枝または環状のアルキルであって、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミン、アシルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアン、カルボキサミド、ホル
ムイミドイルアミノ、オキソ、アシル、アルキル、ハロ
ゲン、保護カルボキシ、カルバモイルなどの置換基を有
していてもよく、アシル部分は置換基を有していてもよ
い直鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環または双
環の、ペテロ原子を有していてもよいアロイル、アラル
カッイル、アリールアルケノイル、アルキルスルホニル
、アリールスルボニル、カルバモイル、カルボアルコキ
シ、カルボアルコキン、スルホなとのアシル基であって
もよく、アリール部分は単環または双環の異項環（例え
ばフリル、チェニル、ピロール、オキサゾール、チアゾ
ール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアシアソー
ル、トリアゾール、チアトリアソール、テトラゾール、
ピリジン、キノリン、ピリドピリジン環など）であって
もよく、また置換基を有していてもよい５〜６員環のア
リール基である。 この反応は前記原料物質を要すれば不活性溶媒中、−５
０〜１０°Ｃに冷却下、過剰量の乾燥メタノールと酸（
塩酸など）２当量以上を加え、１〜３０時間攪拌すれば
十分に進行する。 反応液は塩基で中和し、水洗して無機物を除去したのち
、溶媒など低沸点物質を留去すれば、目的とする生成物
を単離できる。 生成物である７α−メトキシ−７β−アミノセフエム化
合物のスルホキシド（２）は、例えば常法により所望の
アシル基を有するカルボン酸またはその反応性誘導体で
あるアシル化剤を酸捕捉剤と共に作用させて７α−メト
キシ−７β−アシルアミノセフェム化合物のスルホキシ
ドとし、これに還元剤（三価の燐化合物、第一錫化合物
、ヨウ化物など）２〜５当量を不活性溶媒（ジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサンなど）中で一
２０〜５０℃で２〜５０時間作用させて還元して対応す
るスルフィドとし、要すればＲ２のエステル形成基を常
法（鉱酸、ルイス酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸、
塩基、緩衝液、水素など）により除去すれば、７α−メ
トキシ−７β−アシルアミノ−３−セフェム−４−カル
ボン酸化合物である抗菌剤とすることができる。 前記各合成法は通常−３０〜１００℃、とくに−２０〜
５０℃の温度で１０分間〜３０時間かけて反応させるこ
とが多い。これらは溶媒中、要すれば無水条件下、実施
する。その他の常法はいずれも適用できる。 反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲ
ン化度化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
戻素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベン
ゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘ
キサノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イ゛ｌブ
チル、安息香酸メチルなと）、−Ｆ［１炭イ１−水素（
ニー）　ｒツメタン、−＝１・ＩＩヘンゼンなと）、！
、トリル（アセｌ−＝＝　１−リル、ヘンソニ！リルな
と）、アミド（ホルムアミド、アセ１−アミド、シメＪ
ルホルムアミド、シメナルア（２］・アミ１！、へ、キ
リ゛メブルボスホロトリアミドなと）、カルボン酸（ギ
酸、酢酸、−／ｌ−１ビ」〉酸など）、４１機塩基：（
ジコープルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ビニ
１リン、−１リジン、キノリンなど）、アル：１−ル（
メタノール、コータノール、ブ［］パノール、ヘキ→ノ
