JPS62246595A - 気菅支拡張作用・降圧作用ペプタイド - Google Patents
気菅支拡張作用・降圧作用ペプタイドInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は気管支拡張作用および降圧作用を有する新規な
生理活性ペプタイドに関する。
生理活性ペプタイドに関する。
従って本発明は医療のための医薬品の分野において利用
される。
される。
(2)従来技術
V I P (Vasoactive Intesti
nal Po1ypep−tide)はS、5aidら
によッテ単離され、そのアミノ酸酸列が5ecreti
n 、 Glucagon 等と類似しているところ
から、Glucagon Fallyに属するペプタイ
ドとされている。その生理作用は多岐に渉り、心血管系
、呼吸器系、代謝系、内分泌系等の幅広い分野において
観察され、近年ではneurotransmitter
としての機能にも注目が及んでいる。特に注目されるの
は呼吸器系における作用であり、気管支平滑筋への弛緩
作用が非常に強< 、 acetylcal−ins
、 histamine %5erotonin等の刺
激物質によって惹き起された平滑筋収縮を非常によく緩
解する作用がある。この弛緩作用はadrenalin
eのβラーレセプターを介しで作用する一般の気管拡張
剤の弛緩作用とは異なり、β−ブロッカ−によって抑制
されないという特徴がある。従ってβ2−レセプター刺
激剤が有効に作用しない難治性の喘息発作に対してもV
IPおよびVIP関連誘導体が著効を発揮する可能性は
十分に示唆されるのである。上記の従来治験を詳述する
資料として下記文献(a)〜(c)を列挙する。
nal Po1ypep−tide)はS、5aidら
によッテ単離され、そのアミノ酸酸列が5ecreti
n 、 Glucagon 等と類似しているところ
から、Glucagon Fallyに属するペプタイ
ドとされている。その生理作用は多岐に渉り、心血管系
、呼吸器系、代謝系、内分泌系等の幅広い分野において
観察され、近年ではneurotransmitter
としての機能にも注目が及んでいる。特に注目されるの
は呼吸器系における作用であり、気管支平滑筋への弛緩
作用が非常に強< 、 acetylcal−ins
、 histamine %5erotonin等の刺
激物質によって惹き起された平滑筋収縮を非常によく緩
解する作用がある。この弛緩作用はadrenalin
eのβラーレセプターを介しで作用する一般の気管拡張
剤の弛緩作用とは異なり、β−ブロッカ−によって抑制
されないという特徴がある。従ってβ2−レセプター刺
激剤が有効に作用しない難治性の喘息発作に対してもV
IPおよびVIP関連誘導体が著効を発揮する可能性は
十分に示唆されるのである。上記の従来治験を詳述する
資料として下記文献(a)〜(c)を列挙する。
(a)ニス、セイド、ブイ、マット、ネイチャーム!5
883 (1970) (S、5aid、 V、Mutt、 Nature 2
25863(197G)) (b)エヌ、ハラ、エイ、ゲウメイ、ニス。
883 (1970) (S、5aid、 V、Mutt、 Nature 2
25863(197G)) (b)エヌ、ハラ、エイ、ゲウメイ、ニス。
セイド エタール0.クリニカル リ
サーチ23347A (1975) (N、Hara。
A、Guemei、 S、5aid at al
、 Cl1n、 Res。
、 Cl1n、 Res。
録347A (1975))
(C) 11.m合m床34 (11) 249? (
1985)(3)発明が解決しようとする問題点 VIPは下記の一次構造式によって示されるごとく、C
端がアミド化された28個のアミノ酸からなるペプタイ
ドであるが、生体内における含量が低く、従って天然品
を抽出して大量に得ることはできない、液相法、固相法
によるペプタイドの合成によっても高価になるので実用
化は困難とみられる。またC端がアミド化されているの
で、遺伝子組換によって製造することも技術的には困難
であり高価となる。
1985)(3)発明が解決しようとする問題点 VIPは下記の一次構造式によって示されるごとく、C
端がアミド化された28個のアミノ酸からなるペプタイ
ドであるが、生体内における含量が低く、従って天然品
を抽出して大量に得ることはできない、液相法、固相法
によるペプタイドの合成によっても高価になるので実用
化は困難とみられる。またC端がアミド化されているの
で、遺伝子組換によって製造することも技術的には困難
であり高価となる。
His−5er−Asp−Ala−Val−Phe−T
hr−Asp−Agn4yr−Thr−Arg−Leu
−Arg−Lyg−Gln−Net−Ala−Val−
Lyg−Lyg−Tyr−Leu−^5n−9s r−
11e−Leu−Aan−NO3かかる実情から、VI
Pよりも強いVIP作用を有するVIP関連誘導体の提
供が望まれる。すなわちそのようなり工P関連誘導体は
VIPに倍増する活性作用を有することにより、液相法
、固相法によって製造した場合にも十分に採算性を持つ
ことができ、また場合によっては遺伝子組換による安価
な製造の可能となることが期待されるからである。そこ
で本発明においては新規にデザインされたVIP関連誘
導体の提供を発明が解決しようとする問題点としてとり
あげた。VIPにはVIP前駆体が存在し、その構造は
下記文献(d)によって明らかにされており、モの構造
中における一^an−Gly−Lyg−Arg−が数段
の酵素反応を受けて最終的にはVIPのC端アミド、す
なわちAan−NO3に至ることが知られている。しか
し中間過程における中間物については知られておらず、
VIP関連誘導体として想定されたものはまだない、ま
た一般にC端7ミド体をC端カルボキシル体にすると活
性が著しく低下してしまうものが多いが。
hr−Asp−Agn4yr−Thr−Arg−Leu
−Arg−Lyg−Gln−Net−Ala−Val−
Lyg−Lyg−Tyr−Leu−^5n−9s r−
11e−Leu−Aan−NO3かかる実情から、VI
Pよりも強いVIP作用を有するVIP関連誘導体の提
供が望まれる。すなわちそのようなり工P関連誘導体は
VIPに倍増する活性作用を有することにより、液相法
、固相法によって製造した場合にも十分に採算性を持つ
ことができ、また場合によっては遺伝子組換による安価
な製造の可能となることが期待されるからである。そこ
で本発明においては新規にデザインされたVIP関連誘
導体の提供を発明が解決しようとする問題点としてとり
あげた。VIPにはVIP前駆体が存在し、その構造は
下記文献(d)によって明らかにされており、モの構造
中における一^an−Gly−Lyg−Arg−が数段
の酵素反応を受けて最終的にはVIPのC端アミド、す
