JPS6216488A - ビンブラスチン型ビスインド−ルのフルフリル誘導体 - Google Patents
ビンブラスチン型ビスインド−ルのフルフリル誘導体Info
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- JPS6216488A JPS6216488A JP61135096A JP13509686A JPS6216488A JP S6216488 A JPS6216488 A JP S6216488A JP 61135096 A JP61135096 A JP 61135096A JP 13509686 A JP13509686 A JP 13509686A JP S6216488 A JPS6216488 A JP S6216488A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はビンブラスチン形のビスインドールのフルフリ
ルの誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物およびその
調製方法に関する。
ルの誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物およびその
調製方法に関する。
本発明は
次式■二
Ｈ２
（式中、Ｒ１は水素原子もしくはアセチル基を表わし：
８２Ｆｉβ−配置のヒドロキシルもしくはエチル基を表
わし； Ｒ３はα−配置のエチル基を表わし； Ｒ４は水素原子を表わすか：又は Ｒ３とＲ４が共に一緒になって酸素橋結合を表わし：更
に Ｂはヒドロキシルもしくは０−アシル基を表わす）で表
わされるビンブラスチン形ビスーインドールの新規フル
フリル誘導体およびそれらの酸付加塩並びに該化合物を
含有する医薬製剤に関する。
わし； Ｒ３はα−配置のエチル基を表わし； Ｒ４は水素原子を表わすか：又は Ｒ３とＲ４が共に一緒になって酸素橋結合を表わし：更
に Ｂはヒドロキシルもしくは０−アシル基を表わす）で表
わされるビンブラスチン形ビスーインドールの新規フル
フリル誘導体およびそれらの酸付加塩並びに該化合物を
含有する医薬製剤に関する。
本発明の別の面によれば、前記式Ｉで表わされる新規化
合物及びその酸付加塩の製法が提供される。
合物及びその酸付加塩の製法が提供される。
ハンガリー特許１８１．７４５及び１８１．７４６によ
れば、適当な求核試薬によジアセタール交換反応を受け
ることが知られている。ビスインドールの種々のＳ 、
Ｎａ−アセタールは、該方法を用いて調製された（ハ
ンガリー特許２３０３／８５明細書参照）。
れば、適当な求核試薬によジアセタール交換反応を受け
ることが知られている。ビスインドールの種々のＳ 、
Ｎａ−アセタールは、該方法を用いて調製された（ハ
ンガリー特許２３０３／８５明細書参照）。
今や以下の内容が見い出された。すなわちこの反応は、
適当に選んだ反応条件の下でフルフリルアルコールをア
セタール交換反応に用いた場合予期した反応とは異なる
反応が生起する。
適当に選んだ反応条件の下でフルフリルアルコールをア
セタール交換反応に用いた場合予期した反応とは異なる
反応が生起する。
すなわち、本発明者らの観察によれば、次式：
で表わされる化合物を用い以下の緩やかな酸性反応
の条件もとで得られた次式■：
で表わされるフルフリル誘導体を、強酸性媒体中、過剰
のフルフリルアルコールと反応させると、α−アミノメ
チル化フラン肪導体が得られ、この場合ビス−インドー
ルダイマーのＮａ−窒素がアミノ窒素として存在する。
のフルフリルアルコールと反応させると、α−アミノメ
チル化フラン肪導体が得られ、この場合ビス−インドー
ルダイマーのＮａ−窒素がアミノ窒素として存在する。
前記の方法で得られた式：
で表わされる化合物は、前記式！で表わされる化合物の
範囲内に入る物である。これらの反応工程は図式■に示
される。
範囲内に入る物である。これらの反応工程は図式■に示
される。
又以下の内容が述べられている。すなわちフルフリルア
ルコールを用いて得られｆｌ−０＃ Ｎａ−アセタール
の先の分離（たとえば式■の化合物の分離）は、式Ｉの
化合物を得るためには必要でない。
ルコールを用いて得られｆｌ−０＃ Ｎａ−アセタール
の先の分離（たとえば式■の化合物の分離）は、式Ｉの
化合物を得るためには必要でない。
反応図式２によれば、所望のフルフリル誘導体は、０、
Ｎａ−又はＳ 、 Ｎａ−アセタールから直接得ること
ができる。
Ｎａ−又はＳ 、 Ｎａ−アセタールから直接得ること
ができる。
以下余白
反応図式１
反応図式２
（Ｉａ）
以下余白
これらの事実に基づき、前記式■（式中、Ｒ４゜Ｒ２，
Ｒ３，Ｒ４およびＢは先に定義した意味である）の化合
物、およびその酸付加塩の調製方法が提供され、この方
法は ＩＬ）次式■： （式中、Ｒ２，Ｒ，、およびＲ４は先に定義した意味と
同じであり： Ｘはイオウもしくは酸素原子を表わし、さらにＡは置換
されていてもよいアルキル、アルアルキル、シクロアル
キルもしくは複素環式基を表わす） で表わされる化合物を、溶剤好ましくはノーログン化炭
化水素に溶解した鉱酸もしくはルイス酸の存在下、フル
フリルアルコールと反応させ、次いで反応混合物を処理
し更に同時化合物を単離するか、または ｂ）簡単な化学的操作、好ましくは脱アセチル化もしく
はアシル化操作を用い、前記式！（式中Ｒ１Ｆｉアセチ
ル基を表わし、Ｒ２はβ−配置のヒドロキシルもしくけ
エチル基を表わし、Ｒ３けα−配置のエチル基を表わし
：Ｒ４は水素原子を表わすか：又はＲ３とＲ４が共に一