ノール、才ノ７夕、ノール、ヘンシルアルコールなと）
、水、その他の系列に属する一Ｌ業用溶媒またはその混
合物を例示できる。反応によっては試薬を過剰に用いて
溶媒に代えうる場合もある。 目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物、
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、口
過、乾燥などの常法により除去したのら、吸着、溶離、
蒸留、沈殿、析出、クロントゲラフイーなと、常用の後
処理を組合ゼて処理ずれば単離することができる。 以ドに１（栴例を・ゴージ本発明の態様をに（）明する
。 ’ｉＥ　Ｉ＋Ｑ：物の物理定数は、表に一トとめて記載
１ノ・。表中、ＴＲはｃｍ　−’　ｆｆｊ　’＝　、　
ＮＭＲ１ｔδイ＋ｔｆを、Ｊ値は結合定数のＨ２（ｌ白
を小才。 （使用した略号） Ａ（］＝アセデル。 Ｍｅ−メチル。 Ｐｈ−ソエ］−ル。 ＰＭＢ＝ｐ−メトキソヘンジル。 Ｔｅｔ＝　１−メＪルーｒｌ−ラソールー５−？ル。 （以下余白） ＝１１一 実施例Ｉ　　Ｒ’＝ＣｌｌＩＣ１，Ｒ２＝ＰＭＢ、　Ｒ
’＝ＣＦ、Ｈ５ＣＨ１１）７β−アミノ−３−クロ［］
］メチルー３−てフエムー４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ヘンシルエステル５．０ｇをジク［１「１メタン４０ｍ
１にとかし、−３０６０に冷却し、＝ｈに４０％過酢酸
２　、４　ｍｌ（１当量）を３０分間に滴下し、更に１
時間かきませる。ニーデルを加λ析出する結晶を濾取、
メタノールとエーテルで洗い、乾燥すれは７β−アミノ
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシペンシルエステル１−才キシト４．９６ｇを
得る。収率：９２．７％。分解点１４５〜１５５℃。 ２）７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシペンジルコ、ステル１−才
キシト４．０６ｇをジクロロメタン８０ｍ１に懸濁、水
冷下撹拌しなからプロピレンオキシド３４ｍ１（５０当
量）と４Ａモレキユラ一ンーブス３４ｇを加える。次い
で１．８８Ｍ塩化メタンスルフェニル−四塩化次素溶液
１５．９ｍ１（３゜１当量）を１時間に滴下１７、四番
ご１時間攪拌する。、−Ｊｌにテトラヒト■１ノランを
加λｔ、−後モレキコラーシーブスを濾去し、減圧濃縮
する。残渣をメタノール−エーテルで洗えば７β−メタ
ンスルフェニルイミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボンＵｐ−メトギシヘンシルエス５ル１−
才キシト３．８７ｇを得る。収率：９３．６％。分解点
１７４〜１７８°Ｃ０３）７β−メタンスルフェニルイ
ミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシｔ＼ンンルエステル１−オキシト２１５
ｍｇを乾燥テｌ−ラヒドロフラン３．２ｍｌに懸濁し、
−２５°Ｃに冷却し、攪拌しながら、−れに乾燥メタノ
ール２．９ｍｌと２．８Ｎ塩化水素−乾燥メタノール溶
液０．３５ｍ１（２当量）を滴１する。更に一２０°Ｃ
で３．５時間かきませたのち、トリエチルアミン０．１
４ｍ１（２当量゛）を加λた後氷水と酢酸エチルで希釈
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し７、
ピリジン０．０２ｍ１（０，５当量）を加λＴ：　ｌ　
、　２　ｇになるよｒ’ｌ縮４−れば７β−アミノ−７
α−メトキシ−３−り１１［１メチル−３−セフェム−
４−カルボンｖｐ−メトキシベアリルニスγルｌ−オキ
シトの黄色溶液を得る。 ４〉これに乾燥酢酸エチル１ｍｌを加え、−２５”Ｃに
冷却下ピリジン０．０８ｍ１（２当量）と塩化ジフルオ
ロメチルチオアセチルＯ、：Ｉ酎、（ｌ当量）を加えて
１時間攪拌する。反応液を氷水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を塩酸、炭酸水素ナトリウムと水で洗
い、乾燥後減圧濃縮する。残渣をメタノール−エーテル