なわちAan−NO3に至ることが知られている。しか
し中間過程における中間物については知られておらず、
VIP関連誘導体として想定されたものはまだない、ま
た一般にC端7ミド体をC端カルボキシル体にすると活
性が著しく低下してしまうものが多いが。
VIP5EI連誘導体においてどうなるかは明らかでな
い、このような状況下において本発明者はVIPよりも
活性の強いVIP[$EI連誘連体導体めてその新規デ
ザインを試みた。
い、このような状況下において本発明者はVIPよりも
活性の強いVIP[$EI連誘連体導体めてその新規デ
ザインを試みた。
(d)エヌ、イト−、エッチ、才力モト エJy
++−3J ノふ−−リOj ζAフ /1GGす)
(L Itoh、 H,Okamoto et
al ; Nature(0解決手段 検討の結果、数種の新規デザインにおいて有用性が認め
られた。ある種のデザインのものはC端がカルボキシル
体であるにもかかわらず天然物VIPよりも高い活性を
有し、いずれの物質も天然物VIPを比較して強い気管
支平滑筋弛緩作用および/または血圧降下作用を有する
ことが判った。
++−3J ノふ−−リOj ζAフ /1GGす)
(L Itoh、 H,Okamoto et
al ; Nature(0解決手段 検討の結果、数種の新規デザインにおいて有用性が認め
られた。ある種のデザインのものはC端がカルボキシル
体であるにもかかわらず天然物VIPよりも高い活性を
有し、いずれの物質も天然物VIPを比較して強い気管
支平滑筋弛緩作用および/または血圧降下作用を有する
ことが判った。
本発明はかかる知見にもとづいて完成されるに至った。
以下に本発明の詳細な説明する。
本発明物質は一次構造式が
旧a−9er−Asp−Ala−Val−Phe−Th
r−Asp−轟an−Tyr−丁hr−Arg−Leu
−^rg−Lys−Gln−X−Ala−Va 1−L
ys−Lys−Tyr−Lau−Asn−5er−11
e−Leu−Asn−Gly−Y(式中X、Yは、Xが
Netで屏あるときはYはOH,Lls−OH,^rg
−OH%Lyt−Arg−OH。
r−Asp−轟an−Tyr−丁hr−Arg−Leu
−^rg−Lys−Gln−X−Ala−Va 1−L
ys−Lys−Tyr−Lau−Asn−5er−11
e−Leu−Asn−Gly−Y(式中X、Yは、Xが
Netで屏あるときはYはOH,Lls−OH,^rg
−OH%Lyt−Arg−OH。
Lys−NO3のいずれかであり、XがLeuであると
きはYはLys−NO3、Lys−OH,Lys−Ar
g−OHのいずれか中番番を表わす) によって示される新規ペプタイドである。ここで−NO
3はC端における酸アミド基を表わし、−OHは同じく
C端におけるカルボキシルOH基を表わす。
きはYはLys−NO3、Lys−OH,Lys−Ar
g−OHのいずれか中番番を表わす) によって示される新規ペプタイドである。ここで−NO
3はC端における酸アミド基を表わし、−OHは同じく
C端におけるカルボキシルOH基を表わす。
本発明における各種の新規デザインは次のような理由で
行われた。まず、前記したごと<、VIPは公知前駆体
からの数段の酵素反応を経過して出現したものであると
されているので、その中間過程において想定される物質
としてxがNetテあり、YがOH,Lys−OH。
行われた。まず、前記したごと<、VIPは公知前駆体
からの数段の酵素反応を経過して出現したものであると
されているので、その中間過程において想定される物質
としてxがNetテあり、YがOH,Lys−OH。
Lys−Arg−OHのいずれかとなるデザインを行っ
た。また天然には存在しないが、Lysと同じ塩基性ア
ミノ酸であるArgがGIyに直接結合したものとして
および塩基性アミノ酸のC端をアミド化して塩基性をさ
らに増加したものとしてそれぞれXがNetであり、Y
がArg−OHであるデザインおよびXがNetであり
、YがLls−NO3であるデザインを行った。
た。また天然には存在しないが、Lysと同じ塩基性ア
ミノ酸であるArgがGIyに直接結合したものとして
および塩基性アミノ酸のC端をアミド化して塩基性をさ
らに増加したものとしてそれぞれXがNetであり、Y
がArg−OHであるデザインおよびXがNetであり
、YがLls−NO3であるデザインを行った。
次にVIPの17位のNetは酸化を受けやすく、酸化
による失活が懸念されるので、17位のNetを酸化に
抵抗性のあるLeuに置換するデザインを行った。これ
は天然物としては存在しない形態であるが、この場合に
おいても前記した公知前駆体からの数段の酵素反応の経
由を考慮して、XがLauであり、YがLys−OH%
Lys−Arg−OR,14s−NO3であるデザイン
を行った。
による失活が懸念されるので、17位のNetを酸化に
抵抗性のあるLeuに置換するデザインを行った。これ
は天然物としては存在しない形態であるが、この場合に
おいても前記した公知前駆体からの数段の酵素反応の経
由を考慮して、XがLauであり、YがLys−OH%
Lys−Arg−OR,14s−NO3であるデザイン
を行った。
本発明物質は各物質のおける酵素分解後のベプチイドマ
ップおよび加水分解後のアミノ酸分析値によって確認さ
れるが、さらに特定を確実にするための物理恒数として
の[α]DおよびHPLCにおける保持時間を参考のた
めに表1に示す、なお、[α]Dの測定装置、測定条件
は次のごとくである。
ップおよび加水分解後のアミノ酸分析値によって確認さ
れるが、さらに特定を確実にするための物理恒数として
の[α]DおよびHPLCにおける保持時間を参考のた
めに表1に示す、なお、[α]Dの測定装置、測定条件
は次のごとくである。
装 置:日本分光 JASCODIP−140デジタル
ポーラリメータ 条 件:Naランプ589nm 温度 22℃セル1
100n インテグレーシ菖ンタイム5秒 濃度0.2%(0,IN−酢酸中) またHPLCのカラム、溶媒、検出等は次のごとくであ
る。
ポーラリメータ 条 件:Naランプ589nm 温度 22℃セル1
100n インテグレーシ菖ンタイム5秒 濃度0.2%(0,IN−酢酸中) またHPLCのカラム、溶媒、検出等は次のごとくであ
る。
カラム: YMCODS 5 ILφ4.8+ss+
XL25Gmm溶媒:0.1%TFA−28,4%CH
3CM−73,5%H20検 出: 215n鵬 条 件: 1.Oml/win 、 1socrati
c/elution表 1 本発明物質は公知の固相法あるいは液相法を使用して合
成することができる。従って例えば一般にメリフィール
ド法と呼ばれる固相法によりBeckaan社製合成機
Model 990Bを使用して以下のように合成すれ
ばよい。
XL25Gmm溶媒:0.1%TFA−28,4%CH