緒になって酸素橋結合を表わし：更にＢはヒドロキシル
を表わす）で表わされる化合物に変換してＲ１及びＢの
異味を変え次いで得られた生成物を単離し、更に所望に
より得られた生成物をその酸付加塩に変換することを含
んでなる。
Ｒ３，Ｒ４およびＢは先に定義した意味である）の化合
物、およびその酸付加塩の調製方法が提供され、この方
法は ＩＬ）次式■： （式中、Ｒ２，Ｒ，、およびＲ４は先に定義した意味と
同じであり： Ｘはイオウもしくは酸素原子を表わし、さらにＡは置換
されていてもよいアルキル、アルアルキル、シクロアル
キルもしくは複素環式基を表わす） で表わされる化合物を、溶剤好ましくはノーログン化炭
化水素に溶解した鉱酸もしくはルイス酸の存在下、フル
フリルアルコールと反応させ、次いで反応混合物を処理
し更に同時化合物を単離するか、または ｂ）簡単な化学的操作、好ましくは脱アセチル化もしく
はアシル化操作を用い、前記式！（式中Ｒ１Ｆｉアセチ
ル基を表わし、Ｒ２はβ−配置のヒドロキシルもしくけ
エチル基を表わし、Ｒ３けα−配置のエチル基を表わし
：Ｒ４は水素原子を表わすか：又はＲ３とＲ４が共に一
緒になって酸素橋結合を表わし：更にＢはヒドロキシル
を表わす）で表わされる化合物に変換してＲ１及びＢの
異味を変え次いで得られた生成物を単離し、更に所望に
より得られた生成物をその酸付加塩に変換することを含
んでなる。
式Ｉの化合物は、細胞増殖抑制作用を有し、商業的に入
手可能である公知のビンブラスチン型ビスインドールア
ルカロイド医薬の毒性よりもより少ない毒性を有する。
手可能である公知のビンブラスチン型ビスインドールア
ルカロイド医薬の毒性よりもより少ない毒性を有する。
生物学的作用を調べるため、試験すべき水溶性化合物を
含有する注入可節な溶液を、生理食塩溶液及び−滴のト
ウイン８０を各々用いて溶解した。
含有する注入可節な溶液を、生理食塩溶液及び−滴のト
ウイン８０を各々用いて溶解した。
これらの溶液を体重１０．Ｐ当り０１−の容量で腹腔内
投与した。
投与した。
腹腔内的に移植可能な腫瘍（Ｐ３８８マウス白血病）を
以下に報告する。
以下に報告する。
２３８８白血病をＤＢＡ／２交配マウス内で保持し次い
で１匹の動物画たり１０６個の腫瘍細胞を、各々６匹の
ＢＤＦ、ハイブリッドマウスから成る群に投与すること
により腹腔内的に移植した。移植後２４時間以内に、新
規化合物による連日の腹腔内処置を開始した。動物の体
重および状態を毎日管理した。８日間処置した動物しで
ついて達成された効果は、対照群の平均生存期間（日）
の・ぐ−センテージ（Ｔ／Ｃ壬）として表わした。
で１匹の動物画たり１０６個の腫瘍細胞を、各々６匹の
ＢＤＦ、ハイブリッドマウスから成る群に投与すること
により腹腔内的に移植した。移植後２４時間以内に、新
規化合物による連日の腹腔内処置を開始した。動物の体
重および状態を毎日管理した。８日間処置した動物しで
ついて達成された効果は、対照群の平均生存期間（日）
の・ぐ−センテージ（Ｔ／Ｃ壬）として表わした。
第１表の結果から以下の内容は明らかである。
すなわち、開発された化合物は明定された投与量の範囲
内でＰ３８８白血病マウスの寿命を著るしく延長するこ
とができる。
内でＰ３８８白血病マウスの寿命を著るしく延長するこ
とができる。
本発明の化合物の最も重要な利点は以下の点にある。す
なわち、有効用量を繰り返し投与している間および８時
間後、ビンクリスチンを用いた場合観察される後肢およ
び膀胱の麻痺は現われなかった。
なわち、有効用量を繰り返し投与している間および８時
間後、ビンクリスチンを用いた場合観察される後肢およ
び膀胱の麻痺は現われなかった。
以下余白
本発明の好ましい態様によれば、式■の化合物は次の様
に調製される： 前記方法ａ）を行なう際式■の出発化合物を溶剤に溶解
する。適烏な溶剤はエーテル、ケトン、ベンゼンもしく
はその同族体並びにジメチルホルムアミドである。クロ
ル化炭化水素たとえばジクロロメタン、クロロホルム及
び四塩化炭素が最も好ましい溶剤である。
に調製される： 前記方法ａ）を行なう際式■の出発化合物を溶剤に溶解
する。適烏な溶剤はエーテル、ケトン、ベンゼンもしく
はその同族体並びにジメチルホルムアミドである。クロ
ル化炭化水素たとえばジクロロメタン、クロロホルム及
び四塩化炭素が最も好ましい溶剤である。
触媒として鉱酸、好ましくけ塩酸もしくは硫酸、又はル
イス醒がこの反応において用いることができる。反応混
合物の声を、３以下の値に調節することが適当である。
イス醒がこの反応において用いることができる。反応混
合物の声を、３以下の値に調節することが適当である。
本発明方法は、室温で最も好ましく行なわれるが、反応
は一般［−２０℃〜＋２０℃の温度で行なうことができ
る。
は一般［−２０℃〜＋２０℃の温度で行なうことができ
る。
方法ｂ）を行なう際、１７位にアセチル基を有するか又
は該式中でＢがヒドロキシル基を表−ｂｆ式Ｉの化合物
が出発物質として用いられる。すなわち、後者の場合、
末端ヒドロキシル基は、更に変換（ｆｃとえばアセチル
化）の可能性を許容する。
は該式中でＢがヒドロキシル基を表−ｂｆ式Ｉの化合物
が出発物質として用いられる。すなわち、後者の場合、
末端ヒドロキシル基は、更に変換（ｆｃとえばアセチル
化）の可能性を許容する。
上記反応を行なっ念後、生成物を抽出及び／又は蒸発に
より反応混合物から分離し更に所望によりクロマトグラ
フィー法及び／又は再結晶法を用いて精製する。クロマ
トグラフィー法はシリカゲルカラムを用いて行なわれる
。
より反応混合物から分離し更に所望によりクロマトグラ
