JPS62234068A - 新規６，７−ジ置換イソキノリン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なイソキノリン誘導体及びその製造法に
関するものである。

従来技術 本発明の原料化合物である一般式（■）の化合物として
は、６．７−ジベンジルオキシイソキノリン。

６．７−シメトキシイソキノリン等を挙げることができ
るが、その製造方法については、ジャーナルオブジアメ
リカンケミカルソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔ
ｈｅ　Ａｌｌ１ｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏ
ｃｉｅｔｙ）第７９巻。

３７７３頁（１９５７年）、ジェイケムソックパーキン
（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ）１．．２１８
５頁（１９７４年）、同２１９０頁（１９７４年）など
に記載されている。

本発明化合物は１文献未記載の新規化合物であり、更に
優れた抗菌作用を有するセファロスポリン誘導体の中間
原料として有用である。

生豆 本発明は一般式（１） ［式中、Ｒは水素原子又はアルカノイル基を示す］で表
される新規な化合物、その塩及び該化合物の製造法に関
するものである。

次に本明細書に記載された各種記号及び用語について説
明下る。

Ｒ’は低級アルキル基、アラルキル基、アロイル基、低
級アルコキシカルボニル基、若しくはＲ’は互いに結合
して環状アセタール、環状ケタール又はカルボネート基
を示し、加水分解若しくは接触還元によって除去可能な
水酸基保護基を意味する。

低級アルキル基とは炭素数１〜４のアルキル基を示し、
具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が挙
げられ、特に好ましい例としてはメチル基が挙げられる
。

アラルキル基とはベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基
、フェネチル基等を示す。

アルカノイル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基等が挙げられ、特にアセチル基が好ましい。

アロイル基とはベンゾイル基、トルオイル基等を示す。

低級アルコキシカルボニル基とは炭素数２〜５のメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボ二ル基、ブトキシカ
ルボニル基、インブトキシカルボニル基等を示し、特に
好ましい例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基が挙げられる。

環状アセタールとはメチレンアセタール、エチリデンア
セタール等を示す。

環状ケタールとはイソプロピリデンケタール等を示す。

次に本発明化合物の製造方法を説明する６本発明化合物
は一般式（■） （［Ｉ） ［式中、Ｒ゛は水酸基の保護基（但し、Ｒ’がアルカノ
イル基の場合は除く）を示す］で表される化合物、又は
その塩の水酸基の保護基Ｒ１を除去し、要すればアシル
化することによって製造することができる。

水酸基の保護基の除去方法はワイリイ（Ｗｉｌｅｙ）社
より１９８１年に発行されたティ　ダブリューグリーン
（Ｔ、　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｓ）著のプロテクテイブグルー
プスインオーガニツク　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）、ブレナムプレス（Ｐｌｅｎｕｇ＋　Ｐｒｅ
ｓｓ）社より１９７３年に発行されたジェイエフダブリ
ューマコミイ−（Ｊ、ＦＪ、ＭｃＯｍｉｅ）著のプロテ
クティブグルーブスインオーガニツクケミストリ−（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）などに記載されている方法
に準じて行うことができる。特に好ましい水酸基の保護
基としては、酸加水分解又は接触還元によって容易に除
去できるメチル基、ベンジル基、メチレンアセタール基
、エトキシカルボニル基、カルボネート基が好ましい。

ｌ）酸加水分解による製造方法 一般式（ＩＩ）の化合物を１〜１０倍量、好ましくは、
５−１ｏ倍量の酢酸と３〜１０倍量、好ましくは、５〜
１０倍量の臭化水素酸の溶液を窒素気流中、８０〜１２
０℃で、２〜３０時間煮沸した後、冷却および／または
濃縮し、次いで要すれば、アシル化することにより本発
明化合物を製造することができる。

２）迭違１１１は圭擾’ＪＡ’１ｌｘｌ虹族一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物を水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、イソプロパツール、酢酸、塩酸水溶液、臭化水素
酸水溶液、硫酸水溶液又はこれらの混合溶液に溶解し、
５〜１０％パラジウム炭素を一般式（ＩＩ）の化合物の
５−２０％重量、好ましくは５〜１０％重量用い、反応
温度２０〜８０℃反応時間２〜１０時間接触還元し、要
すればアシル化することにより本発明化合物を製造する
ことができる。

上記アシル化反応は、酸加水分解又は接触還元による生
成物（６，７−シヒドロキシイソキノリン又はその塩）
を単離するか若しくは単離することなくそのまま行うこ
とができる。