から結晶化すれば７β−ジフルオロメチルチオアセチル
アミノ−７α−メトキシ−３−りＬ：ｌロメプ−ル−３
−セフェム−４−カルボン醸ｐ−メトキシベンジル］−
ステル】−オキシト１（ｉ８＋賭を得る。１枳率：６２
．３％。叩１８１〜１８２”ｃ６Ｉυ液をシリカゲルク
ロマトで精製して得た極性部分からは７α−ジフルオロ
メチルチオアセチルアミノー７β−メトキシ−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル１−オキシド４ｍｇを得る。 ５）７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α
−メトキシ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシヘンシルエステル１−オキシド２
７７ｍｇを乾燥アセトン３ｍｌにとかし、−２５℃に冷
却し、攪拌しながら、ヨウ化カリウム２９２ｍｇ（３，
５当量）と塩化アセチル０゜１１ｍ１（３当量）を加え
て３．５時間攪拌する。反応液にＩＮ−チオ硫酸ナトリ
ウム２ｍｌを加え、氷水で今釈し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を炭酸水素すトリウム水と水で洗い、乾燥後
、減圧濃縮する。、残渣をアセトン−ｎ−ヘキサン−エ
ーテルから再結晶すれば７β−ジフルオロメチルナオア
ヒチルアミ、／−７α−メトキシ−３−クロロメチル−
３−１！フエムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル２５８ｍｇを得る。収率：　９５　、９％、　
Ｉｕｐ、　　１２６〜１２７．５℃。 実施例２　　Ｒ’＝ＣＨＪｒ、　Ｒ２＝ｃＨＰｈ！、　
Ｒ３＝Ｐｈ１）７β−ホルムアミド−３−ブロモメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル １００ｍｌに懸汽し，、水冷下オキシ塩化燐５．７ｍｌ
−Ｌ５−　　　　− （３当量）を加え、室温で４時間攪拌する。析出する結
晶を濾取すれば７β−アミノ−３−ブロモメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１
−才キシト塩酸塩８．５６ｇを得る。収率；８３．６％
。分解点１８２〜１８６℃。 ２）７β−アミノ−３−ブロモメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−才キシト塩
酸塩５．１２ｇを乾燥ジクロロメタンに懸濁し、ｏ”ｃ
に冷却し、攪拌しなからプロピレンオキシド３　５ｍ１
．（　５　０当量）ど４Ａモレキユラ一シーブス３５ｇ
を加える。次いでｉ．８８Ｍ塩化メタンスルフェニル−
四塩化炭素溶液１６ｎ＋１（３当量）を滴下Ｅ，、更に
０°Ｃ−室温で４．５時間攪拌する。これにテトラヒド
ロフランで希釈後モレキュラーシーブスを濾去し、減圧
濃縮する。 残渣をメタノール−エーテルで洗Ａ．げ７β−メタンス
ルフェニルイミノ−？ープロモメ千ルー２ーセフェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルテル１−オキシド４　
、８２ｇを得る。収率：９−’ｉ６− ２、９％。分解点１４８〜１５０℃。 ３〉７β−メタンスルフェニルイミノ−３−ブロモメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル１−オキシド１７５ｍｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン３．５ｍｌに懸濁し、窒素中−２０℃に冷却し、攪拌
しながらこれに乾燥メタノールｉｍｌと２．８Ｎ塩化水
素−乾燥メタノール溶液０、２４ｍｌ（２当りを滴下す
る。更に一２０°Ｃで４０分間かきまぜたのち、トリエ
チルアミン０、０９５ｍ１．（２当址）を加えた後氷水
と酢酸エチルで希釈、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥し、ピリジン０．５当量を加えて１ｍｌにな
るまで濃縮ずれは７β−アミノ−７α−メトキシ−３−