フィー法及び／又は再結晶法を用いて精製する。クロマ
トグラフィー法はシリカゲルカラムを用いて行なわれる
。
方法ａ）において出発物質として用いた化合物は公知で
ある。Ｎ−デメチル−Ｎ−アルコキシメチルピンプラス
チン汲びリューロジン訪導Ｈ−ｔ、ハンガリー特許１８
１，７４５明細書に記Ｗされておシ：チオ誘導体はハン
ガジー特許２３０３／８５明細書に報告されている。
ある。Ｎ−デメチル−Ｎ−アルコキシメチルピンプラス
チン汲びリューロジン訪導Ｈ−ｔ、ハンガリー特許１８
１，７４５明細書に記Ｗされておシ：チオ誘導体はハン
ガジー特許２３０３／８５明細書に報告されている。
方法ｂ）において出発物質として用いる化合物は新規で
あり、それらは本発明の方法ａ）に従って調製される。
あり、それらは本発明の方法ａ）に従って調製される。
本発明を以下の実施例により非制限的に説明する。
ｌｌ １
Ｎ−デメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−メチルフルフリ
ル）−ビンブラスチンの調製 Ａ） Ｎ−デメチル−Ｎ−フルフリルオキシ−メチル
ピンブラスチンの調製 １．５ｍ（１７ミリモル、約５０当ｍ）のフルフリルア
ルコールを、４０７！の無水ジクロロメタンに溶解した
３００１！（０，３６ミリモル）のＮ−メトキシメチル
ビンブラスチンを含有する溶液に０℃で添加し、次いで
混合物のβ値を、無水エーテル性塩化水素溶液をゆっく
り添加することにより５〜６に酸性化する。反応の経過
を、薄層クロマトグラフィー法（ＴＬＣ） （ジクロロ
メタン及びメタノールの展開系２０：１．５混合物を用
いる：生成物のＲｆ値は出発物質のそれよシもより高い
）Ｋより追跡する。反応終了時において、酸性溶液を飽
和炭酸カリウム溶液（２〜３−）を添加して中和し、有
機相を５−の水でおのおの２回洗浄し、乾燥し次いで減
圧下で蒸発させる。残留物を５−の石油エーテルでおの
おの２回砕き次いで以下の条件の下でカラムクロマトグ
ラフィーにより精製する。
ル）−ビンブラスチンの調製 Ａ） Ｎ−デメチル−Ｎ−フルフリルオキシ−メチル
ピンブラスチンの調製 １．５ｍ（１７ミリモル、約５０当ｍ）のフルフリルア
ルコールを、４０７！の無水ジクロロメタンに溶解した
３００１！（０，３６ミリモル）のＮ−メトキシメチル
ビンブラスチンを含有する溶液に０℃で添加し、次いで
混合物のβ値を、無水エーテル性塩化水素溶液をゆっく
り添加することにより５〜６に酸性化する。反応の経過
を、薄層クロマトグラフィー法（ＴＬＣ） （ジクロロ
メタン及びメタノールの展開系２０：１．５混合物を用
いる：生成物のＲｆ値は出発物質のそれよシもより高い
）Ｋより追跡する。反応終了時において、酸性溶液を飽
和炭酸カリウム溶液（２〜３−）を添加して中和し、有
機相を５−の水でおのおの２回洗浄し、乾燥し次いで減
圧下で蒸発させる。残留物を５−の石油エーテルでおの
おの２回砕き次いで以下の条件の下でカラムクロマトグ
ラフィーにより精製する。
吸着剤二粒径０．０４〜０．０６３１１ＩＩｍを有する
シリカゲルカラム二直径２０ｍ５高さ１９０＋ｍニジク
ロロメタン中溶解及び洗浄ニジクロロメタン：１０＋５
０ｙｄ展開ニジクロロメタン中１俤のメタノールを含有
する混合物１００−を用いる。
シリカゲルカラム二直径２０ｍ５高さ１９０＋ｍニジク
ロロメタン中溶解及び洗浄ニジクロロメタン：１０＋５
０ｙｄ展開ニジクロロメタン中１俤のメタノールを含有
する混合物１００−を用いる。
溶離ニジクロロメタン中３チのメタノールを含有する混
合物６００−を用いる。
合物６００−を用いる。
ＴＬＣ：メタノール及びジクロロメタン２：２０混合物
を含有する溶剤系を用いる。
を含有する溶剤系を用いる。
生成物の反復精製は、ジクロロメタン運びＫｌ係のメタ
シールを含有するジクロロメタンを用いｈｔ２ｏ３ＩＩ
−１［１吸着剤により行なうことができる。
シールを含有するジクロロメタンを用いｈｔ２ｏ３ＩＩ
−１［１吸着剤により行なうことができる。
かくして目的生成物を１５ＯＮ９（４６％）の収率で得
るｍ、ｐ、 ： ２１８〜２２１”Ｃ（無定形）：［α
］、＝４３８°（ｃｍ１．クロロホルム）Ｃ５，Ｈ６２
Ｎ４０，１（分子ｊｉ：９０６）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ
）ニア４０，９３０，１０４０．１２２０−１２６０
．１３８０，１４７０゜ １５０５．１６２０．１７３０゜ ２９５０．３４５０゜ Ｂ） Ｎ−デメチル−Ｎ−フルフリル−オキシメチル
ビンブラスチンをＮ−デメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ
メチルフルフリル）−ビンブラスチンに変換 ３０μｊのフルフリルアルコールを、２−の無水ジクロ
ロメタンに溶解した１０ダのＮ−デメチル−フルフリル
−オキシメチルピンプラスチンを含有する溶液に室温で
添加し、次いで声優を、無水エーテル性塩化水素溶液を
添加して３に調節する。
るｍ、ｐ、 ： ２１８〜２２１”Ｃ（無定形）：［α
］、＝４３８°（ｃｍ１．クロロホルム）Ｃ５，Ｈ６２
Ｎ４０，１（分子ｊｉ：９０６）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ
）ニア４０，９３０，１０４０．１２２０−１２６０
．１３８０，１４７０゜ １５０５．１６２０．１７３０゜ ２９５０．３４５０゜ Ｂ） Ｎ−デメチル−Ｎ−フルフリル−オキシメチル
ビンブラスチンをＮ−デメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ
メチルフルフリル）−ビンブラスチンに変換 ３０μｊのフルフリルアルコールを、２−の無水ジクロ
ロメタンに溶解した１０ダのＮ−デメチル−フルフリル
−オキシメチルピンプラスチンを含有する溶液に室温で
添加し、次いで声優を、無水エーテル性塩化水素溶液を
添加して３に調節する。
ＴＬＣ分析に従い、反応を同時に追跡する。無水条件の
下で、得られた生成物を、副反応物から遊離゛にする。
下で、得られた生成物を、副反応物から遊離゛にする。
カラムクロマトグラフィー法による通常の処理後、６ダ
の目的生成物を得る。ｍ、ｐ、 ： １９０〜１９４℃
（無定形）：〔α）ｎ＝−４°（ａ＝１．クロロホルム
）。
の目的生成物を得る。ｍ、ｐ、 ： １９０〜１９４℃
（無定形）：〔α）ｎ＝−４°（ａ＝１．クロロホルム
）。
Ｃ５，Ｈ６２Ｎ４０，１（分子ｊ１９０６）ＩＲ（ＫＢ
ｒ、Ｉ：ＭＬ−１） ： ７４０ 、１０３０ 、１０
１０．１２００−１２６０．１３７５．１４６０．１５
００゜１５１０、］７３０．２９５０．３４００゜以下
余白 例２ Ｎ−デメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−メチルフルフリ
ル）−ビンブラスチンの？ＩＡｉＭ２．５５ｍ（２９ミ
リモル、３０当ｇｔ）のフルフリルアルコールを、６５
−の無水ジクロロメタンに溶解した８３０■（０，９８
ミｌＪモル）のＮ−デメチル−Ｎ−（メトキシメチル）
−ビンブラスチンを含有する溶液に添加し、次いで溶液
の…値を、無水エーテル性塩化水素溶液を添加して約３
に調節する。反応過程を、ＴＬＣ法（ジクロロメタン及
びメタノールの２０＝２混合物の展開系を用いる：生成
物のＲｆ値は出発物質のそれよりもより小さい）により
追跡する。反応終了時点で、酸性溶液を飽和炭酸カリウ
ム溶液（２〜３ゴ）を添加して中和し、混合物を水で希
釈し次いで相が分離した後、水相を２０−のジクロロメ
タンで各々３回抽出する。−緒にした有機相を２０−の
水でおのおの三回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し次いで減圧下で蒸発させる。過剰の試剤を、１５−の
石油エーテルでおのおの三回砕いて粗製生成物から除去
し次いで油状残留物を以下の条件でカラムクロマトグラ
フィーにより精製する： 吸着剤二粒径０．０４〜０．０６３＋＋ｍを有するシリ
カゲル カラム：直径２０ ｍ 、高さ１９０ｍ、ジクロロメタ
ン中 溶解及び洗浄ニジクロロメタン、１０＋１００ｍ展開ニ
ジクロロメタンに溶解した０、 ５％メタノールを含有
する混合物に２００−を用いる。
ｒ、Ｉ：ＭＬ−１） ： ７４０ 、１０３０ 、１０
１０．１２００−１２６０．１３７５．１４６０．１５
００゜１５１０、］７３０．２９５０．３４００゜以下
余白 例２ Ｎ−デメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−メチルフルフリ
ル）−ビンブラスチンの？ＩＡｉＭ２．５５ｍ（２９ミ
リモル、３０当ｇｔ）のフルフリルアルコールを、６５
−の無水ジクロロメタンに溶解した８３０■（０，９８
ミｌＪモル）のＮ−デメチル−Ｎ−（メトキシメチル）
−ビンブラスチンを含有する溶液に添加し、次いで溶液
の…値を、無水エーテル性塩化水素溶液を添加して約３
に調節する。反応過程を、ＴＬＣ法（ジクロロメタン及
びメタノールの２０＝２混合物の展開系を用いる：生成
物のＲｆ値は出発物質のそれよりもより小さい）により
追跡する。反応終了時点で、酸性溶液を飽和炭酸カリウ
ム溶液（２〜３ゴ）を添加して中和し、混合物を水で希
釈し次いで相が分離した後、水相を２０−のジクロロメ
タンで各々３回抽出する。−緒にした有機相を２０−の
水でおのおの三回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し次いで減圧下で蒸発させる。過剰の試剤を、１５−の
石油エーテルでおのおの三回砕いて粗製生成物から除去
し次いで油状残留物を以下の条件でカラムクロマトグラ
フィーにより精製する： 吸着剤二粒径０．０４〜０．０６３＋＋ｍを有するシリ
カゲル カラム：直径２０ ｍ 、高さ１９０ｍ、ジクロロメタ
ン中 溶解及び洗浄ニジクロロメタン、１０＋１００ｍ展開ニ
ジクロロメタンに溶解した０、 ５％メタノールを含有
する混合物に２００−を用いる。
溶離ニジクロロメタン中に１％のメタノールを含有する
混合物２００−を用い、次いでジクロロメタンに溶解し
た３チのメタノールを含有する混合物４００−を用い、
更に最後にジクロロメタンに溶解した５％のメタノール
を含有する４００ｍＡの混合物を用いる。
混合物２００−を用い、次いでジクロロメタンに溶解し
た３チのメタノールを含有する混合物４００−を用い、
更に最後にジクロロメタンに溶解した５％のメタノール
を含有する４００ｍＡの混合物を用いる。
ＴＬＣ：メタノール及びジクロロメタン２：２０混合物
から成る溶剤系を用いる。
から成る溶剤系を用いる。
上記方法を用い、６８０ｙ９の目的生成物を得、その物
理的特性は、例１で得られた化合物のそれと一致する。
理的特性は、例１で得られた化合物のそれと一致する。
例３
Ｎ−デメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフルフリル
）−ビンブラスチン塩酸塩の調製１ゴのジクロロメタン
に溶解した２０■のＮ−デメチル−Ｎ−（４−ヒげロキ
シメチルフルフリル）−ビンブラスチンを含有する溶液