該アシル化反応は、６．７−シヒドロキシイソキノリン
又はその塩を必要に応゛じて反応に悪影響を及ぼさない
溶媒例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒中、触媒量
若しくは過剰のルイス酸の存在下に、過剰のカルボン酸
無水物を反応温度１０〜８０℃で０．５〜４８時間行う
、或いはアセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒中、２〜３当
量の脱酸剤の存在下に、２〜２．５当量のカルボン酸ハ
ロゲン化物又はカルボン酸無水物を反応温度０〜５０℃
で０．５〜１０時間行う。

反応終了後、反応液から本発明化合物Ｎ）又はその塩を
単ａｌｌ製するには、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラ
フィー等公知の分離手段により行うことができる。

ルイス酸としては、例えばトリフルオロ酢酸。

メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫
酸、三フッ化ホウ素等が挙げられる。

脱酸剤としては１例えば炭酸水素ナトリウム。

炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸
化マグネシウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミン
、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機アミン
が挙げられる。

カルボン酸無水物としては無水酢酸、無水プロピオン酸
、無水ブチリル酸が挙げられる。

カルボン酸、ハロゲン化物としては、塩化アセチル、塩
化プロピオニル、塩化ブチリルが挙げられる。

本発明化合物は常法により酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、確酸塩、硝酸塩及び過塩素酸塩等の無機酸塩、又メ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機
スルホン酸塩等とすることができる。

尚、一般式（■）の化合物は、ジャーナルオブジアメリ
カン、ケミカルソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈ
ｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｂｅｓｉｃａｌ　５ｏｃｉｅ
ｔｙ）７９巻、３７７３頁（１９５７年）、同２１９０
頁（１９７４年）等に記載の方法に準じて製造すること
ができる。

次に実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明は
これに限定されるものではない。

実施例 実施例１ ６．７−シヒドロキシイソキノリン・臭化水素酸塩・１
水和物の製造 （Ａ）３．４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド７３
ｇ（０，２３モル）をベンゼン５００酩に溶解し、アミ
ノアセトアルデヒドジエチルアセタール２５ｄ（０，２
３モル）を加え、５時間還流攪拌して生成する水を分離
除去する１反応溶液を減圧上濃縮して、２−［Ｎ−（３
，４−ジベンジルオキシベンジリデン）アミノコアセト
アルデヒドジエチルアセタールの残渣を得る。二の残渣
をメタノール７００ｄに溶解し、室温で水素化ホウ素ナ
トリウム６．０ｇ（０，１６モル）を加え、１５分間攪
拌する１反応溶液を減圧上濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶解した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下ａｍし、２−［Ｎ−（３，４−ジベン
ジルオキシベンジル）アミノコアセトアルデヒドジエチ
ルアセタールの残渣を得る。この残渣を乾燥テトラヒド
ロフラン６００ｄに溶解し。

ｐ−トルエンスルホニルクロライド３９．８ｇ（０，２
１モル）及びトリエチルアミン５Ｍ（０，４２モル）を
加え、室温で１７．５時間攪拌する。反応溶液を減圧下
ｅ４縮し、残渣を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫呻ナトリウムで脱水後、減圧上
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
１０％酢酸エチル・ヘキサン）に付し、２−［：Ｎ−ｐ
−トリルスルホニル−Ｎ−（３，４−ジベンジルオキシ
ベンジル）アミノコアセトアルデヒドジエチルアセター
ル７０ｇ（収率５４．３％）を得る。

ｍ、ｐ、７５℃ Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｆｆｌ：１６００，１５２０，１４
６０，１３４０，１２５０゜１１６０．１１３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．０Ｏ（６Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．０７（２Ｈ，ｄ、、ｌ’６
Ｈｚ）、３．２０−３．６０（４Ｈ，ｍ）、４．３２（
２Ｈ，ｓ）、４．３５（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９０（２Ｈ，ｓ）、５．０８（２Ｈ
，ｓ）。

６．６０−７．８０（１７＋１．ｍ） （Ｂ）上記（Ａ）で得た化合物２２．１ｇ（３９ミリモ
ル）をジオキサン３００或に溶解し、６Ｎ＝塩酸２８威
を加えた後、窒素雰囲気暗所下で５．５時間還流攪拌す
る。反応溶液を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＦ［
１０，ｏに調整し、減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧下ａ縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（２％メタノール・クロロホル
ム）で精製することにより６，７−ジペンジルオキシイ
ソキノリン８．６ｇ（収率６４％）を得る。