3CM−73,5%H20検 出: 215n鵬 条 件: 1.Oml/win 、 1socrati
c/elution表 1 本発明物質は公知の固相法あるいは液相法を使用して合
成することができる。従って例えば一般にメリフィール
ド法と呼ばれる固相法によりBeckaan社製合成機
Model 990Bを使用して以下のように合成すれ
ばよい。
まずN端をターシャリ−ブトキシカルボニル基(Boa
と略記)で保護した本発明物質に係るC端アミノ酸をス
チレン系樹脂担体にアミド結合あるいはエステル結合さ
せる。具体的には例えばベンズヒドリルアミン樹脂、パ
ラメチルベンズヒドリルアミン樹脂あるいはクロロメチ
ル樹脂にBee−Gly、Boc−Lya (CI−Z
)あるいはBoc−^rg (Tos)を結合させる。
と略記)で保護した本発明物質に係るC端アミノ酸をス
チレン系樹脂担体にアミド結合あるいはエステル結合さ
せる。具体的には例えばベンズヒドリルアミン樹脂、パ
ラメチルベンズヒドリルアミン樹脂あるいはクロロメチ
ル樹脂にBee−Gly、Boc−Lya (CI−Z
)あるいはBoc−^rg (Tos)を結合させる。
次いでBacを酸で脱離し、あらかじめN端および必要
ならば側鎖の官能基を保護したC端より2番目のアミノ
酸を縮合させてペプタイドボンドを形成させる。この際
3〜5倍量の保護アミノ酸を用い、縮合剤にはジシクロ
へキシルカルボジイミド(DCCと略記)またはDCC
と1−ハイドロオキシベンゾトリアゾール(HOBtと
略記)の混合物を用いる。また反応の終末はニンヒドリ
ンでアミノ基の反応が陰性になる点によって確認する。
ならば側鎖の官能基を保護したC端より2番目のアミノ
酸を縮合させてペプタイドボンドを形成させる。この際
3〜5倍量の保護アミノ酸を用い、縮合剤にはジシクロ
へキシルカルボジイミド(DCCと略記)またはDCC
と1−ハイドロオキシベンゾトリアゾール(HOBtと
略記)の混合物を用いる。また反応の終末はニンヒドリ
ンでアミノ基の反応が陰性になる点によって確認する。
このようにN端および必要ならば側鎖の官能基を保護し
たアミノ酸を本発明物質の一次構造式におけるアミノ酸
配列の順序に従って順次縮合させ、最終的に官能基およ
びN末端が保護された本発明物質を得る。最後に本発明
物質を保護基並びに樹脂より脱離するために弗化水素で
処理する。この際副反応を防止するために二 はアノソール、ジメチルスルフィドを添加する。弗化水
素を除いて得られる粗合成物はCM−セルロース等を用
いるイオン交換クロマトグラフィーで精製すればよい、
高速液体クロマトグラフィーで純度を確認し、必要があ
れば分取用高速液体クロマトグラフィーを用いてさらに
精製すれば純粋な本発明物質を得ることができる0本発
明物質の純度と構造の確認は高速液体クロマトグラフィ
ー、ペプタイドマップ、アミノ酸分析等を行えばよい。
たアミノ酸を本発明物質の一次構造式におけるアミノ酸
配列の順序に従って順次縮合させ、最終的に官能基およ
びN末端が保護された本発明物質を得る。最後に本発明
物質を保護基並びに樹脂より脱離するために弗化水素で
処理する。この際副反応を防止するために二 はアノソール、ジメチルスルフィドを添加する。弗化水
素を除いて得られる粗合成物はCM−セルロース等を用
いるイオン交換クロマトグラフィーで精製すればよい、
高速液体クロマトグラフィーで純度を確認し、必要があ
れば分取用高速液体クロマトグラフィーを用いてさらに
精製すれば純粋な本発明物質を得ることができる0本発
明物質の純度と構造の確認は高速液体クロマトグラフィ
ー、ペプタイドマップ、アミノ酸分析等を行えばよい。
(5)作用
本発明はVIP関連誘導体であり、後記実験例によって
示されるとおり、いずれの物質も気管支平滑筋に対する
弛緩作用および/または血圧降下作用においてVIPよ
りも作用が強力である。すなわち本発明物質は気管支拡
張作用および降圧作用を有しており、将来において喘息
治療剤および血圧降下剤としての有用性が期待される。
示されるとおり、いずれの物質も気管支平滑筋に対する
弛緩作用および/または血圧降下作用においてVIPよ
りも作用が強力である。すなわち本発明物質は気管支拡
張作用および降圧作用を有しており、将来において喘息
治療剤および血圧降下剤としての有用性が期待される。
またある種の誘導体はC端がカルボキシル体であるため
に遺伝子組換による大量生産の可能性を有しており、高
価なVIPに代わることができる。
に遺伝子組換による大量生産の可能性を有しており、高
価なVIPに代わることができる。
(8)実施例
以下に記載する実施例によって本発明を具体的に説明す
る。
る。
実施例1
ベラ41フ社製ペプタイド合成@ Mode1890B
の反応槽に1.25gのBoc−L7s(cl−Z)−
0−Resin (Boc−Lyg(cl−Z)含有0
.4+++ mole/g、Pen1nsula La
bs、製)をまず入れCH2Cl2中にて2時間撹拌し
膨潤させる。
の反応槽に1.25gのBoc−L7s(cl−Z)−
0−Resin (Boc−Lyg(cl−Z)含有0
.4+++ mole/g、Pen1nsula La
bs、製)をまず入れCH2Cl2中にて2時間撹拌し
膨潤させる。
次に以下に示す5tepの手順により次のBoa−Gl
yを反応させる。
yを反応させる。
■ CICl2C1220で3回洗浄。
■ 40%↑FAおよびO,OS%インドールの0M2
C12溶液20m1で予備洗浄。
C12溶液20m1で予備洗浄。
■ 40%TFAおよび0.05%インドールのCI、
C12溶液20m1で脱保護する。
C12溶液20m1で脱保護する。
■ CH2Cl220m1で3回洗浄。
■ MeOH20m1で洗浄。
■ CI(2CI□201で3回洗浄。
■ 10%TEA(7)CI2CI2溶液20m1テ予
備洗浄。
備洗浄。
■ 10%TEA17)OR2CI2溶液20m1テ中
和。
和。
■ CH2Cl220■lで3回洗浄。
@ Boa保護アミノ酸2.5m 5oles とH
OBt2.5s 5olesをDNF 7.5ml お
よびC)12CI27.51混液に溶解し添加。
OBt2.5s 5olesをDNF 7.5ml お
よびC)12CI27.51混液に溶解し添加。
■ 0.5MDCCC82C12溶液を51加え2時間
反応させる。
反応させる。
以上によってBoc−Glyの導入が終了する。
以下順次G17よりN端へ5tep■より■を繰り返す
。
。
加える保護アミノ酸は以下の順序であ
る。いずれも樹脂結合L7sの5倍量の2.5m mo
leである。
leである。
Boc−Aan O,58g/HOBt 0.34g、
(HOB tが存在した方が縮合収率を向上させ、ラセ
ミ化を防止する。ただし旧Sが存在する場合イミダゾー
ルが変化を受けるため使用しない、今回の場合はHis
はカップリングの最終N端である旧S以外はすべて2.