を、無水エーテル性塩化水素溶液を添加して酵性化する
。塩酸塩を、無水エーテル及び石油１：ｌ混合物２−を
添加して沈殿せしめる。得られた物質は、特徴的な融点
を有することなく無定形である。
）−ビンブラスチン塩酸塩の調製１ゴのジクロロメタン
に溶解した２０■のＮ−デメチル−Ｎ−（４−ヒげロキ
シメチルフルフリル）−ビンブラスチンを含有する溶液
を、無水エーテル性塩化水素溶液を添加して酵性化する
。塩酸塩を、無水エーテル及び石油１：ｌ混合物２−を
添加して沈殿せしめる。得られた物質は、特徴的な融点
を有することなく無定形である。
例４
Ｎ−デメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフルフリル
） ＋ １７ユーロシンノ調製３０−の無水ジクロロメ
タンに溶解した０、５．９（０，６ミリモル）のＮ−メ
トキシメチルリューロジン及び１．：３ｔ／（０，１ミ
リモル、２５当量）のフルフリルアルコールを含有する
溶液を、無水エーテル性塩化水素溶液を添加してｐＨ３
に酸性化する。
） ＋ １７ユーロシンノ調製３０−の無水ジクロロメ
タンに溶解した０、５．９（０，６ミリモル）のＮ−メ
トキシメチルリューロジン及び１．：３ｔ／（０，１ミ
リモル、２５当量）のフルフリルアルコールを含有する
溶液を、無水エーテル性塩化水素溶液を添加してｐＨ３
に酸性化する。
反応経過を、ＴＬＣ法（ジクロロメタン及びメタノール
２０：２混合物の展開系を用いる：出発物質のＲｆ値は
生成物のそれよりもより大きい）により追跡する。反応
終了時点で、酸性溶液を飽和炭酸カリウム溶液を添加し
て中和する。溶液を、水で洗浄し次いで相を分離せしめ
た後、水相を２０−のジクロロメタンで各々三回抽出す
る。−緒にした有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し次いで減圧下で蒸発させる。かくして得ら
−れた粗製生成物を、以下の条件の下カラムクロマトグ
ラフィーにより精製する。
２０：２混合物の展開系を用いる：出発物質のＲｆ値は
生成物のそれよりもより大きい）により追跡する。反応
終了時点で、酸性溶液を飽和炭酸カリウム溶液を添加し
て中和する。溶液を、水で洗浄し次いで相を分離せしめ
た後、水相を２０−のジクロロメタンで各々三回抽出す
る。−緒にした有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し次いで減圧下で蒸発させる。かくして得ら
−れた粗製生成物を、以下の条件の下カラムクロマトグ
ラフィーにより精製する。
吸着剤二粒径０．０６３〜０．２Ｍを有するシリカダル
カラム：直径２０■、高さ１５０冒、ジクロロメタン中 溶解及び洗浄ニジクロロメタン、２０＋５ｏ−展開：ジ
クロロメタンに溶解した０、５％のメタノールを含有す
る混合物２００−を用いる。
カラム：直径２０■、高さ１５０冒、ジクロロメタン中 溶解及び洗浄ニジクロロメタン、２０＋５ｏ−展開：ジ
クロロメタンに溶解した０、５％のメタノールを含有す
る混合物２００−を用いる。
溶離ニジ・クロロメタンに溶解した１％のメタノールを
含有する混合物２００−を用い、ジクロロメタンに溶解
した３チのメタノールを含有する４００−のメタノール
を用い、次いでジクロロメタンに溶解した５チのメタノ
ールを含有する混合物３００−を用いる。
含有する混合物２００−を用い、ジクロロメタンに溶解
した３チのメタノールを含有する４００−のメタノール
を用い、次いでジクロロメタンに溶解した５チのメタノ
ールを含有する混合物３００−を用いる。
ＴＬＣ：メタノール及びジクロロメタン２：２０混合物
を含有する溶剤を用いる。
を含有する溶剤を用いる。
上記方法を用いることにより、３９９９（７４優）の目
的生成物を得る。
的生成物を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ、ＣＩＩＬ） ： ７３０ 、１０２０．
１２００−１２４０゜１３２０．１３６０．１４５０．
１４９５゜１６０５、１７３０．２９００．３４００゜
例５ Ｎ−デメチル−Ｎ−（２−アセトキシエチルチオメチル
）−ビンブラスチンからＮ−デメチル−Ｎ−（４−ヒド
ロキシメチルフルフリル）−ビンブラスチンの調製 ２５０μｍ２．５ミリモル、４０当量）のフルフリルア
ルコールを、５０−の無水ジクロロメタンに溶解した６
０ ”９ （６０４ｍｏｌｅｓ ）の出発物質を含有
する溶液に添加する。溶液を０℃に冷却し、無水エーテ
ル性塩化水素溶液を添加してｐＨ２に酸性化する。反応
経過を、ＴＬＣ法（ジクロロメタン及びメタノール２０
：２混合物の展開系を用いる；出発物質のＲｆ値は生成
物のそれよりもより大きい）を用い追跡する。反応終了
時に、酸性溶液を、炭酸カリウム溶液を添加して中和す
る。溶液を各々５−の水で二回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し次いで減圧下で蒸発させる。かくして得
られた生成物を以下の条件下刃ラムクロマトグラフィー
法により精製する： 吸着剤二粒径０．０４〜０．０６３ｍ＋を有するシリカ
デルカラム：直径１２嘱、高さ１４０ｍ、ジクロロメタ
ン中溶解及び洗浄ニジクロロメタン、ＩＯ＋１５ｍ／展
開ニジクロロメタンに溶解した１％のメタノールを含有
する混合物１００−を用いる：溶離ニジクロロメタンに
溶解した３係のメタノールを含有する混合物１００−を
用い、ジクロロメタンに溶解した５％のメタノールを含
有する混合物２’００１ｎｔを用いる。
１２００−１２４０゜１３２０．１３６０．１４５０．