ｍ、ｐ、９７℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｆｆｌ：１６２０，１５８０，１５
００，１２４０，１１４０゜００Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　６　：５．３０（４
Ｈ，ｓ）、７．２５−７．８０（１３Ｈ，＋ｎ）、８．
３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．０２（Ｉｌｌ、５
）（Ｃ）上記（Ｂ）で得た化合物７：８ｇ（２３ミリモ
ル）をメタノール１５０ｄ及び４０％臭化水素酸１．７
ｍθの混合液に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒１，
５ｇを加え、水素雰囲気下、５０〜６０℃で７．５時間
攪拌する。反応溶液を濾過し、濾液を減圧上濃縮する。

残渣をＮ−臭化水素酸水溶液より再結晶して、標記化合
物４．７５ｇ（収率７９．４％）を得る。

頂、ｐ、２０５℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａ？Ｉ：１６３０，１６１０，１５２
０．１４Ｂ０，１４３０゜３０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δニア、５０（ＩＨ，
ｓ）、７．７０（ｌ）Ｉ、ｓ）。

８．１０（１１（、ＡＢｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．３０（
ＩＨ，ＡＢｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）９．４２（ＩＨ，５） ＣｓＨｔＮＯ，−ＨＢ　ｒ　”　Ｈ，Ｏとしての元素　
桁値ＣＨＮ　　　　Ｂｒ 計算値　４１．５６　３．８８　５．３９　３０．７２
実測値　４１．５１　３．８５　５．２４　３０．１０
実施例２ ６．７−シヒドロキシイソキノリン・臭化水素酸塩・１
水和物の製造 ６１，７−シメトキシイソキノリン１．９ｇ（１０ミリ
モル）を酢酸１５或及び４０％臭化水素酸１５或の混合
液に溶解し、窒素雰囲気下、２４時間還流攪拌する６反
応溶液を減圧上濃縮し、残渣をト臭化水素酸水溶液より
再結晶して、標記化合物２．３ｇ（収率８８゜４％）を
得る。水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴
スペクトルは実施例１の化合物に一致する。

実施例３ ６．７−ジアセドキシイソキノリンの製造６．７−ジア
セドキシイソキノリン・臭化水素酸・ｌ水和物５００ｍ
ｇ（１、９ミリモル）をトリフルオロ酢酸ｌＯ−に懸濁
し、室温で無水酢酸２．０ｄ（２１ミリモル）を加え、
同温度で２４時間攪拌する０反応溶液を減圧下にａ縮し
、残渣に水及び酢酸エチルを加えた後、水層を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液でｐＨ８，０に調整し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標記化合
物４４０ａ＋ｇ（収率９３゜４％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａＷ　：１７７０．１６２０．１５０
０．１４６０．１３８０゜２０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（１）ＭＳＯ−ｄ、　’）δ：２．３９（６
Ｈ，ｓ）、７．８５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９０（ＩＨ，ｓ）、８．０５（
Ｉｎ、ｓ）、８．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、
９．３０（Ｉｌｌ、ｓ）発明の効果 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、更にセ
フェム核の３位に６，７−シヒドロキシイソキノリニウ
ムメチル基、又は６．７−ジアセドキシイソキノリニウ
ムメチル基等の６．７−ジアルカノイルオキシイソキノ
リウムメチル基を有する下記式［式中、Ｒは水素原子又
はアルカノイル基及びＲ″はアシル基を示す］で表され
るセファロスポリン誘導体は、イソキノリン核が無置換
又はモノヒドロキシ置換の化合物と比較して、ダラム陰
性菌、特にシュードモナスエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナスセ
パシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｃｅｐａｃｉａ）及
びアシネトバクタ−カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔ
ｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）などの
ブドウ糖非発酵ダラム陰性桿菌（ｇｌｕｃｏｓｅ　ｎｏ
ｎ−ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｖｅ　ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔ
ｉｖｅ　ｒｏｄｓ）に対し、抗菌力が著しく強力である
ことを見出しているが、本発明化合物は、その中間原料
として有用な化合物である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素原子又はアルカノイル基を示す］で表
   される化合物又はその塩。
2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１は水酸基の保護基（但し、Ｒ＾１がアル
   カノイル基の場合は除く）を示す］で表される化合物又
   はその塩の水酸基の保護基を除去し、次いで要すれば、
   アシル化することを特徴とする 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素原子又はアルカノイル基を示す］で表
   される化合物又はその塩の製造法。