5m moleの)IOBtを添加する) 、 Bee
−Leu @ R20G、82g 、 Boa−1ie
@ 1/2H200,80g %Boc−9er(
Bzl) 0.74g 、 Boc−Asn 0.58
g 、 Boc−Leu・R200,82g、 B
oc−Tyr(Br−Z)1.24g、Boc−Lys
(CI−Z) 1.00g 、 Boc−Lyx (C
I−Z)1.00g 、 BOe−Val 0.54g
、 Boc−Ala 0.47g 。
(HOB tが存在した方が縮合収率を向上させ、ラセ
ミ化を防止する。ただし旧Sが存在する場合イミダゾー
ルが変化を受けるため使用しない、今回の場合はHis
はカップリングの最終N端である旧S以外はすべて2.
5m moleの)IOBtを添加する) 、 Bee
−Leu @ R20G、82g 、 Boa−1ie
@ 1/2H200,80g %Boc−9er(
Bzl) 0.74g 、 Boc−Asn 0.58
g 、 Boc−Leu・R200,82g、 B
oc−Tyr(Br−Z)1.24g、Boc−Lys
(CI−Z) 1.00g 、 Boc−Lyx (C
I−Z)1.00g 、 BOe−Val 0.54g
、 Boc−Ala 0.47g 。
Boc−Leu * R200,82g 、 Boc
−Gln O,62g、Boc−Lys(CI−Z)
1.00g 、 Aoc−Arg(Tos) * 5d
EtoAc e ’y% R201,18g
、 Boc−Leu * H2O0,62g
、 Aoc−Arg(Tos)* 34EtoAc
* % H2O1,18g 、 Boc−T
hr(Bzl)0.77g 、 Boa−Tyr(
Br−Z) 1.24g、 Boa−Asn 0.
58g 、 Boc−Asp(OcHex) 0.
79g 、 Boc−Tbr(Bzl) 0.7
7g、Boc−Phe 0.88g 、Boa−V
al 0.54g 、Boc−Ala O,47
g 、 Boc−Asp (OcHex) 0
.79g 、Boc−5er(Bzl) 0.74g
、 Bac−旧5(ToS) 1.03g(このときは
HOBtは添加しない) 以上の操作がすべて終了すると樹脂上に次の保護ペプタ
イドが合成される。
−Gln O,62g、Boc−Lys(CI−Z)
1.00g 、 Aoc−Arg(Tos) * 5d
EtoAc e ’y% R201,18g
、 Boc−Leu * H2O0,62g
、 Aoc−Arg(Tos)* 34EtoAc
* % H2O1,18g 、 Boc−T
hr(Bzl)0.77g 、 Boa−Tyr(
Br−Z) 1.24g、 Boa−Asn 0.
58g 、 Boc−Asp(OcHex) 0.
79g 、 Boc−Tbr(Bzl) 0.7
7g、Boc−Phe 0.88g 、Boa−V
al 0.54g 、Boc−Ala O,47
g 、 Boc−Asp (OcHex) 0
.79g 、Boc−5er(Bzl) 0.74g
、 Bac−旧5(ToS) 1.03g(このときは
HOBtは添加しない) 以上の操作がすべて終了すると樹脂上に次の保護ペプタ
イドが合成される。
Bee−旧s(Tag)−ser(Bzl)−Asp(
OcHex)−^1a−Val−Phe−Thr(Bz
l)−Aap(OcHex)−Aan−Tyr(Br−
Z)−Thr(Bzl)−Arg(Tos)−Leu−
Arg(Tos)−Lys(CI−Z)−Gln−Le
u−Ala−Va 1−Lys(CI−Z)−Lys(
C1−Z)−Tyr(Br−Z)−Leu−Asn−S
er(Bzl)−11e−Leu−Aan−Gly−L
yg(lll:1−Z)−樹脂。
OcHex)−^1a−Val−Phe−Thr(Bz
l)−Aap(OcHex)−Aan−Tyr(Br−
Z)−Thr(Bzl)−Arg(Tos)−Leu−
Arg(Tos)−Lys(CI−Z)−Gln−Le
u−Ala−Va 1−Lys(CI−Z)−Lys(
C1−Z)−Tyr(Br−Z)−Leu−Asn−S
er(Bzl)−11e−Leu−Aan−Gly−L
yg(lll:1−Z)−樹脂。
この樹脂上に結合した保護ベプタイドは前述の5tep
■〜■を実施後炉取しデシケータ中で一晩乾燥する。乾
燥した保護ペプタイド樹脂3.25gが得られる。その
うちの1.38をとり、アニソール2m1. DNS
0.5ml存在下弗化水素301で0℃1時間処理する
。弗化水素を留去し、無水エーテルn−ヘキサン(t
: i)混液で洗浄し、無水エーテルのみで洗浄し、十
分乾燥させた後10%酢酸501にペプタイドを溶解さ
せ、不溶樹脂を炉去する。得られた溶液は0.22 #
Lミリポアフィルターにて濾過後、凍結乾燥する。82
8腸gの粗ペプタイドが得られる。
■〜■を実施後炉取しデシケータ中で一晩乾燥する。乾
燥した保護ペプタイド樹脂3.25gが得られる。その
うちの1.38をとり、アニソール2m1. DNS
0.5ml存在下弗化水素301で0℃1時間処理する