１４９５゜１６０５、１７３０．２９００．３４００゜
例５ Ｎ−デメチル−Ｎ−（２−アセトキシエチルチオメチル
）−ビンブラスチンからＮ−デメチル−Ｎ−（４−ヒド
ロキシメチルフルフリル）−ビンブラスチンの調製 ２５０μｍ２．５ミリモル、４０当量）のフルフリルア
ルコールを、５０−の無水ジクロロメタンに溶解した６
０ ”９ （６０４ｍｏｌｅｓ ）の出発物質を含有
する溶液に添加する。溶液を０℃に冷却し、無水エーテ
ル性塩化水素溶液を添加してｐＨ２に酸性化する。反応
経過を、ＴＬＣ法（ジクロロメタン及びメタノール２０
：２混合物の展開系を用いる；出発物質のＲｆ値は生成
物のそれよりもより大きい）を用い追跡する。反応終了
時に、酸性溶液を、炭酸カリウム溶液を添加して中和す
る。溶液を各々５−の水で二回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し次いで減圧下で蒸発させる。かくして得
られた生成物を以下の条件下刃ラムクロマトグラフィー
法により精製する： 吸着剤二粒径０．０４〜０．０６３ｍ＋を有するシリカ
デルカラム：直径１２嘱、高さ１４０ｍ、ジクロロメタ
ン中溶解及び洗浄ニジクロロメタン、ＩＯ＋１５ｍ／展
開ニジクロロメタンに溶解した１％のメタノールを含有
する混合物１００−を用いる：溶離ニジクロロメタンに
溶解した３係のメタノールを含有する混合物１００−を
用い、ジクロロメタンに溶解した５％のメタノールを含
有する混合物２’００１ｎｔを用いる。
ＴＬＣ：メタノール及びジクロロメタン２：２０混合物
を含有する溶剤系を用いる。
を含有する溶剤系を用いる。
上記方法を用いることにより、４０＃（７４Ｆ）の目的
生成物を得、この生成物の物理的特性は例１で得られた
化合物のそれと一致する。
生成物を得、この生成物の物理的特性は例１で得られた
化合物のそれと一致する。
例６
Ｎ−デメチル−Ｎ−（４−アセトキシメチルフルフリル
） −１７ユーロシンの調製 （２０−の無水ジクロロメタンに溶解した）２００■（
０，２３ミリモル）のＮ−（４−ヒドロキシメチルフル
フリル） −１Ｊニーロジン、４８０〜（４ミリモル、
２０当ｊｌ）の４−ジメチルアミノピリジン及び１．２
ｄ（５０当景）の無水酢酸を含有する溶液を、室温で３
時間放置する。反応経過を、ＴＬＣ法（ジクロロメタン
及びメタノール２０：２混合物の展開系を用いる：生成
物のＲｆ値は、出発物質のそれよりもより大きい）を用
いて追跡する。反応終了時に、溶液を３０１ｎｔのジク
ロロメタン及び２０−の水で希釈し、次いで濃水酸化ア
ンモニウム溶液を添加してｐＨ９にアルカリ化する。相
が分離した後、有機相を各々１５−の水で三回洗浄し、
無水硫醸マグネシウムで乾燥し次いで減圧下で蒸発させ
る。生成物をカラムクロマトグラフィーにより過剰の試
剤から遊離せしめて、目的生成物を収率０．１６．１７
０１）で得る。
） −１７ユーロシンの調製 （２０−の無水ジクロロメタンに溶解した）２００■（
０，２３ミリモル）のＮ−（４−ヒドロキシメチルフル
フリル） −１Ｊニーロジン、４８０〜（４ミリモル、
２０当ｊｌ）の４−ジメチルアミノピリジン及び１．２
ｄ（５０当景）の無水酢酸を含有する溶液を、室温で３
時間放置する。反応経過を、ＴＬＣ法（ジクロロメタン
及びメタノール２０：２混合物の展開系を用いる：生成
物のＲｆ値は、出発物質のそれよりもより大きい）を用
いて追跡する。反応終了時に、溶液を３０１ｎｔのジク
ロロメタン及び２０−の水で希釈し、次いで濃水酸化ア
ンモニウム溶液を添加してｐＨ９にアルカリ化する。相
が分離した後、有機相を各々１５−の水で三回洗浄し、
無水硫醸マグネシウムで乾燥し次いで減圧下で蒸発させ
る。生成物をカラムクロマトグラフィーにより過剰の試
剤から遊離せしめて、目的生成物を収率０．１６．１７
０１）で得る。
例７
１７−シアセチル−Ｎ−デメチル−Ｎ−（４−ヒドロキ
シメチルフルフリル）−ビンブラスチンの調製 ２５０′Ｉｈｇ（０，２８ミリモル）のＮ−デメチル−
Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフルフリル）−ビンブラス
チンを、０．５Ｎナトリウムメチラート溶液１０−に溶
解し次いで室温で８時間保存する。
シメチルフルフリル）−ビンブラスチンの調製 ２５０′Ｉｈｇ（０，２８ミリモル）のＮ−デメチル−
Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフルフリル）−ビンブラス
チンを、０．５Ｎナトリウムメチラート溶液１０−に溶
解し次いで室温で８時間保存する。
（反応経過を、ジクロロメタン及びメタノール２０：２
混合物の溶剤系を用いたＴＬＣ法により追跡する：出発
物質のＲｆ値は生成物のそれよりもより大きい）。反応
の終了時点で、塩基を、０．３７！（５０ミリモル）の
氷酢酸を添加して中和し次いで溶液を減圧下で蒸発させ
る。残留物を４０−のジクロロメタンに溶解し、各々１
５ｔｎｔの水で二回洗浄し、乾燥し再び蒸発させる。こ
の様にして２１３■の粗製生成物を得、これを以下の条
件下でカラムクロマトグラフィー法に委ねる：吸着剤：
０．０４〜０．０６３ｍｍの粒径を有するシリカゲルカ
ラム二Ｍ径２０ ｍｍ 、高さ］ＯＯ＋ｍ、ジクロロメ
タン中溶解及び洗浄ニジクロロメタン、］ ５＋５０ｍ
展開ニジクロロメタンに溶解した】チのメタプニルを含
有する混合物５０−を用いる。
混合物の溶剤系を用いたＴＬＣ法により追跡する：出発
物質のＲｆ値は生成物のそれよりもより大きい）。反応
の終了時点で、塩基を、０．３７！（５０ミリモル）の