ブロモメチル−３−セフェム−４−カルリボン酔ジフユ
ニルメチルエステル１−オキシトの黄色溶液を得る。 ４）これに乾燥酢酸エチル１ｍｌを加え、−２５℃に冷
却下ピリジン０．０８ｒｎＲ２当量）と塩化ベンゾイル
０．１ｐ＋１（１当量）を加えて１時間攪拌する。反応
液を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩
酸、炭酸水素ナトリウム、と水で洗い、乾燥後減圧濃縮
−４る。残渣を、メタノール−エーテルから結晶化すれ
ば７β〜ヘンソイルアミ７−７α〜メトキシ−３−ブ「
７モメチルー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニー
ルメチルエステル１−オキシト１２０ｍｇを得る。収率
：６０％。 ５）（Ｒ’＝ＣＩ＋５Ｔｅｔ）　７β−ペンソイルアミ
ノ−７α−メ）・キシ−３−ノロモメチル〜３−セフェ
ムー４−カルボン酸ジフコ−ニルメチルエステル１−４
キシド５８ｍｇを常法によりナトリウム・１−メチル−
ＩＨ−テトラソール−５−メルカプチドと処理すれは７
β−ベンゾイルアミノ−７α−メトキシ〜３−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフＪ−ムー４−カルボン酸レフェニルメチルエステ
ル１−オキシト５９ｆｆ１ｇを得る。収率：９２％。ｍ
ｐ１２８−１３０°Ｃ０実施例３　　Ｒ’＝ＣＨｕＯＡ
ｃ、　Ｒ２−ＣＨＰｈ、、　Ｒ”ＣＦａＨ５ＣＨｚ１）
７β−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル４．４９ｇを
ジクロ「１メタン３０ｍ１にとかし、０°Ｃに冷却し１
、攪拌しながらこれにｐ−＋・ルエンスルホン酸１．９
０＆（１当量）を加λ３０分間攪拌する。次いで−３０
”Ｃに冷却し、４０％過酢酸１．９ｍ１（１当頃）を２
０分間に滴トし、更に２時間Ｉｆｉけする。、−れを減
圧濃縮、ニー５ルー酢酸エチル″ｒ′希釈し、析出する
結晶を濾Ｔ（ｙ、シフし１目メクンー酢酸エチルから再
結晶すれば７β−アミノ−３−アセトキシメチルー３−
（て〕〕Ｊ、ムー４−カルボン酸ジニジフェニルメチル
エステル１シト・ｐ−トルエンスルホン酸塩５．４ｇを
得る。収率：８６％。ｍｐ、　１．６６−１７０＠Ｃ。 ２）７β−アミノ−３−アセトキジメブルー３−セフｊ
−ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルニスデル１−オ
キシト・ｐ−トルエンスルホン酸塩２゜８０ｇをジクロ
ロメタン１１０ｍ１に懸濁【７、水冷下撹拌しなからブ
ロビレンフイキシド１５　、８　ｍｌ（５０当量）と４
Ａ’Ｅレギユラ一ンーブス１６ｇを加える。次いで１．
８８Ｍ塩化メタンスルフェニル−四塩化炭素溶液１当鼠
滴下し、更に３時間攪拌する。これにデトラヒドロフラ
ンを加えた後＝１９− モレキュラーシーブスを濾去［７、減圧濃縮する。 残渣をアセトン−ｎ−ヘキサンから再結晶Ｖれば７β−
メタンスルフェニルイミノ−３−アセトキンメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルニスデル
１−才キシト１．８９ｇを得る。収率：８５％。分解点
１８０〜１８２℃。 ３）７β−メタンスルフェニルイミノ−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフエニルメブ
ールコーステル１−オキシＦ４９０ｍｇを乾燥テトラＬ
ドロフラン７．４ｍｌに懸濁し、０℃に冷却し、攪拌し
ながらこれに乾燥メタノール３．７ｍｌと２．８Ｎ塩化
水素−乾燥メタノール溶液０．７ｍ１（２当量）を滴下
し、２０分間かきまぜた後、トリエチルアミン０．２７
ｍ１（２当目）を加えた後氷水と酢酸エチルで希釈、酢
酸エチルで抽出Ｖる。抽出液を塩水で洗い、乾燥後、減
圧濃縮する。結晶性残渣を冷エーテルで洗い、濾取、乾
燥すれば７β−アミノ−７α−メトキシ−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルニスデル１−才キシト４００ｍｇを得る。収率：８
４．０％。ｍｐ１３０．５〜１３３＠Ｃ。 ４）前１ｉｄ３）に準じて７β−メタンスルフエールイ
ミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルニスデルニーオキシド５０９ｍ
ｇから、５１ヘラヒト１］フランの代わりにジクロロメ
タン中で製造した７β−アミノ−７α−メ［・キシ−３
−アセトキシメチル−３−モノエム−４−カルボン酸シ
フェニルメブルエステル１−オキシ）゛の反応液を一２
０’Ｃに冷却下ピリジン２当量と塩化レフルオロメザル
チオアセチル１当鼠を加えて１時間攪拌する。反応液を
氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩酸、
炭酸水素ナトリウムと水で洗い、乾燥後減圧濃縮する。 残渣をシリカゲルクロマトで精製すれば７β−ジフルオ
ロメチルブオアセヂルアミノ−７α−メトキシ−３−ア
セトキンノブルー３−セフェム＝４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル１−オキシト３４９ｍｇを得る。収
率：５９．２％。油状物。 ５）７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α
−メトキシ−３−アセトキ／メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−オキシド２
７９ｍｇを乾燥アセトン２．８ｍｌとアニソール０．４
ｍｌにとかし、−２５℃に冷却し、攪拌しながら、ヨウ
化カリウム３１０■（４，１当量）と塩化アセチル０．
１ｍ１（３当りを加えて１．５時間攪拌する。反応液に
トリフＪＬ、オロ酢酸０．７ｍ１（２０当ｇｋ）を加え
、０℃〜室温で３時間かきまぜたのち、氷水−酢酸エチ
ルで薄め、４Ｎ−水酸化ナトリウム水でｐＨ７゜０に調
整する。水層を取り、酢酸エチルで覆い、濃塩酸でｐＨ
２，０とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、
乾燥後、減圧濃縮すれば７β−ジフルオロメチルチオア
セチルアミノ−７α−メトキシ−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１５０ｍｇを得る。収
率ニア６．９％。 実施例４　　Ｒ’＝ＣＨ＊ＯＡｃ、　Ｒ”ＣＨＰｈａ、
　Ｒ”ＦＣＨ”ＣＨ５ＣＨ＊１）７β−アミノ−７α−
メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−才キシト１．
４５ｇをジクロロメタン１５ｍ１にとかし、これに２−
（２−フルオロビニル）チオ酢酸４９０ｍｇ（１，２当
量）を加え、−４０℃で攪拌しながらピリジン０．９７
ｍ１（４当量）とオキシ塩化燐０．３４ｍ１（１，２当
量）を滴下する。さらに−４０〜−２０°Ｃで２０分間
攪拌後、反応液を冷ＩＮ塩酸１２ｍ１でうすめ、ジクロ
ロメタン層を分取する。これを希戻酸水素ナトリウム水
と水で洗い、硫酸マグネノウムで乾燥後、減圧濃縮すれ
ば油状物を得る。これをシリカゲル上クロマトして精製
し、メタノールから再結晶すれば７β−［２−（２−フ
ルオロビニル）チオアセトアミトコ−７α−メトキシ−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４＝カルボン酸
ジフエニルメチルエステル１−才キシト１．１３ｇｔ＝
得る。ｍｐ、　１６８−１７０’Ｃ０収率；６２．５％
。 （以下余白）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）７−（アルキルまたはアリール）スルフエニルイ
   ミノセフエム化合物のスルホキシド（１）にメタノール
   と酸を作用させることを特徴とする７α−メトキシ−７
   β−アミノセフエム化合物のスルホキシド（２）の製造
   方法。 （１）▲数式、化学式、表等があります▼（２）▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアルキルまたはアリール基、 Ｒ＾１は水素またはセフアロスポリンの３位置換基、Ｒ
   ＾２は水素、金属原子またはエステル形成基、をそれぞ
   れ示す）