。弗化水素を留去し、無水エーテルn−ヘキサン(t
: i)混液で洗浄し、無水エーテルのみで洗浄し、十
分乾燥させた後10%酢酸501にペプタイドを溶解さ
せ、不溶樹脂を炉去する。得られた溶液は0.22 #
Lミリポアフィルターにて濾過後、凍結乾燥する。82
8腸gの粗ペプタイドが得られる。
次にCトセルロースカラム(2,5φ×30hcm)に
かけ、 0.05Mから0.5Mの直線勾配を、もった
AcoNH4(pH7,0)で溶出(8,5ml/fr
)を行うと、fr、No、112〜119に目的とする
ペプタイドが溶出する。 1’04mgの部分精製ペプ
タイドが得られる。これをさらに以下に示す条件にて高
速液体クロマトグラフィーにかける。
かけ、 0.05Mから0.5Mの直線勾配を、もった
AcoNH4(pH7,0)で溶出(8,5ml/fr
)を行うと、fr、No、112〜119に目的とする
ペプタイドが溶出する。 1’04mgの部分精製ペプ
タイドが得られる。これをさらに以下に示す条件にて高
速液体クロマトグラフィーにかける。
カラム: Y)ICODS 5ルφ10■層X L 2
50m層溶 媒:下記のRおよびSを用意し、R85%
と335%の混液からR40% と580%の混液に至るまでの直 線勾配をもった溶媒 R: CHaCN−HzO (1:99. o、t%TFA含有) S : OH,CM−R20 (8:4 、0.1%TFA含有) 流速:311■in 当該高速液体クロマトグラフィーにより部分精製ペプタ
イド17.4Bより純粋ペプタイドが10.0i+g得
られる。この場合に、収率はAanへのカップリングか
ら算出すると8.5%となる。得られる純粋ペプタイド
につきペプタイドマップおよびアミノ融分析値を求め、
本発明物質であることを確認し、さらに物性値として〔
α〕。およびHPLCの保護時間を求める0本実施例に
よってXがLeuであり、YがLys−OHテある本発
明物質が得られる。なお、記載中の略号はIUPAC−
IUB コミッシ、7の命名法[Eur。
50m層溶 媒:下記のRおよびSを用意し、R85%
と335%の混液からR40% と580%の混液に至るまでの直 線勾配をもった溶媒 R: CHaCN−HzO (1:99. o、t%TFA含有) S : OH,CM−R20 (8:4 、0.1%TFA含有) 流速:311■in 当該高速液体クロマトグラフィーにより部分精製ペプタ
イド17.4Bより純粋ペプタイドが10.0i+g得
られる。この場合に、収率はAanへのカップリングか
ら算出すると8.5%となる。得られる純粋ペプタイド
につきペプタイドマップおよびアミノ融分析値を求め、
本発明物質であることを確認し、さらに物性値として〔
α〕。およびHPLCの保護時間を求める0本実施例に
よってXがLeuであり、YがLys−OHテある本発
明物質が得られる。なお、記載中の略号はIUPAC−
IUB コミッシ、7の命名法[Eur。
J、 Bioches 1389(1984)]によッ
テ使用され、次のごとくである。
テ使用され、次のごとくである。
Bzl : Benz21
CI−Z : 2−Chlorobenzylo
x7carbonylTos : 4−Toluen
vsulfon!IBr−Z : 2−Brom
obenzyloBcarbonylOcHex :
(yclohexyl ester本発明者が本
実施例によって得た物質について行ったアミノ酸分析の
結果を参考までに次に示す。
x7carbonylTos : 4−Toluen
vsulfon!IBr−Z : 2−Brom
obenzyloBcarbonylOcHex :
(yclohexyl ester本発明者が本
実施例によって得た物質について行ったアミノ酸分析の
結果を参考までに次に示す。
8N−)1cI (0,1%フェノール含有)中で11
0℃、20時間の加水分解反応を行った後に1日立アミ
ノ酸分析計835型によって分析した。下記のごとく実
験値は理論値によく一致し、本発明の目的物質であるこ
とを確立した。
0℃、20時間の加水分解反応を行った後に1日立アミ
ノ酸分析計835型によって分析した。下記のごとく実
験値は理論値によく一致し、本発明の目的物質であるこ
とを確立した。
アミノ酸 理論値 実験値
Asp 5 5.00Thr
2 1.130Ser 2
1.79Glu l 1.
04cr7 1 1.04
Ala 2 2.00
Val 2 2.00
IIs 1 0.95L
eu 4 4.00T
yr 2 1.98Phe
1 1.00Lys
4 3.95His
l 1.Of!Arg
2 1.99実施例2 実施例1の保護アミノ酸を順次導入し終るまでの操作に
おいて、N末端から17番目のアミノ酸の導入のために
Bor−LeuΦH2O0,82gが使用される代わり
にBoc−Netl、25gが使用される点を除いて実
施例1の保護アミノ酸を順次導入し終るまでの操作の記
載と同様に行う。
2 1.130Ser 2
1.79Glu l 1.