氷酢酸を添加して中和し次いで溶液を減圧下で蒸発させ
る。残留物を４０−のジクロロメタンに溶解し、各々１
５ｔｎｔの水で二回洗浄し、乾燥し再び蒸発させる。こ
の様にして２１３■の粗製生成物を得、これを以下の条
件下でカラムクロマトグラフィー法に委ねる：吸着剤：
０．０４〜０．０６３ｍｍの粒径を有するシリカゲルカ
ラム二Ｍ径２０ ｍｍ 、高さ］ＯＯ＋ｍ、ジクロロメ
タン中溶解及び洗浄ニジクロロメタン、］ ５＋５０ｍ
展開ニジクロロメタンに溶解した】チのメタプニルを含
有する混合物５０−を用いる。
溶離ニジクロロメタンに溶解した３俤のメタノールを含
有する混合物１００ｍ１を用い、ジクロロメタンに溶解
した５チのメタノールを含有する２００−の混合物を用
い、ジクロロメタンに溶解した７壬のメタノールヲ含有
する混合物２００−を用いる。
有する混合物１００ｍ１を用い、ジクロロメタンに溶解
した５チのメタノールを含有する２００−の混合物を用
い、ジクロロメタンに溶解した７壬のメタノールヲ含有
する混合物２００−を用いる。
ＴＬＣ：エタノール及びジクロロメタン３：２０混合物
を含有する溶剤系を用する。
を含有する溶剤系を用する。
上記方法を用い、１６０１１９（６５１）の目的生成物
を得る： ｍ、ｐ、１５８〜１６２℃（無定形）：〔α
〕５４６＝＋１８°（ｃ＝１．クロロホルム）Ｃｄ９Ｈ
６ＯＮ４０ｊＯ（分子ｆｆｉ：８６４）ＩＲ（ＫＢｒ、
ｃｒｒＬ） ： ７４０．１０２０．１１４０．１２２
０−１２６０．１４７０，１５０５．１６２０゜１７３
０．２９２０．３４００゜ 以下余白
を得る： ｍ、ｐ、１５８〜１６２℃（無定形）：〔α
〕５４６＝＋１８°（ｃ＝１．クロロホルム）Ｃｄ９Ｈ
６ＯＮ４０ｊＯ（分子ｆｆｉ：８６４）ＩＲ（ＫＢｒ、
ｃｒｒＬ） ： ７４０．１０２０．１１４０．１２２
０−１２６０．１４７０，１５０５．１６２０゜１７３
０．２９２０．３４００゜ 以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１は水素原子もしくはアセチル基を表わし
； Ｒ＿２はβ−配置のヒドロキシルもしくはエチル基を表
わし； Ｒ＿３はα−配置のエチル基を表わし； Ｒ＿４は水素原子を表わすか；又は Ｒ＿３とＲ＿４が共に一緒になって酸素橋結合を表わし
；更に Ｂはヒドロキシルもしくは０−アシル基を表わす）で表
わされるビス−インドールのビンブラスチン型のフルフ
リル誘導体並びにそれらの酸付加塩。 ２、Ｎ−デメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフルフ
リル）−ビンブラスチン、 Ｎ−デメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフルフリル
）−リューロシン、 Ｎ−デメチル−Ｎ−（４−アセチルメチルフルフリル）
−リューロシンおよび１７−デアセチル−Ｎ−デメチル
−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフルフリル）−ビンブラ
スチンから成る群から選ばれる、特許請求の範囲第１項
記載の化合物並びにそれらの化合物の塩酸塩。 ３、有効成分として次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子もしくはアセチル基を表わし
； Ｒ＿２はβ−配置のヒドロキシルもしくはエチル基を表
わし； Ｒ＿３はα−配置のエチル基を表わし； Ｒ＿４は水素原子を表わすか；又は Ｒ＿３はＲ＿４が共に一緒になって酸素橋結合を表わし
；更に、 Ｂはヒドロキシルもしくは０−アシル基を表わす）で表
わされる新規なフルフリル誘導体または医薬として許容
され得る酸付加塩と共に更に製薬産業で通常用いられる
担体および／または添加剤を含んでなる医薬組成物。 ４、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子もしくはアセチル基を表わし
； Ｒ＿２はβ−配置のヒドロキシルもしくはエチル基を表
わし； Ｒ＿３はα−配置のエチル基を表わし； Ｒ＿４は水素原子を表わすか；又は Ｒ＿３とＲ＿４が共に一緒になって酸素橋結合を表わし
；更に Ｂはヒドロキシルもしくは０−アシル基を表わす）で表
わされる新規なフルフリル誘導体並びにそれらの酸付加
塩の調製方法であって、 ａ）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、およびＲ＿４は先に定義した
意味と同じであり）； Ｘはイオウもしくは酸素原子を表わし、さらにＡは置換
されていてもよりアルキル、アルアルキル、シクロアル
キルもしくは複素環式基を表わす）で表わされる化合物
を、溶剤好ましくはハロゲン化炭化水素に溶解した鉱酸
もしくはルイス酸の存在下、フルフリルアルコールと反
応させ、次いで反応混合物を処理し更に目的化合物を単
離するか、または ｂ）簡単な化学的操作、好ましくは脱アセチル化もしく
はアシル化操作を用い前記式 I （式中、Ｒ＿１はアセ
チル基を表わし、Ｒ＿２はβ−配置のヒドロキシルもし
くはエチル基を表わし、Ｒ＿３はα−配置のエチル基を
表わし；Ｒ＿４は水素原子を表わすか；又はＲ＿３とＲ
＿４が共に一緒になって酸素橋結合を表わし、更にＢは
ヒドロキシルを表わす）で表わされる化合物に変換して
Ｒ＿１およびＢの、意味を変え次いで得られた生成物を
単離し、更に所望により、得られた生成物をその酸付加
塩に変換する前記方法。 ５、医薬組成物の調製方法であって、前記第４項の方法
ａ）又はｂ）を用いて得られる前記式 I （式中、Ｒ＿