04cr7 1 1.04
Ala 2 2.00
Val 2 2.00
IIs 1 0.95L
eu 4 4.00T
yr 2 1.98Phe
1 1.00Lys
4 3.95His
l 1.Of!Arg
2 1.99実施例2 実施例1の保護アミノ酸を順次導入し終るまでの操作に
おいて、N末端から17番目のアミノ酸の導入のために
Bor−LeuΦH2O0,82gが使用される代わり
にBoc−Netl、25gが使用される点を除いて実
施例1の保護アミノ酸を順次導入し終るまでの操作の記
載と同様に行う。
同上の操作がすべて終了すると樹脂上に次の保護ペプタ
イドが合成される。
イドが合成される。
Boc−旧S(Tos)−ser(Bz I)−Asp
(OcHex)−A Ia−Va 1−Phe−Thr
(Bzl)−Asp(OcHex)−Asn−Tyr(
Br−Z)−丁hr(Bz l)−Arg(Tos)−
Leu−Atg(Tos)−Lys(CI−Z)−Gi
n−Net−Ala−Val−Lyg(CI−Z)−L
ts(C1−Z)−Tyr(Br−Z)−Leu−^5
n−9ar(Bzl)−11e−Leu−Asn−Gl
y−Lys(CI−Z)−樹脂。
(OcHex)−A Ia−Va 1−Phe−Thr
(Bzl)−Asp(OcHex)−Asn−Tyr(
Br−Z)−丁hr(Bz l)−Arg(Tos)−
Leu−Atg(Tos)−Lys(CI−Z)−Gi
n−Net−Ala−Val−Lyg(CI−Z)−L
ts(C1−Z)−Tyr(Br−Z)−Leu−^5
n−9ar(Bzl)−11e−Leu−Asn−Gl
y−Lys(CI−Z)−樹脂。
この樹脂上に結合した保護ペプタイドは前述の5tep
■〜■を実施後炉取しデシケータ中で一晩乾燥する。乾
燥した保護ペプタイド樹脂3.4gが得られる。そのう
ちの1.7gをとり、アニソール211口NS 0.5
ml存在下弗化水素30s+1で0℃1時間処理する。
■〜■を実施後炉取しデシケータ中で一晩乾燥する。乾
燥した保護ペプタイド樹脂3.4gが得られる。そのう
ちの1.7gをとり、アニソール211口NS 0.5
ml存在下弗化水素30s+1で0℃1時間処理する。
弗化水素を留去し、無水エーテルn−ヘキサン(1:
l)混液で洗浄し、無水エーテルのみで洗浄し、十分乾
燥させた後10%酢酸501にペプタイドを溶解させ、
不溶樹脂を炉去する。得られた溶液は0.221Lミリ
ポアフィルタ−にて濾過後、凍結乾燥する。 834+
sgの粗ペプタイドが得られる。
l)混液で洗浄し、無水エーテルのみで洗浄し、十分乾
燥させた後10%酢酸501にペプタイドを溶解させ、
不溶樹脂を炉去する。得られた溶液は0.221Lミリ
ポアフィルタ−にて濾過後、凍結乾燥する。 834+
sgの粗ペプタイドが得られる。
次にCトセルロースカラム(2,5φ×30hC層)に
かけ、0.05Nから0.5Mの直線勾配をもったAc
oNH* (pH7,0)で溶出(13,5ml/f
r)を行うと、tr、No、1011〜121に目的と
するペプタイドが溶出する。 303mgの部分精製ペ
プタイドが得られる。これをさらに以下に示す条件にて
高速液体クロマトグラフィーにかける。
かけ、0.05Nから0.5Mの直線勾配をもったAc
oNH* (pH7,0)で溶出(13,5ml/f
r)を行うと、tr、No、1011〜121に目的と
するペプタイドが溶出する。 303mgの部分精製ペ
プタイドが得られる。これをさらに以下に示す条件にて
高速液体クロマトグラフィーにかける。
カラム: YMCODS 5終φ10■■XL250s
膳溶 媒:下記のRおよびSを用意し、R85%と53
5%の混液から140% と580%の混液に至るまでの直 線勾配をもった溶媒 R: CH30N−R20 (1:R39,0,1%TFA含有) S : CH30N−HzO (8:4.0.1%TFA含有) 流速: 3ml/sin 当該高速液体クロマトグラフィーにより部分精製ペプタ
イド18.3層gより純粋ペプタイドが11.5腸8得
られる。この場合に、収率はAsnへのカップリングか
ら算出すると24.3%となる。得られる純粋ペプタイ
ドにつきペプタイドマップおよびアミノ酸分析値を求め
1本発明物質であることを確認し、さらに物性値として
[α]62お よびHPLCの保持時間を求める0本実
施例によってXがNetであり、YがLys−OHであ
る本発明物質が得られる。なお、記載中の略号は実施例
1におけると同じ。
膳溶 媒:下記のRおよびSを用意し、R85%と53
5%の混液から140% と580%の混液に至るまでの直 線勾配をもった溶媒 R: CH30N−R20 (1:R39,0,1%TFA含有) S : CH30N−HzO (8:4.0.1%TFA含有) 流速: 3ml/sin 当該高速液体クロマトグラフィーにより部分精製ペプタ
イド18.3層gより純粋ペプタイドが11.5腸8得
られる。この場合に、収率はAsnへのカップリングか
ら算出すると24.3%となる。得られる純粋ペプタイ
ドにつきペプタイドマップおよびアミノ酸分析値を求め
1本発明物質であることを確認し、さらに物性値として
[α]62お よびHPLCの保持時間を求める0本実
施例によってXがNetであり、YがLys−OHであ
る本発明物質が得られる。なお、記載中の略号は実施例
1におけると同じ。
本発明者が本実施例によって得た物質について行ったア
ミノ酸分析の結果を参考までに次に示す。
ミノ酸分析の結果を参考までに次に示す。
111N−HCI (0,1%フェノール含有)中で1
10℃、20時間の加水分解反応を行った後に、日立ア
ミノ酸分析計835型によって分析した。下記のごとく
実験値は理論値によく一致し、本発明の目的物質である
ことを確立した。
10℃、20時間の加水分解反応を行った後に、日立ア
ミノ酸分析計835型によって分析した。下記のごとく
実験値は理論値によく一致し、本発明の目的物質である
ことを確立した。
アミノ酸 理論値 実験値
Asp 5 5.00Thr
2 1.94Ser 2
1.80Glu l 1.0
8Gty 1 1.0111轟1a
2 2.05Va
l 2 2.0011e
1 1.00Leu 3 3
.07Tyr 2 2.02Phe
1 1.01Lys 4
3.98His l 1
.07Arg 2 2.02Net
1 1.03(7)発明の効果 以下の実験例によって本発明の効果を示す。
2 1.94Ser 2
1.80Glu l 1.0
8Gty 1 1.0111轟1a
2 2.05Va
l 2 2.0011e
1 1.00Leu 3 3
.07Tyr 2 2.02Phe
1 1.01Lys 4
3.98His l 1
.07Arg 2 2.02Net
1 1.03(7)発明の効果 以下の実験例によって本発明の効果を示す。
実験例
試 料
本発明物質を検体試料とした。別に天
然物VIP (VIP−NO3ト略記すル)オよびVI
PのC端アミド基をカルボキシルOH基に置換した合成
VIP誘導体(VIP−OHと略記する)を用意し、対
照試料とした。
PのC端アミド基をカルボキシルOH基に置換した合成
VIP誘導体(VIP−OHと略記する)を用意し、対
照試料とした。
方 法
下記に示すAおよびBの二種類の測定
をおこなった。
A6モルモット摘出気管支筋を使用する測定
体重300g以上の雄のモルモットの頚静脈を切断し、
放血死させ、開胸し。
放血死させ、開胸し。
直ちに気管を約3.0cm取り出す、直ち←クレブス液
中に入れ、これを7等分 に輪状に切断し、軟骨部分同志を綿糸 でつなぎ、鎖状にする0次いで平滑筋 部分がつながるように平滑筋部分と反 対側の軟骨部分を切断する。できあ がった標本を内容量約7mlの恒温ガラスセルに入れ、
糸で上下につるす、下 部を固定し、上部を0.58の負荷をかけたIxome
tric transducerに接続し、弛緩反応を
測定する。この標本には85%酸素と5%炭酸ガスが十
分に吹き込ま れ、かつ8.5X 10”8Mヒスタミンを含有する3
7℃のクレブス液を3.1ml/■inの流速で上部よ
り滴下する。この滴下 液に加えた試料の用量に応じて弛緩反 応が起こるので、これを利用してVIP−NO3と本発
明物質とにおける気管支平滑筋に対する弛緩活性を比較
した。な お、VIP−NH2テハソ(7)濃度t 10’M 、
!:し、これを40終1および8041滴下し、また本
発明物質ではその濃度を同 じ<10’Mとし、これをlO終lおよび20終1滴下
し、各場合における弛緩の面積値(高さx時間)を求め
、VIP−NO3における値を100%として、これと
の相対比率によって比活性を求める 4点検定法で比較した0本測定方法の ための参考文献(e)(f)を次に掲げる。
中に入れ、これを7等分 に輪状に切断し、軟骨部分同志を綿糸 でつなぎ、鎖状にする0次いで平滑筋 部分がつながるように平滑筋部分と反 対側の軟骨部分を切断する。できあ がった標本を内容量約7mlの恒温ガラスセルに入れ、
糸で上下につるす、下 部を固定し、上部を0.58の負荷をかけたIxome
tric transducerに接続し、弛緩反応を
測定する。この標本には85%酸素と5%炭酸ガスが十
分に吹き込ま れ、かつ8.5X 10”8Mヒスタミンを含有する3
7℃のクレブス液を3.1ml/■inの流速で上部よ
り滴下する。この滴下 液に加えた試料の用量に応じて弛緩反 応が起こるので、これを利用してVIP−NO3と本発
明物質とにおける気管支平滑筋に対する弛緩活性を比較
した。な お、VIP−NH2テハソ(7)濃度t 10’M 、
!:し、これを40終1および8041滴下し、また本
発明物質ではその濃度を同 じ<10’Mとし、これをlO終lおよび20終1滴下
し、各場合における弛緩の面積値(高さx時間)を求め
、VIP−NO3における値を100%として、これと
の相対比率によって比活性を求める 4点検定法で比較した0本測定方法の ための参考文献(e)(f)を次に掲げる。
(e)ダブル・エル・エム・ベリー、
ファルマコロジカル エクスペリ
メンツ オン アイソレーテッド
プリパレーションズ:イーアンド
ニス リビングストーン社1988
(Wル、M、 Perry、 Pharmacol
ogicalExperiments on l5
olated Prepa−ratjons : E
& S LivinggtoneLTll、 198
8) (「)カスティ口、ド ベール、ジャーナル ファルマ
コロジカル エフ スベリメンタル テラビー90 104 (1947)(Cagtillo 、De B
eer、J、 Pharmac、 EXP、 T
h5r、 90 104B、ラット頚動脈圧測定 200、 SD系雌雄ラット腹腔内に48%ウレタン2
.7ml/kgを投与して麻酔し、頚静脈に試料を注入
するためのカニュ レーシーンをし、また頚動脈に血圧測 定用transducerをカニュレーシ璽ンする。試
料12.5pmole/kg 〜400pmole/k
gを頚静脈内に投与し、血圧の変化をポリグラフにて測
定し、容量反応曲線 を求める。この曲線から血圧降下の変 化が15mmHHに達するに要する量を求め、VIP4
Hz ニ134+ 6量を100%トシて、これとの相
対比率によって比活性 を求めた。
ogicalExperiments on l5
olated Prepa−ratjons : E
& S LivinggtoneLTll、 198
8) (「)カスティ口、ド ベール、ジャーナル ファルマ
コロジカル エフ スベリメンタル テラビー90 104 (1947)(Cagtillo 、De B
eer、J、 Pharmac、 EXP、 T
h5r、 90 104B、ラット頚動脈圧測定 200、 SD系雌雄ラット腹腔内に48%ウレタン2
.7ml/kgを投与して麻酔し、頚静脈に試料を注入
するためのカニュ レーシーンをし、また頚動脈に血圧測 定用transducerをカニュレーシ璽ンする。試
料12.5pmole/kg 〜400pmole/k
gを頚静脈内に投与し、血圧の変化をポリグラフにて測
定し、容量反応曲線 を求める。この曲線から血圧降下の変 化が15mmHHに達するに要する量を求め、VIP4
Hz ニ134+ 6量を100%トシて、これとの相
対比率によって比活性 を求めた。
本測定方法のための参考文献(g)を次に揚げる。
(1)鉛末、荒木、橘、薬学雑誌挫
結 果
結果を表2に示す0表中A欄の数値は
Aの測定によって求めた比活性(%)を示し、B欄の数
値はBの測定によって求めた比活性(%)を示す0表2
より本発明物質は天然物VIPよりも強い気管支平滑筋
弛緩作用および/または血圧降下作用を有することが判
明する。
値はBの測定によって求めた比活性(%)を示す0表2
より本発明物質は天然物VIPよりも強い気管支平滑筋
弛緩作用および/または血圧降下作用を有することが判
明する。
表 2
Claims (1)
- (1)一次構造式 His−Ser−Asp−Ala−Val−Phe−T
hr−Asp−Asn−Tyr−Thr−Arg−Le
u−Arg−Lys−Gln−X−Ala−Val−L
ys−Lys−Tyr−Leu−Asn−Ser−Il
e−Leu−Asn−Gly−Y(式中X、Yは、Xが
MetであるときはYはOH、Lys−OH、Arg−
OH、Lys−Arg−OH、Lys−NH_2のいず
れかであり、XがLeuであるときはYはLyS−NH
_2、Lys−OH、Lys−Arg−OHのいずれか
であるを表わす) によって示される新規ペプタイド
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61086987A JPS62246595A (ja) | 1986-04-17 | 1986-04-17 | 気菅支拡張作用・降圧作用ペプタイド |
US07/035,125 US4757133A (en) | 1986-04-17 | 1987-04-06 | Physiologically active peptide |
NO871574A NO871574L (no) | 1986-04-17 | 1987-04-14 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive peptider. |
DK193887A DK193887A (da) | 1986-04-17 | 1987-04-14 | Peptid med bronchodilartorisk og hypotensiv aktivitet |
AT87105570T ATE84048T1 (de) | 1986-04-17 | 1987-04-15 | Peptid, dessen verfahren zur herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und benutzung. |
EP87105570A EP0241926B1 (en) | 1986-04-17 | 1987-04-15 | Peptide, process for synthesizing it, pharmaceutical composition containing it and use |
DE8787105570T DE3783257T2 (de) | 1986-04-17 | 1987-04-15 | Peptid, dessen verfahren zur herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und benutzung. |
ES87105570T ES2052507T3 (es) | 1986-04-17 | 1987-04-15 | Peptido, proceso para su sintesis, compuesto farmaceutico que lo contiene y utilizacion del mismo. |
CA000534865A CA1288894C (en) | 1986-04-17 | 1987-04-15 | Physiologically active peptides having bronchodilative and hypotensive activity |
US07/177,998 US4822774A (en) | 1986-04-17 | 1988-04-05 | Physiologically active peptide |
GR920402460T GR3006718T3 (ja) | 1986-04-17 | 1992-12-31 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61086987A JPS62246595A (ja) | 1986-04-17 | 1986-04-17 | 気菅支拡張作用・降圧作用ペプタイド |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62246595A true JPS62246595A (ja) | 1987-10-27 |
Family
ID=13902213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61086987A Pending JPS62246595A (ja) | 1986-04-17 | 1986-04-17 | 気菅支拡張作用・降圧作用ペプタイド |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4757133A (ja) |