１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＢは特許請求の範囲
第１項で定義された意味と同じである）の新規フルフリ
ル誘導体又はその医薬として許容され得る塩の有効成分
と、医薬産業において通常用いられる担体および／又は
添加剤と共に混合し次いでそれらと医薬組成物に変換す
ることを含んでなる、前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251-2301/85 | 1985-06-12 | ||
| HU852301A HU193318B (en) | 1985-06-12 | 1985-06-12 | Process for producing new bis- indol derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6216488A true JPS6216488A (ja) | 1987-01-24 |
Family
ID=10958748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61135096A Pending JPS6216488A (ja) | 1985-06-12 | 1986-06-12 | ビンブラスチン型ビスインド−ルのフルフリル誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4753948A (ja) |
| EP (1) | EP0205168B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6216488A (ja) |
| CA (1) | CA1278791C (ja) |
| DE (1) | DE3676118D1 (ja) |
| HU (1) | HU193318B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL216370B1 (pl) * | 2007-11-25 | 2014-03-31 | Inst Chemii Bioorg Pan | Sposób otrzymywania 4-N-furfurylocytozyny, kompozycja antystarzeniowa oraz zastosowanie 4-N-furfurylocytozyny do wytwarzania kompozycji antystarzeniowej |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| HU178706B (en) * | 1979-04-23 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing bis-indole alkaloids and acid addition salts thereof |
| HU181745B (en) * | 1980-10-22 | 1983-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new vinblastin and leurosidin derivatives |
| HU181746B (en) * | 1980-10-22 | 1983-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing vinblastine and leurosidine derivatives |
-
1985
- 1985-06-12 HU HU852301A patent/HU193318B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-12 DE DE8686107966T patent/DE3676118D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-12 CA CA000511396A patent/CA1278791C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-12 JP JP61135096A patent/JPS6216488A/ja active Pending
- 1986-06-12 US US06/873,525 patent/US4753948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-12 EP EP86107966A patent/EP0205168B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0205168A3 (en) | 1987-08-19 |
| EP0205168B1 (en) | 1990-12-12 |
| US4753948A (en) | 1988-06-28 |
| HU193318B (en) | 1987-09-28 |
| CA1278791C (en) | 1991-01-08 |
| HUT41037A (en) | 1987-03-30 |
| EP0205168A2 (en) | 1986-12-17 |
| DE3676118D1 (de) | 1991-01-24 |
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