EP (1) | EP0241926B1 (ja) |
JP (1) | JPS62246595A (ja) |
AT (1) | ATE84048T1 (ja) |
CA (1) | CA1288894C (ja) |
DE (1) | DE3783257T2 (ja) |
DK (1) | DK193887A (ja) |
ES (1) | ES2052507T3 (ja) |
GR (1) | GR3006718T3 (ja) |
NO (1) | NO871574L (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994006766A1 (en) * | 1992-09-11 | 1994-03-31 | Abbott Laboratories | Chiral quinolone intermediates |
US5376637A (en) * | 1991-04-22 | 1994-12-27 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Pharmaceutical preparation containing vasoactive intestinal polypeptide or its analogue |
US5428015A (en) * | 1990-06-26 | 1995-06-27 | Sana Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Vasoactive intestinal polypeptide analogues and use thereof |
WO1996041814A1 (fr) * | 1995-06-09 | 1996-12-27 | Itoham Foods Inc. | Peptide, bronchodilatateur et agent facilitant l'ecoulement sanguin |
JP2008515437A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | フォーブス メディ−テック(リサーチ) インコーポレーテッド | 血管活性腸管ポリペプチド医薬品 |
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SE8702520D0 (sv) * | 1987-06-16 | 1987-06-16 | Kabigen Ab | Mammal intestine hormone precursor |
IL87055A (en) * | 1988-07-08 | 1994-06-24 | Illana Gozes | Conjugates of vasoactive intestinal peptide (vip) and of fragments thereof and pharmaceutical compositions comprising them |
US5128242A (en) * | 1989-06-19 | 1992-07-07 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Hypothalamic polypeptides with adenylate cyclase stimulating activity |
US5234907A (en) * | 1989-06-30 | 1993-08-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthetic vasoactive intestinal peptide analogs |
US5141924A (en) * | 1989-06-30 | 1992-08-25 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Synthetic vasoactive intestinal peptide analogs |
US5447912A (en) * | 1989-09-18 | 1995-09-05 | Senetek, Plc | Erection-inducing methods and compositions |
US5236904A (en) * | 1989-09-18 | 1993-08-17 | Senetek, Plc | Erection-inducing methods and compositions |
JPH04193896A (ja) * | 1989-10-26 | 1992-07-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 活性ペプチド |
JPH03181499A (ja) * | 1989-12-11 | 1991-08-07 | Akira Kaji | 新規ペプチド |
US5958881A (en) * | 1991-04-25 | 1999-09-28 | Korman; Louis Y. | Composition containing VIP for injection and a method of enhancing visualization of tissues during medical procedures |
US5623050A (en) * | 1991-08-22 | 1997-04-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable polypeptides having c-AMP production enhancing activity and the use thereof |
US5998368A (en) * | 1991-10-31 | 1999-12-07 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Derivatives of structurally modified VIP and pharmaceutical compositions containing them |
US5681816A (en) * | 1992-04-24 | 1997-10-28 | Korman; Louis Y. | Method of inducing temporary paralysis of the gastrointestinal tract during medical procedure |
KR20050067439A (ko) * | 2002-11-27 | 2005-07-01 | 이토햄 가부시키가이샤 | 펩티드 및 이를 포함하는 의약조성물 |
US20070293429A1 (en) * | 2004-10-08 | 2007-12-20 | Therapei Pharmaceuticals, Inc. | Vasoactive Intestinal Polypeptide Compositions |
US20080214440A1 (en) * | 2004-10-08 | 2008-09-04 | Forbes Medi-Tech (Research), Inc. | Vasoactive intestinal polypeptide compositions |
US20090170775A1 (en) * | 2004-10-08 | 2009-07-02 | Transition Therapeutics, Inc. | Vasoactive intestinal polypeptide compositions |
US7595294B2 (en) * | 2004-10-08 | 2009-09-29 | Transition Therapeutics, Inc. | Vasoactive intestinal polypeptide pharmaceuticals |
CN101484468A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-15 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型血管活性肠肽类似物 |
Family Cites Families (4)
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